MECANISMOS DE ACCION Y

RESISTENCIA A DROGAS
ANTIPARASITARIAS

Ana María Celentano

Micro1 Cátedra 1
2ºC 2012
 Factores que determinan la necesidad de aplicación,
eficacia y seguridad de fármacos antiparasitarios
Lipofilicidad (absorción-toxicidad)
FARMACO Selectividad por blanco (toxicidad)

EFICACIA SEGURIDAD
RESISTENCIA TOXICIDAD

PARASITO
CICLO NECESIDAD DE HUESPED
BIOLOGICO TRATAMIENTO -Desarrollo de enfermedad
-Capacidad de transmisión
-Existencia de blanco de acción -Capacidad de metabolización
-Accesibilidad del blanco (intracelular) del fármaco (eficacia-toxicidad)
-Desarrollo de mecanismos de resistencia -Inmunosupresión (recaídas)
 Blancos de acción de fármacos antiparasitarios

Metabolismo glicolítico
•Respiración mitocondrial Múltiples clases de
•Síntesis proteica blancos favorecidos
•Lípidos (membrana plasmática) por diversidad
•Mecanismos de detoxificación (radicales biológica de los
libres) parásitos
•Citoesqueleto (polimerización de microtúbulos)
•Canales iónicos (transmisión neuromuscular)

El espectro de acción es variable, habiendo antiparasitarios:

-Comunes a un mismo grupo taxonómico (Apicomplexa: antifolatos)
-Contra protozoos y helmintos (albendazol, nitazoxanida)
-Compartidos con otros agentes infecciosos (tetraciclina, clindamicina:
antibacterianos; anfotericina B: antifúngicos)
 Desarrollo de mecanismos de resistencia
LIGADO A USO MASIVO INDISCRIMINADO DE LAS DROGAS
1-Alteración del nivel intracelular de la droga
-Disminución de la captación
-Aumento de la excreción
-Inactivación por metabolismo o secuestro

2-Disminución en la capacidad de la droga de afectar

a su blanco.
-Disminución de la afinidad del blanco por la droga
-Pérdida total del blanco
-Desarrollo de caminos metabólicos alternativos al blanco

3-Sobreexpresión de mecanismos de reparación de

proteínas, membranas o DNA por el parásito.
Empleo de terapia combinada en tratamiento
 Fármacos antiprotozoarios que actúan por grupo nitro

NITROIMIDAZOLES

Metronidazol
(E.histolytica, G.intestinalis,
B.coli, T.vaginalis) Nifurtimox
(T.cruzi)

NITROTIAZOLIL Nitazoxanida (E.histolytica,

SALICILAMIDA G.intestinalis, T.vaginalis,
Cryptosporidium spp en niños,
helmintos)

O
O2 N O S
N O
N

NITROFURANOS H3C
Furazolidona
(Giardia intest)
Benznidazol
(T.cruzi)
 Acción y resistencia de fármacos antiprotozoarios que
actúan por grupo nitro activado por el parásito
Degradados por enzimas
Transferencia de electrones
detoxificadoras y por tioles
(reducción) por enzimas Intermediarios
del parásito (resistencia)
parasitarias (nitrorreductasas, reactivos
NADH oxidasas) o por (metabolitos
proteínas (ferredoxina) activos)
acopladas a enzima del (Reducción final a
metabolismo glicolítico grupo amino)
parasitario (PFOR)

Interacción con
proteínas/ADN
Resistencia parásito
-Disminución de actividad de enzimas reductoras
-Aumento del oxígeno que compite con el fármaco
Daño de proteínas o de
ADN parasitario por
oxidación o por formación
de uniones covalentes

Molécula parasitaria activadora, condiciones de anaerobiosis/aerobiosis y calidad de intermediarios

reactivos difieren según el fármaco –METRONIDAZOL ANAEROBIOSIS
 Mecanismos de acción de metronidazol y nitazoxanida
Aminoácidos
Hidratos de C (ácido aspártico, triptofano)
(Glicólisis) Activación del
grupo nitro de
Ferredoxina metronidazol
Piruvato reducida
(y nitazoxanida)
Ez Piruvato- y daño por
ferredoxina (reducción especies reactivas
(oxidación) oxidorreductasa acoplada)
(PFOR)
Ferredoxina
oxidada
Acetil-CoA

