Kolb2013 Desarrollo Cerebral - En.es

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com
2
CAPÍTULO
Plasticidad cerebral en el
cerebro en desarrollo
Bryan Kolb1, Richelle Mychasiuk, Arif Muhammad, Robbin Gibb

Centro Canadiense de Neurociencia del Comportamiento, Universidad de Lethbridge, Lethbridge, AB, Canadá
1Autor para correspondencia: Tel .: þ1-403-329-2405; Fax:þ1-403-329-2775,
dirección de correo electrónico: kolb@uleth.ca
Abstracto
El cerebro normal en desarrollo muestra una notable capacidad de cambio plástico en respuesta a
una amplia gama de experiencias que incluyen experiencias sensoriales y motoras, drogas
psicoactivas, relaciones entre padres e hijos, relaciones con los compañeros, estrés, hormonas
gonadales, flora intestinal, dieta y lesiones. Los efectos de la lesión varían con la edad precisa en el
momento de la lesión, y el resultado general es que la lesión durante la migración celular y la
maduración neuronal tiene un resultado funcional deficiente, mientras que una lesión similar durante
la sinaptogénesis tiene un resultado mucho mejor. Una variedad de factores influyen en el resultado
funcional, incluida la naturaleza del comportamiento en cuestión y la edad en la evaluación del
comportamiento, así como las experiencias previas y posteriores a la lesión. Aquí, revisamos las fases
del desarrollo del cerebro, cómo influyen los factores en el cerebro,
Palabras clave
desarrollo cerebral, corteza prefrontal, recuperación de la función, tipos de plasticidad
1 INTRODUCCIÓN
El desarrollo del cerebro y el comportamiento está guiado no solo por un modelo genético básico,
sino también por una amplia gama de experiencias que dan forma al cerebro emergente. Los
cerebros expuestos a diferentes eventos ambientales como estímulos sensoriales, estrés, lesiones,
dieta, drogas y relaciones sociales muestran una trayectoria de desarrollo única. La explosión de los
estudios epigenéticos en los últimos años también ha demostrado que las experiencias prenatales, e
incluso preconceptuales, modifican la organización de las redes neuronales. El objetivo de esta
revisión es considerar la manera en que el cerebro en desarrollo puede ser modificado por una
variedad de factores prenatales y posnatales que pueden influir en cómo el cerebro responde a otras
experiencias más adelante en la vida. Nuestro enfoque estará en el
Progreso en la investigación del cerebro, volumen 207, ISSN 0079-6123, http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-444-63327-9.00005-9 © 2013
Elsevier BV Todos los derechos reservados.
35
36 CAPITULO 2 Plasticidad cerebral en el cerebro en desarrollo
neocorteza de la rata porque la mayor parte de nuestro conocimiento sobre la modulación del
desarrollo cerebral se basa en estudios del desarrollo neocortical. Comenzamos con una breve
revisión de las etapas del desarrollo del cerebro, seguida de una consideración de cómo los factores
influyen en el desarrollo y el comportamiento del cerebro.
2 ETAPAS DEL DESARROLLO CEREBRAL

