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ACTUALIZACIÓN
Hiperfunción de la
corteza suprarrenal:
síndrome de
Cushing
C. Villabona Artero, M. Sahún de la Vega
y D. Pérez Asensio
Servicio de Endocrinología y Nutrición.
Hospital Universitario de Bellvitge. Hospitalet de Llobregat. Barcelona.
Concepto
El síndrome de Cushing (SC) se define como el cuadro clí-
nico derivado de la exposición crónica y aumentada a los glu-
cocorticoides. Descartados los casos secundarios a la admi-
nistración exógena de esteroides, la hipersecreción endógena
de glucocorticoides constituye, en los albores del nuevo mi-
lenio y pese a los considerables avances en las pruebas diag-
nósticas y de imagen, el mayor reto diagnóstico de la Endo-
crinología.
El médico no endocrinólogo debe tener presente siem-
pre la presencia de este síndrome y conocer los datos clíni-
cos que lo sugieren, así como llevar a cabo las pruebas de cri-
baje, conociendo sus inconvenientes y limitaciones. No
obstante, debido a la complejidad del diagnóstico del síndro-
me así como a la dificultad en precisar la etiología concreta,
una vez orientado el cuadro, deberá remitir al paciente a un
centro de referencia habituado en el manejo diagnóstico y
terapéutico. La importancia del reconocimiento del síndro-
me reside en el aumento tanto de la morbilidad como la
mortalidad que el SC conlleva1.
Etiopatogenia
El SC se divide clásicamente en ACTH-dependiente y
ACTH-independiente (tabla 1).
Síndrome de Cushing ACTH-dependiente
Enfermedad de Cushing
Se trata del SC de origen hipofisario y representa aproxima-
damente el 70% de los casos de hipercortisolismo endógeno.
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PUNTOS CLAVE
Concepto. Cuadro clínico derivado de la
exposición crónica y aumentada a los
glucocorticoides.
Etiopatogenia. La ACTH plasmática permite
categorizar al síndrome de Cushing en
dependiente, bien de origen hipofisario o
ectópico, o bien independiente de origen primario
suprarrenal.
Manifestaciones clínicas. Síndrome de Cushing y
síndrome metabólico. Muchos de los signos y
síntomas del síndrome de Cushing son muy
frecuentes en la población general. Ello implica
que con frecuencia se plantee el diagnóstico del
síndrome y se deba realizar el despistaje de éste.
Diagnóstico. El diagnóstico del síndrome de
Cushing obliga a la aplicación de diversos pasos
de forma gradual. Tras el despistaje y el
diagnóstico sindrómico, se realizan las pruebas
para determinar la etiología del síndrome. Con
relativa frecuencia las pruebas no son
concluyentes y esto obliga a efectuar pruebas
más específicas.
Técnicas de imagen. La resonancia es la técnica
de imagen de elección en la caracterización
morfológica del síndrome de Cushing de origen
hipofisario. La tomografía axial computarizada es
la exploración de imagen para la visualización de
las glándulas adrenales.
Tratamiento del síndrome de Cushing. La cirugía
hipofisaria es la técnica de elección en el
síndrome de Cushing de origen hipofisario. Sin
embargo, el cuadro presenta con frecuencia
situaciones de persistencia o recidiva de la
enfermedad. La patología adrenal primaria tiene
en la mayor parte de los casos una indicación de
cirugía adrenal. Se revisa, asimismo, el papel de la
radioterapia hipofisaria, y el tratamiento médico.
Su incidencia se estima en 5 a 10 casos por millón de habi-
tantes y año2. La enfermedad de Cushing tiene un claro pre-
dominio en mujeres (4:1) 2. La causa más usual es la presen-
cia de un microadenoma hipofisario, de forma menos
frecuente existe un macroadenoma y ocasionalmente la cau-
sa es la hiperplasia de células corticotropas. El carcinoma de
células corticotropas es excepcional. La secreción episódica
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)
TABLA 1
Causas de síndrome de Cushing
Síndrome de Cushing endógeno
ACTH-dependiente (80%)
Enfermedad de Cushing (hipersecreción hipofisaria de ACTH) (80%)
Síndrome de ACTH ectópica (20%)
Síndrome de CRH ectópica (raro)
Síndrome de ACTH y CRH ectópicas (muy raro)
ACTH-independiente (20%)
Tumor adrenal:
Adenoma (40%-50%)
Carcinoma (40%-50%)
Displasia adrenal micronodular bilateral
Síndrome de McCune-Albright
Hiperplasia adrenal macronodular ACTH-independiente
Hiperactividad periférica al cortisol
Síndrome de Cushing exógeno
Yatrogénico
Facticio
de ACTH aparece aumentada en amplitud y duración pero
no en frecuencia y el ritmo circadiano del cortisol y la
ACTH están ausentes. La hipercortisolemia crónica da lugar
a una inhibición de la secreción tanto del CRH, como de la
ACTH por las células corticotropas normales que finalmen-
te sufren atrofia3. Las células corticotropas adenomatosas,
generalmente de origen monoclonal, son relativamente re-
sistentes al feedback negativo del cortisol, de forma que apa-
rece la inhibición a un nivel más alto. Esta característica es
clínicamente importante dado que en la mayor parte de los
casos la supresión con dosis elevadas de dexametasona per-
mite distinguir la secreción de ACTH hipofisaria de la ectó-
pica, ya que esta última es muy resistente a la acción de di-
cho feedback3.
Síndrome de ACTH ectópica
Comporta aproximadamente el 15% de los casos de SC, no
obstante, con frecuencia permanece no diagnosticado. Los
tumores que con más frecuencia dan lugar a síndrome de
ACTH ectópica se exponen en la tabla 2. La causa más fre-
cuente de este síndrome es el carcinoma pulmonar indife-
renciado de células pequeñas (oat-cell) que representa la mi-
tad de los casos y hasta el 1% de estos tumores da lugar a SC.
Una causa relativamente frecuente es el tumor carcinoide
pulmonar que deriva de células neuroendocrinas en los
bronquiolos distales.
TABLA 2
Tumores que con más frecuencia producen síndrome de ACTH ectópica
Carcinoma pulmonar indiferenciado de células pequeñas (oat-cell)
Tumor carcinoide (bronquial, intestino, páncreas, ovario)
Tumor de islotes pancreáticos
Timoma
Carcinoma medular de tiroides
Feocromocitoma
Otros: carcinoma de ovario, estómago, cistoadenoma de páncreas, carcinoma de
próstata, esófago, íleon, colon, carcinoma escamoso de pulmón, laringe, cérvix,
melanoma, carcinoma paratiroideo, nefroblastoma, etc.)
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En el síndrome de ACTH ectópica la producción au-
mentada de ACTH por un tumor determina una hiperplasia
adrenal bilateral. El hipercortisolismo resultante bloquea la
estimulación del CRH sobre las células corticotropas, e inhi-
be la ACTH hipofisaria. Salvo en algunos casos de tumores
carcinoides, la secreción de ACTH tumoral no se inhibe por
acción de los glucocorticoides. En la mayor parte de los tu-
mores productores de ACTH aparece un aumento en la ex-
presión de la proopiocorticomelanocortina (POMC). Ello da
lugar a que con frecuencia exista un aumento en los precur-
sores derivados de esta prohormona4.
Síndrome de CRH ectópica
La producción ectópica de CRH por el tumor determina una
hiperplasia y producción aumentada de ACTH por las célu-
las corticotropas hipofisarias que a su vez produce hiperpla-
sia adrenal bilateral e hipercortisolismo. En algunos de estos
tumores la ACTH se inhibe por la dexametasona. Los tu-
mores que producen a la vez CRH y ACTH son todavía más
raros2.
Síndrome de Cushing ACTH-independiente
En este subgrupo, la producción aumentada de cortisol de-
termina una inhibición tanto de la ACTH como del CRH.
Consecuentemente, aparece una atrofia tanto de las células