Nitazoxanida inhibe además

actividad enzima PFOR
(mecanismo principal)
-Nitazoxanida tambén es activada por nitroreductasas parasitarias
-Al inhibir PFOR se acumula piruvato y se altera metabolismo de glucosa
 Leishmania spp: Acción y resistencia a los EFECTOS TOXICOS IMPORTANTES
antimoniales por aumento de estrés oxidativo y
otros mecanismos -Aumento del estrés oxidativo al
inhibir enzima detoxificadora
Resistencia Secuestro tripanotiona reductasa
Antimoniales de SbIII en vesículas
pentavalentes- SbV -Inhibición de enzimas glicolíticas
AMASTIGOTE y del metabolismo de ácidos
(metales pesados)
grasos, disminuyendo así la
SbIII Mecanismos producción de ATP
de acción
-Inhibición de biosíntesis de
intracelulares macromoléculas
de SbIII
Estibogluconato de sodio
Activación
-Efecto indirecto: al inhibir
por
tirosina fosfatasas, se estimula la
reducción producción de citoquinas por el
a SbIII SbIII-TSH huésped

SbIII forma
complejos con
Antimoniato de meglumina SbIII-TSH tioles y los extrae
Resistencia Resistencia del amastigote
Disminución Aumento de síntesis aumentando el
reducción SbV-SbIII del tiol tripanotiona estrés oxidativo
Se están poniendo a punto ensayos de biología molecular para monitoreo de resistencia
 Acción de Anfotericina B, Miltefosina y Triazoles sobre membrana
plasmática y metabolismo de lípidos de protozoarios kinetoplástidos

Polieno
Miltefosina (leishmaniosis visceral)
Alquilfosfolípido

Anfotericina B (Antifúngico-
Análogo de Leishmania spp)
Fosfolípido Ergosterol
lisofosfatidilcolina Interactúa con
Afecta FOSFOLIPIDOS
Interfiere a nivel de
PORO
ergosteroles presentes
-Membrana plasmática en membranas
-Metabolismo de lipídos
-Transducción de señales
formando poros
(inducción muerte celular) MEMBRANA Forma liposomal más eficaz y
PLASMATICA menos tóxica porque el macrófago
fagocita los liposomas

Triazol

Inhibidor de biosíntesis de
Posaconazol (Antifúngico- ergosterol (enzima lanosterol
T.cruzi en ensayo clínico) 14 α demetilasa)
 Acción y resistencia de pentamidina sobre mitocondria
de protozoarios kinetoplástidos
Pentamidina (Leishmania spp-
tripanosomas africanos) Diamidina aromática

AMASTIGOTE
Compuesto planar
Núcleo policatiónico que se acumula
en mitocondria
Acción por
Kinetoplasto -Unión a ADN del kinetoplasto
(ADN mitocondria)
-Unión a tRNA mitocondrial
-Alteración potencial
membrana mitocondrial
Menor acumulación de
-Inhibición transporte
pentamidina en el interior putrescina y espermidina
de la mitocondria en (poliaminas)
parásitos resistentes
Acción y resistencia de atovacuona sobre mitocondria de
protozoarios Apicomplexa
La analogía estructural de la
Quinona
atovacuona con el ubiquinol le permite
unirse al complejo bc1 mitocondrial
inhibiendo el transporte de electrones
en la cadena respiratoria
Ubiquinol (CoQH2) Atovacuona
Posee 8 veces mayor afinidad por el
complejo bc1 de Apicomplexa debido
al residuo de aa 275 (humano: Phe;
apicomplexa: Leu)

Resistencia rápida ligada a mutación de

PfCitb y a absorción lenta
Atovacuona
Cluster Fe-S
-Paludismo: Uso combinado con
proguanil en terapia del viajero
-Tgondii: Postulado activo contra
bradizoítos no empleado en clínica
Terapia alternativa para Pneumocistis
 Antifolatos, ácido fólico y bases N de ácidos nucleicos

Sulfonamidas
Acido fólico
Proguanil

Sulfadoxina

Pirimidina---(C-T-U)

