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Formas Farmacéuticas Estériles: Inyectables

UNIVERS IDAD PRIVADA SAN PEDRO


FACULT AD DE M E D I C I N A HUM AN A
ESCUELA DE FARMACI A Y BIOQUÍ MICA

Tecnología farmacéutica

FORMAS FARMACEUTICAS ESTERILES:

INYECTABLES

Docente:
QF. Deybi Torres Portocarrero

Ciclo: VI

USP- Piura

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INTRODUCCIÓN

Esta forma farmacéutica tiene una fabricación compleja ya que deben ser completamente

estériles. Imaginemos qué pasaría si inyectáramos una ampolla contaminada en la vena Las

bacterias llegarían rápidamente a cualquier lugar de nuestro organismo. También en este

tipo de preparados se utilizan solubilizantes del principio activo, antioxidantes, antisépticos,

etc. Pero lo más importante es el disolvente utilizado. Si la inyección va a ser en vena, hay

que tener en cuenta que debe ser isotónica con la sangre y además el pH tiene que ser

neutro. Si la inyección es intramuscular, la velocidad de disolución del principio activo se

puede regular, si el disolvente es de naturaleza acuosa el fármaco pasará rápido al

organismo, si el disolvente es de naturaleza lipófila, el fármaco pasará lentamente al

organismo, estos últimos inyectables suelen que quedar en forma de nódulos que se

disuelven lentamente y así se pueden espaciar las inyecciones

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FORMAS FARMACEUTICAS

ESTERILES: INYECTABLES

La esterilidad es el requisito fundamental de todos estos productos. Son las más recientes
formas farmacéuticas debido a que la esterilización y los sistemas de administración no se
desarrollaron hasta mediados del siglo XVIII. Desde el punto de vista tecnológico se ha de
conseguir y mantener siempre la esterilidad. Los productos estériles están en la categoría A
de todas las farmacopeas. Los preparados que han de ser estériles son todos aquellos que se
administren por vía parenteral y oftálmica.

PREPARACIONES PARENTERALES.

El clorhidrato de morfina fue el primer inyectable reconocido oficialmente.

Vía parenteral es la administración de un medicamento atravesando la piel para


que se deposite en sangre o tejidos en función de la profundidad de administración. La
administración suele ser por inyección, implantación o perfusión.

Según la RFE (Real Farmacopea Española) son


preparaciones estériles destinadas a su administración
por inyección, implantación o perfusión.

Se pueden administrar tanto formas liquidas como


sólidas. Las implantaciones son la administración de
formas sólidas por vía subcutánea.

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Las preparaciones parenterales de pequeño volumen tienen menos de 100 mL y las de gran
volumen tienen más de 100 mL.

En la composición aparte del principio activo se incorporan los excipientes,


solubilizantes, estabilizantes, conservantes, isotonizantes…

CARACTERÍSTICAS DE LOS PREPARADOS PARENTERALES

Los envases han de ser transparentes para poder ver si se han producido cambios en el
inyectable. Son de vidrio y plástico, pero siempre buscando la mayor calidad.
Los cierres de estos envases han de ser elásticos para que el cierre sea hermético y no se
pierdan las condiciones de esterilidad y además permitir que en los envases multidosis al
retirar la aguja el material vuelva a cerrarse y recupere la hermeticidad.

Tanto el material como la metodología del trabajo han de asegurar la esterilidad del
producto. La preparación de estas formas farmacéuticas requiere el seguimiento de las
buenas prácticas de Manofactura (GMP), que son normas y protocolos que aseguran la
esterilidad.

El agua que se utilice ha de ser bidestilada, estéril y apirógena. El etiquetado ha de indicar


si existen conservantes. El producto hay que filtrarlo antes de la administración. Han de
conservarse en ambientes estériles, herméticos y bajo cierres de seguridad.

VENTAJAS Y DESVENTAJAS.

VENTAJAS:
 Se puede conseguir efecto local o sistémico
 Aumenta la biodisponibilidad,
 Se puede administrar sin necesidad de que el paciente este consciente,
 Se pueden administrar sustancias que son irritantes del tracto gastrointestinal,

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 Se eliminan perdidas presistemicas,


 Se consiguen niveles constantes y adecuados de fármaco,
 Podemos controlar y regular muchos parámetros farmacológicos,
 Permiten dosificación exacta.

DESVENTAJAS
 Necesidad de personal cualificado, así como material y equipo
 Administration dolorosa
 3.-Tecnología compleja
 .-Limpidez
 .-Esterilidad
 .-Apirogenia
 .-pH e isotonia
 Costos elevados
 No se las puede administrar el propio paciente,
 Hay posibilidad de infecciones y extravasación, son costosos.

CLASIFICACIÓN.

Las preparaciones parenterales se pueden clasificar en base a varios criterios:


- Según la vía de administración:
 .-Intracutánea o intradérmica
 .-Subcutánea o hipodérmica
 .-Intramuscular
 .-Intravascular: Intravenosa

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- Según el tipo de preparados:


- Preparaciones inyectables:
- Unidosis
- Multidosis
- Disoluciones
- Suspensiones
- Emulsiones
- Preparaciones inyectables para infusión
o Pequeño volumen < 100ml
o Gran volumen, > 100 mL
- Polvos de uso parenteral
- Preparaciones para diluir
- Implantes

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INYECTABLES

Son soluciones, suspensiones o emulsiones, estériles. En su composición han de incluir los


principios activos, el vehículo y los excipientes.

El vehículo es el agua para inyectables, o un líquido no acuoso apropiado o una mezcla de


ambos.

Los excipientes se seleccionan en función de la vía de administración y del tipo de sistema


disperso.

Soluciones inyectables. Examinadas en condiciones apropiadas de visibilidad son limpias


y exentas de partículas, es decir, límpidas.

Suspensiones inyectables: pueden presentar un sedimento que se dispersa fácilmente por


agitación y es suficientemente estable para proceder a su extracción tras la agitación. El
tamaño de partícula tiene que ser lo mas homogéneo posible y estar comprendido entre 1 y
5 micrómetros.

Emulsiones inyectables: no pueden presentar indicios de separación de fases. Pueden


presentarse como unidosis o multidosis. Los unidosis han de tener suficiente contenido para
poder extraer y administrar una dosis nominal.
Los multidosis tienen más de una dosis nominal, ha de contener conservantes
antimicrobianos para mantener la esterilidad, excepto si la propia preparación tiene ya
características de conservante. Hay que indicar la forma de administración, la dosis y su
forma de conservación.

Los conservantes antimicrobianos también hay que adicionarlos cuando el inyectable se


elabora de forma aséptica (la preparación del inyectable se hace en medio estéril).

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No se incorpora conservante si el inyectable tiene menos de 15 mL ya que entonces podría


producir toxicidad. Tampoco para inyectables por vía epidural, subaracnoidea o
intracisternal (en la nuca), es decir, en todas aquellas vías que tengan acceso al liquido
cefalorraquideo. Ni tampoco en las oculares ni retrooculares.

CLASIFICACIÓN DE INYECTABLES.

Preparaciones para inyectables: las hay de tres tipos:

1.- Solución. Si el principio activo es soluble no hay ningún problema. Si no lo es hay que
añadir codisolventes. Es importante el proceso de filtrado final ya que la solución ha de ser
límpida, no pueden aparecer partículas en el inyectable. Tienen la ventaja de que se pueden
administrar en cualquier vía parenteral.

2.- Suspensión. Es muy importante el diámetro del sólido, que ha de ser lo mas pequeño y
homogéneo posible. El vehículo puede ser hidrófilo o lipófilo. Son siempre preparados de
pequeño volumen. Solo se pueden administrar por vía subcutánea, intramuscular e
intraarticular. Se elaboran cuando el principio activo es insoluble y no podemos diseñar un
sistema de liberación modificada.
Los excipientes pueden ser como los de las suspensiones, además podemos usar agentes
viscosizantes, estabilizantes, antimicrobianos, reguladores de pH… Los estabilizantes y
antimicrobianos han de adicionarse siempre

3.- Emulsión. Se emplean muy poco, han de ser muy estables para que no haya separación
de fases. Es muy importante el diámetro medio de la fase interna, que ha de ser menor de
un micrómetro. A estos inyectables se le han de hacer ensayos como el de uniformidad de
contenido.