corticotropas hipofisarias como de la glándula suprarrenal
contralateral.
Los tumores adrenales representan el 20%-25% de los
casos de SC, aparecen con más frecuencia en mujeres, sien-
do la proporción de adenomas y carcinomas similar. En ni-
ños los tumores adrenales son más frecuentes que en los
adultos.
Adenomas adrenales
Los adenomas adrenales producen cortisol de forma muy efi-
ciente y, adecuadamente, las concentraciones séricas de
dehidroepiandrosterona (DHEA) son bajas. Raramente exis-
te una elevación en los andrógenos adrenales por un aumen-
to en la actividad 17,20 liasa, que convierte la 17-OH
pregnenolona y 17-OH progesterona en DHEA y androste-
nodiona respectivamente.
Carcinomas adrenales
Los carcinomas adrenales producen una cantidad aumentada
tanto del cortisol como de otros esteroides adrenales. La efi-
ciencia por unidad de peso en la conversión de colesterol a
cortisol es baja, y la producción de otros precursores es des-
proporcionadamente elevada.
Hiperplasia o displasia adrenal micronodular bilateral o
enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria
Existe tanto la forma esporádica como la familiar. La forma
familiar, que aparece en dos tercios de los casos también se
denomina síndrome o complejo de Carney, es un trastorno
autosómico dominante que afecta tanto a varones como a
mujeres, especialmente a niños y jóvenes, aunque la transmi-
sión ocurre más frecuentemente a través de las mujeres, po-
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HIPERFUNCIÓN DE LA CORTEZA SUPRARRENAL: SÍNDROME DE CUSHING
siblemente debido a la baja fertilidad de los varones por la
presencia de tumores de células sólo de Sertoli en un 80% de
los casos. En la mitad de los casos se asocia a lentiginosis pig-
mentada, nevus azules en facies, cuello y tronco, y tumores
múltiples tanto endocrinos (tumores testiculares de células
de Sertoli, bilaterales y multicéntricos, que pueden producir
pubertad precoz, hipofisarios productores de GH, o tiroi-
deos) y no endocrinos (mixomas cutáneos, o auriculares, fi-
broadenomas mixoides mamarios y schwanomas melanóticos
psamommatosos). Las glándulas suprarrenales aparecen nor-
males o pequeñas (peso de ambas menor de 12 g), con nódu-
los corticales pardo-negruzcos de pequeño tamaño (menores
de 5 mm) y atrofia cortical internodular. En la series pediá-
tricas representan casi el 10% de los SC. Se han descrito mu-
taciones en el cromosoma 2p16 y en el 17q22-24. En esta úl-
tima, la mutación de un gen supresor tumoral determina la
ausencia de una proteína que determina en último término
una activación de la proteína quinasa A (PRKAR1-alfa) y la
activación del AMP cíclico5.
Síndrome de McCune-Albright
Se trata de un cuadro que agrupa la presencia de displasia
ósea poliostótica, manchas café con leche y diferentes endo-
crinopatías, entre las cuales la presencia de SC es excep-
cional6.
Hiperplasia adrenal macronodular bilateral
ACTH-independiente
Aparece en edades superiores a 40 años, y se caracteriza por
la presencia de glándulas de un peso superior generalmente
a 100 g, y nódulos no pigmentados mayores de 5 mm de
diámetro, e incluso mayores de 4 cm. El córtex internodular
aparece hipertrófico. La patogenia de la entidad se ha perfi-
lado en los últimos años7,8. Existe una sobreexpresión de re-
ceptores eutópicos, una expresión inapropiada de receptores
ectópicos o “ilícitos”o bien un acoplamiento de receptores
eutópicos a las vías de señal de la esteroidogénesis. Se ha des-
crito sobreexpresión de receptores del péptido inhibitorio
gástrico (GIP), vasopresina, agonistas β-adrenérgicos, sero-
tonina, IL-1, LH/HCG, e incluso leptina7,8. La expresión ec-
tópica de receptores se halla en más de un 25% de los ade-
nomas adrenales unilaterales.
Síndrome de Cushing yatrogénico o facticio
Es la causa más frecuente de SC y en EE.UU. más de 10 mi-
llones de personas reciben dosis farmacológicas de glucocor-
ticoides. Está causado por la administración exógena de glu-
cocorticoides sintéticos, raramente por la administración de
ACTH y ocasionalmente se produce por la administración
de megestrol que tiene una cierta acción intrínseca gluco-
corticoide. La administración exógena puede ocurrir de dos
formas: aquellos pacientes que reciben glucocorticoides
(orales, inhalados, o por vía intramuscular o tópica) como
tratamiento de su enfermedad de base (enfermedades sisté-
micas, asma bronquial, etc.) y que constituye la causa más
frecuente de hipercorticismo y aquellos en que la ingesta es
inadvertida o incluso subrepticia (SC facticio). Los glucocor-
19
ticoides inhiben tanto el CRH como la ACTH y dan lugar a
atrofia adrenocortical bilateral.
Otras causas raras de síndrome de Cushing
Síndrome de Cushing normocortisolémico-Síndrome
de hiperreactividad del cortisol
Se trata de una entidad excepcional caracterizada por un au-
mento en la sensibilidad tisular al cortisol por incremento de
la actividad o del número de receptores de los glucocorticoi-
des9. Las concentraciones séricas de cortisol pueden ser nor-
males, o, de forma similar a la administración exógena de
glucocorticoides, bajas o incluso indetectables. Las concen-
traciones de ACTH plasmática son indetectables9.
Síndrome de Cushing cíclico
Se trata de la secreción intermitente de cortisol bien de for-
ma cíclica, con una periodicidad regular de días o semanas, o
bien episódica sin un patrón regular. La secreción de corti-
sol entre los diferentes episodios puede ser estrictamente
normal. La mayor parte de los casos son secundarios a una
enfermedad de Cushing10.
Síndrome de Cushing durante el embarazo
Se trata de una situación infrecuente. Durante el embarazo
los tumores adrenales, especialmente los adenomas, son más
frecuentes que la enfermedad de Cushing10,11. El síndrome
ACTH ectópico es excepcional. En algunos casos el cuadro
sufre regresión tras el parto y raramente reaparece con nue-
vos embarazos. De forma inusual ocurre por la expresión au-
mentada de receptores de LH/HCG. El cuadro se asocia a
una mortalidad del feto superior al 25%, y el parto prematu-
ro aparece en más del 50% de los casos11. El paso del corti-
sol a través de la placenta da lugar a inhibición de las glán-
dulas adrenales del feto11.
Síndrome de Cushing subclínico e incidentaloma adrenal
Se entiende por incidentaloma adrenal toda masa detectada
por una exploración de imagen (tomografía axial computari-
zada [TAC], ecografía, etc.) indicada por un problema no
relacionado con patología adrenal. Hasta tal punto se han
descrito diferentes alteraciones en el eje hipotálamo-hipófi-
so-adrenal (HHA) que en el estudio de un incidentaloma
adrenal se recomienda la prueba de frenación rápida con 1
mg de dexametasona con el fin de identificar el estado de hi-
percortisolismo subclínico12,13. Aunque los límites de esta en-
tidad no están bien perfilados, algunos autores han descrito
que tras la resección del tumor adrenal aparece mejoría en
diferentes factores de riesgo cardiovascular y también en la
insulinorresistencia, lo que sugiere el beneficio de una inter-
vención en estadios tempranos12,13.
Manifestaciones clínicas
La miríada de manifestaciones propias del SC son reflejo de
la exposición tisular al exceso de glucocorticoides1,3. No to-
dos los pacientes presentan todos los síntomas y los pacien-
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)

