Revista europea del corazón (2020) 41, 4271–4282 REVISIÓN CLÍNICA

doi: 10.1093 / eurheartj / ehz923 Biología y medicina vascular

Células madre circulantes y resultados

cardiovasculares: de la ciencia básica a la clínica
1 *, Anurag Mehta2, Devinder Singh Dhindsa2,
Gian Paolo Fadini
Benedetta Maria Bonora1, Gopalkrishna Sreejit3, Prabhakara Nagareddy3, y
Arshed Ali Quyyumi2
1Departamento de Medicina, Universidad de Padova, Via Giustiniani 2, 35128 Padova, Italia; 2División de Cardiología, Departamento de Medicina, Instituto de Investigación Clínica Cardiovascular
Emory, Facultad de Medicina de la Universidad de Emory, 201 Dowman Drive, Atlanta, GA 30322, EE. UU.; y3División de Cirugía Cardíaca, Departamento de Cirugía, Universidad Estatal de Ohio,
Columbus, OH 43210, EE. UU.

Recibido el 20 de julio de 2019; revisado el 19 de octubre de 2019; decisión editorial 1 de diciembre de 2019; aceptado el 5 de diciembre de 2019; publicación en línea antes de la impresión 31 de diciembre de 2019

Los sistemas cardiovascular y hematopoyético tienen interrelaciones fundamentales durante el desarrollo, así como en la salud y enfermedad
del organismo adulto. Aunque las células madre hematopoyéticas (CMH) emergen de un endotelio hemogénico especializado en el embrión,
se debate la persistencia de hemangioblastos en la edad adulta. Por el contrario, la gran mayoría de las células madre circulantes (CSC) está
compuesta por HSC derivadas de la médula ósea y los progenitores / progenitores hematopoyéticos (HSPC) posteriores. Una fracción de estas
células, conocidas como células progenitoras endoteliales (CPE), tiene especificación endotelial y tropismo vascular. En general, los niveles de
HSC, HSPC y EPC se consideran indicativos de la capacidad de regeneración endógena del organismo en su conjunto y, en particular, del
sistema cardiovascular. En las últimas dos décadas, la investigación sobre las CSC se ha centrado en su papel fisiológico en la homeostasis de
tejidos / órganos, su aplicación potencial en terapias celulares y su uso como biomarcadores clínicos. En esta revisión, proporcionamos
información de antecedentes sobre la biología de las CSC y discutimos en detalle las implicaciones clínicas de los cambios en los niveles de CSC
en pacientes con factores de riesgo cardiovascular o enfermedad cardiovascular establecida. De particular interés es la creciente evidencia
disponible en la literatura sobre las estrechas relaciones entre niveles reducidos de CSC y resultados cardiovasculares adversos en diferentes
cohortes de pacientes. También discutimos los posibles mecanismos que explican esta asociación. Más allá de la capacidad de los CSC para
participar en la reparación cardiovascular,
...................................................................................................................................................................................................

Palabras clave Células madre • Resultados • Biomarcadores • Regeneración • Inflamación • Médula ósea
• Hematopoyesis • Mielopoyesis

.. de la aorta dorsal experimentan una transición endotelial a hematopoyética y

Biología de las células madre / se desprenden en la circulación, alcanzando el hígado. Allí, las HSC proliferan y

progenitoras circulantes se expanden antes de colonizar finalmente la médula ósea (MO) e instalar la
hematopoyesis dentro de un nicho dedicado y especializado.3
Las células madre circulantes (CSC) son una población celular heterogénea
dentro de la sangre periférica (PB) con diferentes orígenes anatómicos y de
Las células madre hematopoyéticas / HSPC retienen dicha actividad
desarrollo. Las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSC / HSPC)
migratoria durante la edad adulta, donde circulan libremente en la sangre y se
constituyen el tipo de CSC más abundante y mejor caracterizado. Las células
pueden encontrar en varios órganos (por ejemplo, el timo, intestino, hígado,
madre hematopoyéticas generan todas las células del linaje sanguíneo
pulmones, riñones, piel).4-7 Aunque se conocen algunos de los mecanismos
mientras conservan la capacidad de dividirse y mantenerse por sí mismas.1
que gobiernan la migración de HSPC, las razones por las que se liberan del BM
Según las teorías más recientes de la hematopoyesis, una población
y su papel biológico en PB siguen siendo en gran parte desconocidas. Se ha
heterogénea de HSC permanece flexible para dar lugar a progenitores de
planteado la hipótesis de que el tráfico de HSPC permite su mejor reubicación
linaje restringido (HSPC) a través de un continuo de estados indiferenciados.2
en los nichos de BM preferidos, lo que ayuda a la hematopoyesis normal. De
Las HSC murinas emergen en la región aorta / gónada / mesonefrón del hecho, la migración de HSPC fuera del BM sigue un ritmo circadiano,8,9 y el
...........................................
embrión. Células endoteliales hemogénicas especializadas en la pared ventral tráfico continuo de HSPC entre el PB