Ensayo de uniformidad de contenido: solo se realiza para las suspensiones monodosis


parenterales donde la cantidad de principio activo es menor de 2 mg o representa menos del
2% de la masa total. El ensayo determina si la cantidad de principio activo en cada unidad

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del lote es uniforme. Se seleccionan diez unidades de un lote y se determina el contenido de


principio activo mediante una técnica analítica y se determina el contenido medio de los
diez. El ensayo se cumple cuando ninguno de ellos supera el limite entre 85 y 115% del
contenido medio. No se cumple el ensayo cuando mas de una unidad este fuera de esos
valores o cuando una sola unidad este fuera del intervalo 75-125%.

En caso de que haya una unidad fuera del intervalo 85-115% pero dentro del 75-125%, se
repite el ensayo con veinte unidades mas y se hace la media de los treinta. Si hay mas de
uno fuera del intervalo 85-115% el ensayo no se cumple.

PREPARACIONES PARA PERFUSIÓN.

Son disoluciones o emulsiones acuosas y estériles y generalmente isotónicas con la sangre.


Nunca se pueden administrar soluciones ni suspensiones oleosas, ni emulsiones A/O. han
de ser estériles, apirógenas, etc. A veces estos preparados pueden ser hipertónicos. Las
soluciones deben ser límpidas y las emulsiones, estables. Se administran siempre grandes
volúmenes, por encima de 100ml, se usan con dispositivos especiales para administrarlos
de forma lenta y continua de forma que se alcancen niveles plasmáticos constantes. Nunca
se incorporan agentes conservantes ya que para que fueran efectivos habría que
adicionarlos en gran cantidad, de manera que han de ser preparados de forma aséptica. Se
administran para mantener, electrolitos, calorías, rehidratantes, reguladores del equilibrio
hídrico y ácido-base, de la volemia, nutrición parenteral, administración de medicamento.

CONCENTRADOS PARA PREPARACIÓN DE INYECTABLES O PARA


PERFUSIÓN.

Son disoluciones estériles destinadas a su inyección o


perfusión después de su dilución. Suelen ser soluciones
hipertónicas. En el etiquetado del producto se ha de
expresar como hay que diluirlo, con que vehículo y en que
cantidad y las condiciones de conservación una vez

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realizada la disolución. Se elaboran para garantizar la estabilidad del producto. Son por
ejemplo soluciones hidroalcohólicas que han de ser diluidas para bajar su graduación
alcohólica. Suelen ser preparados monodosis.

POLVOS PARA PREPARACIÓN DE INYECTABLES O PARA


PERFUSIÓN.

Incluyen los polvos liofilizados. Son sustancias sólidas y estériles distribuidas en sus
envases definitivos. Después de su dilución con el volumen prescrito del vehículo
especificado producen rápidamente disoluciones límpidas o soluciones uniformes de fácil
redispersión. Se elaboran por insolubilidad o inestabilidad del principio activo. Son
preparaciones extemporáneas. Los polvos se pueden obtener por liofilización o
pulverización, se esterilizan por radiación o disolviéndolo y luego filtrarlo y evaporar el
disolvente o introducir el polvo en un disolvente en que no sea miscible y luego separar el
polvo por precipitación.

Ensayo de uniformidad de contenido: Se hace para polvos cuyo contenido en


principio activo este por debajo de 2 mg o por debajo del 2% de la masa total o cuando la
masa de las preparaciones sea inferior a 40 mg. Seleccionamos 20 unidades al azar y las
pesamos, luego se pesan los envases vacíos y por diferencia se sabe el peso del polvo. El
ensayo se cumple cuando de esas 20 muestras como máximo dos están por encima del 10%
de la masa media.
IMPLANTES.

Son sólidos estériles de tamaño y forma apropiados. Suelen ser cilíndricos. Se administran
por vía subcutánea. Suelen ser sistemas matriciales donde el principio activo esta disperso
en el seno de una matriz y el excipiente es biodegradable. Son sistemas de liberación
prolongada

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REQUISITOS QUE SE EXIGEN A LAS PREPARACIONES PARENTERALES.

REQUISITOS GENERALES:
 Exactitud en la dosificación,
 Estabilidad
 Seguridad y
 Eficacia.

REQUISITOS ESPECÍFICOS PARA PREPARACIONES PARENTERALES:

 Limpidez: ausencia de partículas en suspensión.


 Neutralidad: han de tener un pH próximo al fisiológico
 Isotonía: referida a la presión osmótica. Han de ser preparados isoosmóticos con
los fluidos o tejidos donde se van a administrar.
 Ausencia de pirógenos: los pirógenos son partículas con capacidad de producir
fiebre, es especialmente importante su control en preparados de gran volumen.
 Esterilidad

Estos requisitos son mas o menos importantes en función del volumen que se
administre y de la vía de administración.

La elaboración de preparados parenterales ha de ser bajo unas normas de seguridad


establecidas en las normas de Buenas Practicas de Manofactura (GMPs). Hay unos
protocolos normalizados de trabajo que son muy minuciosos y recogen las condiciones que
han de cumplir trabajadores, materiales, local…

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LIMPIDEZ.

Es un requisito que solo se exige para los inyectables de tipo solución. Se define como la
ausencia de partículas en suspensión. Es imposible ya que en las soluciones siempre
quedara alguna partícula.
La limpidez se evalúa mediante control óptico o visual del aspecto externo del preparado,
los cambios de color también pueden indicar alteraciones en el preparado. Para aumentar la
limpidez los preparados se someten a filtración clarificante tras su elaboración, aunque a
veces son estas membranas filtrantes las que desprenden partículas al inyectable. Siempre
quedaran partículas porque por debajo de un tamaño no las podemos detectar.

Las partículas pueden tener diversa naturaleza u origen,


pueden provenir de las materias primas, envases, de las
etapas de llenado o de la conservación y manipulación antes
de ser administrados. Es frecuente encontrar partículas de
vidrio del envase. Puede haber residuos de carbonización
que aparecen al cerrar las ampollas. Partículas de polvo y
partículas procedentes de tapones y de los sistemas de
llenado.

También pueden aparecer microorganismos, aunque es muy


raro ya que hemos de asegurar la esterilidad. Debido a la
interacción entre componentes de la formula pueden
aparecer precipitados.

La importancia de este requisito depende de la vía de


administración, numero de partículas y volumen de
inyectable. No tiene mucha importancia la existencia de
partículas en un preparado intramuscular, pero si en un
intravenoso.

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Las partículas en los inyectables pueden producir trombos, granulomas (en el pulmón) y
lesiones en la pared de vasos si la partícula tiene aristas.

Hay varios ensayos para detectar la presencia de partículas. Para cada preparado hay que
evaluar la presencia de partículas por control visual. Para detectar las partículas subvisibles
hay dos métodos: uno basado en el bloqueo de la luz, que detecta el tamaño y numero de
partículas, para esto se usa un contador Coulter counter; y por microscopia, filtramos las
soluciones y se observa el filtro, este análisis es mas cualitativo que cuantitativo, ya que
permite identificar las partículas y conocer así su procedencia.

COMPATIBILIDAD DE PH.

Es muy importante controlar el pH de los preparados parenterales ya que condiciona la


tolerancia del organismo al preparado, la estabilidad y a veces la actividad del preparado.
Se tiende a que el ph del preparado sea similar al fisiológico para que sea mejor tolerado. El
pH fisiológico es el de mayor tolerancia, mientras que el pH galénico es el de máxima
estabilidad, y ambos valores no siempre coinciden.

El pH fisiológico esta entre 7´35 y 7´40. Los niveles extremos de pH no son bien tolerados
por el organismo y pueden producir reacciones adversas, dolor, inflamaciones e incluso
necrosis de tejidos. El organismo tolera menos los ácidos que las bases ya que los ácidos
pueden hacer precipitar las proteínas. Los efectos mas importantes se dan sobre todo en las
vías intramuscular y cutánea, ya que tienen mas dificultad para tamponar.

