AUTOINMUNIDAD EXPOSICIÓN

AUTOTOLERANCIA

Según el lugar donde se produzca, se denomina tolerancia central cuando se produce

durante la maduración de los linfocitos en los órganos linfoides primarios, y tolerancia
periférica cuando ésta se induce en los linfocitos ya maduros, y tiene lugar en los órganos y
tejidos periféricos.

En esta parte, describiré los mecanismos generales de la tolerancia central y periférica para
después detallar sus alteraciones en el desarrollo de la autoinmunidad.

-PASAR DIAPOSITIVA

CONCEPTOS IMPORTANTES
-PASAR DIAPOSITIVA

¿Por qué se genera la tolerancia?

Porque los linfocitos específicos que actúan contra los antígenos propios pueden
inactivarse, pueden eliminarse o pueden cambiar de especificidad.
Es importante hablar sobre unas generalidades, entre ellas están que es específica del
antígeno, es decir, existen linfocitos especificos contra los antígenos propios, también,
algunos antígenos propios pueden ser secuestrados por el S.I y otros pueden ser ignorados.
La tolerancia ha sido muy importante como método terapéutico, ya que se puede inducir en
algunas enfermedades autoinmunes o para evitar el rechazo de un órgano trasplantado.

La tolerancia se divide en dos tipos: Tolerancia central y periférica

Cuando los linfocitos inmaduros que se encuentran en los órganos linfáticos generadores
como el timo o la médula ósea y reaccionan contra los antígenos propios que se encuentran
en estos lugares, pueden generar tres vías. Que se eliminen por una vía apoptótica, otra es
que pueda cambiar de receptor en el caso de linfocitos B, y en el caso de linfocitos T CD4
que puedan evolucionar a linfocitos T reguladores.
Existen algunos linfocitos autorreactivos que pueden evolucionar a linfocitos maduros y
viajar hacia los tejidos periféricos, pero cuando entran en contacto contra los antígenos
propios que están en estos lugares pueden de cierta forma también inactivarse, pueden
morir o pueden ser suprimidos por la actividad de los linfocitos T reguladores.
La tolerancia se puede presentar tanto en linfocitos T como en linfocitos B y estos a nivel
central y periférico.

-PASAR DIAPOSITIVA
Ahora con más detalle hablaré sobre la tolerancia central del linfocito T
TOLERANCIA CENTRAL DEL LINFOCITO T
Durante su maduración en el timo la mayoría de linfocitos T inmaduros van a tener una alta
especificidad por medio de sus receptores hacia los antígenos, lo cual los va a inducir hacia
una vía de eliminación a este proceso lo conocemos como selección negativa o eliminación,
a diferencia de algunos linfocitos de la línea CD4 que pueden sobrevivir y van a
evolucionar hacia linfocitos T reguladores por lo cual se irán hacia la periferia.

Existen dos hechos importantes en los antígenos que determinan si inducen o no la

selección negativa y estos son la presencia del antígeno en el timo esto por medio de su
expresión local o que lleguen a través de la sangre y la afinidad que tengan los receptores
de los linfocitos T hacia los antígenos, por lo cual podemos decir que entre mayor sea la
afinidad que tengan estos receptores, se va a poder expresar esta vía mitocondrial que va a
llevar hacia una apoptosis.

-PASAR DIAPOSITIVA
TOLERANCIA PERIFÉRICA DEL LINFOCITO T

Cuando el linfocito t maduro se encuentra en la periferia y reacciona con su antígeno por

medio de células presentadoras, puede tener tres vías: una de ellas es la ANERGIA que es
la falta de respuesta funcional, otra es que puede tener una SUPRESIÓN por parte de los
linfocitos reguladores y también, puede tener una vía de ELIMINACIÓN que va a conducir
hacia la apoptosis.
-PASAR DIAPOSITIVA

(a) MECANISMO DE LA ANERGIA DEL LINFOCITO T

Para hablar de la falta de respuesta funcional o anergia es importante mencionar que la
activación del linfocito T, requiere de dos señales: la primera, es el reconocimiento del
antígeno por el TCR y la segunda es el reconocimiento de moléculas coestimuladoras por el
CD28 principalmente el B7-1 y el B7-2.

Ahora, si la primera señal se prolonga por mucho tiempo esta nos puede llevar hacia la
ANERGIA y esta se debe también a múltiples alteraciones bioquímicas que van a generar
que el linfocito pierda capacidad o disminuya.
Para poder responder a las señales que emite el receptor para el antígeno, dentro estas
alteraciones encontramos el BLOQUEO DE LA SEÑAL en el caso del receptor del
linfocito T, otra alteración ES LA ACTIVACIÓN DE UBICUITINA LIGASAS
CELULARES, principalmente la cbl-b, lo que va a hacer es que va a producir una
disminución de moléculas transmisores de señal y una activación defectuosa de los
linfocitos T y la otra opción es que se UNAN RECEPTORES INHIBIDORES
principalmente los que forman parte de la familia del CD28, lo que conlleva a una
limitación de la acción del linfocito T.