TABLA 3
Prevalencia de signos y síntomas en el síndrome de Cushing

%
Obesidad 90
Plétora 90
Facies de luna llena 90
Trastornos menstruales 85
Hirsutismo 80
Trastornos neuropsicológicos 80
Hipertensión arterial 75
Debilidad 60
Estrías 60
Equimosis/hematomas 60
Osteopenia/osteoporosis 50
Intolerancia a la glucosa/diabetes mellitus 50

Fig. 1. Aspecto facial ca-

racterístico de un pa-
ciente con síndrome de
tes con producción leve o intermitente de glucocorticoides Cushing: cara de “luna
tienen menos manifestaciones que aquellos pacientes con llena”.
producción muy aumentada. Aunque el SC es una entidad
rara, muchas de las manifestaciones clínicas (por ejemplo,
obesidad, hipertensión arterial, intolerancia a la glucosa,
etc.) son muy frecuentes en la población general y plantean
el dilema de qué pacientes deben someterse al despistaje, ya
que, además, ningún signo o síntoma es patognomónico de
la entidad. Los signos y síntomas más frecuentes se exponen
en la tabla 3. La presencia y gravedad de los síntomas de-
pende, entre otros factores, de:
1. El grado y de la duración del hipercortisolismo.
2. La etiología del síndrome: la hiperpigmentación se
produce cuando existe un aumento importante de la secre-
ción de ACTH. El síndrome de ACTH ectópica o el carci-
noma adrenal pueden producir sintomatología que depende
directamente del tumor y que puede tener más protagonis-
mo que la derivada del hipercortisolismo. En el síndrome de
ACTH ectópica con frecuencia la duración del síndrome es
corta y las manifestaciones clínicas de hipercortisolismo son Fig. 2. El mismo paciente
escasas, predominando la sintomatología derivada del hiper- en visión lateral con la
“giba de búfalo” y ocu-
mineralcorticismo (alcalosis metabólica, hipocaliemia, etc.), pación grasa de las fo-
intolerancia a la glucosa, edemas y pérdida de peso. sas supraclaviculares.
3. La presencia o ausencia de exceso de andrógenos, ya
que el hipercortisolismo aislado no produce acné ni hirsutis-
mo. El exceso de andrógenos aparece únicamente en la mu-
jer con tumores adrenales.
mediastino y el mesenterio. La obesidad extrema suele ser
excepcional. En ocasiones aparece obesidad generalizada
especialmente en niños. En éstos es característico el au-
Obesidad mento de percentil de peso y la caída en el percentil de la
talla.
Es característica la redistribución de la grasa con obesidad
central (centrípeta) que afecta a la facies, cuello, y tronco, en
contraste con las extremidades que aparecen adelgazadas. Debilidad muscular proximal
El cúmulo de grasa en los pómulos da como resultado el re-
dondeamiento de la cara (cara de luna llena), que aparece La debilidad y la atrofia proximal es consecuencia de los
pletórica y rubicunda. También aparecen depósitos en la efectos catabólicos de los glucocorticoides sobre la muscula-
región dorsocervical (“giba de búfalo”) y en la fosas supra- tura esquelética. Ello da lugar, por ejemplo, a dificultad en
claviculares que aparecen ocupadas (figs. 1 y 2). Con menos incorporarse de la sedestación. En ocasiones, la presencia de
frecuencia existe depósito retroorbitario que da lugar a hipocaliemia que ocurre por exceso de la acción mineralcor-
exoftalmos. Internamente aparece depósito de grasa en el ticoide acentúa la debilidad muscular.

