Prevención de la contaminación Cruzada

desde el análisis del Riesgo

Santiago Cuchí Colén.

Licenciado en Farmacia. Especialidad Farmacia Industrial. Título de Farmacéutico Especialista en
Farmacia Industrial y Galénica. Postgrado en Sistemas de Calidad en la Industria y la
Investigación Farmacéutica. Master en Industria Farmacéutica y Para-Farmacéutica por el CESIF.
Master en Procesos de Validación. Six Sigma Green Belt por Motorola University. Director
Técnico Farmacéutico (Qualifed Person) - Site Responsible - Quality Assurance Operations
Manager en Industrias Farmacéuticas Almirall, S.A. del grupo español Almirall, S.A
 Índice

1. Concepto y Necesidad
2. Metodología
3. Diseño de salas y locales
4. Sistemas HVAC, condiciones ambientales y gradientes de presión
5. Análisis de flujos operacionales para materiales y personal
6. Ejemplos de aplicación de medidas de prevención del riesgo para
la contaminación cruzada
 Concepto y Necesidad

➢Concepto;

Proporcionar una guía practica basada en la Gestión del

Riesgo para demostrar la capacidad de un laboratorio
para fabricar productos diferentes, sin riesgo de
contaminación cruzada.
 Concepto y Necesidad

➢Necesidad;

❖Análisis de la situación actual de las infraestructuras

❖Análisis de las instalaciones de climatización y de las condiciones
ambientales de las salas
❖Análisis de las líneas afectadas, particularmente equipos en zonas
primarias
❖Análisis de los flujos logísticos
❖Análisis de los flujos de personal y de las necesidades del cambio de
vestuario
❖Integración a las actuales normativas vigentes para la industria
farmacéutica (NCF . Normas de Correcta Fabricación )
 Metodología

¿Qué tipo de herramienta utilizar, un método inductivo o

mejor deductivo?

Nos preguntaremos: ¿qué puede fallar para

incumplir los preceptos indicados en la
regulación relativa a la prevención de la
contaminación cruzada?
Diseño de Salas y Locales
 Bases Legales

• Artículo 47 de la Directiva 2001/83/CE sobre el código

comunitario relativo a los medicamentos para uso humano
• Artículo 51 de la Directiva 2001/82/CE
• Directiva 2003/94/CE para medicamentos de uso humano y en
la Directiva 91/412/CEE para medicamentos de uso veterinario.
• Capitulo 3 y Anexo 15 de las Normas de Correcta Fabricación
(Europeas)
• Buenas prácticas de Manufactura (BPM): Informes 32 y 33 de la
OMS
 Objetivo a tener en cuenta

• Los locales y los equipos tienen que:

✓Emplazarse
✓Diseñarse
✓Construirse
✓Adaptarse
✓Mantenerse
• Por tanto, su disposición y diseño tiene que tener por objetivo
minimizar el riesgo de errores y permitir una limpieza y mantenimiento
eficaces para evitar la contaminación cruzada, la acumulación de polvo
o suciedad y, en general, cualquier efecto adverso sobre la calidad de
los productos
 Normas generales para Locales
• Entorno + medidas necesarias para proteger la fabricación, destinado a tener
riesgo mínimo de provocar la contaminación de los materiales o productos.
• Procedimientos de mantenimiento, asegurando que las operaciones de
reparación y mantenimiento no presentan ningún peligro para la calidad de los
productos.
• Iluminación, temperatura, humedad y ventilación deben ser adecuadas de
forma que no perjudiquen

✓ Ni a los medicamentos durante su Fabricación - Almacenamiento

✓ Ni a la precisión del funcionamiento de los equipos.

 Normas generales Locales

• Su diseño debe proporcionar una máxima protección contra la entrada

de insectos u otros animales.