(b) MECANISMO DE SUPRESIÓN POR LOS LINFOCITOS T

REGULADORES
Otro mecanismo que protege al cuerpo de las reacciones autoinmunes es la supresión de las
células T efectoras autorreactivas por parte de Tregs. Los tregs se pueden generar en el timo
durante la selección negativa o en la periferia inmune por los mecanismos descritos
anteriormente.
Los generados en el timo se llaman Tregs naturales (nTregs) y los generados en la periferia
se llaman Tregs inducidos (iTregs).
Independientemente de su origen, una vez presentes, los Tregs utilizan varios mecanismos
diferentes para suprimir las reacciones autoinmunes. Estos incluyen el agotamiento de IL-2
del medio ambiente y la secreción de citocinas tolerogénicas IL-10 y el TGF-β (factor de
crecimiento transformante beta).

-PASAR DIAPOSITIVA
(c) MECANISMO DE APOPTOSIS
LT que reconocen
antígenos propios
pueden activar Blm (vía
intrínseca)
En la vía intrínseca a
nivel mitocondrial se
encuentran estructuras
llamadas reguladores
Bcl-2 que son
reguladores de la
apoptosis. Cuando hay
presencia de proteasas
se activan y de esa
manera el regulador se
desacopla y se inicia la
vía de las capasas
iniciadoras 9 que
conllevan a la muerte
programada de las células que generan unos cuerpos apoptóticos que luego son
fagocitados por los macrófagos
En la vía extrínseca (la que normalmente ocurre) la interacción del Fas (en la célula) y FasL
(en la célula NK o en LT CD8) van a permitir la transmisión de señales que activaría la vía
de las caspasas 9. La célula que muere es la que reconoce el FasL
LT que reconocen
antígenos propios
pueden activar Blm (vía
intrínseca)
En la vía intrínseca a
nivel mitocondrial se
encuentran estructuras
llamadas reguladores
Bcl-2 que son
reguladores de la
apoptosis. Cuando hay
presencia de proteasas
se activan y de esa
manera el regulador se
desacopla y se inicia la
vía de las capasas
iniciadoras 9 que
conllevan a la muerte
programada de las células que generan unos cuerpos apoptóticos que luego son
fagocitados por los macrófagos
En la vía extrínseca (la que normalmente ocurre) la interacción del Fas (en la célula) y FasL
(en la célula NK o en LT CD8) van a permitir la transmisión de señales que activaría la vía
de las caspasas 9. La célula que muere es la que reconoce el FasL
LT que reconocen
antígenos propios
pueden activar Blm (vía
intrínseca)
En la vía intrínseca a
nivel mitocondrial se
encuentran estructuras
llamadas reguladores
Bcl-2 que son
reguladores de la
apoptosis. Cuando hay
presencia de proteasas
se activan y de esa
manera el regulador se
desacopla y se inicia la
vía de las capasas
iniciadoras 9 que
conllevan a la muerte
programada de las células que generan unos cuerpos apoptóticos que luego son
fagocitados por los macrófagos
En la vía extrínseca (la que normalmente ocurre) la interacción del Fas (en la célula) y FasL
(en la célula NK o en LT CD8) van a permitir la transmisión de señales que activaría la vía
de las caspasas 9. La célula que muere es la que reconoce el FasL
LT que reconocen
antígenos propios
pueden activar Blm (vía
intrínseca)
En la vía intrínseca a
nivel mitocondrial se
encuentran estructuras
llamadas reguladores
Bcl-2 que son
reguladores de la
apoptosis. Cuando hay
presencia de proteasas
se activan y de esa
manera el regulador se
desacopla y se inicia la
vía de las capasas
iniciadoras 9 que
conllevan a la muerte
programada de las células que generan unos cuerpos apoptóticos que luego son
fagocitados por los macrófagos
En la vía extrínseca (la que normalmente ocurre) la interacción del Fas (en la célula) y FasL
(en la célula NK o en LT CD8) van a permitir la transmisión de señales que activaría la vía
de las caspasas 9. La célula que muere es la que reconoce el FasL
LT que reconocen
antígenos propios
pueden activar Blm (vía
intrínseca)
En la vía intrínseca a
nivel mitocondrial se
encuentran estructuras
llamadas reguladores
Bcl-2 que son
reguladores de la
apoptosis. Cuando hay
presencia de proteasas
se activan y de esa
manera el regulador se
desacopla y se inicia la
vía de las capasas
iniciadoras 9 que
conllevan a la muerte
programada de las células que generan unos cuerpos apoptóticos que luego son
fagocitados por los macrófagos
En la vía extrínseca (la que normalmente ocurre) la interacción del Fas (en la célula) y FasL
(en la célula NK o en LT CD8) van a permitir la transmisión de señales que activaría la vía
de las caspasas 9. La célula que muere es la que reconoce el FasL
LT que reconocen
antígenos propios
pueden activar Blm (vía
intrínseca)
En la vía intrínseca a
nivel mitocondrial se
encuentran estructuras
llamadas reguladores
Bcl-2 que son
reguladores de la
apoptosis. Cuando hay
presencia de proteasas
se activan y de esa
manera el regulador se
desacopla y se inicia la
vía de las capasas
iniciadoras 9 que
conllevan a la muerte
programada de las células que generan unos cuerpos apoptóticos que luego son
fagocitados por los macrófagos
En la vía extrínseca (la que normalmente ocurre) la interacción del Fas (en la célula) y FasL
(en la célula NK o en LT CD8) van a permitir la transmisión de señales que activaría la vía
de las caspasas 9. La célula que muere es la que reconoce el FasL
Los linfocitos T que reconocen antígenos propios pueden activar la VÍA INTRÍNSECA. En
la vía intrínseca a nivel mitocondrial se encuentran estructuras llamadas reguladores Bcl-2
que son reguladores de la apoptosis. Cuando hay presencia de proteasas se activan y de esa
manera el regulador se desacopla y se inicia la vía de las caspasas iniciadoras 9 que
conllevan a la muerte programada de las células que generan unos cuerpos apoptóticos que
luego son fagocitados por los macrófagos.
En la VÍA EXTRÍNSECA (la que normalmente ocurre), ocurre una interacción del Fas (en
la célula) y FasL (en la célula NK o en LT CD8), la cual van a permitir la transmisión de
señales que activaría la vía de las caspasas 9. La célula que muere es la que reconoce el
FasL.