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HIPERFUNCIÓN DE LA CORTEZA SUPRARRENAL: SÍNDROME DE CUSHING
Manifestaciones dermatológicas
Atrofia cutánea
El estrato córneo aparece atrófico y existe pérdida de grasa
subcutánea de forma que la vascularización subcutánea se
hace más visible. La piel se vuelve frágil y la heridas leves cu-
ran con dificultad. Puede aparecer dehiscencia de suturas
quirúrgicas.
Estrías
La presencia de estrías rojo-vinosas en abdomen y con me-
nos frecuencia en mamas, muslos, hombros y axilas es un sig-
no muy característico del SC. Aparece con más frecuencia en
sujetos jóvenes (fig. 3).
Hematomas
El exceso de glucocorticoides da lugar a pérdida de tejido co-
nectivo subcutáneo que facilita la aparición de hematomas
frente a traumatismos mínimos. Es frecuente la presencia de
equimosis extensas en el lugar de la venopunción.
Infecciones micóticas
No es infrecuente la presencia de infecciones fúngicas en el
tronco (pitiriasis, tiña versicolor, etc.) y en ocasiones en las
uñas.
Hiperpigmentación
La hiperpigmentación depende del aumento de la ACTH
que actúa a través de los receptores de la hormona melano-
cito-estimulante (MSH). La intensidad depende tanto del
grado como de la duración de la elevación de ACTH. Por
ello la hiperpigmentación aparece con más frecuencia en el
síndrome de ACTH ectópica, más raramente en la enferme-
dad de Cushing y nunca en los tumores adrenales. Puede ser
generalizada pero especialmente en las áreas expuestas al sol
o en zonas sometidas a presión o traumatismo. Menos fre-
cuentemente aparece de forma moteada en labios y mucosa
oral. La hiperpigmentación es menos intensa que en la insu-
ficiencia suprarrenal crónica. Ocasionalmente existe acantosis
nigricans en región cervical o axilas.
Fig. 3. Estrías rojo-vinosas en el flanco abdominal de un paciente con síndrome
de Cushing.
21
Afectación ósea
En el SC existe una disminución de la absorción intestinal de
calcio, aumento en la reabsorción y disminución de la for-
mación ósea, así como disminución de la reabsorción renal
de calcio con hipercalciuria y ocasionalmente litiasis renal.
Todo ello contribuye al desarrollo de disminución de la masa
ósea, evidenciada por densitometría ósea14. No es infrecuen-
te la aparición de fracturas patológicas, tanto de huesos lar-
gos como de las costillas. La presencia de fracturas vertebra-
les aparece hasta en un 20% de los pacientes. La necrosis
aséptica de la cabeza de fémur o, raramente, de la cabeza hu-
meral aparece en la mayor parte de las veces en la adminis-
tración exógena de glucocorticoides. Es muy frecuente la
presencia de dolor a nivel de columna vertebral al que con-
tribuye la osteoporosis, el aplastamiento vertebral, la debili-
dad muscular y la postura lordótica que resulta del aumento
de peso.
Intolerancia a la glucosa
Se trata de un hallazgo frecuente en el que contribuyen el in-
cremento de la gluconeogénesis inducida por los glucocorti-
coides y la insulinorresistencia resultado de la obesidad aun-
que también puede participar la inhibición de la liberación
de insulina. La diabetes mellitus aparece hasta en un 20% de
los pacientes especialmente si existen antecedentes familia-
res. La aparición de cetoacidosis diabética es rara y su pre-
sencia debe hacer pensar en diabetes mellitus tipo 1 asocia-
da. La diabetes mellitus mal controlada en un sujeto obeso
puede ser debida a un SC no diagnosticado. Estudios recien-
tes indican que hasta un 2%-3% de los casos de aparente dia-
betes mellitus tipo 2 corresponden en realidad a SC2. El ha-
llazgo de microalbuminuria puede aparecer hasta en un 80%
de los casos, no se correlaciona con la glucemia ni con las ci-
fras de hipertensión arterial y es reversible.
Hipertensión arterial
En su patogenia participan un aumento de la actividad hepá-
tica del angiotensinógeno, un aumento de la reactividad vas-
cular a la acción de las catecolaminas, y a la acción del corti-
sol sobre los receptores mineralcorticoides del túbulo renal.
Este último mecanismo aparece especialmente en el síndro-
me de ACTH ectópica, donde las elevadas concentraciones
de cortisol sobrepasan la capacidad de conversión de cortisol
a cortisona. En estos pacientes puede existir hipocaliemia al
que contribuye la hipersecreción de mineralcorticoides
como la desoxicorticosterona (DOCA) o la corticosterona.
Trastornos menstruales
Aparecen hasta en un 80% de los casos, un tercio de ellas
con oligomenorrea y otro tercio con amenorrea. Las altera-
ciones menstruales se correlacionan con la cortisolemia y la
disminución de las concentraciones séricas de estradiol, pero
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)
no con los andrógenos. El mecanismo parece ser la inhibi-
ción de la secreción del GnRH por el cortisol.
Signos de hiperandrogenismo
La presencia de signos de hiperandrogenismo es frecuente
en mujeres con carcinoma adrenal. Estos tumores suelen sin-
tetizar precursores androgénicos debido a la relativa inefec-
tividad en la producción de cortisol a partir del colesterol. La
existencia de signos de hiperandrogenismo es rara en el SC
ACTH-dependiente y en el adenoma suprarrenal. Clínica-
mente aparece hirsutismo habitualmente limitado en la facies
pero puede ser generalizado, disminución de la libido, acné
y piel grasa. En mujeres con carcinoma adrenal con una pro-
ducción muy elevada de andrógenos pueden aparecer signos
más notorios de virilización como clitoromegalia, alopecia
frontotemporal, voz gruesa, etc.
Trastornos neuropsicológicos
Los síntomas psiquiátricos aparecen en más de dos tercios
de los pacientes con SC, resultado también del hipercorti-
solismo15. Aparece irritabilidad, insomnio, disminución
de la memoria reciente, ataques de pánico, conducta para-
noide, etc. Dos de cada tres pacientes con SC presentan
depresión, que en situaciones graves conduce a conducta
suicida15. Menos frecuentemente existe euforia o manía es-
pecialmente en fases tempranas de la enfermedad. La ma-
yor parte de las veces los trastornos psicopatológicos remi-
ten tras el tratamiento15.
Enfermedad tromboembólica
Los pacientes con SC tienen un riesgo aumentado de fenó-
menos tromboembólicos. Existe un aumento de algunos fac-
tores de coagulación como el Factor VIII y el Factor von
Willebrand junto con una disminución de la actividad fibri-
nolítica. Sin embargo, no existen estudios prospectivos que
demuestren el efecto de la profilaxis anticoagulante en el pe-
riodo postoperatorio.
Función inmunitaria
En el SC existe un aumento del riesgo de infección debido a
la inhibición de la función inmunitaria por los glucocorticoi-
des. La presencia de infecciones oportunistas (criptococosis,
aspergilosis, nocardiosis, o neumonía por Pneumocystis cari-
nii, etc.) aparece especialmente en los estados de hipercorti-
solemia extrema como el síndrome de ACTH ectópica. El
mecanismo preciso por el que los glucocorticoides inhiben la
función inmune no es bien conocido. Existe, por una parte,