Hay que intentar que el pH fisiológico, galénico y farmacológico sean similares, pero el pH
fisiológico y el galénico suelen ser distintos por lo que hemos de valorar si necesitamos la
máxima estabilidad o la máxima tolerancia. En las formulaciones se añaden sustancias
tampón para mejorar la tolerancia. Si se administra un preparado no tamponado la sangre
tiene sistemas tampón que toleran pH entre 4 y 10, si el pH es mas extremo el inyectable
será doloroso.

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Si el inyectable contiene un tampón y su pH no es fisiológico será peor tolerado por el


organismo, ya que al administrarlo la sangre intentara modificar el pH del preparado pero le
será difícil ya que este tiene añadido un tampón y se tardara mas tiempo en llevar el pH a
valores fisiológicos, lo que producirá mas dolor.

Si la estabilidad del preparado requiere pH no fisiológico se prefiere no incorporar


soluciones tampón sino ajustar con ácidos o bases. Si el pH de máxima estabilidad no es
fisiológico y es de margen estrecho si se incorpora una solución reguladora pero de bajo
poder tamponante y a baja concentración y si esto no fuera posible habría que preparar de
forma separada el principio activo y el vehículo. Si el pH de máxima estabilidad es estrecho
pero próximo al valor fisiológico se recomienda añadir una solución reguladora. Para
preparados de gran volumen no se recomienda añadir tampones.

Los valores de pH han de controlarse durante todos los procesos, sobre todo en aquellas
etapas de la fabricación donde se pueda modificar el pH.

Otro control de pH es la determinación del poder tamponante, que es la cantidad de ácido o


base que hay que incorporar para que vire un indicador.

Se hacen estudios de estabilidad en función del pH y en presencia o no de ácidos o bases o


sustancias reguladoras.

ISOTONÍA.

Hay que intentar que la preparación presente la misma tonicidad que la sangre y fluidos
titulares. Este requisito es muy importante para los preparados de gran volumen.

Hay que diferenciar entre los conceptos de isotónico e isoosmótico.:

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 Isoosmótico: es un concepto fisicoquímico, indica que la presión osmótica es igual


en dos fluidos. El que una preparación sea isotónica no implica que sea isoosmótica

 Isotónico: es un concepto fisiológico, se determina cuando se ponen en contacto el


preparado y la sangre y se observa lo que le ocurre a los glóbulos rojos. Si los
glóbulos rojos no se modifican la preparación es isotónica; si disminuyen de tamaño
y se arrugan (plasmolisis), la solución es hipertónica; si aumentan de tamaño y se
hinchan, la solución es hipotónica y puede provocar hemólisis. Una solución
isotónica es la de ClNa 0´9% m/v

La tonicidad tiene mas o menos trascendencia en


función de la vía. Los efectos por vía
intramuscular o subcutánea no suelen ser muy
graves. Por vía intravenosa tampoco es grave si
se administra lentamente, pero surgen problemas
si el preparado es de gran volumen.

La medida de presión osmótica se hace


determinando el punto de congelación del
preparado. El descenso crioscópico de la sangre
en relación con el agua es de 0’52ºC, que es el
mismo que se produce para una disolución de
ClNa 0’9%. La sangre tiene una osmolaridad de 0’280 osmoles/Kg.

Todas las disoluciones isotónicas son isoosmóticas, pero no tiene porque ocurrir lo
contrario. Hay que ajustar la isotonía al valor de la sangre, para ello utilizamos
isotonizantes. A veces se ajustan a la vez pH y tonicidad.

También hay que realizar controles para evaluar la tonicidad, para ello se pone en
contacto el preparado con la sangre. Hay dos métodos:

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 Método hemolítico: se ponen en contacto la sangre y el preparado, se centrifuga y


se observa la coloración del sobrenadante para ver el grado de hemólisis, así
determinamos si la disolución es hipotónica.

 Método del hematocrito: tras el contacto con el preparado se mira el tamaño de los
glóbulos rojos, si han aumentado de tamaño la solución es hipotónica y si han
disminuido es hipertónica.

ESTERILIDAD.

Hay que trabajar en condiciones adecuadas para que el producto sea estéril. En las USP hay
una clasificación en la que se exige que los preparados parenterales sean estériles.
Normalmente la esterilización se hace cuando el preparado ya esta acondicionado en su
envase definitivo, es una esterilización terminal. Pero hay preparados en que no se puede
hacer esterilización terminal y por tanto hemos de elaborar el preparado de forma aséptica,
esterilizando de forma aislada cada componente del preparado y trabajando en ambiente
estéril.

Hay que controlar las condiciones de trabajo durante todo el proceso de fabricación e
impedir el crecimiento de microorganismos. Disminuir al mínimo posible la carga
microbiana inicial de todos los materiales y dispositivos. Validar cada proceso de
esterilización que se realice.

Para esterilizar los preparados parenterales utilizamos calor seco o húmedo, radiaciones
ionizantes, gases (oxido de etileno) y filtración esterilizante. En la practica se esterilizan
por calor húmedo, pero si el preparado es termolábil se requiere el trabajar en ambiente
estéril o realizar filtración con filtros en profundidad como prefiltro y posteriormente un
filtro de 0’22 micrómetros de diámetro de poro. Una vez filtrado, el producto ya es estéril y
lo podemos envasar. En la filtración hemos de mantener un flujo regular e impedir que se
colapse la membrana

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Para las formas sólidas es mejor trabajar directamente en ambiente estéril, aunque también
podemos esterilizar por liofilización o disolviendo el polvo para esterilizarlo y después
eliminar el disolvente.

El ensayo de esterilidad se describe en la RFE dentro del capitulo de ensayos biológicos.


Dice que ha de hacerse en condiciones asépticas, trabajando en campanas de flujo laminar
de clase A y bien ubicadas. Se utilizan dos medios de cultivo, para bacterias aerobias y
anaerobias, hongos y levaduras. Hay que comprobar si hay crecimiento microbiano y para
ello incubamos los preparados en los medios de cultivo. La RFE indica los tipos de
diluyentes que podemos usar. Para realizar el ensayo hay dos técnicas: por el método de
inoculación hacemos una filtración a través de membranas e inoculación directa en medios
de cultivo; por el método de filtración, filtramos con membranas de diámetro de poro 0’45
micrómetros y trasladamos el filtro a medios de cultivo. En ambos métodos hemos de
cultivar durante catorce días a temperatura optima y ver el crecimiento microbiano. Si hay
crecimiento el ensayo es negativo, no hay esterilidad.

AUSENCIA DE PIRÓGENOS.

Pirógeno es toda sustancia que puede producir


fiebre.
En 1923 Sieber determino el origen de estas
sustancias debido a la presencia de bacterias y
productos de su metabolismo, y estableció un
método para su detección in vivo.

Hay pirógenos endógenos y exógenos. La


producción de fiebre de forma directa se debe a los pirógenos endógenos, que son
sustancias similares a la interleuquina I, péptidos termolábiles que cuando se liberan en
sangre actúan sobre el centro de termorregulación en el hipotálamo haciendo aumentar el
punto de regulación de la temperatura por liberación de mediadores químicos.

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Al mismo tiempo desencadenan procesos a nivel periférico que hacen que aumente la
temperatura como por ejemplo, vasoconstricción cutánea.

Los péptidos termolábiles aparecen tras el estimulo que viene de los pirógenos exógenos,
que cuando acceden a sangre provocan que sean fagocitados haciendo que entonces se
produzcan pirógenos endógenos.

Se constata que hay un tiempo de latencia entre la administración del inyectable y la


aparición de fiebre.

Los pirógenos endógenos suelen ser del tipo de las citoquinas, pero también pueden actuar
como pirógenos endógenos sustancias como la adrenalina y hormonas tiroideas.
Los pirógenos exógenos son de distinta procedencia, biológica, química o mineral, entre
ellos algunos principios activos como la anfotericina B, colchicina, vancomicina;
excipientes como el EDTA. Todos estos son pirógenos no microbianos.