El filósofo romano Séneca concluyó que un embrión es un adulto en miniatura y el
propósito del desarrollo era crecer. En el siglo XX, quedó claro que este no era el caso.
Hoy en día, el desarrollo se puede dividir en dos fases. En los mamíferos, la primera fase
esen el útero y refleja una secuencia de eventos determinada genéticamente que puede
ser modulada por el entorno materno. Las principales etapas de desarrollo aquí son la
generación neuronal y la migración. La segunda fase, que es en gran parte posnatal en
especies como la rata, pero tanto prenatal como posnatal en especies como los
humanos, donde el desarrollo del cerebro es más prolongado. La segunda fase del
desarrollo es un período en el que la conectividad emergente del cerebro es muy
sensible tanto a los estímulos ambientales como a los patrones de actividad cerebral
producidos por experiencias previas.
tabla 1 resume siete etapas generales del desarrollo cerebral característico de todos los
mamíferos. La generación de neuronas en ratas comienza en el día embrionario (E) 10.5-11
cuando el tubo neural se forma con la zona generativa, llamada zona subventricular, como el
"vivero" primario (para revisiones, verBayer y Altman, 1991; Semple et al., 2013). La corteza
cerebral genera principalmente células a partir de E15-21. Una vez generadas en la zona
subventricular, las supuestas neuronas migran a sus ubicaciones apropiadas en la placa
cortical en desarrollo. El proceso migratorio puede demorar de 2 a 5 días, según la ubicación
final (verFigura 1) (Bayer y Altman, 1991; Hicks y D'Amato, 1968). Hay dos tipos de migración.
Las células piramidales migran desde la zona ventricular a lo largo de la glía radial hasta sus
respectivas capas corticales (Rakic, 1972). Las interneuronas toman una trayectoria tangencial
en lo que Bayer y Altman llaman la corriente migratoria lateral como se ilustra enFigura 1. Estas
células se generan más lateralmente en la zona ventricular en una región conocida como
eminencia ganglionar (Cuzon y col., 2006; Jimenz et al., 2002). Errores en el proceso de
migración, incluida la proliferación celular anormal, el momento o la migración anormales, o
cortical anormal
tabla 1 Etapas del desarrollo del cerebro
1. Nacimiento celular (neurogénesis, gliogénesis)

2. Migración celular
3. Diferenciación celular
4. Maduración celular (crecimiento de dendritas y axones)
5. Sinaptogénesis (formación de sinapsis)
6. Muerte celular y poda sináptica
7. Mielogénesis (formación de mielina)
2 Etapas del desarrollo cerebral 37
Dorsomedial
neocórtex
2 días
D mo
or iCo
no
so rt
rt
e
lat mXi
mr
3 días
i Ala
ba
m
a
Ventricular
LA
zona Tm
Cabeza i
RA
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norte
OR
norte
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Estriado
IC A
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4 dias
Reservorio i METRO
PA
5 dias
IrIG
FoSr
me
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Co
Basal
rtm
telencéfalo
Xi
FIGURA 1
Una figura resumida que muestra la migración celular en las partes anterior y media del neocórtex en
desarrollo. Las neuronas generadas en la zona ventricular (capa rayada) migran radialmente a la placa
cortical dorsal en 2 días, migran lateralmente a la placa cortical lateral en 3 días y a la placa cortical
ventrolateral en 4 días. Algunas células generadas en la zona ventricular migran en la corriente
cortical lateral hasta por 4 días y se acumulan en el reservorio. Algunos migran a la corteza piriforme,
mientras que otros migran a áreas aún no identificadas en el telencéfalo basal.
Desde Bayer y Altman (1991), con permiso.
organización, han sido implicados en trastornos como la epilepsia, el autismo y la