Sulfaleno

Pirimetamina Dapsona
Purina-- A-G
 BACTERIAS Y APICOMPLEXA
Acido p-aminobenzoico Metabolismo
(pABA)+Pteridina
Sulfonamidas Dihidropteroato ácido fólico
sintetasa (DPS)
Acido dihidropteroico
+Acido glutámico MAMIFEROS
Dihidrofolato
reductasa (DHFR) Acido fólico
Acido dihidrofólico (DHF)
Análogos de Dihidrofolato (vitamina B9)
pteridina reductasa (DHFR)
Acido Tetrahidrofólico (THF)

Metil-THF Metilen-THF Formil-THF

Dador de unidades
monocarbonadas

Metionina Timidina Purina

 Metabolismo ácido fólico en Apicomplexa

Plasmodium spp y Toxoplasma gondii pueden obtener THF por

a) síntesis de novo
b) tomando folatos del plasma del huésped
c) reciclado del DHF durante la síntesis de dTMP
La DHFR interviene en los 3 procesos
La DPS interviene sólo en la síntesis de novo

Para el bloqueo completo del metabolismo de ácido fólico se

necesitan inhibidores de DHFR
Las sulfonamidas SINERGIZAN la acción de los inhibidores de
DHFR disminuyendo la concentración necesaria para su acción
eficaz
 Antifolatos en Apicomplexa
El bloqueo del metabolismo de ácido fólico en estos protozoarios
intracelulares de rápida multiplicación afecta la división celular
Toxoplasma gondii: Acción contra taquizoíto (inefectivo bradizoíto)
-Pirimetamina-Sulfadiazina: Uso primoinfección 2do-3er trimestre embarazo-
neonato-reactivación transplante-SIDA-Toxicidad-Dar con ácido folínico

Plasmodium spp: Acción contra estadíos intraeritrocíticos (esquizonticidas de

acción lenta)- Proguanil también efectivo contra esquizontes hepáticos
-Sulfadoxina-pirimetamina: desarrollo rápido de resistencia-opción en terapia
combinada con artemisinas
-Proguanil: Uso combinado con atovacuona en profilaxis del viajero
Resistencia en P.falciparum asociada a mutaciones en genes dhpr y dhps

Isospora belli-Cyclospora cayetanensis: Trimetoprima-sulfametoxazol: Uso en

pacientes con SIDA

Cryptosporidium spp
Obtiene purinas y pirimidinas del huésped antifolatos inefectivos
 Inhibidores de síntesis proteica en protozoarios
no apicomplexa
Paromomicina
Aminoglucósido

Emetina
Alcaloide

Amebicida tisular
Emético (Jarabe
Ipecacuana)
Antibiótico
Amebicida luminal
Giardosis
Trichomonosis
Leishmaniosis cutánea y visceral
EFECTOS TOXICOS IMPORTANTES
 Antibióticos inhibidores de síntesis proteica de Apicomplexa
-Tetraciclina y Doxiciclina
Acción sobre estadíos intraeritrocíticos
(esquizonticidas hemáticos de acción lenta)
uso en terapia combinada con artemisinas
-Doxiciclina: profilaxis del viajero
Malaria Tetraciclina también uso en balantidiosis e
Tetraciclinas infección por Dientamoeba fragilis

Espiramicina Clindamicina
Macrólido Lincosamida
Toxoplasmosis

Acumulación en placenta-Poco tóxica En pacientes intolerantes a

Uso primoinfección 1er trimestre embarazo sulfadiazina-Con pirimetamina
 Inhibidores de síntesis proteica en protozoarios pueden interactuar con
ribosomas citosólicos eucariotas (80S) y/o con ribosomas procarióticos de
organelas endosimbióticas (70S)

Apicomplexa (P.falciparum-T.gondii)
Organelas endosimbióticas: Mitocondrión y apicoplasto
Retículo Gránulos densos Golgi
endoplásmico Apicoplasto
E.histolytica, Micronemas
G.intestinalis, T.vaginalis
Conoide
Carecen de mitocondrias
Emetina (amebiosis) interacción
inespecífica ribosomas eucariotas (80S) Roptrias
Mitocondrión

Kinetoplástidos Tetraciclinas-Espiramicina y Clindamicina -

(Leishmania spp)
Poseen mitocondrión
Paromomicina: Interacción con ribosomas
eucarióticos 80S E.histolytica,
G.intestinalis, T.vaginalis y Leishmania spp;
no está clara acción sobre ribosomas
mitocondriales de kinetoplástidos
Interacción ribosomas del apicoplasto (70S)
Afecta biosíntesis de lípidos (membranas
biológicas) dependientes del apicoplasto;
efecto tardío
Cryptosporidium spp carece de apicoplasto
 Acción de inhibidores de síntesis proteica de
protozoarios Emetina inhibe
la translocación
Paromomicina se une a del ARNt (80S)
región de decodificación en
sitio A (subunidad menor) y
aumenta error de selección
de aminoacil-ARNt