Entre los microbianos los mas importantes provienen de determinados tipos de bacterias,
aunque también de levaduras, hongos y virus. Dentro de las bacterias las que mas actúan
son las Gram. negativo ya que el lipopolisacarido de su membrana celular es un importante
pirógeno que esta siempre presente en ellas y actúa aunque la bacteria este muerta.

El lipopolisacarido es una molécula de elevado tamaño y alto peso molecular, constituida


por una parte lipídica y otra polisacárida. Las cadenas de oligosacáridos tienen de cinco a
ocho hexosas que son responsables de la especificidad antigénica de la molécula. El núcleo
es un polisacárido con una zona interna que se une al lípido A y un núcleo externo al que se
unen las cadenas de oligosacáridos.
El lípido A es la zona mas importante desde el punto de vista pirogénico, son dos unidades
de glucosamina con restos fosfato y con ácidos grasos de cadena larga esterificados. En
medios acuosos el lipopolisacarido se dispone en forma de bicapas; si incorporamos un
quelante como el EDTA se rompen las vesículas y aparecen micelas esféricas o cilíndricas;

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si incorporamos agentes tensioactivos se rompen las micelas y entonces esas partículas no


se podrían esterilizar por filtración porque serian muy pequeñas.

Los pirógenos son hidrosolubles, por lo que es fácil que atraviesen membranas filtrantes.
Suelen ser termorresistentes y se necesitan condiciones muy drásticas de temperatura para
eliminarlos, y pocos materiales las soportarían. No son volátiles por lo que los podemos
eliminar por destilación. No resisten la acción de oxidantes fuertes como hipocloritos y
agua oxigenada. Son sensibles a radiaciones gamma. Se hidrolizan con ácidos y bases
fuertes. A pH=2 se ionizan y es fácil eliminarlos con filtros ionizados.
Los pirógenos pueden provenir de los vehículos empleados, de las materias primas y de los
materiales de elaboración y acondicionamiento.

VEHÍCULO.
El agua es el vehículo universalmente utilizado, para que este exenta de pirógenos se
realizan procesos de osmosis inversa o destilación. Hemos de garantizarla para su uso.
También hay que tratar todo el sistema de administración con antisépticos y eliminar los
puntos muertos donde el agua se almacena para evitar que puedan ser focos de
contaminación.

Materias primas. Para asegurar la ausencia de pirógenos hay que partir de sustancias muy
puras, sobre todo si son de origen biológico.

Material. Se usan materiales de vidrio para administración y conservación. Estos envases


se lavan en soluciones ácidas o alcalinas y se aclaran con aguas apirogenas. También se
pueden calentar a mas de 200ºC durante un tiempo prolongado. Una vez despirogenados
hay que usarlos en las siguientes 24 horas.

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MÉTODOS PARA LA DESPIROGENIZACIÓN.


Hay métodos que inactivan al pirógeno y otros que lo eliminan.

 Inactivacion. Empleo de calor seco, a mas de 250ºC. Para usar este método el
material ha de ser termoestable. Empleo de calor húmedo, este método necesita de
condiciones especiales por lo que casi no se usa. Inactivacion por reacciones
químicas: oxidación con agua oxigenada o lejías; alquilación con anhídrido acético;
o hidrólisis ácidas o alcalinas. También podemos utilizar radiaciones ionizantes
.
 Eliminación. Por lavado, con agua exenta de pirógenos. Por destilación. Por
osmosis inversa Por ultrafiltracion. Mediante uso de filtros en profundidad.
Mediante adsorcion, que se suele acoplar a procesos de filtración. Mediante
separación cromatografica.

ENSAYOS DE PIRÓGENOS.

Descritos en la RFE, son el ensayo de pirógenos y el de endotoxina bacteriana.

 Ensayos de pirógenos.
Se detecta cualquier partícula pirogénica en un ensayo in vivo con conejos.
Los conejos han de ser adultos, con peso superior a un kilo y medio y han de
estar en condiciones rigurosas durante el ensayo, manteniendo una dieta
uniforme, sin antibióticos y en ambiente adecuado. La temperatura se
determina por vía rectal. Si el ensayo da negativo se esperan tres días para
repetirlo; si da positivo se esperan tres semanas y se le mete el termómetro 5
cm por el recto, noventa minutos antes del ensayo, manejando un error de
0’1ºC. El ensayo se hace a tres conejos. Se hace un ensayo preliminar
administrando una solución apirógena de ClNa 0’9% m/v. Se ha de
determinar la temperatura noventa minutos antes de la administración del
preparado y tres horas después. Se desechan los conejos que tengan un

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aumento de temperatura superior a 0’6ºC. Para el ensayo definitivo


calentamos el preparado a la temperatura interna del conejo y lo
administramos, siempre midiendo la temperatura noventa minutos antes y
tres horas después. La temperatura inicial es la media entre las dos
temperaturas previas a la administración, treinta minutos antes y a tiempo
cero, justo antes de la administración. La temperatura máxima es la máxima
alcanzada a las tres horas de la inyección del preparado. El resultado es la
diferencia entre ambas temperaturas. Si esta variación no excede los 1’15ºC
la prueba es positiva y el preparado no tiene pirógenos, pero si supera los
2’65ºC si existen pirógenos. Si la temperatura esta entre medias se repite el
ensayo con otros tres conejos. Esto se puede hacer hasta con doce conejos.

 Ensayo de endotoxinas bacterianas.


Llamado método LAL o método de coagulación de un lisado de amebocitos.
Partimos de un lisado de amebocitos de un cangrejo de rio “Limulis
polyphemus”, alias “Cacerola”. Para cuantificar la cantidad de pirógeno
también podemos usar el preparado Pyrogent ® que es un kit con los
reactivos ya preparados. El reactivo reacciona con la endotoxina
rompiéndose y liberando color, así en función de la cantidad de endotoxina
se vera mas o menos color. Se emplea cuando no podemos hacer el ensayo
de pirógenos como en radiofarmacos o preparados biológicos o
preparaciones de gran volumen. La dosis limite es la cantidad de endotoxina
bacteriana que puede haber en un preparado y que no produce fiebre

EL INYECTABLE.

Tiene continente y contenido. El contenido son los principios activos, vehículo y


excipientes o sustancias auxiliares. El continente es el envase, que puede ser de muchos
materiales.

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CONTENIDO:
El vehículo es el soporte de la sustancia medicamentosa, sirve para llevar el principio
activo hasta su lugar de administración, suele ser el componente mayoritario y se le exigen
requisitos específicos y generales.
Los requisitos generales son:
 Inercia química
 Inocuidad ,
 Atoxicidad , compatibilidad con el principio activo,
 Posibilidad de esterilización,
 Gran pureza química,
 pH fisiológico (neutralidad),
 fluidez
 Solubilidad y miscibilidad.

El vehículo mas universal es el agua, buen disolvente de sustancias polares. Pero también
hay vehículos para sustancias apolares o que permitan liberación modificada.

Los vehículos se clasifican en:


- Agua para preparaciones inyectables.
- Vehículos no acuosos.
- Mezclas (vehículos hidrófilos y lipofilos).

Agua para preparaciones inyectables.


Es perfectamente compatible con nuestro organismos por lo que se puede usar como
vehículo para la administración de grandes volúmenes. Se reabsorbe rápidamente porque es
un componente de los tejidos, lo que hace que su difusión sea rápido y no produzca dolor.
Disuelve perfectamente un gran numero de sustancias polares, además es un liquido
abundante y el coste de su obtención no es muy elevado. Al disolver tan bien también
disuelve impurezas, lo que es un inconveniente, ya que disuelve fácilmente oxigeno y
dióxido de carbono, que pueden provocar oxidación y acidificación pudiendo disminuir la
estabilidad o intensidad de acción del preparado, por ello hay que desgasificar el agua

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mediante calentamiento o uso de gases inertes que desplacen a los gases presentes. El agua
es medio de cultivo para pirógenos por lo que habrá que garantizar la despirogenización.
Hay varios tipos de agua para inyectables.

Agua para preparaciones inyectables a granel.


Agua para preparaciones inyectables (esterilizada previamente, se utiliza para diluir
concentrados de preparaciones parenterales).