* Autor correspondiente. Tel:þ39 49 821 4318, Fax: þ39 49821 2184, correo electrónico: gianpaolo.fadini@unipd.it; gianpaolofadini@hotmail.com
Publicado en nombre de la Sociedad Europea de Cardiología. Reservados todos los derechos.V C El autor (es) 2019. Para obtener permisos, envíe un correo electrónico a: journals.permissions@oup.com.
4272
y BM es un mecanismo para redistribuir y reponer los nichos de BM agotados.6
Además, las HSPC circulantes tienen funciones de patrullaje en los tejidos donde
tienden a permanecer más tiempo y ayudan a combatir las infecciones y promueven
la reparación de los tejidos cuando se exponen a estímulos nocivos.4
Las células madre hematopoyéticas no expuestas a tales estímulos regresan al
PB a través de la linfa.4 Finalmente, las HSPC pueden contribuir a la
homeostasis del tejido periférico, por ejemplo, regulando la reparación y
regeneración vascular.4,10,11 Esta hipótesis, que es relevante para la relación
entre las CSC y los resultados cardiovasculares, está respaldada por la
superposición ontológica antes mencionada entre los sistemas
hematopoyético y vascular.12 La existencia de hemangioblastos en la vida
posnatal se ha debatido durante mucho tiempo.13 Desde la primera
descripción innovadora del aislamiento de células progenitoras endoteliales
(EPC) del PB adulto,14 Ha habido un debate sobre la persistencia de estos
progenitores ancestrales en la edad adulta (Material complementario en línea,
Discusión S1).15
Algunos investigadores han planteado la hipótesis de que, corriente arriba de las
HSC en la jerarquía de células madre, las células de tipo embrionario persisten en el
organismo adulto.dieciséis Estas células de tipo embrionario tan pequeñas (VSEL)
podrían diferenciarse en células de las tres capas germinales, proporcionando así un
gran potencial regenerativo. Sin embargo, los VSEL son extremadamente raros en la
circulación y su fenotipo en humanos aún es difícil de alcanzar.17
Residiendo en el CD45negCD34brillante población, los VSEL probablemente se
superponen, al menos en parte, con la progenie EPC.18
Se ha planteado la hipótesis de los progenitores de células de músculo liso
vascular (SMC) entre las CSC, pero estas células se han redefinido luego como
"macrófagos SMClike".19 Las implicaciones biológicas de los progenitores de SMC
circulantes no han sido completamente aclaradas, ya que están involucradas en
procesos reparadores (por ejemplo, angiogénesis) o patológicos (por ejemplo,
aterosclerosis y fibrosis) en el sistema cardiovascular.
Varios autores informaron sobre la capacidad de los subtipos de células sanguíneas para
actuar como osteoprogenitores. La identidad y el origen de los osteoprogenitores
circulantes (COP) se describen enMaterial complementario en línea,
Discusión S2. El osteoprogenitor circulante puede asumir una función
preventiva (p. Ej., Por diferenciación en hueso, grasa y cartílago) o un
efecto perjudicial (p. Ej., Induciendo calcificación ectópica). En el sistema
cardiovascular, los COP pueden estar involucrados en el llamado eje
vascular óseo, al representar uno de los vínculos entre la enfermedad
ósea y la calcificación vascular.20
En resumen, se debe suponer que la mayoría de las CSC son de naturaleza
hematopoyética y, según algunos, pero no todos los datos disponibles, las HSPC
mantienen una superposición con las CPE o dan lugar a ellas en la edad adulta, como
lo hace el hemangioblasto en el embrión. Sin embargo, el potencial endotelial de las
HSPC adultas es incompleto, mientras que las células circulantes con verdadera
capacidad de diferenciación endotelial probablemente derivan de la vasculatura
misma (Figura 1). Otras células de origen hematopoyético, como los
monocitosmacrófagos, están dotadas de gran plasticidad, pudiendo asumir un
potencial endotelial, similar a SMC o procalcífico. Estas células carecen de
características de células madre, pero, no obstante, pueden ser actores importantes
en la homeostasis cardiovascular.
Implicaciones clínicas de las células madre
circulantes
Durante las últimas dos décadas, las CSC se han estudiado ampliamente en
tres áreas principales de la investigación cardiovascular: (i) fisiológicas
GP Fadini et al.
.
.. . contribución a la homeostasis miocárdica y vascular; (ii) terapias con células
... humanas y experimentales para el tratamiento de la isquemia cardíaca o
periférica; y (iii) biomarcadores clínicos para diagnóstico y pronóstico (Figura 2
. . . . ). Aunque la presente revisión se centra principalmente en las relaciones entre
..
.. .. las CSC y los resultados cardiovasculares, revisaremos brevemente el estado
de la investigación en estas tres áreas.
..
El descubrimiento pionero en 2001 de que las células extracardíacas repoblan el
.......
miocardio infartado21 ha generado una multitud de estudios tanto sobre el potencial
.. regenerativo cardiovascular de las células derivadas de BM como sobre su potencial
.. .. terapéutico. La medida en que las CSC derivadas de BM contribuyen físicamente a la
.. . reparación cardiovascular se ha redefinido y parece ser mucho más limitado de lo
.. . que se creía anteriormente (Material complementario en línea, Discusión S3). No
obstante, existen varios estudios de prueba de concepto que investigan las
..
relaciones entre las CSC y la reparación y regeneración cardiovascular. Más allá de su
...
.. capacidad para convertirse físicamente en cardiomiocitos, las CSC ejercen gran parte
. . . . .de
. . .su
. actividad a través de señales paracrinas.22 De hecho, los estudios basados en
el suicidio celular han demostrado que las células derivadas de la BM reclutadas
después de un infarto agudo de miocardio (IAM) experimental deben permanecer
.. . ubicadas físicamente dentro del miocardio durante un corto período de tiempo.23
..
......
y puede que ya no sean necesarios después de que hayan ejercido su efecto
. . . paracrino. También se ha debatido la contribución física de las CSC a la
repoblación de células endoteliales periféricas, con diferentes resultados
.......
obtenidos en la isquemia.24-26 vs el no isquémico25,27 arterias de microcirculación
y conductancia.21,22 Sin embargo, la mayoría de los efectos proangiogénicos de
..
las CSC en la isquemia periférica parecen estar mediados por la actividad
. . . . secretora: por ejemplo, cuando se inyectan en ratones con isquemia de las
.. .
extremidades traseras, los exosomas de CD34 humanoþ Las CSC imitaban la
..
actividad beneficiosa de sus células madre,28 haciendo así prescindible la
....
.. . contribución física de la CSC al crecimiento de la vasculatura.
.. . A lo largo de los años, los hallazgos preclínicos con CSC derivadas de BM,
.. principalmente HSPC y EPC, han propagado varios ensayos clínicos de terapia celular
derivada de BM para la enfermedad arterial periférica o cardíaca. Aunque una
...
.. . revisión detallada de este tema está más allá del alcance de este artículo, enMaterial
.. complementario en línea, Discusión S4, resumimos las conclusiones de los
. . . . .metanálisis
... de ensayos clínicos más recientes. En general, los resultados positivos de
la terapia celular en las enfermedades cardíacas isquémicas crónicas y las arterias
.. . periféricas respaldan la afirmación científica de que las CSC están implicadas en la
.. .. homeostasis cardiovascular.
.. . Identificación y enumeración de
. . células madre circulantes en el
...
.. .. contexto clínico
. . El descubrimiento de que las CSC tienen la capacidad de diferenciación de células
.. . vasculogénicas y angiogénesis ha impulsado estudios clínicos traslacionales en seres
.. . humanos. Como se detalla en Material complementario en línea,
14
.. .. Discusión S5, Hay dos enfoques amplios para caracterizar las CSC en el contexto
.. . clínico: (i) ensayos de cultivo o formación de colonias de células PB; y (ii) análisis de
. . citometría de flujo de células mononucleares circulantes que expresan antígenos de
. . superficie específicos que identifican poblaciones enriquecidas con CSC. Los
29
. . . . .ensayos
.. de cultivo son costosos, consumen mucho tiempo y tienen un rendimiento
bajo, pero permiten el aislamiento de células para análisis adicionales. La citometría
.. de flujo es un método relativamente económico, rápido y de alto rendimiento para
....
identificar y cuantificar las CSC. En general, las HSPC se identifican basándose en la
.. . expresión superficial de los marcadores hematopoyéticos CD34 y / o CD133. La
...
tinción de especificación adicional para el receptor 2 de VEGF (o KDR) o el receptor de
.. quimiocinas CXCR4 identifica
CSC y resultados cardiovasculares 4273