una disminución de los linfocitos CD4 y de la actividad na-
tural killer, igualmente aparece una disminución tanto de la
síntesis como de la liberación de la mayor parte de las cito-
cinas.
910 Medicine 2004; 9(15): 905-915
Síndrome de Cushing y síndrome
metabólico
Numerosos rasgos clínicos que aparecen en el SC están
también presentes en el síndrome metabólico (SM), entidad
que si bien se describió a principios del siglo XX ha desper-
tado un interés primordial en los últimos años debido a su
alta prevalencia y a la morbimortalidad asociada. Así, tanto
en el SC como en el SM están presentes: la obesidad abdo-
minal, insulinorresistencia, hipertensión arterial, diabetes
mellitus o intolerancia a la glucosa, dislipidemia, hiperan-
drogenismo o bien el síndrome de los ovarios poliquísticos,
oligomenorrea o hipogonadismo e incluso enfermedad
adrenal nodular16. A mayor abundamiento, y dificultando
aún más ambos cuadros, numerosos estudios han demostra-
do hiperactividad en el eje HHA en pacientes con síndrome
metabólico demostrándose un aumento de la secreción de
cortisol y disminución en la inhibición de la secreción de
cortisol por la dexametasona16.
Diagnóstico
El diagnóstico se debe establecer tanto por la presencia
de sintomatología clínica como por los trastornos bioquími-
cos. Es decir, una vez se haya llevado a cabo una sospecha clí-
nica se deberán realizar las pruebas diagnósticas. Éstas, a su
vez, llevan inicialmente al diagnóstico del síndrome y van
seguidas de las pruebas que establecen la etiología17-19. No
existe, sin embargo, un consenso general del protocolo diag-
nóstico. (Véase Protocolo diagnóstico de la sospecha de
hiperfunción de la corteza suprarrenal en esta Unidad Te-
mática).
Los dos estadios diagnósticos son:
1. Inicialmente diagnóstico sindrómico: demostración
del hipercortisolismo.
2. En segundo lugar determinar la etiología: si es ACTH-
dependiente o no y en el primer caso determinar la fuente de
ACTH: enfermedad de Cushing o síndrome de ACTH ec-
tópica.
Diagnóstico del síndrome
Antes de evaluar a un paciente con posible SC se debe
haber excluido la administración exógena, tanto yatrogéni-
ca como facticia de glucocorticoides. Salvo en la adminis-
tración de hidrocortisona tanto el cortisol sérico como la
ACTH plasmática y la excreción urinaria de cortisol son
bajos.
Las pruebas iniciales, de cribaje, deben tener una alta
sensibilidad. Tras descartar el SC exógeno, la hipersecreción
de cortisol se demuestra mediante la determinación de la ex-
creción urinaria de cortisol, la pérdida del ritmo circadiano
de cortisol, y finalmente por la pérdida de la supresión nor-
mal de la secreción de cortisol tras administración de bajas
dosis de dexametasona.
22
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HIPERFUNCIÓN DE LA CORTEZA SUPRARRENAL: SÍNDROME DE CUSHING
Existen, sin embargo, cuadros que presentan hipercorti-
solismo sin presencia de un SC:
1. Estados de estrés.
2. Obesidad grave, sobre todo con cúmulo visceral.
3. Síndrome de los ovarios poliquísticos.
4. Fármacos: carbamacepina, etc.
5. Síndrome de pseudoCushing. Hace referencia a aque-
llos cuadros con algunos rasgos clínicos de SC y activación
leve del eje HHA. Especialmente se incluye la depresión y el
alcoholismo crónico. En la depresión, sobre todo mayor con
sintomatología melancólica, la concentración de cortisol sé-
rico aparece elevada hasta en un 80% de los pacientes. En el
alcoholismo crónico existe elevación transitoria del CRH y
disminución de la respuesta de la hipófisis e hipotálamo al
cortisol. Estas alteraciones revierten rápidamente tras la abs-
tención del consumo de alcohol.
Cortisol libre urinario
Es una prueba de referencia en el diagnóstico del SC y cons-
tituye la forma más directa y fiable de la secreción de corti-
sol, ya que es una medida integrada de la concentración séri-
ca libre de cortisol no unido a las proteínas (principalmente
la CBG [cortisol binding] o transcortina). Con el fin de mini-
mizar los errores en la recolección de orina se aconseja su de-
terminación en, al menos, dos muestras junto con la deter-
minación de la excreción urinaria de creatinina. Numerosos
estudios indican una sensibilidad y especificidad superior al
90%. En el SC los valores de cortisol urinarios suelen ser de
2-4 veces superiores al valor máximo de la normalidad (nor-
mal < 631 nmol/24 h [227 µg/24 h]). Los pacientes con
seudoCushing pueden tener una excreción urinaria elevada
aunque inferior a dos o cuatro veces el valor superior de re-
ferencia. Por el contrario, el cortisol libre urinario puede ser
falsamente negativo en el SC cíclico si se recoge orina du-
rante la fase inactiva del cuadro y también en la insuficiencia
renal grave.
Ritmo de cortisol sérico
La secreción de cortisol sigue un ritmo circadiano que se
pierde en el SC y en otras situaciones de forma inespecífica.
En el SC aunque los valores de cortisol por la mañana sue-
len ser normales los valores por la tarde disminuyen menos
del 50% del valor de la mañana.
Frenación con dosis bajas (prueba rápida, y simple)
de dexametasona
En condiciones normales la administración exógena de dexa-
metasona determina una supresión de la secreción de ACTH
por la hipófisis normal y consecuentemente la disminución
en la secreción de cortisol sérico y de su excreción urinaria.
Prueba de frenación rápida (prueba de Nugent)
Se trata de una prueba sencilla, de cribaje, que se lleva a cabo
con la administración de 1 mg de dexametasona a las 23h con
posterior determinación de cortisol sérico a las 8 am del día
siguiente. La supresión normal prácticamente excluye la po-
sibilidad de un SC, por el contrario la ausencia de frenación
obliga a practicar otras pruebas, como la frenación simple,
23
para confirmar el SC. Los criterios clásicos de normalidad de
la prueba eran de un valor de cortisol sérico inferior a 138
nmol/l (5 µg/dl). Sin embargo, en los últimos años los crite-
rios se han modificado exigiéndose un valor por debajo de 50
nmol/l (1,8 µg/dl) 1. De esta forma la sensibilidad es muy ele-
vada aunque la especificidad es limitada, aumentando el nú-
mero de falsos positivos (hasta en un 30%), especialmente en
individuos con obesidad, pseudoCushing, aumento de la
CBG (embarazo, ingesta de estrógenos, etc.), algunos fárma-
cos (carbamacepina, etc.) o enfermedad aguda o crónica.
Prueba de frenación simple con dexametasona
Es la prueba estándar que establece el diagnóstico de SC.
Después de la determinación del cortisol sérico y del cortisol
urinario en situación basal se procede a la administración de
0,5 mg de dexametasona cada 6 horas durante 2 días y la
cuantificación de la concentración de cortisol sérico al fina-
lizar el segundo día junto con la determinación del cortisol
libre urinario del segundo día. La respuesta normal es un
descenso de la concentración de cortisol sérico por debajo de
138 nmol/l (5 µg/dl). El cortisol en orina de 24h debe des-
cender por debajo de 27 nmol/día (10 µg/día) 17. La prueba