Tetraciclinas se une a otra

región del sitio A (70S) e
interfiere con unión del
aminoacil-ARNt

Espiramicina y Clindamicina TR
PT

inhiben peptidil transferasa

(PT) y bloquean el túnel de
salida de péptidos (TR) por
unión a subunidad mayor (70S)
 Antimaláricos derivados de quinolina
4-NH2-Quinolinas 8-NH2-Quinolinas

Cloroquina Primaquina

4-Quinolina metanol
derivado
Alcaloides quinolínicos
QUINOLINA

*
* *
*
Mefloquina Quinina Quinidina
 Catabolismo Hb y detoxificación del hemo en vacuola digestiva de
Plasmodium spp
Hierro
Hemo Proteasas vacuola digestiva
(Plasmepsinas-falcipaínas- Péptidos
falcilisinas) +
Hem libre (Fe2+)
(FerroprotoporfirinaIX)
Hemoglobina

Polimerización
Biocristalización
Oxidación [Fe-O-C(=O)CH2CH2-]

HRP-II
CRISTALES DE
Ferriprotoporfirina IX HEMOZOINA
(Fe3+)
 Parásitos
Inhibición de la formación de resistentes:menor
acumulación del
hemozoína por quinolinas y artemisina complejo hem-quinolina
en la vacuola digestiva
Unión quinolina-
grupos hemo en
cristal
pH ácido Elevación
del pH

pH neutro

Cloroquina Cloroquina
(lipofílica) protonada

Entrada a
vacuola digestiva
(pH ácido)
Activación catalizada por Unión aducto
Hemo (ruptura puente artemisina-hemo
endoperóxido) a hemo en cristal
y a HRP-II
Unión a hemo libre
Artemisina (formación aductos) Aducto artemisina-hemo
y/o alquilación del hemo
 Otros mecanismos de acción de cloroquina y
artemisina
CLOROQUINA
-Unión al ADN e interferencia en su
replicación (agente intercalante)
-Inhibición de la endocitosis de la
hemoglobina hacia la vacuola
digestiva

ARTEMISINA Y DERIVADOS
Lactonas sesquitepénicas
SESQUITERPENICOS
Artemisina
-Alquilación por radicales centrados
Artemeter
en C y O de proteínas parasitarias Arteeter
-Daño membranas biológicas por
Artesunato
radicales libres
Poseer varios blancos de acción dificulta la aparición de resistencia
 Resistencia a cloroquina y mefloquina y
transportadores de membrana en vacuola
digestiva de P. falciparum Mutación K76T en el
transportador PfCRT
(chloroquine resistance
transporter) produce eflujo
de la cloroquina protonada de
la vacuola digestiva

Aumento de copias del gen

multidroga-resistente
P.falciparum (pfmdr1)
determina sobreexpresión del
transportador Pgh-1 (homólogo
de P-glicoproteína) confiriendo
resistencia a mefloquina
(también asociado a resistencia
a cloroquina y pérdida de
eficacia de artemisina)
 Antipalúdicos y resistencia
Quinina
introducida en 1632
1er caso de resistencia: 1910
Cloroquina
introducida en 1945
1er caso de resistencia: 1957
Proguanil Artemisina (droga de 1ª línea para P.
introducida en 1948 falciparum)
1er caso de resistencia: 1949 descubierta en 1972
Sulfadoxina- Pirimetamina aparición resistencia: 2008 (Camboya)
introducida en 1967
1er caso de resistencia: 1967 Actualmente Plan de Contención de
Mefloquina Resistencia a Artemisina (OMS)
introducida en 1977
1er caso de resistencia: 1982
Atovacuona
introducida en 1996
1er caso de resistencia: 1996 "Global defence against the infectious disease
threat“ WHO, 2003 MMV
RESISTENCIA a la cloroquina, mefloquina y a
otros antipalúdicos en una zona geográfica
determinada condiciona la elección del fármaco
para profilaxis del viajero y tratamiento de
Plasmodium falciparum (P.vivax resistencia existe
pero infrecuente)
OMS recomienda para
P.falciparum