Figura 1 Origen y destino de las células madre circulantes en el sistema vascular. En el embrión, las células madre hematopoyéticas surgen del endotelio hemogénico. Esta superposición
hematovascular explica por qué las células madre hematopoyéticas, las células madre / progenitoras hematopoyéticas y las células progenitoras endoteliales están dotadas de tropismo

vascular. En el adulto, la hematopoyesis se transfiere a la médula ósea, donde dos compartimentos de células madre, las células madre hematopoyéticas y las células madre

mesenquimales, contribuyen a la circulación de las células madre. Los osteoprogenitores circulantes pueden surgir tanto de células madre / progenitoras hematopoyéticas como de células

madre mesenquimales y pueden contribuir a la calcificación vascular ectópica observada dentro de las placas ateroscleróticas avanzadas. En paralelo, la pared arterial contiene una

jerarquía de células madre vasculares que pueden aislarse de la sangre periférica como células formadoras de colonias endoteliales. Si bien la capacidad de diferenciación endotelial de las

células formadoras de colonias endoteliales está bien establecidain vitro y en vivo, probablemente sea menos eficaz para las células progenitoras endoteliales y las células madre /

progenitoras hematopoyéticas (signo de interrogación).

células con tropismo vascular (incluidas las CPE) y capacidad de autodisparo,

. sujetos se asoció con una disminución en las CSC.31 Esto parece implicar que la
respectivamente, pero producen recuentos de células más bajos. La enumeración de exposición a factores de riesgo a una edad temprana puede estimular la MO para

fenotipos de CSC más específicos pero más raros (como los EPC) está liberar CSC en la circulación periférica, presumiblemente en respuesta a la lesión

intrínsecamente cargada por una menor confiabilidad técnica,30 sin un beneficio claro vascular mediada por factores de riesgo. Después de décadas de movilización

en términos de información de pronóstico clínico. Hasta la fecha, sigue sin estar claro sostenida, el potencial reparador endógeno puede agotarse y luego el recuento de

qué fenotipo de CSC está más fuertemente asociado con la utilidad diagnóstica y CSC disminuye. Este modelo está respaldado por datos experimentales que

pronóstica (Material complementario en línea, Cuadro S2). En la siguiente sección, demuestran que los efectos ateroprotectores y reparadores vasculares de las CSC

discutimos las implicaciones clínicas de los cambios en los niveles de CSC con la disminuyen con el envejecimiento y la exposición prolongada a factores de riesgo

historia natural de la salud y la enfermedad cardiovascular (Figura 3). cardiovascular en un modelo murino de aterosclerosis.44 En la clínica, donde la
mayoría de los pacientes tienen una edad avanzada y múltiples factores de riesgo, se
cree que este impacto adverso en las CSC derivadas de BM limita la efectividad de las

Factores de riesgo cardiovascular y terapias con células autólogas.45

células madre circulantes
La relación entre las CSC y los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) es
compleja.31-42 La edad avanzada, uno de los determinantes más fuertes del riesgo
cardiovascular, se correlaciona inversamente con la función y el número de CSC.32,33 La
longitud de los telómeros de los leucocitos, un marcador del envejecimiento biológico,
también se correlaciona con los recuentos de CSC.34 En general, esto refleja los bien
conocidos cambios relacionados con la edad que se producen en el sistema hematopoyético.
43 En un estudio reciente de más de 2500 sujetos, se encontró una disminución general
relacionada con la edad en los recuentos de CSC, pero dicha disminución se observó solo en
pacientes con múltiples factores de riesgo cardiovascular. Por el contrario, no hubo una
disminución aparente de las CSC con la edad entre los individuos sanos libres de factores de
riesgo cardiovascular.31 Además, los sujetos jóvenes con factores de riesgo tenían recuentos
de CSC más altos en comparación con los sujetos sanos de la misma edad, pero una carga
.............................................................................
de factores de riesgo similar en las personas mayores.
Entre los factores de riesgo no modificables, el sexo biológico y la etnia
muestran relaciones complejas con los recuentos de CSC que pueden ofrecer
información sobre la asociación entre los resultados demográficos y
cardiovasculares (Material complementario en línea, Discusión S6).
La exposición a prácticamente cualquiera de los factores de riesgo
cardiovascular modificables conocidos impacta en los fenotipos de CSC o
similares a EPC. Por ejemplo, se ha demostrado la senescencia acelerada de la
CSC y la capacidad de reparación endotelial deteriorada entre sujetos con
hipertensión esencial.37,38 El tabaquismo altera la actividad funcional de las CSC
y el abandono del hábito de fumar aumenta las CSC circulantes entre quienes
fuman de forma crónica.39,40 La lipoproteína de baja densidad oxidada induce la
senescencia de la EPC humana in vitro también.42 La diabetes es uno de los
factores de riesgo tradicionales más fuertemente asociados con los defectos
cuantitativos y el deterioro funcional de las CSC, incluidas las CPE.46-48 Varios
4274 GP Fadini et al.

Papel fisiológico

angiogénesis

CSC endotelial
reparar

asociarse cardíaco / periférico

isquemia

Salir

biomarcador

Diagnóstico c / pronóstico Terapias celulares

Figura 2 Temas importantes en la investigación de células madre circulantes. Tres áreas de investigación relacionadas con las células madre circulantes derivadas de la médula ósea incluyen ex-
exploración de su (i) papel fisiológico en la isquemia, angiogénesis y cemia vascular; y reparar; (ii) potencial terapéutico para el tratamiento de enfermedades cardíacas o periféricas

(iii) utilidad como marcadores de diagnóstico y / o pronóstico.