Agua potable, para obtener agua purificada partimos de agua potable y mediante técnicas
como destilación, electrodialisis, osmosis inversa…obtenemos agua purificada que usamos
para lavar y aclarar los dispositivos que se utilizan en la preparación de los inyectables y
para elaborar medicamentos que no necesitan esterilidad, la hay a granel y envasada. El
agua purificada tiene un limite de bacterias aerobias viables totales de 100 unidades/mL

Agua altamente purificada, obtenida a partir del agua potable mediante las técnicas antes
dichas. El agua altamente purificada tiene mayor calidad microbiológica se permite un
máximo de bacterias aerobias viables 10 unidades/100 mL

Agua bidestilada. Para obtenerla sometemos el agua a dos destilaciones. Esta agua se
puede usar para preparar inyectables, una vez esterilizada se obtiene agua para
preparaciones inyectables. Posee pH neutro y sus requerimientos microbiológicos son como
los del agua altamente purificada.

Centro de purificación de agua para inyectables


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VEHÍCULOS HIDRÓFILOS.

Agua para preparados inyectables, solución acuosa de electrolitos, solución azucarada y


vehículos hidrosolubles no acuosos.

El agua para preparaciones inyectables a granel se usa en el momento y si no hay que


conservarla en condiciones adecuadas, a altas temperaturas y durante un máximo de 24
horas.

El agua esterilizada para preparaciones inyectables ha de ser neutra y límpida. Si la vamos a


usar para preparaciones extemporáneas de inyectables, hemos de tener por un lado el agua
en una ampolla y mezclarla con los excipientes en el momento en que se vayan a usar. Hay
que hacerle el ensayo de esterilidad y comprobar que la carga de pirógenos este dentro de
los márgenes.

Solución acuosa de electrolitos. Contiene una disolución de ClNa al 0’9% (m/v), solución
bacteriostática al 0’9%, sal de Ringer para inyección y sales varias como ClK o ClCa. Se
utiliza para preparados de gran volumen.

Solucion azucarada. Es una solucion de dextrosa al 5% (m/v). Tambien se utiliza para


preparaciones parenterales de gran volumen, cuando los electrolitos no son compatibles con
el principio activo.

Vehículos hidrosolubles no acuosos. Son fluidos totalmente miscibles con el agua. Hay
que cambiar parte del agua por un vehículo de estas características si el principio activo no
es soluble en agua o se hidroliza en agua. La sustitución del agua puede ser total o parcial.
Los principios activos poco polares son los que tienen problemas para disolverse en agua.
Suelen ser sustancias higroscopicas por lo que han de conservarse en recipientes cerrados.

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No se pueden esterilizar por calor porque se evaporan, así que se esterilizan por filtración.
Se utiliza el etanol y el alcohol bencilico que pueden estar a lo máximo en una
concentración del 25%, ya que pueden producir dolores leves y picores aunque el alcohol
bencilico actúa como anestésico local. También son frecuentes los polioles como
etilenglicol, propilenglicol y glicerol, que pueden estar hasta en un 60% sobre el volumen
total. La glicerina se usa bastante como codisolvente, aunque tiene efecto irritativo en el
momento de la inyección.

VEHÍCULOS LIPÓFILOS.

Aceites, esteres de ácidos grasos, triglicéridos semisinteticos. Se usan cuando los


principios activos son casi insolubles en vehículos hidrosolubles. Sirven para inyectables
oleosos tipo solución o suspensión. Las suspensiones oleosas don del tipo de liberación
controlada, produciendo un efecto mas prolongado.

Aceites. Han de ser límpidos y solubles en disolventes orgánicos. Son vehículos viscosos,
lo que es un problema, además difunden poco y su administración es muy lenta y dolorosa.
Para su esterilización se suele usar calor durante mucho tiempo. No son un buen caldo de
cultivo para las bacterias, aunque puede contener esporas. Los triglicéridos se pueden
hidrolizar y liberar ácidos grasos que acidifican el medio, además son fácilmente oxidables,
lo que modifica sus propiedades organolepticas. Para evitar esto se adiciona un antioxidante
como el palmitato ascorbico, se envasan en recipientes opacos y en atmósfera de nitrógeno.
Estos envases suelen ser de mayor tamaño que el volumen que contienen ya que los aceites
modifican su volumen con la temperatura.

EXCIPIENTES PARA INYECTABLES.

Su incorporación responde a la necesidad de obtener una forma farmacéutica mas segura,


estable y eficaz. Por tanto cualquier coadyuvante que se incorpore tiene un finalidad muy
clara y justificada.

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Los excipientes deben cumplir una serie de requisitos:

 Gran pureza fisica y quimica.


 Han de estar lo mas libres posibles de bacterias y otros pirogenos. Para ello
se debe partir de materias primas de alta calidad.
 Atoxicidad. Deben ser perfectamente tolerados por el organismo.
 No deben interferir con los principios activos, ni en su accion ni en su
valoracion.
 Deben ser estables durante el periodo de validez del medicamento.

Hay cinco grupos de excipientes segun la funcionalidad enla formulacion:

 Se usan para la correcta formulacion, preparacion galenica y mantenimiento


del sistema fisico-quimico: solubilizantes, viscosizantes (aumenta la estabilidad
de suspensiones y sirven para elaborar formas de libarecion prolongada,), ATA
(como solubilizantes y para formar emulsiones) y crioprotectores (mantienen
estables los polvos liofilizados).
 Se usan para mantener la solubilidad quimica: antioxidantes, antihidroliticos y
soluciones reguladoras de pH, acidos y bases.
 Se usan para garantizar la conservacion antimicrobiana: conservantes
antimicrobianos.
 Se usan para mejorar la compatibilidad fisiologica y la aceptabilidad por el
paciente: isotonizantes y soluciones reguladoras de pH, acidos y bases.
 Se usan para segurar la eficacia del producto: vasoconstrictores (evitan que
el farmaco difunda y asi se logra efecto mas localizado), agentes de difusion
(actuan al contrario que los vasoconstrictores) y viscosizantes.

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Los que se usan para la correcta formulacion, preparación galenica y mantenimiento


del sistema fisico-quimico:

 Solubilizantes: pretenden aumentar la solubilidad del principio activo. Esto se


puede conseguir de varias maneras: buscando derivados mas hidrosolubles del
farmaco, disminuyendo el tamaño de particula, formando complejos
hidrosolubles, usando dispersiones solidas o añadiendo codisolventes como
glicerina.

 Viscosizantes: aumentan la estabilidad de la suspension o facilitan la


preparacion de formulas de liberacion controlada. Se usan derivados de la
celulosa, gelatina hidrolizada, polivinilpirrolidona (PVP) y monoestearato de
aluminio.

 Agentes tensioactivos: se usan muy pocos por via parenteral por motivos de
toxicidad. Deben ser no ionicos y se deben usar en pequeñisimas cantidades.
Los mas usados son: fosfolipidos como la lecitina, polisorbatos como el Tween,
monooleatos de sorbitan como el Span, eteres de polioxietileno, aceites de ricino
polioxietilenados.

 Crioprotectores: mejoran las propiedades fisicas de los polvos liofilizados y


protegen a los tevjidos del crecimiento cristalino cuando se administran estos
polvos ademas de impedir que se produzca un choque osmotico. Se usan
azucares como glucosa y fructosa, aminoacidos y proteinas, electrolitos como el
ClNa y disolventes no acuosos como la glicerina.

Los que se usan para mantenimiento de la estabilidad quimica: los procesos quimicos
son principalmente oxidacion, hidrolisis y precipitacion.

 Antioxidantes: los componentes del inyectable pueden oxidarse por


autooxidacion, que es espontanea pero se cataliza por la luz y temperatura. Los

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procesos oxidativos son reacciones en cadena con aparicion de radicales libres.