Terapia combinada (malaria): Administración

conjunta de 2 esquizonticidas hemáticos con
DIFERENTE blanco bioquímico en el parásito.
(ACT: Terapia combinada con artemisinas)
 Detección de resistencia a antipalúdicos
(Africa-SE Asiático)
-Epidemiológicamente: Aumento de casos a Plasmodium
falciparum en una comunidad tratada con quimioprofilácticos

-Clínicamente: Cuando se trata a un paciente con dosis usuales o

elevadas de antipalúdico y no se consigue su curación.

-Farmacológicamente: Medición de las concentraciones

plasmáticas del antipalúdico

-Parasitológicamente:
. Evaluación del clearance de los parásitos in vivo
. Pruebas in vitro con los parásitos circulantes del paciente
usando distintas concentraciones de droga
. Evaluación de marcadores genéticos de resistencia (mutación
K76T PfCRT-nºcopias PfMDR1)
Para 150 millones de
niños africanos, un
tratamiento que cuesta
un dólar puede hacer la
diferencia entre salud y
discapacidad.

Por un mundo libre de

malaria

Roll Back Malaria 2012

 Fármacos empleados en helmintiosis
-Los antihelmínticos fueron en general desarrollados para uso
veterinario y posteriormente adaptados para uso humano.
-Un mismo fármaco puede servir para tratar más de un helminto

1-Infecciones por nematodes

a. Benzimidazoles: Albendazol, mebendazol, flubendazol y
tiabendazol
b. Pamoato de pirantel
c. Piperazina
d. Ivermectina Ambos grupos: Nitazoxanida

2-Infecciones por platelmintos

a. Praziquantel
b. Niclosamida
c. Albendazol
d. Bithionol y triclabendazol F.hepatica
 Benzimidazoles

Se emplean contra infecciones por nematodos

intestinales y tisulares, cestodes tisulares y Giardia
intestinalis. Mecanismo de acción común por unión
a microtúbulos e inhibir captación de gludosa.
Elección del fármaco depende en gran medida de su
farmacocinética: Albendazol mayor biodisponibilidad en
tejidos que Mebendazol y Flubendazol, lo que lo hace más
adecuado para tratamiento de helmintiosis tisulares

-Tiabendazol (Tbz): Efectos 2os tóxicos. Activo contra

estadíos larvarios. Uso en estrongiloidosis, toxocariosis y larva
migrans cutánea, Uso como fungicida (agricultura).
Asociación Bz con antiinflamatorios en neurocisticercosis, toxocariosis y
triquinosis
 Mecanismos de acción y resistencia de Benzimidazoles

Albendazol

Mebendazol

Bz se unen a beta-tubulina e inhiben

la polimerización de los microtúbulos,
afectando el citoesqueleto (similar en
Giardia y nematodes)
Resistencia a Bz (helmintos veterinaria):
Tiabendazol Mutación del aa 200 de la beta-tubulina
Monitoreo: Detección mutación por PCR
Bz inhiben captación de glucosa
Tiabendazol: inhibe la fumarato reductasa mitocondrial.
 Relación entre flujo iónico, potencial de acción
y contracción muscular
Depolarización
sostenida
Parálisis espástica

Alteración
contractilidad
muscular

Hiperpolarización
Parálisis fláccida

a Estado basal c Hiperpolarización

b Potencial de acción
 Fármacos que modifican el flujo iónico y la contractilidad en
nematodes
Lactona macrocíclica Obtenida a partir de avermectinas
(símil macrólidos) (productos de fermentación del
actinomicete Streptomyces avermectinius)

Estrongiloidosis. Oncocercosis.
2ª el larva migrans cutánea (oral).
Ivermectina ARTROPODOS: SARNA (oral)
Ascariosis intensa (se prefieren a
Hexahidropirazina Bz porque paralizan y evitan
migraciones erráticas del adulto).
Enterobiosis. Efectos opuestos en
nematode por lo que no se pueden
Piperazina dar simultáneamente
Evaluación de Resistencia: Test de Parálisis larval: mide
Pamoato de pirantel la parálisis de L3 obtenidas de cultivos fecales frente a
(Tetrahidropirimidina) distintas diluciones de esta clase de antihelmínticos
 Mecanismo principal de acción de ivermectina
Canales de Cl-
Ivermectina sensibles a
glutamato
Uso en específicos de
estrongiloidosis Célula postsináptica
nematodes,
y en sarna Neurona ácaros e insectos
Célula muscular