ofrece, en la mayor parte de los estudios, una sensibilidad y
especificidad superior al 90%, especialmente cuando se exi-
ge el criterio del descenso de la concentración de cortisol sé-
rico, más que la disminución en orina. Es una prueba labo-
riosa que exige un cumplimiento máximo del paciente.
En aquellos pacientes en que las pruebas anteriores no
son concluyentes u ofrecen resultados equívocos se deben re-
alizar otras pruebas para identificar los pacientes con SC.
Determinación del cortisol plasmático nocturno
En condiciones normales se produce un progresivo descen-
so de la concentración plasmática de cortisol con un nadir
a la medianoche. Esta disminución se produce también en
individuos obesos y en la depresión. Por el contrario, en el
SC una determinación aislada del cortisol plasmático a las
23 o 24 h permite identificar correctamente a la mayor par-
te de los pacientes. Dadas las condiciones estrictas de su de-
terminación esta prueba se reserva principalmente para ca-
sos dudosos o como complemento de otras pruebas que
ayuden a dilucidar el SC especialmente de aquellos pacien-
tes con seudoCushing. La prueba precisa de la hospitaliza-
ción del paciente, no se debe realizar la primera noche por
el estrés inicial, el paciente debe estar dormido y no debe
ser advertido de la extracción que se va a llevar a cabo. En
nuestro medio estos requisitos hacen que la prueba sea de
difícil aplicación19. Aunque se han establecido diferentes
puntos de corte en el cribaje del SC, concentraciones de
cortisol sérico por debajo de 50 nmol/l (1,8 µg/dl) prácti-
camente lo descartan.
Determinación del cortisol salival nocturno
La concentración de cortisol en saliva es reflejo de la porción
libre, biológicamente activa, de cortisol, de forma que algu-
nos grupos realizan la determinación de cortisol salival noc-
turno y puede utilizarse en lugar de su determinación en sue-
ro20. La saliva se recoge fácilmente, y se realiza generalmente
en 3 noches consecutivas. El cortisol es estable incluso a
Medicine 2004; 9(15): 905-915 911
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)
temperatura ambiente y puede recogerse en el domicilio del
paciente. Se trata de un método no invasivo, especialmente
útil en pacientes con sospecha de SC cíclico en que es acon-
sejable la recogida de muestras durante periodos largos de
tiempo2. Los valores de referencia se deben validar en cada
laboratorio2.
Prueba combinada: frenación simple débil con
dexametasona y estímulo con hormona liberadora de ACTH
(CRH)
Aunque cada una de estas pruebas por separado ofrecen un
alto grado de solapamiento entre los pacientes con SC de
otros estados con alteración del eje HHA, como los estados
de seudoCushing, la obesidad exógena, trastornos de la ali-
mentación, etc., la prueba combinada es muy útil para el
diagnóstico diferencial entre ambos grupos21. Tras la realiza-
ción de la prueba de frenación simple con dexametasona, la
administración de 100 µg de CRH, 2 horas después de la úl-
tima dosis de dexametasona, da lugar a los 15 minutos a una
concentración de cortisol sérico superior a 38, 6 nmol/l (1,4
µg/dl) en el 100% de los pacientes con SC21.
Cualquier prueba que incluya la administración de dexa-
metasona obliga, para su correcta interpretación, a la supre-
sión de sustancias que dan lugar a través de la inducción de
enzimas que dependen del citocromo p-450, a un aumento
en el aclaramiento hepático del fármaco, como el alcohol,
barbitúricos, difenilhidantoína, rifampicina, etc., que puede
dar lugar a falsos positivos. Por el contrario, aquellos estados
en que existe disminución en el aclaramiento, como en la in-
suficiencia renal o hepática, pueden ocasionar falsos negati-
vos. Algunos autores propugnan la determinación de dexa-
metasona en suero para clarificar los casos confusos.
Diagnóstico de la etiología
Tras establecer el diagnóstico de SC, se deben llevar a cabo
diferentes pruebas que orientan a la etiología precisa del sín-
drome. Estas pruebas únicamente se realizarán una vez el
diagnóstico del síndrome esté bien establecido.
Determinación de ACTH plasmática
La cuantificación de ACTH en plasma permite categorizar
–al paciente con SC como ACTH– dependiente o indepen-
diente. Dado que, al igual que el cortisol, la secreción de
ACTH es episódica se recomienda su determinación en al
menos dos ocasiones en días diferentes. En presencia de una
producción aumentada de cortisol unos valores plasmáticos
de ACTH por debajo del límite de detección catalogan al
SC de ACTH-independiente. Aunque los valores tienden a
ser más elevados en el SC ACTH ectópico que en la enfer-
medad de Cushing existe un gran solapamiento y habitual-
mente no permite el diagnóstico diferencial entre ambas en-
tidades.
Unos valores séricos de DHEA disminuidos abogan a
favor de una patología adrenal primaria (salvo en el carcino-
ma adrenal); mientras que este metabolito aparece normal o
discretamente elevado en los estados de SC ACTH-depen-
diente.
912 Medicine 2004; 9(15): 905-915
Prueba de frenación fuerte o reforzada
con dexametasona
Consiste en la administración de 2 mg de dexametasona cada
6 horas durante 2 días. Se cuantifica el cortisol sérico al fina-
lizar el segundo día junto con la determinación del cortisol
libre urinario del segundo día. La respuesta normal es un
descenso del cortisol sérico por debajo del 50% del valor ba-
sal y una reducción del cortisol libre en orina de 24h de un
10%-20% del basal.
La prueba de frenación reforzada consigue suprimir par-
cialmente la secreción de ACTH en la mayor parte (80%-
90%) de los corticotropinomas, mientras que los tumores
que producen ACTH de forma ectópica son resistentes al
feedback negativo. Sin embargo, hasta un 10%-20% de los tu-
mores ectópicos, principalmente tumores carcinoides bron-
quiales, de timo o páncreas pueden ser sensibles a las dosis
elevadas de glucocorticoides y consiguen la frenación de for-
ma similar a los tumores hipofisarios.
En los tumores adrenales existe una ausencia de frena-
ción dado que la secreción de cortisol es completamente au-
tónoma y la secreción de ACTH ya es muy baja y no puede
disminuir más. Algunos autores han realizado variaciones a
la prueba estándar de frenación reforzada con dexametasona,
como la administración de 8 mg de dexametasona en dosis
nocturna única, o la administración intravenosa de dexame-
tasona 1mg/ hora durante 7 horas. En la actualidad, no obs-
tante, algunos autores sugieren el abandono de esta prueba
para el diagnóstico diferencial entre la enfermedad de Cus-
hing y el síndrome de ACTH ectópica, dado su bajo poder
predictivo, incluso con modificación de los criterios de in-
terpretación de la prueba22. Como alternativa propugnan la
combinación de la prueba de estimulación con CRH y la re-
sonancia magnética, y si se precisa el muestreo del seno pe-
troso inferior.
Prueba de estimulación con CRH
La mayoría de los tumores hipofisarios y algunos ectópicos
productores de ACTH responden a la administración de