Normal & Riesgo Subclínico Atero- Placa Isquémico

saludable factores CVD esclerosis crecimiento evento
compensatorio exitoso
un vacio? movilización

sin deterioro relacionado con la edad

Perfil de alto riesgo

Perfil de bajo riesgo mobiliza en el fracaso

Tiempo (edad)

figura 3 Células madre circulantes e historia natural de la aterosclerosis. Cambios en las células madre circulantes a lo largo de la vida con un envejecimiento saludable o un
envejecimiento con factores de riesgo cardiovascular o enfermedad cardiovascular. La línea verde no muestra una disminución apreciable relacionada con la edad en las células madre
circulantes en individuos libres de factores de riesgo cardiovascular, con capacidad para movilizar las células madre circulantes durante una lesión. La línea roja muestra las tendencias
relacionadas con la edad en las células madre circulantes en personas expuestas a factores de riesgo cardiovascular o enfermedad cardiovascular, caracterizadas por un nivel más alto de
células madre circulantes cuando son jóvenes debido potencialmente a la movilización compensatoria mediada por factores de riesgo, seguida de una disminución progresiva relacionada
con la edad debido al agotamiento y una respuesta de movilidad reducida a una lesión. ECV, enfermedad cardiovascular.

.
Los estudios han informado consistentemente una reducción de CD34þ CSC y diabetes.51 Paradójicamente, en individuos con sobrepeso / obesidad, se demostró que un
aumento en los recuentos de CSC predice un empeoramiento de la resistencia a la insulina.52
otros fenotipos de células progenitoras en el PB de pacientes con diabetes
tipo 1 o 2 frente a controles.49 Esta alteración ocurre temprano en la historia Nuevamente, esto sugiere que una fase temprana transitoria de estimulación
natural de la diabetes tipo 2, es solo parcialmente reversible con el control de de la BM para liberar CSC se asocia con peores resultados y luego se sigue
..............
la glucosa.50 y se vuelve más profundo en complicados de larga data por un estado enfermo de pauperización de CSC.
CSC y resultados cardiovasculares
Debido a los diferentes métodos y poblaciones investigadas en cada
estudio, es difícil establecer una jerarquía de factores de riesgo en
términos de su impacto negativo en las CSC. Sin embargo, es importante
recordar que múltiples factores de riesgo cardiovascular se agrupan en
los mismos pacientes. Los efectos de los factores de riesgo combinados
en las CSC se han examinado en el contexto del síndrome metabólico: el
aumento del número de componentes del síndrome metabólico se
relacionó linealmente con una disminución progresiva de CD34þ CSC,35
que puede estar relacionado con la inflamación sistémica.35,36,41 Por lo tanto, los
efectos combinados de los factores de riesgo, en lugar de los individuales,
pueden restringir el número de CSC e impulsar el desarrollo o la progresión
posterior de la ECV.
Circulación de células madre entre
pacientes con enfermedad cardiovascular
subclínica y establecida
La exposición a factores de riesgo cardiovascular conduce a una ECV
subclínica, como disfunción endotelial, estimada como una dilatación mediada
por el flujo arterial alterado, aumento del grosor de la íntima-media carotídea
(CIMT) y desarrollo de calcificaciones de las arterias coronarias. Un mayor
número de unidades formadoras de colonias de CSC se asoció con una mejor
función endotelial,53 y recuentos circulantes de CD34þVEGFR2þ las células se
correlacionaron inversamente con CIMT,54,55 ambos marcadores bien
establecidos de aumento del riesgo cardiovascular.56,57
La ECV subclínica progresa a ECV sintomática con el tiempo y se manifiesta
como enfermedad de las arterias coronarias (CAD), insuficiencia cardíaca (HF),
enfermedad de las arterias periféricas (PAD) o enfermedad cerebrovascular.
En términos generales, el recuento y la función de CSC continúan
disminuyendo con esta progresión.35,58 Cuanto mayor sea el grado de estenosis
de placa aterosclerótica en el distrito periférico y cerebrovascular, menores
serán los niveles de CSC / EPC circulantes (Figura 3).59 Sin embargo, muchos
eventos agudos son causados por placas inestables que no son
necesariamente las más estenóticas. Teóricamente se ha propuesto un papel
de doble filo para las CSC en la estabilidad de la placa, ya sea protector al
promover la integridad endotelial o perjudicial al inducir la angiogénesis
intraplaca y el crecimiento abrupto de la placa.60
La observación de que la inyección de EPC puede exacerbar las características
inestables de la placa en ratones no está respaldada por datos de ensayos de
terapia celular en humanos.61 Aunque algunas diferencias en CSC, como una
mayor expresión de CXCR4, se asocian de hecho con la inestabilidad de la
placa también en humanos,62 Se desconoce el patrón exacto de las
alteraciones del CSC en presencia de placas inestables.
Sin embargo, en el contexto de un evento isquémico agudo, como un IAM o un
accidente cerebrovascular, las CSC se movilizan desde la BM hasta la PB.9,63-67
La isquemia y la lesión tisular desencadenan una respuesta inflamatoria
aguda con regulación ascendente dependiente de la hipoxia del factor-1 alfa
inducible por hipoxia (HIF-1a) que a su vez estimula la expresión de SDF-1a/
CXCL12, una señal de búsqueda para el reclutamiento de CSC en tejidos
isquémicos.68,69 HIF-1a La activación también promueve la síntesis y liberación
de VEGF que circula en concentraciones más altas y estimula el aumento
dependiente del óxido nítrico en la metalopeptidasa 9 de la matriz en la MO, lo
que desencadena la liberación de CSC en la circulación.70-72Este mayor
suministro de CSC a los tejidos isquémicos debería mejorar la reparación
vascular y tisular.73
En consecuencia, en los pacientes que presentan IAM, se ha demostrado
......................................................................................................
que las CPHH son un 25% más altas y las CPE se han más que duplicado.
4275
en comparación con aquellos con CAD estable,74 hallazgos corroborados en otros estudios.63-
sesenta y cinco La movilización de CSC comienza unos minutos después del AMI, alcanza su punto
máximo después de varios días y se normaliza dentro de los 60 días.64
Los episodios repetitivos de isquemia miocárdica transitoria se asocian con
procesos adaptativos que incluyen una mayor formación de colaterales,75,76 un
fenómeno que implica el reclutamiento de células locales y CSC derivadas de
BM para la regeneración vascular.14,77 En una investigación clínica de pacientes
con EAC con y sin isquemia miocárdica durante la prueba de esfuerzo, los
pacientes sin isquemia tuvieron un aumento del 15% en CD34.þCXCR4þ El
recuento de CSC después del ejercicio, mientras que los pacientes con
isquemia miocárdica tuvieron una reducción del 18% después del ejercicio, y
esta disminución de CSC fue proporcional a la magnitud de la isquemia y al
cambio en el SDF-1 circulantea nivel.78 Por lo tanto, la disponibilidad deficiente
de CSC derivadas de BM después de una isquemia aguda puede dar lugar a
peores resultados, como se analiza más adelante.
Células madre circulantes en la enfermedad
arterial periférica y la insuficiencia cardíaca
En pacientes con diabetes, que tienen un riesgo particular de desarrollar EAP,
79 Se encontró una fuerte reducción progresiva de CSC y EPC con el aumento
de la gravedad de la aterosclerosis obliterante y la aterosclerosis carotídea.
esclerosis.35 Niveles de CD34 en sangre periféricaþ HSPC y
þ þ
Se encontró que las EPC de CD34 VEGFR2 se reducen en pacientes
con evidencia de CAD y PAD en comparación con sujetos con CAD
sola,80 hallazgos que fueron confirmados por otros estudios.35,81,82
Sujetos con niveles bajos de CD34þ y CD34þVEGFR2þ
Los recuentos tenían un 65% más de probabilidades de tener PAD y CAD en
comparación con aquellos con CAD, lo que indica que la reducción en las poblaciones
de EPC, en particular, está asociada con una aterosclerosis multisitio más extensa.80
Ha habido informes contradictorios sobre las relaciones entre el número de
CSC y la presencia de IC o su gravedad en poblaciones pequeñas.83-87 Sin
embargo, en un estudio en el que participaron más de 1500 pacientes, en
comparación con los pacientes sin IC, los que tenían IC tenían niveles
circulantes de CD34 significativamente más bajos.þCXCR4þ Las CSC y sus
niveles se correlacionaron con la gravedad de la IC estimada como clase
funcional de la New York Heart Association, presencia de disfunción diastólica,
tamaño de la aurícula izquierda, hipertensión pulmonar y niveles de péptido
natriurético derivado del cerebro (BNP).88 Los pacientes con miocardiopatía no
isquémica tenían los niveles más bajos de CD34þCXCR4þ Recuentos de CSC,
posiblemente debido a la falta de movilización de CSC en respuesta a
episodios isquémicos. Se observó un nivel similar de reducción de CSC en
pacientes con fracción de eyección conservada o reducida.88
Células madre circulantes y resultados en
pacientes con enfermedad cardiovascular
Varios investigadores han estudiado la importancia pronóstica de los
recuentos de CSC en pacientes con factores de riesgo cardiovascular, CAD u
otras afecciones cardiovasculares. Estos se han resumido en un metanálisis
reciente.89 Se proporciona un resumen actualizado de los estudios con un
tamaño de muestra> 100 sujetos en Material complementario en línea,
Cuadro S1. A pesar de las diferencias en los ensayos empleados, los estudios
han informado de manera uniforme que la depleción de CSC se asocia
independientemente con malos resultados entre los pacientes con CAD
establecida o aquellos con alto riesgo de ECV. En uno de los estudios más
grandes hasta la fecha, que incluyó a más de 900 pacientes sometidos a
angiografía coronaria por EAC sospechada o confirmada,
4276 GP Fadini et al.