• Deben existir las suficientes medidas para prevenir la entrada de

personal no autorizado. Las zonas de producción, almacenamiento y
control de calidad no deben utilizarse como lugar de paso por el
personal que no trabaje en ellas.
 Zonas de producción
Prevenir la contaminación cruzada para todos los productos mediante
un diseño y funcionamiento apropiados de las instalaciones de
fabricación. Las medidas para prevenir la contaminación cruzada deben
ser proporcionales a los riesgos.

• Los principios de gestión de riesgos para la calidad deben utilizarse

para evaluar y controlar los riesgos. Puede ser necesario dedicar
instalaciones y equipos de operaciones de fabricación y/o
acondicionamiento.
 Zonas de producción
• Se requieren instalaciones dedicadas para la fabricación cuando un
medicamento presenta un riesgo debido a;
✓ No puede ser adecuadamente controlado por medidas operativas y/o
técnicas.
✓Datos científicos procedentes de evaluación toxicológica no avalan un
riesgo controlable (por ejemplo, potencial alergénico de materiales
altamente sensibilizantes tales como los betalactámicos, penicilanicos,
altamente activos)
✓Derivados de la evaluación toxicológica los límites de residuos no
pueden determinarse satisfactoriamente por un método analítico
validado.
 Zonas de producción
• El diseño entre las áreas de producción deben de tener un orden
lógico, adecuado a la secuencia de las operaciones y a los niveles
requeridos de limpieza.

• El espacio de trabajo y de almacenamiento durante el proceso debe

permitir la colocación ordenada y lógica de los equipos y materiales
de forma que se minimice el riesgo de confusión entre diferentes
medicamentos o sus componentes;
✓Evitar la contaminación cruzada
✓Minimizar el riesgo de omisión o ejecución errónea de cualquier
etapa de la fabricación o del control.
Zonas de producción
 Zonas de producción

• Las superficies interiores de paredes, suelos y techos en

aquellas áreas donde los materiales, producto están
expuestos al ambiente (pesadas, acondicionamiento primario,
productos intermedios o a granel), deben cumplir:

✓Lisas, sin grietas ni juntas abiertas,

✓No deben desprender partículas
✓Permitir limpieza - desinfección fácil y eficaz,
 Zonas de producción

• En el diseño y situación de las tuberías, luminarias, puntos de

ventilación y otros servicios deben de evitar la creación de
recovecos difíciles de limpiar.

• Los desagües deben ser del tamaño adecuado y tener sumideros

con sifones.
 Zona de producción

• Las zonas de producción deben ventilarse de forma efectiva, con

instalaciones de control del aire (que incluyan temperatura y, en
caso necesario, humedad y filtración) adecuadas tanto a los
productos manipulados, como a las operaciones realizadas en ellas
y para el ambiente exterior.
SALA PRESION (Pa)
Descipcion Código Sala CLASE Normal Contención T/HR

Sala Compresion 90.10.01 ISO 7 20 0 22±2ºC / ≤60%

Vestuario acceso 90.10.02 ISO 8 10 20 22±2ºC / ≤60%
Ducha 90.10.03 ISO 7 0 10 22±2ºC / ≤60%
Vestuario salida 90.10.04 ISO 7 10 20 22±2ºC / ≤60%
SAS Materiales 90.10.05 ISO 7 10 20 22±2ºC / ≤60%
 Zona de producción

• La pesada de los materiales de partida debe realizarse en una

sala de pesadas separada y diseñada para este uso.

• En los casos en que se produzca polvo (por ejemplo, durante

las operaciones de muestreo, pesada, mezclado,
procesamiento o acondicionamiento de productos secos),
deben tomarse medidas específicas para evitar la
contaminación cruzada y facilitar la limpieza.
 Zonas de producción
• Los locales para el acondicionamiento de medicamentos deben
estar diseñados específicamente y dispuestos de forma que se
eviten las confusiones y la contaminación cruzada.

• Las zonas de producción deben estar bien iluminadas,

particularmente donde se lleven a cabo controles visuales en línea.