CRH con una elevación en la secreción de ACTH y de cor-
tisol23. Por el contrario, en los tumores adrenales la respues-
ta del cortisol y ACTH a la administración de CRH es esca-
sa o nula23.
Muestreo del seno petroso inferior
Tras la cateterización de los senos petrosos inferiores, se
procede a la toma de muestras de forma simultánea de am-
bos y de sangre periférica, lo que permite la cuantificación
de ACTH plasmática antes y tras la estimulación con
CRH24. En la enfermedad de Cushing se consigue un gra-
diente central: periferia superior a 2 en estado basal y supe-
rior a 3 tras el estímulo con CRH. Una relación entre las
concentraciones plasmáticas de ACTH superior a 1,5 entre
ambos senos petrosos lateraliza correctamente la ubicación
del adenoma hipofisario en más del 60% de los casos. La
prueba exige un centro experimentado en esta técnica y
aunque los resultados son muy discordantes parece que
predice correctamente la localización del tumor en más
del 60% de los casos24. Se trata de una prueba invasiva y
costosa, no exenta de morbilidad que se reserva para
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HIPERFUNCIÓN DE LA CORTEZA SUPRARRENAL: SÍNDROME DE CUSHING
aquellos pacientes con SC ACTH-dependiente con lesio-
nes hipofisarias dudosas (< 5mm) o ausentes o bien si se dis-
pone de una sola prueba hormonal positiva. La prueba no
es diagnóstica de SC, los gradientes hallados en sujetos
normales se solapan con los obtenidos en pacientes con SC,
por lo que esta prueba se debe realizar únicamente cuando
el diagnóstico de SC ACTH dependiente está bien esta-
blecido.
Otras pruebas
Otros procedimientos diagnósticos como la clásica prueba de
la metopirona o la hipoglucemia insulínica, el estímulo con
naloxona, o desmopresina25, o la más novedosa cuantifica-
ción de la producción de cortisol por métodos isotópicos no
están generalizados y no forman parte de los algoritmos
diagnóstico habituales.
Ante la sospecha de tumor oculto productor de ACTH
ectópica se llevará a cabo la determinación de marcadores
bioquímicos de los tumores más frecuentes como el carcino-
ma medular de tiroides, tumor carcinoide, feocromocitoma y
otros tumores neuroendocrinos.
Técnicas de imagen
Las técnicas de imagen son imprescindibles para localizar y
caracterizar los tumores productores de ACTH así como
para visualizar las glándulas suprarrenales y la presencia de
tumores adrenales3,26.
La resonancia magnética (RM) con administración de
contraste con gadolinio es la técnica de elección para vi-
sualizar la región hipotálamo-hipofisaria3. Sin embargo,
debido a su pequeño tamaño solamente un 50%-60% de
los tumores hipofisarios se logran visualizar3,26. Se ha de te-
ner presente la posibilidad de localizar incidentalomas
hipofisarios, es decir, microadenomas hipofisarios no fun-
cionantes presentes hasta en un 10%-20% de individuos
normales. Por tanto, las técnicas de localización se reali-
zarán únicamente tras haber establecido el diagnóstico de
SC por las pruebas hormonales. A causa de que muchos
pacientes con síndrome de ACTH ectópica pueden ser
clínica y bioquímicamente indistinguibles de la enferme-
dad de Cushing, la presencia de una lesión hipofisaria, so-
bre todo menor de 5 mm, siempre se ha de valorar con
cautela.
Para la visualización de las glándulas suprarrenales la
TAC es la técnica de elección. En el SC ACTH-depen-
diente aparece hiperplasia bilateral en la mayor parte de los
casos, en un 30% las glándulas aparecen de tamaño normal
y hasta en un 15% aparece hiperplasia nodular. En el SC
ACTH-independiente la TAC muestra un tumor adrenal
unilateral en la mayor parte de los casos, con atrofia de la
glándula contralateral. En el caso del adenoma éste suele
tener un tamaño que oscila entre 2 y 4 cm de diámetro.
Cuando el tumor es mayor de 6 cm se debe sospechar un
carcinoma adrenal. Por el contrario, la presencia de un tu-
mor único inferior a 2 cm debe hacer pensar en la posibili-
dad de un incidentaloma suprarrenal. La presencia de hi-
perplasia adrenal bilateral ACTH-independiente muestra,
25
en el caso de que ésta sea macronodular, nódulos superio-
res a 2 cm. En la displasia adrenal los nódulos son peque-
ños y en ocasiones las glándulas adrenales aparecen de ta-
maño normal.
En los pacientes en los que se sospeche el síndrome
ACTH ectópico se debe practicar TAC o RM torácica o ab-
dominal. Sin embargo, en ocasiones los tumores son de pe-
queño tamaño, especialmente los de origen neuroendocrino
y pueden permanecer ocultos. De hecho, se considera que,
en el momento del diagnóstico del SC, uno de cada tres tu-
mores ectópicos productores de ACTH no se puede locali-
zar. Por el contrario, más del 80% de estos tumores cuando
son localizados son metastásicos o son extirpables de forma
incompleta. Dado que muchos de ellos expresan receptores
de somatostatina, se dispone de técnicas de localización con
la administración del análogo de la somatostatina, octreótido
marcado con 111In especialmente cuando el tumor expresa
receptores del tipo 2.
Tratamiento
Enfermedad de Cushing
Cirugía transesfenoidal
El tratamiento de elección de la enfermedad de Cushing es
la adenomectomía por vía transesfenoidal27. Si el tumor no es
localizado, se lleva a cabo una hemihipofisectomía basada en
los datos de localización del muestreo del seno petroso infe-
rior. La hipofisectomía total es discutible debiéndose valorar
el deseo de fertilidad y el panhipopituitarismo. La experien-
cia del neurocirujano es un factor determinante en la cura-
ción de la enfermedad, pudiendo alcanzar porcentajes de cu-
ración total hasta en un 80%-90% de los casos27. En el caso
de los macroadenomas es de alrededor del 60%27. Se acepta
que un criterio de buen pronóstico es la aparición de un pe-
riodo de hipocortisolismo transitorio tras la cirugía, que re-
quiere tratamiento sustitutivo, generalmente entre 6 y 24
meses, hasta la recuperación del eje HHA. La recurrencia se
define como la reaparición de la sintomatología clínica junto
con los datos hormonales característicos, después de 6 meses
tras la cirugía. En los casos de recurrencia la intervención
ofrece unas tasas de curación inferiores al primer procedi-
miento, por lo que en esta situación en la mayor parte de los
casos se prefiere optar por la radioterapia, salvo en los casos
en que se visualice claramente un tumor hipofisario. Se han
identificado como factores pronósticos de recurrencia: la
edad, la gravedad clínica, presencia de depresión mayor y va-
lores de cortisol urinario muy elevados antes y después del
tratamiento, así como los niveles de ACTH plasmáticos tras
la cirugía.
Se considera que los pacientes con SC presentan un esta-
do de hipercoagulabilidad, por lo que se aconseja la anticoa-
gulación antes y tras la cirugía.
Radioterapia hipofisaria
En la actualidad se reserva especialmente para los casos de
persistencia o recurrencia de la enfermedad28,29. La remisión
Medicine 2004; 9(15): 905-915 913
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)