Diagrama de bosque de metaanálisis

Tipo de célula - resultado HR (IC del 95%) Peso (%)
Estudiar

HSCPAGC
S C- C
CVVmimi 1,66 (1,30, 2,12) 14.3
HSCPAGC
S C- CCVVDD 1,74 (1,36; 2,23) 14.0
HSCPAG
CC-SACD
ACD 1,91 (1,37; 2,65) 8,6
CC- CVVmimi
mimiPAGordenador personal 1,56 (1,21; 2,00) 13,8
CC- CVVDD
mimiPAGordenador personal 1,90 (1,31; 2,77) 6,8
C- ACD
CPAG
mimi P AC D 1,42 (1,27, 1,59) 42,5

O
O v
v mimireal
real academia
academia de bellas
de bellas artesartesllll 1,58 (1,43; 1,75) 100,0
Q =Q6 =,. 1,8
16p8,==pag
00,22.99 ,; II22 ==1199 %%

00.0 0
0., 5
5 11.0 11,5
.5 22.0 22 ,.55 33.0
aS
Hazmi relación de rd

Figura 4 Papel pronóstico de las células madre circulantes: un metanálisis actualizado. El diagrama de bosque muestra cocientes de riesgo combinados derivados de estudios individuales
que investigan la asociación entre niveles bajos (por debajo de los límites específicos) de células madre / progenitoras hematopoyéticas circulantes y células progenitoras endoteliales y
eventos cardiovasculares (definidos principalmente como eventos ateroscleróticos o muerte cardiovascular), cardiovasculares muerte o muerte por cualquier causa. Se muestran los índices
de riesgo agrupados, sus intervalos de confianza del 95% y las ponderaciones atribuidas, calculadas mediante el modelo de efectos aleatorios. Pruebas de heterogeneidad entre las
estadísticas de resumen (Q y I2) no fueron estadísticamente significativas. Se proporciona una versión ampliada de la figura en elSuplementario
material en línea, Apéndice.

CD34þ, y CD34þCD133þ Las CSC se asociaron de forma independiente gráfico de un metanálisis actualizado de estudios longitudinales que incluyen 100þ
con un riesgo de mortalidad de dos a tres veces mayor durante un pacientes (de Material complementario en línea, Cuadro S1) y reportar estimaciones
seguimiento de 22 meses.90 En pacientes que presentan un agrupables de la razón de riesgo para eventos cardiovasculares, muerte
síndrome coronario agudo, CD34 bajoþ, CD34þCD133þ, y CD34þCXCR4þ
cardiovascular y muerte por todas las causas asociadas con niveles bajos de CSC.
CSC, pero no CD34þVEGFR2þ Las CPE tenían un valor predictivo Para evaluar en qué medida los niveles de CSC mejoran la estratificación del
similar de IAM recurrente o muerte.74
La magnitud de riesgo cardiovascular, un análisis temprano de datos agrupados a nivel de pacientes

CD34þCD133þVEGFR2þ La movilización de CPE durante una lesión isquémica o de cinco estudios longitudinales informó que el recuento de CSC inicial, cuando se

un infarto parece correlacionarse con la magnitud de la recuperación del agrega a un modelo de evaluación de riesgo estándar, mejoró la discriminación de

tejido, incluida la recuperación de la función ventricular izquierda y la los pacientes que se someterán a una prueba cardiovascular futura. evento.99 Con

mortalidad después de un IAM, o la mejora de la función neurológica después este fin, se utilizaron métricas específicas para estimar la discriminación de los

carrera.66,67,74,91-93 pacientes que experimentaron resultados cardiovasculares adversos en