• Los controles durante el proceso pueden hacerse dentro de la zona

de producción siempre y cuando no conlleven ningún riesgo para la
producción.
 Zonas de Almacenamiento

• Deben tener la suficiente capacidad para permitir el

almacenamiento ordenado de las diversas categorías de materiales
y productos:
✓ Materiales de partida y acondicionamiento,
✓ Productos intermedios, a granel y terminados,
✓ Productos en cuarentena, liberados, rechazados, devueltos o
retirados.
✓Los materiales o productos tipificados como muy activos en
zonas sin riesgo y seguras .
✓Los materiales de acondicionamiento impresos se consideran de
importancia crítica para la conformidad del medicamento
 Zonas de Almacenamiento

• Diseñadas o adaptadas para asegurar unas buenas condiciones

de almacenamiento. Ser limpias y secas y mantenerse dentro de
unos límites- rangos aceptables de temperatura.

✓En caso de que se requieran condiciones especiales de

almacenamiento (por ejemplo, de temperatura, humedad),
éstas deben registrarse, comprobarse y monitorizarse.
Periódicamente se realizará un mapeo térmico para su
verificación.
 Zonas de Almacenamiento

• Los muelles de recepción y despacho de mercancías deben

proteger de las condiciones meteorológicas a los materiales y
productos.
• Las zonas de cuarentena físicas / Lógicas informáticas deben de
asegurar el almacenamiento en zonas separadas claramente
identificadas y con acceso restringido al personal autorizado.
• Zona separada para el muestreo de materiales de partida.
✓Si el muestreo se realiza en la zona de almacenamiento, debe
llevarse a cabo de forma que se prevenga la contaminación
cruzada.
 Zona de Control Calidad
• Deben estar separados de las zonas de producción.
✓Particularmente importante en el caso de laboratorios de
control de productos biológicos, microbiológicos y
radioisótopos, que también deben estar separados entre sí.

• Diseñados de forma adecuada a las operaciones que deban

llevarse a cabo en los mismos, almacenamiento en condiciones
apropiadas de las muestras y los registros. Debe haber
suficiente espacio para evitar confusiones y contaminación
cruzada.
 Zona de Control Calidad

• Puede ser necesario disponer de salas separadas para proteger

instrumentos;
✓ Sensibles a las vibraciones,
✓ Interferencias eléctricas,
✓ Humedad, etc.

• Requisitos especiales en los laboratorios que manipulen sustancias

especiales,
✓Muestras biológicas
✓Muestras radiactivas.
 Zonas Auxiliares

• Las salas de descanso y cantinas deben estar separadas de las

demás zonas.

• Las instalaciones para cambio de vestuario, aseos y retretes

deben ser de fácil acceso y adecuados al número de usuarios.

✓Los retretes no deben comunicar directamente con las zonas

de producción o almacenamiento.
 Zonas Auxiliares

• Los talleres de mantenimiento deben estar separados de las

zonas de producción.

✓ Siempre que se almacenen en la zona de producción piezas y

herramientas, deben mantenerse en salas o taquillas
reservadas a tal fin.
 Equipos
• Las operaciones de reparación y mantenimiento no deben
presentar ningún peligro para la calidad de los productos.

• Los equipos de fabricación deben estar diseñados, emplazados y

mantenidos de forma adecuada a su uso previsto.
✓Requemientos de usuario
✓Especificaciones funcionales
✓Risk análisis del equipo
✓Plan Maestro de validación del equipo (Instalaciones y clima,
Servicios, Sistemas de control relacionados, Equipos y elementos
auxiliares, Validación de proceso y limpieza)
 Equipos

• Diseñados de forma que puedan limpiarse fácilmente y a

fondo. Deben limpiarse con arreglo a procedimientos
detallados y por escrito y conservarse solamente en estado
limpio y seco

✓No ser una fuente de contaminación

✓Su instalación prevenga cualquier riesgo de error o de
contaminación.
✓Objetivo: Evitar la contaminación Cruzada
 Equipos

• Los equipos de producción NO deben presentar ningún

peligro para los productos.