-PASAR DIAPOSITIVA

TOLERANCIA CENTRAL DE LOS LINFOCITOS B

La tolerancia de los linfocitos B es importante porque permite mantener bloqueada la
respuesta inmunitaria dirigida de antígenos propios que sean independientes del timo, en
este caso pueden ser los POLISACÁRIDOS O LOS LÍPIDOS y también bloquear las
respuestas que puedan generar la unión de un ANTICUERPO CON ANTÍGENOS
PROTEÍNICOS.
Ahora, cuando ya hablamos de tolerancia central de los linfocitos B nos vamos a ubicar a
nivel de la médula ósea y en este caso vamos a tener antígenos propios que se pueden
encontrar en cantidades elevadas y estas van a reaccionar con LINFOCITOS B
INMADUROS, la unión entre el antígeno y el linfocito puede generar una AVIDEZ ALTA
O UNA AFINIDAD ALTA lo que va a producir que haya un entrecruzamiento entre los
receptores del linfocito B para cada linfocito y va a generar que se activen algunos genes
como RAC1 o RAC2, que van a promover la edición del receptor, es decir que haya un
cambio en la especificidad de estos receptores y por lo tanto, va a convertir a que estos
linfocitos B se vuelvan NO AUTORREACTIVOS. Si esta vía no funciona se va a activar
esta vía que conlleva hacia la ELIMINACIÓN POR MEDIO DE LA APOPTOSIS.

Hablando de la avidez en el caso que haya UNA AFINIDAD BAJA por el antígeno de
parte del receptor, entonces éste mismo se va a poder expresar de forma reducida lo que va
a generar un bloqueo en la señal y nos va a mostrar a un LINFOCITO B ANÉRGICO.
-PASAR DIAPOSITIVA

TOLERANCIA PERIFÉRICA DE LOS LINFOCITOS B

La tolerancia periférica de los linfocitos B puede tener también tres directrices.
Cuando un linfocito B maduro es estimulado múltiples veces por un antígeno propio este
puede perder la capacidad de responder ante una activación adicional y puede llevar al
linfocito hacia un estado de ANERGIA, también cuando la avidez es alta se puede activar
una vía mitocondrial que lleve hacia ELIMINACIÓN O APOPTOSIS y cuando hay una
avidez baja o una baja afinidad pueden existir algunos receptores individuales que van a
permitir actuar como reguladores o también definir algún umbral de activación en el
linfocito B que le va a permitir poder responder ante antígenos que sean extraños pero no
hacía antígenos propios.