Los productos oxidados pueden ser inactivos, toxicos o atoxicos. Al oxidarse se
produce perdida del efecto farmacologico por error en la dosificacion. Debe
evitarse la oxidacion, para ello se puede trabajar en ambiente de nitrogeno; se
puede trabajar con luz inactinica, que no cataliza procesos oxidativos; se puede
utilizar envases de color topacio o protegidos con papel opaco; estrilizar por
tecnicas que no usen calor, como la filtracion; evitar la presencia de metales
pesados, mediante el uso de quelantes; emplear antioxidantes, que aportan
electrones a la formulacion, los antioxidantes pueden ser primarios, si aportan
electrones, o secundarios si si reducen la velocidad de la oxidacion porque
eliminen los metales pesados o porque eliminen el oxigeno. Para inyectables
acuosos se utilizan el acido ascorbico, cisteina y derivados azufrados, para
inyecables oleosos se usan tocoferoles, galatos y palmitatos.

 Antihidroliticos: la hidrólisis se suele dar en amidas y esteres, para evitar estas


reacciones se puede eliminar el agua de la formula, aunque esto no siempre es
posible, podemos eliminar parcialmente el agua sustituyéndola por ejemplo por
glicerina. Podemos regular el pH. Si no se puede hacer nada, la solución es
hacer una preparación extemporánea.

 Solubilizantes: en los inyectables puede producirse precipitación por lo que


necesitamos agentes que la impidan. La precipitación se basa en la solubilidad,
puede deberse a que haya elevada cantidad de principio activo o que su
coeficiente de solubilidad sea bajo, puede deberse al pH. La precipitación, desde
el punto de vista tecnológico, hace que aparezcan partículas y desaparezca la
limpidez; desde el punto de vista biofarmaceutico puede modificar la
biodisponibilidad y por tanto la eficacia. En algunas condiciones de
esterilización por calor pueden producirse los precipitados, también influye la
calidad del material de acondicionamiento ya que puede ceder partículas al
preparado. Como ultimo recurso tendremos que hacer una preparación
extemporánea.

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 Soluciones reguladoras de pH: se busca la neutralidad del producto, para ello


usamos ácidos (clorhídrico, sulfúrico, cítrico...), bases (sosa) y tampones
(cítrico/citrato sodico, fosforico/fosfato sodico, carbónico/bicarbonato...).

 Conservantes antimicrobianos: hay que garantizar la esterilidad durante todo el


plazo de validez del medicamento, para ello hay otras soluciones además de los
antimicrobianos como por ejemplo partir de materias primas de alta calidad
microbiológica, cumplir las normas de Buenas Practicas de Manofactura (GMP
). A veces la esterilización del producto es critica, puede ser un paso decisivo en
el preparado, por ejemplo si el principio activo es termolábil condiciona una
esterilización sin calor. No se adicionan antimicrobianos si el volumen del
preparado es mayor de quince mililitros para evitar toxicidad; tampoco cuando
el preparado va destinado a vias en que el contenido entre en contacto con el
liquido cefalorraquideo (via epidural).

Normalmente se añaden concentraciones bajas de antimicrobiano, que suele


actuar como bacteriostático. El conservante ha de cumplir varios requisitos
como amplio espectro de acción antimicrobiano, no modificar propiedades
físicas u organolepticas del producto, compatibilidad química con el principio
activo y excipientes, eficacia durante todo el plazo de validez del producto y a
un amplio intervalo de pH, seguro, no toxico ni irritante y con adecuado
coeficiente de reparto. El efecto de los antimicrobianos depende del pH ya que
la fracción activa es la no ionizada ya que es asi como puede penetrar en el
microorganismo. El coeficiente de reparto ha de lograr que se alcance la
suficiente concentración en la fase acuosa. La presencia de agentes tensioactivos
puede que inactive los antimicrobianos, por ejemplo interacciona con los
parabenes (esteres del ácido parahidroxibenzoico). Los parabenes son
antimicrobianos muy utilizados, suelen esterificarse con metilo y propilo; se
suele usar mezcla de ambos esteres en forma de sus sales sodicas y potasicas
para así mejorar su solubilidad. El ester de metilo es mas eficaz frente a
bacterias mientras que el de propilo lo es frente a bacterias, hongos y levaduras.
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Los hay que ayudan a la compatibilidad fisiológica y aceptabilidad por parte del
paciente:

 Isotonizantes: el organismo tolera la tonicidad en función de la vía y del


volumen. Para las vías intramuscular y subcutánea se administra poco volumen
y lentamente, por lo que no habrá muchos problemas de tonicidad. Por via
intravenosa el volumen es variable, si es pequeño no hay problemas, pero si es
un preparado de gran volumen se pueden producir plasmolisis y hemólisis.
Como isotonizantes se utilizan electrolitos, azucares y glicerina.

 Anestésicos locales: hay vías que pueden ser dolorosas y para paliar este efecto
se usan los anestésicos. El dolor depende de las condiciones del preparado, de
pH, isotonia... Ha de tener efecto rápido. Se utiliza el alcohol bencilico y la
lidocaina.

Los hay que aseguran la eficacia del producto:

 Vasoconstrictores: los añadimos si nos interesa un efecto local y para evitar en


lo posible la difusión del preparado a otras zonas, limitando así el efecto del
preparado. También sirve para aumentar el efecto. Se suele usar la adrenalina,
aunque es fácilmente oxidable; y la fenilefrina. A veces esta contraindicada la
administración de vasoconstrictores, por ejemplo si hay tratamiento con
antiinflamatorios.

 Agentes de difusión: sirven para facilitar la difusión del preparado a través de la


sangre, facilitando la llegada del fármaco a todos los niveles. Se emplean mucho
para las vías subcutánea e intramuscular. Se suele incorporar hialuronidasa, que
es un enzima que rompe uniones mucopolisacáridas del ácido hialurónico que es
un cementante de las uniones entre tejidos.

 Viscosizantes: ralentizan la difusión para obtener un efecto mas prolongado.


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MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO PARA PREPARACIONES


PARENTERALES.-

Se define el envase para uso farmacéutico como un articulo que contiene o esta destinado a
contener un producto que esta o puede estar en contacto con el producto. El producto es el
medicamento en si.

Hay acondicionamiento primario y secundario. El primario es el que esta en contacto


directo con el medicamento, puede ser ampollas, viales, frascos... El secundario es el que
contiene al primario, es el cartonaje, prospecto...

La principal función suele ser la de proteger al producto de la contaminación y de


perdidas de contenido. Además cumplen la función de identificación e información del
producto. Permiten la extracción correcta del contenido.

Se pueden clasificar por su forma, tamaño, tipo de material...

 Envases unidosis con preparación destinada a su


administración en un solo uso

 Envases multidosis tienen dos o más dosis,

 Envase bien cerrado protege el contenido de la


contaminación y evita la perdida de contenido en
condiciones normales de manejo, conservación,
almacenamiento y transporte

 Envase hermético obligatorio para preparaciones parenterales, son impermeables a


sólidos, líquidos y gases en condiciones normales,

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 Envase Sellado en el que el material se funde para cerrarlo, es el caso de las


ampollas

 Envase con cierre inviolable tiene un dispositivo que informa inequívocamente de


que ha sido abierto ,

 Envase a prueba de niños con un dispositivo que impide que lo puedan abrir los
niños

Pueden ser de vidrio, plastico, metal, sustancias con elasticidad especial


(elastomeros), papel y carton. Han de tener una adecuada resistencia fisica y mecanica para
resistir los pequeños golpes; ha de mantener su integridad fisaica y quimica y no ser
atacables por agentes fisicos, quimicos o biologicos; ha de presentar una composicion
quimica sencilla y constante; han de asegurar la estabilidad del producto que contienen y
evitar procesos de adsorcion entre la formula y el acondicionamiento; han de tener elevada
inercia quimica para no ceder componentes a la formulacion; han de ser impermeables a
solidos, liquidos y gases; han de aislar al producto de los agentes externos como luz y
humedad; han de tener buen aspecto externo y facilitar la conservacion y almacenamiento;
han de ser practicos y funcionales.

MATERIALES PARA LA ELABORACION DE ENVASES

VIDRIO.

Es uno de los materiales mas usados para contener a las preparaciones parenterales. Tiene
como ventajas su impermeabilidad a solidos, liquidos y gases; material muy duradero y casi
inatacable por agentes fisicos, quimicos o biologicos; no suelen producir ni absorcion ni
adsorcion; si es de alta calidad no cedera particuals al contenido; puede ser coloreado o
totalmente transparente; es resistente a la temperatura y la humedad. Sus inconvenientes
son su fragilidad, peso y coste economico.