Influjo de aniones Cl- Parálisis fláccida

Hiperpolarización con Relajación
excitabilidad reducida muscular
 Mecanismo de acción de Piperazina e Ivermectina
como agonistas de GABA
Canales de Cl-
activados por
GABA en
neuronas y
células
Piperazina musculares de
GABA nematodes (Rc Ivermectina
inhibitorio)
ACTIVACION CANAL Cl-

Influjo de aniones Cl-

Hiperpolarización con
excitabilidad reducida
Ivermectina se une a canales de
Cl- GABA dependientes de
Relajación muscular cerebro de mamífero pero con
afinidad 100 veces menor que a
Parálisis fláccida canales de nematodes
 Mecanismo de acción y resistencia de Pamoato de pirantel
AGONISTA COLINERGICO
Rc nicotínico a. Abre el canal de cationes del Rc
membrana célula nicotínico.
muscular nematodes b. Libera acetilcolina, inhibiendo la
con canal iónico acetilcolinesterasa del parásito.
selectivo para
cationes (Na+,K+) Tetrahidropirimidina

Aflujo de cationes
Depolarización

Nematodes adultos con parálisis espástica

son expulsados por peristalsis intestinal
 Fármacos contra platelmintos
-Praziquantel: Todas las cestodiosis Derivado de Isoquinolina -pirazina
intestinales y schistosomosis. Daño al Ca2+
tegumento de platelmintos, induciendo:
a. Aumento de permeabilidad al Ca2+.
b. Mayor exposición de Ag de tegumento
a respuesta inmune. Afecta contenido de
glucógeno y metabolismo energético. Ca2+
Praziquantel
-Niclosamida: 2ª el. cestodes intestinales. Aflujo de Ca 2+
Pobre absorción fuera de intestino. Como Estimulación de contracción
se desintegra en el tracto digestivo y no tetánica muscular
actúa sobre los huevos, tiene riesgo de Parálisis espástica
inducir cisticercosis en tratamiento de
adultos de Taenia solium. Se usa como
molusquicida en Schistosomosis.
Inhibe fosforilación oxidativa
mitocondrial y bloquea
captación de glucosa (cestodes)
Derivado salicinalida halogenado
Niclosamida
 Fármacos que actúan sobre sistema nervioso y
contractilidad muscular en pediculosis y/o sarna

-Piretrinas (permetrina)
-Ivermectina (uso oral)
-Organoclorados (DDT-lindano)
-Organofosforados (malatión)(inhibidores de acetilcolinesterasa)
-Spinosad (agonista nicotínico colinérgico-aprobado en 2011 para
Pediculus spp)

-Mayoría aplicación sobre el sitio donde está el artrópodo (piel)

-Resistencia del huevo por sus envolturas se necesita tratamiento repetido

Otros blancos de acción en artrópodos:

-Síntesis de quitina en fármacos contra pulgas (veterinaria)
-Análogos de hormona juvenil (detienen maduración de pupa
a adulto) en control de vectores biológicos (mosquitos)
 Mecanismo de acción y de resistencia de permetrina y DDT sobre
neuronas de los insectos
Organoclorado Resistencia: aumento esterasas
Piretrina
DDT y permetrina se unen
Ester del ácido crisantémico
por sitios diferentes al canal
de Na+ y lo mantienen
abierto
Permetrina
Control pulgas,
mosquitos; pediculosis
En desuso-Muy tóxico Tópico
Poco tóxico
Canal de Na+ Ovicida 70%
activado por voltaje Uso extenso en
(neuronas) sarna y pediculosis
Resistencia cruzada:
mutaciones en el canal
Hiperexcitabilidad
Influjo de Na+ Parálisis
Depolarización Muerte
 CONCLUSIONES
-Los fármacos antiparasitarios se caracterizan por su diversidad de blancos
de acción; esto se asocia a la diversidad en características biológicas de los
distintos grupos de parásitos.
-Existen fármacos cuyo espectro de acción es amplio y/o característico de
un grupo taxonómico de parásitos; los blancos de acción pueden ser
compartidos con bacterias u hongos.
-Las similitudes biológicas entre nematodes y artrópodos hace que ambos
grupos compartan como blanco de acción los canales iónicos de células
musculares y nerviosas, blanco principal de acción en ambos grupos.
-La aparición de resistencia se asocia a interacción fármaco-parásito
repetida y/o prolongada y a la posibilidad de que el parásito pueda
modificar su biología lo suficiente para ser resistente y a la vez viable.
-La administración simultánea de fármacos con distintos blancos de acción
(terapia combinada) o de un fármaco con más de un blanco de acción hace
más difícil la aparición de resistencia.
-La aparición de efectos tóxicos suele asociarse a falta de selectividad del
fármaco por su blanco de acción; los fármacos más selectivos son los que
tienen como blanco moléculas presentes solamente en el parásito.
 Bibliografía de consulta
-Libro Parasitosis Humanas. Botero-Restrepo.
Tratamiento en los capítulos de los distintos parásitos. No
se incluyen dosis o tiempos de administración.