Como se señaló anteriormente, un CD34 bajoþVEGFR2þ El recuento de CPE fue un comparación con los que no, lo que demuestra que las medidas de CSC ayudan en la

predictor independiente de la prevalencia de EAP y también predijo futuros eventos estratificación del riesgo. Estos incluyen estadísticas C aplicadas a datos

adversos cardiovasculares y de las extremidades.80 En la IC, los estudios han informado que longitudinales, mejora de reclasificación neta (NRI) y el índice de mejora de

los recuentos bajos de CSC se asocian con la mortalidad por todas las causas y por causas discriminación integrado.100 Según el NRI, la adición del recuento de CSC a un modelo

cardiovasculares.88,94: CD34 bajoþCXCR4þ Los recuentos de CSC en pacientes con IC surgieron de riesgo completamente ajustado que incluye hsCRP permitió una mejor

como predictores independientes de mortalidad prematura; CD34 bajoþVEGFR2þ Los niveles reclasificación de hasta el 20% de los pacientes en la categoría de riesgo adecuada.99

de EPC predijeron resultados adversos en la población con insuficiencia cardíaca con fracción Este hallazgo, confirmado por otros,90 apoya el uso potencial de CSC para mejorar la

de eyección conservada (HFpEF), pero no en la población con insuficiencia cardíaca con predicción de riesgos. Aunque se necesitan más estudios grandes, prospectivos y a

fracción de eyección reducida (HFrEF). largo plazo para confirmar la utilidad de las CSC para mejorar la estratificación del

El valor pronóstico de las CSC frente a la aparición de eventos riesgo, prevemos un futuro en el que las CSC se incorporarán a la práctica clínica
cardiovasculares también se ha estudiado en pacientes con estenosis aórtica, para predecir con mayor precisión el riesgo individual de resultados cardiovasculares
diabetes, síndrome metabólico y enfermedad renal en etapa terminal ( adversos.
Material complementario en línea, Cuadro S1). CD34 bajoþVEGFR2þ