aparece por lo general después de varios años de la radiote- Tratamiento TABLA 4

Tratamiento
rapia, y el mayor efecto adverso es el desarrollo de distintos farmacológico del farmacológico del
grados de panhipopituitarismo28,29. Hoy en día la modalidad síndrome de Cushing
de elección es la radioterapia esterotáctica bien en dosis úni- síndrome
A nivel hipotálamo-
ca (radiocirugía) o fraccionada. La respuesta es mejor en ni- de Cushing hipofisario
ños y adultos jóvenes. Antagonistas de la serotonina:
ciproheptadina

Adrenalectomía bilateral Existen diversos fármacos que ac- Agonistas dopaminérgicos:

bromocriptina, lisuride
Hasta hace unos años era una opción que se llevaba a cabo túan a diferentes niveles sobre el
30 Agonistas del GABA: valproato
en un buen número de pacientes con enfermedad de Cus- eje HHA (tabla 4). sódico

hing. En la actualidad queda reservada para casos seleccio- Aquellos que actúan a nivel Análogos de la somatostatina:
octreótido
nados en que la cirugía hipofisaria haya fracasado o no sea hipotálamo-hipofisario son de
posible, y se desee una rápida regresión del estado de hi- una eficacia limitada en controlar A nivel suprarrenal

percortisolismo especialmente si éste es grave. En la mayor el hipercortisolismo por lo que no Mitotane

parte de los casos se realiza por vía laparoscópica. Obliga se emplean como tratamiento Metopirona

lógicamente al tratamiento sustitutivo de por vida. Un ries- único30. Los fármacos que actúan Aminoglutetimida

go bien conocido es el posible desarrollo del síndrome de a nivel de la esteroidogénesis Ketoconazol

Nelson, es decir el desarrollo de un tumor hipofisario adrenal son de mayor potencia A nivel del receptor de
aunque se reservan en situaciones glucocorticoides
de células corticotropas, con frecuencia de carácter invasi- Antagonistas de los
vo y que ocurre con una incidencia muy variable, aunque concretas: para un control rápi- glucocorticoides:
aparece de preferencia en sujetos jóvenes (< 35 años). Cur- do de un estado de hipercortiso- mifepristone

sa con hiperpigmentación, grados variables de hipofunción lismo grave antes de la cirugía,

hipofisaria, cefalea, compromiso visual, y valores de ACTH
plasmática muy elevados.
Síndrome de la secreción ectópica de ACTH
o CRH
El tratamiento más efectivo es lógicamente la extirpación
completa del tumor, con desaparición de la fuente de ACTH
o CRH y remisión del hipercortisolismo. Sin embargo, en
ocasiones el tumor es oculto, no es resecable o existe enfer-
medad metastásica y se deben plantear otras opciones tera-
péuticas como el tratamiento médico, con inhibidores de la
esteroidogénesis o con análogos de la somatostatina. En los
casos graves en que el hipercortisolismo se debe revertir con
rapidez se plantea la adrenalectomía bilateral, de preferencia
por vía laparoscópica.
Enfermedad adrenal primaria
En el SC ACTH-independiente se debe practicar adrenalec-
tomía unilateral en el caso de adenoma o carcinoma o bilate-
ral en los casos de hiperplasia adrenal micro o macronodular.
En la actualidad se efectúa habitualmente por vía laparoscó-
pica dada su menor morbilidad. Tras la extirpación de un
adenoma adrenal existe un periodo de hipocortisolismo tran-
sitorio por inhibición del eje HHA que obliga al tratamien-
to sustitutivo y a la evaluación periódica de la recuperación
de dicho eje. Por el contrario, después de la cirugía bilateral
en la patología adrenal bilateral el tratamiento sustitutivo es
de por vida. En los casos de carcinoma adrenal después de la
cirugía por vía abdominal anterior, se debe iniciar trata-
miento con mitotane de forma única o asociada a quimiote-
rapia.
tras la radioterapia hasta lograr
los efectos de ésta, o bien si exis-
te una contraindicación para la realización de un tratamien-
to definitivo. Su uso tras la radioterapia se deberá suspender
anualmente para evaluar la eficacia de ésta30.
El mitotane es un fármaco ampliamente usado en todas
las formas de hipercortisolismo, tiene un efecto directo
sobre la esteroidogénesis, además de un efecto adreno-
corticolítico así como sobre el metabolismo periférico de
los esteroides. Precisa de varias semanas para iniciar su
efecto. La dosis es variable oscilando entre 2 y 4 gramos.
Dada la profunda inhibición de la síntesis de esteroides
se precisa el tratamiento sustitutivo con glucocorticoides,
generalmente a una dosis superior a la fisiológica debi-
do a la interferencia en la unión con las proteínas trans-
portadoras de esteroides. La monitorización del pacien-
te se realiza con la determinación del cortisol libre uri-
nario.
El fármaco se acompaña con frecuencia de efectos adver-
sos (anorexia, somnolencia, náuseas, diarrea, hipercolestero-
lemia, hepatotoxicidad, etc.) que limitan su uso e imposibili-
ta, en ocasiones, alcanzar dosis deseadas30.
La mayoría de los otros fármacos actúan a través de la
inhibición de diferentes enzimas de la esteroidogénesis que
precisan del citocromo P-450, entre ellos uno de los más
empleados es el ketoconazol incluso como tratamiento úni-
co, a dosis entre 600 y 800 mg, con control del cortisol li-
bre urinario en el rango alto de la normalidad, con el fin de
evitar la insuficiencia suprarrenal. El efecto adverso más
destacado es la hepatotoxicidad. El mifepristone es un fár-
maco que actúa a nivel del receptor de glucocorticoides an-
tagonizando la acción del cortisol. Determina, por tanto,
una elevación de las concentraciones séricas de cortisol y la
monitorización reside en el control clínico. La experiencia
de su uso es limitada. El uso combinado de diferentes fár-
macos para aumentar su eficacia, también tiene una expe-
riencia escasa30.

914 Medicine 2004; 9(15): 905-915 26

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