-Libro Microbiología Médica. Murray y col. 5ª- 6ª Ed.

Capítulo 80: Fármacos Antiparasitarios.
Se recomienda emplear esta bibliografía como soporte escrito
contrastándola con los contenidos desarrollados en esta clase y su
texto adjunto, ya que estos textos incluyen fármacos no desarrollados
en la misma y la clase contiene información que actualiza y completa
la de los textos, existiendo discrepancias en la descripción de algunos
mecanismos. Orientarse en el Murray por la nomenclatura química.
VAULT
Antiparasitarios comunes a un grupo taxonómico y/o
de amplio espectro de acción

PROTOZOARIOS INTESTINALES (EXCEPTO APICOMPLEXA):

Metronidazol y derivados

PROTOZOOS INTESTINALES Y HELMINTOS Nitazoxanida

APICOMPLEXA: Antifolatos: Sulfonamidas-Pirimetamina

(antibacterianos)

NEMATODES (INTESTINALES Y TISULARES), CESTODES

TISULARES y Giardia intestinalis: Benzimidazoles

CESTODES INTESTINALES Y TREMATODES: Praziquantel

ARTROPODOS: Piretrinas
 Fármacos antiprotozoarios
PROTOZOARIOS INTESTINALES (EXCEPTO APICOMPLEXA)
-Comunes: Metronidazol y derivados-Nitazoxanida (amebicidas mixtos)
-Amebicidas luminales: Furoato de diloxanida-Iodoquinol-Paromomicina
-Amebicidas tisulares: Emetina-Dihidroemetina-Cloroquina
-G. intestinalis:Quinacrina-Furazolidona-Albendazol-Mebendazol-Paromomicina
-Trichomonas vaginalis: Paromomicina
-Balantidium coli: Tetraciclinas
- Encephalitozoon intestinalis: albendazol-fumagilina (no metronidazol)

KINETOPLASTIDOS
-Leishmania spp.: Sb-Anfotericina B-Pentamidina-Miltefosina-Paromomicina
-T.cruzi: Nifurtimox-Benznidazol

APICOMPLEXA
-Comunes: Antifolatos: Sulfonamidas-Pirimetamina
-Plasmodium spp y T.gondii: ATB inhibidores de la síntesis proteica-Atovacuona
-Plasmodium spp. : Quinolinas-Proguanil (antifolato)-Artemisinas
-Cryptosporidium spp (inmunocompetente): Nitazoxanida
 Fármacos contra helmintos y artrópodos
CESTODES
-Intestinales: Praziquantel-Niclosamida
-Tisulares: Albendazol

TREMATODES
-F.hepatica: Bithionol-Triclabendazol
-Schistosoma spp.: Praziquantel-Oxamniquina

NEMATODES
-Comunes: Benzimidazoles
-A. lumbricoides (infección intensa) y E.vermicularis: Pamoato
de pirantel-Piperazina
-S.stercoralis: Ivermectina

ARTROPODOS
Piretrinas-Ivermectina-Organoclorados y organofosforados-
Crotamitón-Benzoato de bencilo-Azufre precipitado
Desarrollo de antiparasitarios
Datos históricos

Antiparasitarios
antes del s.XX
Productos naturales
Cinchona officinalis (Quina)
Corteza comercial-Quinina
Plasmodium spp.