Los CPE presagiaban resultados cardiovasculares adversos en pacientes con

Impacto de las farmacoterapias cardiovasculares y
estenosis aórtica.95 Además, CD34 bajoþ, CD133þ, y CD34þCD133þ Las HSPC se las intervenciones en el estilo de vida en las células
asocian de forma independiente con un riesgo casi dos veces mayor de madre circulantes
eventos cardiovasculares en personas diabéticas,96 y la depleción de CSC se La intervención farmacológica sobre los factores de riesgo cardiovascular puede
asoció con resultados cardiovasculares adversos entre los pacientes asiáticos modular el recuento y la actividad de CSC.101 Por ejemplo, agentes antihipertensivos,
...........................................................................................
en hemodiálisis.97,98 Figura 4 muestra el bosque incluidos los bloqueadores del receptor de angiotensina-II,102,103 angiotensina
CSC y resultados cardiovasculares
.
inhibidores de la enzima convertidora,104 y bloqueadores de los canales de calcio,105
todos pudieron aumentar los recuentos y la actividad de CSC. El tratamiento con
atorvastatina en pacientes con CAD estable aumentó el número y la función de CSC,
lo que subraya otro efecto pleiotrópico de las estatinas.106 En particular, las estatinas
pueden ejercer una variedad más amplia de efectos sobre las propiedades del tallo
celular, que no se limitan a las CSC.107,108 La optimización del control glucémico en la
diabetes puede restaurar los niveles de CSC, especialmente los EPC, hacia los niveles
observados en individuos no diabéticos. Este efecto es independiente de la
estrategia de reducción de glucosa utilizada, por ejemplo, el uso de insulina o
inhibidor de SGLT-2,109,110 pero el control de la glucosa tarda hasta 6 meses en
traducirse en una mejora en los niveles de EPC. Por el contrario, los inhibidores de
DPP-4 pueden aumentar los niveles de EPC en solo unos días al aumentar las
concentraciones de PB de SDF-1a y generando un SDF-1a gradiente de BM a PB que
permite que las CSC se movilicen fácilmente.dieciséis,111,112
Entre las intervenciones en el estilo de vida, el abandono del hábito de fumar
parece ser capaz de revertir la reducción de CSC observada en los fumadores de
cigarrillos.39 La actividad física tiene el potencial de aumentar los niveles de CSC,113
especialmente en pacientes con ECV.114 Los mecanismos involucrados son en gran
parte desconocidos, pero los diferentes efectos ejercidos por diferentes tipos de
ejercicio e intensidad sugieren que la isquemia es necesaria para lograr la
movilización celular de la BM.115 Finalmente, la pérdida de peso aumenta el recuento
y la función más bajos de CSC observados en sujetos obesos.116,117
La oportunidad de rescatar los niveles de CSC en pacientes con o en
riesgo de ECV sugiere que la protección cardiovascular ejercida por el
control de los factores de riesgo está mediada al menos en parte por las
CSC. Deseamos subrayar que aún no se ha establecido la causalidad en
los estudios en humanos que relacionan las CSC con los eventos
adversos. Más allá de los experimentos con animales, la evaluación de la
causalidad en la investigación clínica puede derivarse de estudios de
aleatorización mendeliana o enfoques terapéuticos específicos. Los
determinantes genéticos de los niveles de CSC son en gran parte
desconocidos, lo que prohíbe la aleatorización mendeliana. Además, no
hay una demostración firme de si las estrategias terapéuticas destinadas
a aumentar las CSC tienen efectos protectores cardiovasculares directos
ni de qué manera. Alternativamente, midiendo los niveles de CSC al
inicio, durante y después de intervenciones farmacológicas y no
farmacológicas contra el riesgo cardiovascular,
Mecanismos que relacionan las células
madre circulantes con los resultados
cardiovasculares
Los vínculos entre niveles reducidos de CSC y malos resultados cardiovasculares
podrían explicarse fácilmente por la gran cantidad de observaciones de que las CSC
derivadas de BM pueden contribuir a la homeostasis cardíaca y vascular, ya sea por
transdiferenciación o por secreción de factores que regulan las respuestas de los
tejidos locales al daño. Sin embargo, se ha desarrollado un escepticismo general en
torno a la posibilidad de que las células derivadas de BM participen verdaderamente
en la reparación cardiovascular. Por lo tanto, en los siguientes párrafos, discutimos el
papel de las CSC dentro de una interacción más compleja entre los sistemas
hematopoyético y cardiovascular.
Células madre, mielopoyesis y progresión
de la enfermedad cardiovascular
La aterosclerosis se asocia con elevaciones de neutrófilos
......................................................................................................
circulantes y monocitos inflamatorios.118-120 Evidencia creciente
4277
sugiere que el aumento de la hematopoyesis con sesgo mieloide
contribuye al desarrollo y progresión de la ECV al aumentar el número
de leucocitos inflamatorios,121 que implica la activación y movilización de
HSC / HSPC (Figura 5). En la hipercolesterolemia, el aumento de la
acumulación de colesterol en la membrana BM-HSC aumenta la
sensibilidad a IL-3 y GM-CSF, estimulando la mielopoyesis.122
La hipercolesterolemia también aumenta los niveles de G-CSF, lo que permite una
mayor movilización de las HSC y hematopoyesis extramedular, especialmente en el
bazo.123 Este estado en ratones tiene su paralelo sorprendente en el aumento
transitorio de los niveles de CSC observado en pacientes expuestos a factores de
riesgo a una edad relativamente joven. Curiosamente, las placas ateroscleróticas
inestables que eventualmente se rompen y causan eventos agudos pueden
alimentar aún más la mielopoyesis en un ciclo de retroalimentación.124 Además de la
hipercolesterolemia, otros factores de riesgo contribuyen a la ECV a través de
mecanismos que involucran mielopoyesis y movilización de HSC. La hipertensión se
asocia con un aumento de la hematopoyesis y un recuento elevado de leucocitos.125-
127 Desequilibrios entre los brazos `` simpático proinflamatorio '' y `` parasimpático
antiinflamatorio '' del sistema nervioso autónomo en ratas espontáneamente
hipertensas128-130 impulsa la movilización de HSC.131 Además, los neutrófilos en el BM
expresan B-receptores adrenérgicos, cuya estimulación da como resultado la
secreción de diversas proteasas que permiten la movilización de las HSC y la
posterior leucocitosis.131
Los estudios también implican al sistema renina-angiotensina (RAS) en la
regulación de la mielopoyesis.132,133
Material complementario en línea, Discusión S7 ilustra cómo la activación
del sistema nervioso simpático en diversas condiciones clínicas, incluido el
estrés y la falta de sueño, influye en la mielopoyesis y la movilización de HSPC,
y cómo esto puede afectar el riesgo cardiovascular.
La diabetes mellitus se asocia con un mayor número de leucocitos,
incluidos neutrófilos y monocitos, con mayor tendencia a entrar en
placas ateroscleróticas e impulsar la progresión de la enfermedad.134-137
La hiperglucemia mantiene la leucocitosis a través de la proliferación de
progenitores mieloides BM, 135 impulsado por patrones moleculares asociados
al daño liberados por neutrófilos activados. En la diabetes tipo 2 y la obesidad,
la mielopoyesis es más bien impulsada por citocinas inflamatorias (p. Ej., IL-1B)
liberado por macrófagos del tejido adiposo.138
Inflamación, mielopoyesis y defectos de
las células madre circulantes
Los mecanismos que impulsan la reducción de las CSC en pacientes con
riesgo de ECV o con ECV no se han analizado claramente. Sin embargo,
en el contexto de la diabetes, la reducción extremadamente constante
de las CSC parece surgir de una movilización alterada de la BM a la PB.139
La diabetes induce una remodelación extensa del nicho BM-HSC, con
microangiopatía, simpatectomía e infiltración grasa.47 Estas alteraciones podrían ser
suficientes para perjudicar el tráfico de HSPC, que se basa en la microvasculatura
especializada de BM y la inervación simpática. La diabetes no conduce a una
pauperización de las HSPC intramedulares, que pueden movilizarse fácilmente
bloqueando CXCR4.140 Sin embargo, en la diabetes experimental y humana, se inhibe
la movilización fisiológica de CSC por isquemia tisular o factores de crecimiento
(como G-CSF).139 Recientemente, se ha encontrado que la mielopoyesis inducida por
hiperglucemia impulsa la expansión de los macrófagos de BM, que producen
cantidades excesivas de oncostatina M, actuando contra la movilización de HSPC. El
bloqueo de la mielopoyesis, la producción de oncostatina M o la señalización pudo
restaurar la movilización normal en la diabetes experimental.141 Estos nuevos
hallazgos proporcionan
4278 GP Fadini et al.

Hueso Aterosclerosis
médula

Factores de riesgo

Diabetes
HSC
CSC
Hipercolesterolemiante. movilización

Hipertensión
HSPC
Fumar

Ac vación SNS progenitor

Bazo
hueso

Células maduras

Figura 5 Interacción entre factores de riesgo, células madre, mielopoyesis y aterosclerosis. La mayoría de los factores de riesgo tradicionales de enfermedad cardiovascular aterosclerótica
se han asociado con leucocitosis por exceso de mielopoyesis en la médula ósea. Con la excepción de la diabetes, los factores de riesgo también dan como resultado una mayor movilización

de las células madre circulantes desde la médula ósea a la sangre periférica. En cambio, la diabetes causa una capacidad alterada para movilizar células madre y un agotamiento de las

células madre circulantes. Las células madre circulantes se pueden tamponar en el bazo, donde las células madre hematopoyéticas y las células madre / progenitoras hematopoyéticas

establecen una hematopoyesis extramedular, proporcionando un depósito periférico de células inflamatorias. Por lo tanto, El grado en que los factores de riesgo estimulan la movilización

de células madre / progenitoras hematopoyéticas puede no estar relacionado con los niveles de células madre circulantes en la circulación. Las células inflamatorias maduras generadas en

la médula ósea y / o el bazo pueden alcanzar la pared del vaso y contribuir al desarrollo o progresión de la aterosclerosis. HSC, células madre hematopoyéticas; HSPC, células madre y

progenitoras hematopoyéticas; SNS, sistema nervioso simpático. Las flechas verdes indican efectos estimulantes de los factores de riesgo, mientras que las flechas rojas indican efectos

inhibidores.