• Las partes que entren en contacto con el producto no deben

✓Reaccionar con éste,
✓ Adicionarse al mismo
✓Absorberlo de forma que quede afectada la calidad del
producto y, en consecuencia, se origine algún peligro.
 El Sistema HVAC, condiciones
ambientales y gradientes de presión
 Normativa de referencia

Los ensayos deberán realizarse siguiendo la normativa internacional

abajo referenciada:
• National Environmental Balancing Bureau: Procedural Standard for
Certified Testing Cleanrooms IEST-RP-CC006.3, Agosto 2.004
• Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos, ed. 4ª, 2011
• ISO 14644-1:2015, Cleanroom and associated controlled
environments. Part 1: classification of air cleanliness by particle
concentration, December 2015
• ISO -14644-3, Clean Rooms and Associated Controlled Environments.
Metrology and Methods, December 2005
 El Sistema HVAC

Concepto Climatización;

• Las zonas de envasado primario deben de disponer de un

equipo de clima individualizado para cada una de ella, lo
mimo que para el pasillo de acceso a las mismas

• En el caso de las zonas de acondicionado secundario,

pueden disponer de un equipo de clima individualizado o
compartido con otras sal según los casos
 Objetivo

• Definir especificaciones funciones de clima que debe

cumplir cualquier sistema de tratamiento de aire (HVAC)
operativo en una industria Farmacéutica

✓ Normalizar el plan de control ambiental de salas

ligadas a estos sistemas.
 Objetivo

• Realizar los ensayos de cualificación de clima requeridos para cada una

de la salas .

✓ Estos ensayos se realizarán dentro de las fechas y en los horarios

propuestos por mantenimiento / servicios y acordadas previamente
por producción.
 Objetivo

✓ Los ensayos de cualificación serán llevados a cabo bien;

➢ Por medios propios del laboratorio.

➢ Por una empresa externa , la cual previamente debe de ser
evaluada como proveedor
 Objetivo

• El informe de ensayo de las mediciones así como sus

conclusiones se enviará al responsable GMP´s del
laboratorio para su evaluación indicando una conclusión de
Conformidad o Rechazo comparada con las especificaciones
previamente definidas.
 Alcance de los ensayos

• Los ensayos a realizar a las diferentes salas son:

✓Ensayo de fugas en filtros absolutos instalados
✓Ensayo de presiones diferenciales
✓Ensayo de flujo de aire: Caudales de impulsión y
determinación del número de movimientos por hora del
aire
✓Ensayo de clasificación del aire por concentración de
partículas
✓ Ensayo de temperatura y humedad ambiental
 Alcance de las instalaciones

• Ejemplo Listado de las áreas y salas del laboratorio

DENOMINACIÓN DE LA ZONA
➢ Area de Muestreo
➢ Area de Pesadas
➢ Area de Formas sólidas
➢ Area de comprimidos
➢ Area de capsulas
➢ Area de sticks
➢ Area de inhaladores
➢ Area de líquidos topicos
➢ Etc ……..
 Periodicidad en los ensayos

• Los plazos marcados no podrán exceder del tiempo

establecido por procedimiento interno ( 6 semanas ) sobre
la fecha de recualificación del año anterior.