El desarrollo de antiparasitarios de trascendencia asociado a

investigación en parasitología básica a partir de la II Guerra
Mundial fue impulsado por el interés militar de mejorar la
salud de las tropas en países tropicales

Gran parte de los antihelmínticos de uso actual se

desarrollaron para aplicación veterinaria
 Desarrollo de antiparasitarios-Panorama actual
1975-1999 2000-2009

Fármacos aprobados en 46 26
enfermedades desatendidas (general)
Desarrollados por iniciativas público-privadas 7 (15%) 12 (46%)

Desarrollados por Empresas privadas 38 (83%) 12 (46%)

Desarrollados por otros/fuente desconocida 1 (2%) 2 (8%)

Parásitos Fármacos aprobados Fármacos en

desarrollo clínico
1975-1999 2000-2009 Julio 2009

Plasmodios 7 11 9
Kinetoplástidos 2 1 4
Protoz intest 0 1 0
Helmintos 9 0 1
De Cohen y col. PLoS ONE 5(5) e10610 2010
 Desarrollo de nuevos antiparasitarios
Antiparasitarios TOXICIDAD
Necesidad actuales
RESISTENCIA

•Ciclo biológico
•Mecanismos de persistencia
Herramientas Conocimiento •Mecanismos patogénicos
para diseño del parásito •Biología celular
Fármaco
racional •Bioquímica
con
•Genoma
mecanismo
•Drogas contra otras de acción
Búsqueda etiologías conocido
empírica •Productos naturales
 CONCLUSION

“El tratamiento antiparasitario

ayudará a mejorar la calidad de vida
siempre y cuando esté acompañado de
educación sanitaria y mejoramiento de
las condiciones socioambientales“
 COSAS QUE PUEDEN
VOLVER A INCLUIRSE
 Blancos de acción de Fármacos antiprotozoarios
-Actúan por grupo nitro activado mediante sistemas enzimáticos del parásito:
-Nitroimidazoles: Metronidazol y derivados (prot. intest.);Benznidazol (T.cruzi)
-Nitazoxanida (amplio espectro) -----También inhibe metabolismo glicolítico

-Aumento de sensibilidad al estrés oxidativo: Antimoniales (Leishmania spp)

-Afectan membrana plasmática-metabolismo de lípidos:

-Anfotericina B y Miltefosina (Leishmania spp.); triazoles (T. cruzi)

-Afectan mitocondria:
-Diamidinas: Pentamidina (Leishmania spp)-----Efecto principal ADN mitocondria
-Atovacuona (Plasmodium spp y T.gondii)

-Antagonistas del ácido fólico: Sulfonamidas-Pirimetamina-Proguanil (Apicomplexa)

-Inhibidores de síntesis proteica:

-Paromomicina (protozoarios intestinales y kinetoplástidos); Tetraciclinas (Plasmodium spp);
Espiramicina y Clindamicina (T.gondii)

-Inhibición de la formación de hemozoína (Plasmodium spp):

-Aminoquinolinas----También otros mecanismos (ADN-endocitosis Hb)
-Sesquiterpenos: Artemisinas-------También otros mecanismos (radicales-alquilación)
 Blancos de acción de Fármacos contra helmintos y/o
artrópodos

-Unión a microtúbulos y captación de glucosa: Benzimidazoles

-Bloqueo captación de glucosa: Niclosamida

-Alteración de la contractilidad muscular por afectar el flujo iónico:

-Praziquantel Pamoato de pirantel-Piperazina-Ivermectina-Lindano-Piretrinas
 Antipalúdicos y resistencia
Quinina
introducida en 1632
1er caso de resistencia: 1910
Cloroquina
introducida en 1945
1er caso de resistencia: 1957
Proguanil
introducida en 1948
1er caso de resistencia: 1949 Artemisina
Sulfadoxina- Pirimetamina descubierta en 1972
introducida en 1967 aparición resistencia: 2008 (Camboya)
1er caso de resistencia: 1967
Mefloquina
introducida en 1977
1er caso de resistencia: 1982
Atovacuona
introducida en 1996
1er caso de resistencia: 1996 "Global defence against the infectious disease
threat“ WHO, 2003 MMV
MATERIAL DE ESTUDIO Y
CONSULTA
Carboxymefloquine
Tiabendazole

Benzimidazole
Synthesis of chrysantemic acid
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 II