.
un vínculo entre la inflamación crónica de bajo grado que se observa
típicamente en la diabetes y los defectos del CSC. Por lo tanto, el estado
inflamatorio subyacente, junto con los niveles bajos de CSC, serían
responsables de acelerar la aterosclerosis y los eventos cardiovasculares.
Aunque esta vía se ha demostrado en el contexto de hiperglucemia
manifiesta, es posible que la inflamación provocada por otros
desencadenantes comúnmente presentes en pacientes con factores de riesgo
cardiovascular ejerza efectos similares sobre las CSC.
CSC y resultados cardiovasculares adversos. Es de notar, sesgo mieloide,
es decir, la diferenciación preferencial de HSPC hacia el linaje mieloide frente
al linfoide, es una característica típica del envejecimiento.147 Por lo tanto, CHIP,
mielopoyesis y CSC reducidas pueden estar interconectadas biológicamente,
contribuyendo así a resultados cardiovasculares adversos por mecanismos
comunes e independientes.

Próximos pasos para aprovechar las células

Hematopoyesis clonal, células madre madre circulantes como biomarcador de riesgo
circulantes y enfermedad cardiovascular cardiovascular
Con el envejecimiento biológico, el ADN de las HSPC en constante replicación sufre

mutaciones somáticas en los genes del hotspot (típicamente DNMT3A, TET2, ASXL1 y Varios estudios han demostrado que la medición de los niveles de CSC puede proporcionar

JAK2), lo que da como resultado la denominada hematopoyesis clonal de potencial información útil para la estratificación del riesgo cardiovascular. Existen algunas razones por

indeterminado (CHIP). La mayoría de los pacientes con CHIP nunca desarrollarán las que las CSC aún no se han incorporado a la práctica clínica como un biomarcador de

cáncer, pero presentan un riesgo de dos a cuatro veces mayor de CAD, accidente riesgo (Material complementario en línea, Cuadro S2).

cerebrovascular y muerte por ECV.142 Los mecanismos que vinculan a CHIP con ECV
aún se están investigando, pero la evidencia reciente en modelos de ratón sugiere
que la mutación de Tet2 impulsa la mielopoyesis inflamatoria que a su vez se
propaga a placas ateroscleróticas.143 Curiosamente, no solo el CHIP, sino también la
modulación epigenética de las células madre, incluidas las proporcionadas por los
microARN, pueden modificar sus trayectorias de diferenciación a las vías
relacionadas con las enfermedades cardiovasculares.144,145 Hasta ahora, ningún
estudio ha explorado la interacción entre CHIP, cambios epigenéticos, niveles de CSC
y resultados cardiovasculares, pero especulamos que la mielopoyesis resultante de
CHIP reduce las CSC con mecanismos similares a los demostrados en la diabetes.146
Así, el exceso de mielopoyesis surge como un posible denominador común del
......................................................................................
vínculo entre
Primero, las CSC deben cuantificarse en muestras de sangre fresca utilizando
costosos instrumentos de citometría de flujo que no están fácilmente
disponibles en todos los centros clínicos. Además, falta un acuerdo sobre cuál
es el fenotipo de CSC con mayor poder pronóstico. Aunque existe una
estandarización entre laboratorios para la cuantificación de CD34þ HSPC,148
nunca se ha aplicado en el estudio de los resultados cardiovasculares a gran
escala. Estos problemas técnicos diferencian a las CSC de los biomarcadores
que pueden medirse fácilmente en muestras de suero / plasma congeladas
con ensayos económicos, como la PCRhs. Incluso la detección de CHIP,
aunque sigue siendo cara, se puede realizar en muestras de sangre
congeladas en los laboratorios centrales. Disponibilidad de reactivos de
fijación más nuevos para análisis retardados149-151 y citometría simplificada
CSC y resultados cardiovasculares
instrumentos152 Permitirá los esfuerzos colaborativos para recopilar datos de CSC
de grandes cohortes multicéntricas y multinacionales de poblaciones de pacientes
diversificadas. Idealmente, el desarrollo de diagnósticos rápidos en el punto de
atención para medir CD34þ La cuantificación celular realmente convertiría a las CSC
en un biomarcador de grado clínico.
Conclusiones y direcciones futuras
Las íntimas relaciones ontológicas entre los sistemas hematopoyético y
vascular dejan un legado en el organismo adulto, donde las células derivadas
de la MO juegan un papel importante en la regulación de la patología cardíaca
y vascular. Entre estas células, las CSC se han estudiado en entornos
fisiológicos, terapéuticos y de pronóstico.Material complementario en línea,
Cuadro S2 proporciona un resumen de lo que creemos que serán temas
futuros sobre el estudio de las CSC en el sistema cardiovascular. Reconocemos
que los conceptos de regeneración cardiovascular y la contribución de las CSC
han evolucionado durante las últimas dos décadas. Los avances tecnológicos
han ilustrado los inconvenientes de los resultados de investigaciones
anteriores, lo que justifica un escrutinio riguroso. Siguen existiendo
importantes desafíos técnicos y conceptuales que, una vez abordados,
aclararán aún más la compleja interacción entre las CSC y las enfermedades
cardiovasculares. La inversión en este campo tiene el potencial de generar
avances transformadores en el conocimiento básico y clínico. Además de
comprender la contribución biológica de las CSC a la homeostasis y reparación
cardiovascular, la medición de las CSC en la clínica puede mejorar la
estratificación del riesgo cardiovascular en humanos a lo largo de su vida.
Material suplementario
Material suplementario está disponible en European Heart Journal en línea.
Fondos
GPF cuenta con el apoyo de las siguientes subvenciones: Fundación Europea para el
Estudio de la Diabetes (EFSD) / Lilly 2016; Sociedad Italiana de Diabetes / Lilly 2017;
PRIN 2015 (2015ZTT5KB); Fundación Cariplo 2016/0922. AM cuenta con el apoyo de la
subvención 19POST34400057 de la American Heart Association y la Fundación
Abraham J. y Phyllis Katz. La PN cuenta con el apoyo de subvenciones del Instituto
Nacional de Salud (R01HL1379 y R00HL1225). AQ recibe el apoyo de las subvenciones
del Instituto Nacional de Salud 1R61HL138657-02, 1P3 0DK111024-03S1,
5R01HL095479-08, 3RF1AG051633-01S2, 5R01A G042127-06, 2P01HL086773-08,
U54AG062334-01, 1R20501-HL141
01, 5P01HL101398-02, 1P20HL113451-01, 5P01HL086773-09 1RF
1AG051633-01, R01 NS064162-01, R01 HL89650-01, HL095479-01,
1DP3DK094346-01, 2P01HL086773S y subvención de la American Heart
Association 15391000S3F.
Conflicto de intereses: GPF es el principal inventor de una patente, propiedad de la
Universidad de Padova, para inhibir la Oncostatina M para restaurar la movilización
de células madre. Los demás autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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