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Hay cuatro tupos de vidrio: I, II, III y IV. El de tipo I es el de mayor resistencia hidrolitica
y el de tipo IV el de menor resistencia hidrolitica.

Vidrio tipo I. Es el vidrio borosilicatado, tambien llamado vidrio neutro. Su resistencia se


debe a la composicion de la masa, en la que se han elminado gran parte de los iones
alcalinos y alcalinoterreos. Se llama vidrio neutro porque para obtenerlo hay que tratarlo
con B2O3 para que el boro sustituya a los iones alcalinos y alcalinoterreos. Tiene bajo
coeficiente de dilatacion, luego resiste altas temperaturas y cambios bruscos de
temperatura. La temperatura de fusion es 1750ºC. Tiene una buena resistencia mecanica. Su
obtencion es muy costosa, por tanto sus aplicaciones en farmacia son para preparados de
uso parenteral y no parenteral, sangre humana y hemoderivados. Los envases para sangre
humana y hemoderivados solo pueden ser de tipo I.

Vidrio tipo II. Vidrio sódico-cálcico tratado en superficie. Se incorpora sobre la sílice
vitrosa soluciones alcalinas y alcalinotérreas. Se trata el vidrio en la cara interna del envase
de forma que el vidrio en esa cara se comporta como si fuera de tipo I. Se eliminan en lo
posible todos los iones alcalinos y alcalinotérreos de la superficie del envase. El tratamiento
se hace con SO2 en presencia de oxigeno y calentando, lo que oxida el SO2 a SO3 y forma
con el sodio el NaSO4 que se queda en superficie interna del envase y así logramos
arrancar el sodio de la red ya que el sulfato de sodio es un polvo blanco que podemos
eliminar con agua. Así conseguimos que la superficie interna del vidrio tenga propiedades
similares a las del vidrio tipo I. El espesor de la capa tratado es de 0’1 a 0’2 micrómetros.
Es un vidrio de buena resistencia mecánica y alta resistencia hidrolítica. Se emplea
preferentemente para obtener envases para preparaciones acuosas de uso parenteral tanto
ácidas como neutras, nunca básicas ya que romperían la capa formada.

Vidrio tipo III. Vidrio alcalino, sódico-cálcico. Buena resistencia mecánica pero resistencia
media a la hidrólisis. Es un vidrio tratado con sosa. Su uso es adecuado para preparaciones
no acuosas de uso parenteral como polvos de uso parenteral y para preparados de uso no
parenteral.

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Vidrio tipo IV. Denominado vidrio NP (no parenteral), es sódico-cálcico, pero sin ningún
tratamiento. Es el de peor calidad. Baja resistencia hidrolítica, cede muchos iones en
contacto con el agua. Se destina a envases para preparaciones orales, cutáneas... en general
para preparaciones sólidas y semisólidas de uso no parenteral..

Ensayos que se hacen al vidrio:


El mas importante es el de resistencia hidrolítica, que se puede hacer de tres maneras:
ensayo de resistencia hidrolítica en superficie, ensayo a partir de polvo de vidrio y ensayo
en superficie de envases tratados. Tambien hay que hacer determinación de arsénico en el
caso de inyectables acuosos. Ensayo de transmisión de la luz (para envases coloreados) y
ensayos para envases que contenga sangre y hemoderivados (ensayo de resistencia térmica
y de resistencia a la centrifugación).

Los ensayos en superficie son suficientes para determinar la calidad del vidrio; con
los ensayos hidrolíticos diferenciamos los vidrios tipo I y II frente al de tipo III. Para
diferenciar entre tipo I y II hacemos el ensayo de resistencia hidrolítica en superficie de
envases tratados.

Los ensayos de resistencia a hidrólisis valoran la alcalinidad que se cede al medio,


por tanto se realizan valoraciones volumétricas. Aunque también se emplea la fotometría de
llama, que detecta iones de sodio.

ENVASES DE VIDRIO PARA ADMINISTRACIÓN DE PREPARADOS


PARENTERALES:

Son envases destinados a estar en contacto directo con las


preparaciones farmacéuticas. Hay tres grupos: ampollas;
frascos, viales, jeringas y cápsulas; y envases para sangre
humana y hemoderivados.

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Las ampollas son envases de paredes finas en los que el cerrado se hace por fusión del
vidrio y el contenido se extrae de una sola vez.

Frascos, viales, jeringas y cápsulas tienen las paredes mas o menos gruesas y un cierre de
vidrio , plastico o elastómeros. Su contenido se puede extraer de una vez o en varias veces.

Envases para sangre humana y hemoderivados: son de vidrio tipo I, paredes mas o
menos gruesas, transparentes e incoloros y de capacidad variable.

Las ampollas datan del siglo XIX, desarrolladas por Limousin y Friendländer. Tiene varias
partes:
Fondo de la ampolla (plano o esférico), cuerpo (donde esta el contenido de la ampolla),
hombro (con forma semiesférica, comunica el cuerpo con la rama a través de un
estrangulamiento y un bulbo), estrangulamiento (lugar donde se abre la ampolla), bulbo
(une el estrangulamiento con la rama), rama (extremo superior) y al final de la rama puede
haber un embudo que facilita el llenado. Las ampollas pueden ser OPC (tienen el lugar de
apertura con un punto) o Score ring (tienen una banda coloreada).

Viales: son pequeños frascos destinados a contener preparaciones inyectables. Son envases
de vidrio de cuerpo cilíndrico y base plana. Tienen gran variedad de cierres, en todos ellos
la obturación del envase se hace con elastómeros y se sella con una capsula de aluminio.
Contienen un máximo de 5 mL. Tienen fondo plano, cuerpo cilíndrico y codo semiesférico
que une el cuerpo con la boca mediante el cuello del vial, que es donde se acopla la capsula.

Frascos: son como los viales pero de gran volumen, sobre todo los destinados a perfusión.
Están graduados y tienen un sistema plastico para poderlos colgar. Tambien tienen una
capsula de aluminio.

Jeringas precargadas: son de un solo uso y tienen pequeño volumen.

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Cápsulas: son cartuchos, de uso frecuente en odontología. Si son de vidrio han de ser tipo
I.
PLASTICO.

Constituido por una o mas sustancias de elevado peso molecular, suelen ser tambien
polímeros. Es un producto sólido pero fácilmente moldeable. Sus ventajas son: material
poco frágil, resiste bien los golpes, ligero, normalmente baratos, fácil de transformar,
permite obtener envases desde muy flexibles hasta rígidos, los hay opacos, coloreados y
transparentes. Sus inconvenientes son: la mayoría son permeables a gases o vapores de la
preparación y la permeabilidad aumenta con la temperatura, pueden ser atacados por
agentes físicos, químicos y biológicos, puede existir incompatibilidad con alguno de los
componentes por lo que hay que hacer estudios de compatibilidad, puede presentar
fenómenos de absorción y adsorción debido a su compleja composición, puede haber
cesión de sustancias al contenido, puede alterarse durante su periodo de almacenamiento,
no es tan transparente como el vidrio y no resiste bien las altas temperaturas.

Composición del plástico: polímero base, residuos, aditivos y catalizadores. Hay que
conocer bien la composición para determinar si hay posibilidad de absorción, adsorción,
retención de partículas...

Propiedades mecánicas de los plásticos:

 Plasticidad: propiedad por la que sufren una deformación permanente o


irreversible, aumenta con la temperatura, por lo que los plásticos se moldean
fácilmente en caliente. Consiste en la rotura de uniones entre las cadenas de los
polímeros que hace que se deslicen unas sobre otras. Si el material no tiene
suficiente plasticidad se le añaden sustancias plastificantes.

 Elasticidad: propiedad por la que la masa sufre una deformación reversible. La


mayoría de los plásticos son poco elásticos, a excepción de los elastómeros que
si son elásticos y se usan para el cierre de tapones.

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ELASTÓMEROS.