ENSAYO FRECUENCIA
Fugas en filtros absolutos instalados 2 años
Presiones diferenciales 1 año
Caudales de impulsión y 1 año
movimientos por hora del aire
Clasificación ambiental según ISO 1 año
14644-1 vigente
Temperatura y humedad 1 año
 Condicionantes requeridos a una empresa externa

• La empresa externa a contratar deberá entregar su metodología y

disponer de la acreditación pertinente antes del comienzo de las
pruebas para ser aprobada por el laboratorio.
• Deberá proporcionar informes para cada una de las zonas, resultados
valorados frente a los requerimientos previamente aprobados por el
laboratorio. Estos informes deben de ser aprobados por los
responsables (Producción , Quality Assurance, QP,..) y en los
sistemas internos de laboratorio para tal fin.
• Deberá informar en el menor tiempo posible de las incidencias
detectadas durante la realización de los ensayos.
 Criterios para el muestreo de partículas
• La Según indica la norma ISO 14644-1:2015, la determinación
del número de puntos de muestreo para la clasificación del aire
de una sala por concentración de partículas, viene definida
según la Tabla A.1 contenida en la norma.
 Criterios para el muestreo de partículas
• La superficie de cada sala deberá dividirse en tantas secciones,
de similar superficie, como puntos de muestreo sean necesarios
para clasificar la sala siguiendo las indicaciones de la tabla A.1.

• A partir de este punto es necesario definir el punto

representativo de cada sección para proceder a posicionar el
contador de partículas para la toma de muestra.
 Criterios para el muestreo de partículas

• Para definir el punto representativo se han tenido las

siguientes consideraciones:
✓Nunca posicionar la toma de muestra debajo de un
filtro o difusor
✓Nunca posicionar el punto de toma de muestra en el
punto más cercano a un retorno de aire
 Criterios para el muestreo de partículas

✓Elegir posiciones en las que pueda existir interacción del

personal con el proceso
✓Posicionar muestreo en aquellos puntos en los que
puede existir producto y/o materiales expuestos al
ambiente
✓Elegir posiciones teniendo en cuenta los flujos de
personal y materiales
 Criterios para el muestreo de partículas

✓En el caso de pasillos, SAS’s de personal y/o materiales,

salas auxiliares, etc. realizar una distribución homogénea
dado que no existen puntos de mayor relevancia que
otros.
✓Distribuir los puntos de muestreo teniendo en cuenta la
maquinaria instalada
• La división en secciones de cada sala se realizará de forma
geométrica
 Criterios de Aceptación .
Especificaciones funcionales de Salas
• Los criterios de aceptación para cada uno de las salas y sobre los que se
evaluarán los resultados quedaran recogidos en el formato que se
requiera, tablas, anexos, …..
• Los gradientes de presión establecidos están diseñados con el objetivo
de evitar la contaminación cruzada, el criterio es de contención en todas
aquellas áreas donde existe producto expuesto. Es decir están
sobrepesionadas sobre las áreas adyacentes
SALA PRESION (Pa)
Descipcion Código Sala Normal Contención
CLASE T/HR
Sala Compresion 90.10.01 ISO 7 20 0 22±2ºC / ≤60%
Vestuario acceso 90.10.02 ISO 8 10 20 22±2ºC / ≤60%
Ducha 90.10.03 ISO 7 0 10 22±2ºC / ≤60%
Vestuario salida 90.10.04 ISO 7 10 20 22±2ºC / ≤60%
SAS Materiales 90.10.05 ISO 7 10 20 22±2ºC / ≤60%
 Criterios de Evaluación referidos al
Real Decreto 486/1997 y Guía Tecnica Asociada
• Temperatura:

➢ Trabajos sedentarios, propio de oficinas o similares: 17-27 ºC

➢ Trabajos ligeros: 14-25ºC

• Humedad relativa:
➢ Deberá estar comprendida entre 30-70%
➢ En locales donde existan riesgos por electricidad estática el límite
inferior será el 50%.
 Criterios de Evaluación referidos al
Real Decreto 486/1997 y Guía Tecnica Asociada
• Velocidad del aire:

Los trabajadores no deberán estar expuestos de forma frecuente a corrientes

de aire cuya velocidad exceda los siguientes límites:
➢ Trabajos en ambientes no calurosos: ≤ 0,25 m/s
➢ Trabajos sedentarios en ambientes calurosos: ≤ 0,50 m/s
➢ Trabajos no sedentarios en ambientes calurosos: ≤ 0,75 m/s
➢ En caso de aire acondicionado, se utilizarán los siguientes valores de
referencia:
o Trabajos sedentarios: ≤ 0,25 m/s
o En el resto de casos: ≤ 0,35 m/s
 Criterios de Evaluación referidos al
Real Decreto 486/1997 y Guía Tecnica Asociada

• Renovación del aire

Cuando la concentración de CO2 es superior a 1.000 ppm la ventilación es

inadecuada, siendo para:
➢ Trabajos sedentarios en ambientes no calurosos ni contaminados por humo
de tabaco:
▪ ≥ 30 m3 de aire limpio por hora y trabajador

➢ En el resto de casos:
▪ ≥50 m3 de aire limpio por hora y trabajador
 Criterios de Evaluación referidos al
Real Decreto 486/1997 y Guía Tecnica Asociada

• Iluminación (valores mínimos)

➢ Puestos de ordenador: 500 lux
➢ Archivos: 300 lux
➢ Pasillos almacén: 200 lux
➢ Laboratorios: 500 lux.
➢ Lavaderos: 300 lux
➢ Sala descanso: 100 lux
➢ Vestuario: 100 lux
➢ Salas formulación y salas blancas: 500 lux
➢ Salas acondicionamiento: 500 lux.
➢ Cámara frigorífica: 200 lux.
 Acciones Preventivas

• Los distintos sistemas de HVAC de la planta deben de estar

gestionados preventivamente según Plan Preventivo
aprobado; este plan contempla la verificación de los
elementos mecánicos y de filtración de los distintos
climatizadores.
• Las salas deben de disponer de control y monitorización de
presión y temperatura (en algunos casos también de
humedad); asimismo se debe de poder gestionar los
caudales de impulsión y extracción de cada sistema
 Tratamiento de Incidencias
• Cualquier incidencia o desviación sobre los criterios de aceptación halladas
durante los controles y/o durante las actividades diarias y detectadas desde los
sistemas de gestión /monitorización deberán ser debidamente documentadas y
comunicadas al responsable a tal fin para su evaluación y toma de acciones.

• Estas incidencias serán debidamente investigadas y reportadas en el sistema

interno que disponga el laboratorio para la gestión de incidencias.

✓Manual en formato papel

✓Sistema informático (por ejemplo, Trackwise)

 Análisis de flujos
operacionales para materiales
y personal
 Análisis de flujos operacionales para materiales y
personal

• Los locales deben disponerse de forma que permita que la

producción tenga lugar en zonas conectadas en un orden
lógico, correspondiente a la secuencia de las operaciones y a
los niveles requeridos de limpieza
• La adecuación del espacio de trabajo y de almacenamiento
durante el proceso debe permitir la colocación ordenada y
lógica de los equipos y materiales de forma que se minimice
el riesgo de confusión entre diferentes medicamentos o sus
componentes, se evite la contaminación cruzada y se
minimice el riesgo de omisión o ejecución errónea de
cualquier etapa de la fabricación o del control.
 Análisis de flujos operacionales para materiales y
personal

• No deben llevarse a cabo en la misma sala, operaciones

con distintos productos simultáneamente o
consecutivamente

• Deben tenerse en cuenta en el análisis del riesgo tanto

el diseño y el uso de la instalación/equipo, como el flujo
de personal y de los materiales
 Análisis de flujos operacionales para materiales y
personal

Errores comunes:
• Compartir entrada y salida
1. Recepción y expedición de materias primas en
zona compartida
2. Cruce de caminos para equipos móviles o utillajes
sucios y limpios
3. Empleo inadecuado del tránsito de personas por
caminos diseñados para el tránsito de productos
 Ejemplos de aplicación de
medidas de prevención del
riesgo para la contaminación
cruzada
Ejemplos de aplicación
Muchas gracias por
vuestra atención