La elasticidad es la propiedad esencial de estos compuestos. Se emplean sobre todo para


elaborar tapones o cierres de envases, para envases estériles, por lo que deben ser
materiales esterilizables. Pueden contener sólidos o líquidos con vehículos acuosos y no
acuosos.
En la USP hay una monografía para elastómeros. Los cierres de goma están constituidos
por materiales obtenidos por vulcanización (o reticulación) en presencia de aditivos
adecuados, de sustancias macromoleculares o elastómeros. Los elastómeros han de ser
fácilmente perforables pero sin que se fragmenten; han de ser elásticos, ya que tras la
punción han de recuperar la hermeticidad del envase. En función de su origen se clasifican
en naturales y sintéticos.

Los naturales son los cauchos naturales, muy empleados, se extraen del látex de vegetales,
pero tienen muchas insaturaciones que provocan inestabilidad, por lo que hay que
incorporar muchos aditivos; los sintéticos tienden a obtener elastómeros mas estables,
menos permeables a gases y vapores, mas resistentes al envejecimiento y a los disolventes.
Su composición química es mas constante que la de los naturales.

FABRICACIÓN DE INYECTABLES.

La tecnología es compleja y las preparaciones han de ser totalmente estériles. La


elaboración de formas estriles implica el estricto cumplimiento de las normas de Buenas
Practicas de Manofactura (BPM) para ello hay protocolos normalizados de trabajo que
afectan a las materias primas de las que partimos, al lugar de trabajo, al personal y al
transito de los productos por toda la cadena de producción.

A nivel industrial se elaboran en las salas blancas, en las que la calidad del aire es especial.
A nivel semiindustrial o magistral se puede trabajar en cabinas de flujo laminar. La clase

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100 son las salas estériles. En cabinas de flujo laminar se utilizan filtros HEPA de 0’22
micrómetros, que eliminan microorganismos y particulas sólidas del ambiente. Antes del
filtro HEPA se suele situar otro filtro de menor calidad que sirve para eliminar las
particulas mas gruesas.

ETAPAS DE ELABORACIÓN:

Tratamiento de envases y accesorios, preparación de la mezcla medicamentosa,


dosificación, esterilización, revisión óptica de partículas, acondicionamiento final
(etiquetado y estuchado) y ensayos al producto final.

Partimos de principios activos y excipientes y los filtramos para que haya limpidez. Por
otro lado todo el instrumental se lava y esteriliza. Esto se hace en un area limpia (no
necesariamente una sala totalmente estéril). Luego lo introducimos todo en un área
aséptica, se dosifica la mezcla en los envases, se cierran y esterilizan. A partir de aquí
pasamos a un área limpia (no estéril) donde se produce el acondicionamiento secundario.
Este es el proceso general, luego hay variaciones, por ejemplo si el producto es termolábil
solo podemos esterilizar por filtración, por lo que el resto de envases se esterilizan aparte.
Si se esterilizan por filtración la etapa de dosificación es posterior.

Tratamiento de envases y accesorios

Todos los envases han de lavarse, aclararse, secarse y esterilizarse. El lavado se hace con
agua a presion. El aclarado se hace con agua purificada a presion y se secan con una
corriente de aire limpio. Los envases se esterilizan, los de vidrio por calor seco y los de

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plastico en el autoclave o con oxido de etileno (si son termolábiles). Si los envases van a
contener polvos liofilizados hay que hacer un tratamiento especial incorporando al envase
aceite de silicona para evitar que las partículas sólidas se adhieran a las particulas del
envase

Preparación de la mezcla medicamentosa.

Si preparamos una solución disolvemos los sólidos en líquidos sin mayor problema. Con la
precaución de evitar contaminaciones. Se filtran con filtros de membrana que tienen filtro y
prefiltro posterior.

En las suspensiones cada componente se esteriliza por separado y posteriormente se


produce la dispersión y dosificación en los envases.

En las emulsiones también se intenta que el diámetro de la fase interna sea lo mas pequeño
y homogéneo posible, para ello hay homogeneizadores a nivel industrial y se trabaja en
ambiente aséptico.

Los polvos liofilizados se preparan disolviéndolos en su vehículo y filtrándolos para su


esterilización, se dosifican en sus envases y entonces se produce la liofilización.

Dosificación:

Hay dos técnicas de dosificación: dosificación


colectiva, que se emplea para el llenado de
ampollas de doble punta (se dosifican en un
baño por presión) y dosificación unitaria (para
ampollas de cuello ancho, viales y cartuchos
precargados). En la dosificación introducimos
el envase en un gas inerte para evitar la
oxidación de los productos y después se

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dosifica la mezcla con ayuda de unas jeringas que se acoplan al cuello de la ampolla.
Normalmente se incorpora mas volumen del correspondiente para compensar lo que se
pierde al abrir la ampolla. Después se vuelve a introducir el gas inerte para expulsar el
oxigeno que pudiera quedar dentro. Por ultimo se cierra el envase, si son ampollas se sella
por fusión con la ayuda de una llama y unas pinzas; si son viales se dosifica cada envase y
se acopla el tapón para luego sellarlo con una cápsula de aluminio.

Esterilización.

Se suele utilizar el autoclave (12ºC 30 minutos), el calor seco (150-180ºC 60-90 minutos)
y la filtración esterilizante. A veces se puede esterilizar los componentes termolábiles por
separado y después incorporarlo a la mezcla ya esterilizada por el autoclave. Cuando
esterilizamos ampollas en el autoclave antes les damos la vuelta para ver si pierden
contenido, lo que significaría que están mal cerradas o colocamos las ampollas en un baño
con colorante y vemos si se introduce colorante en las ampollas.

Prueba de claridad o control de limpidez.

Es exclusiva de las soluciones inyectables, se


hace para el 100% de las unidades que se
fabriquen, se hace siguiendo las condiciones
de luminosidad que se prevén en la RFE

Acondicionamiento final

Se lava, aclara y seca el exterior del envase.


Posteriormente se le incorpora el
acondicionamiento secundario. El etiquetado se hace con papel o serigrafía directa sobre el
envase. El acondicionamiento secundario es importante ya que aporta información como la
vía de administración, método de reconstitución...

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Controles al producto terminado:

Están recogidos en los protocolos normalizados de trabajo del


laboratorio para garantizar la calidad. Hay que hacer los ensayos
de esterilidad, pirógenos, limpidez (para las soluciones), sellado
del envase, volumen final o volumen extraíble (para todos los
preparados inyectables hay que comprobar si el volumen del
interior se corresponde con lo que dice la etiqueta. Las soluciones
y suspensiones deben agitarse antes de administrarse y de hacer
el ensayo, las preparaciones oleosas pueden aumentar de
volumen con el calor. Sie l preparado es unidosis se usan varios
envases según el volumen, se les extrae el contenido a todas las
unidades y se determina el volumen total, que no debe ser menor
que el nominal.

Para los multidosis se hace igual pero se utiliza igual numero de jeringas que de dosis
especificadas, el volumen tampoco debe ser menor que el de la dosis nominal especificada).
Ensayo de uniformidad de contenido, ensayo de control del etiquetado, de isotonicidad, de
control de pH, de viscosidad, de eficacia de conservación antimicrobiana, de redispersion
de suspensiones, de tamaño de partículas de fase sólida (para suspensiones) y diámetro de
partícula de la fase interna (para emulsiones).

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BIBLIOGRAFIA

Real Farmacopea Española (RFE): Preparados Parenterales pg. 609- 620


Manual de Buenas prácticas de Manufactura (BPM)
Tecnología farmacéutica vol 2: Inyectables pg 157- 248
Maria E. Posternak: Inyectables magistrales: cuando el proceso y el control de calidad
Hacen la diferencia. Articulo virtual

Web grafía

http://www.ugr.es/~adolfina/asignaturas/formasfarmaceuticasRFE.pdf

http://centros5.pntic.mec.es/ies.victoria.kent/Rincon-C/Curiosid/RC-13/Rc-13.htm
http://www.farma.uma.es/medicamentos05.htm
http://docencia.izt.uam.mx/ferm/uueeaa/practicas/practicas_pdf/PRACTICA%20No.%2010
%20SOLUCIONES%20ESTERILES.pdf

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