esquizofrenia, entre otros (p. ej., Mochida y Walsh, 2004). Además, la exposición prenatal a
fármacos, como el diazepam (un agonista de GABA), puede alterar los patrones de migración (
Cuzon et al., 2006).
Una vez que las células alcanzan sus ubicaciones apropiadas, hay una rápida diferenciación en tipos de
células y el crecimiento de dendritas y axones, un proceso que alcanza su punto máximo a los 7-10 días
después del nacimiento (P). La producción de sinapsis comienza una vez que las neuronas maduran con un
rápido aumento que comienza alrededor de P10.Micheva y Ceaulieu (1996) contó el número de células GABA y
no GABA y descubrió que el volumen celular alcanza un pico de aproximadamente P30 en
corteza somatosensorial. No hubo más cambios en el número de sinapsis en P60, que fue la
edad más avanzada que examinaron los autores. Está bien documentado que en los primates
hay una sobreproducción y posterior eliminación de sinapsis (p. Ej.,Huttenlocher, 1984;
Petanjek et al., 2011), que en los seres humanos continúa hasta bien entrada la tercera década
de la vida. Sin embargo, la posible sobreproducción y poda de sinapsis no está bien estudiada
en la rata. Aunque Micheva y Beaulieu no vieron ningún cambio hasta P60 en la corteza
somatosensorial, es probable que al menos algunas regiones estén perdiendo sinapsis
después de P60.Van Eden y col. (1990)mostró una disminución en el grosor cortical en la
corteza prefrontal de P60 a P90 y Vinish y col. (2013)mostró una disminución en la densidad de
la columna vertebral durante un período de tiempo similar en la corteza prefrontal medial
(mPFC). Estos resultados implican que se requiere un análisis más sistemático de la formación
sináptica más allá del destete en la rata. La necesidad de poda neuronal y sináptica
probablemente esté relacionada con la incertidumbre en el número de neuronas que
alcanzarán sus destinos apropiados y la idoneidad de las conexiones que forman.
Tres características del desarrollo del cerebro son especialmente importantes en el contexto
actual. Primero, las células que revisten la zona subventricular incluyen células madre que
permanecen activas durante toda la vida. Estas células madre pueden producir células progenitoras
neurales o gliales que pueden migrar a la materia blanca o gris del cerebro en la edad adulta. El papel
de estas células no se comprende bien, ya que parecen permanecer inactivas durante períodos
prolongados, pero pueden activarse para producir neuronas o glía, especialmente después de una
lesión (p. Ej.,Kolb y col., 2007). En segundo lugar, las células de la circunvolución dentada del
hipocampo se generan allí durante toda la vida, aunque esta producción disminuye con el
envejecimiento. Estas células parecen desempeñar un papel en funciones como la memoria (p. Ej.,
Spanswick y Sutherland, 2010). En tercer lugar, las dendritas y las espinas muestran una plasticidad
notable en respuesta a la experiencia y pueden formar sinapsis en horas y posiblemente incluso
minutos después de algunas experiencias (p. Ej.,Greenough y Chang, 1989). Discutimos esto en la
siguiente sección.
3 TIPOS GENERALES DE PLASTICIDAD CEREBRAL

Los cambios en el cerebro se pueden mostrar en muchos niveles de análisis (ver Tabla 2) que van
desde el comportamiento hasta las moléculas. No existe un nivel correcto de análisis, sino que la
medida de plasticidad debe adaptarse a la pregunta de investigación que se plantea. No invasivo
Tabla 2 Niveles de análisis de plasticidad
Conducta
Organización funcional (p. Ej., Mapas) Estructura
celular (p. Ej., Organización dendrítica) Estructura
sináptica
Actividad mitótica (p. Ej., Neurogénesis)
Estructura molecular (p. Ej., Proteínas)
Expresión génica
3 Tipos generales de plasticidad cerebral 39
Las imágenes son apropiadas para estudiar los cambios que dependen de la experiencia en
humanos, pero son mucho más difíciles de usar en animales de laboratorio. Sin embargo, una
ventaja de utilizar animales de laboratorio es que es posible medir cambios anatómicos y
moleculares en el tejido post mórtem de animales con diferentes experiencias. Nuestro sesgo
en la revisión actual es enfatizar la correlación entre el cambio sináptico, usando tinciones tipo
Golgi, y análisis epigenéticos, buscando cambios en la metilación y / o expresión génica.
Se pueden distinguir tres tipos de plasticidad en el cerebro normal: independiente de la

experiencia, expectante de la experiencia y dependiente de la experiencia (Greenough y col.,
1987; Shatz, 1992). Independiente de la experiencia La plasticidad es en gran parte un proceso
de desarrollo prenatal. No es práctico que el genoma especifique la conectividad de cada
conexión en el desarrollo de las neuronas. En cambio, el cerebro produce una estructura
aproximada en la que hay una sobreproducción de neuronas y, más tarde, conexiones, que se
esculpen en respuesta a eventos internos y externos. Un buen ejemplo de plasticidad
independiente de la experiencia es el desarrollo de las capas específicas del ojo del núcleo
geniculado lateral (LGN) del gato (Campbell y Shatz, 1992). Los axones que llegan de la retina
eventualmente terminan en capas separadas en el LGN, pero las células retinianas inicialmente
también envían ramas axonales a la capa para el otro ojo. Para segregar las capas
correctamente, las células ganglionares de la retina se activan espontáneamente para
correlacionar su activación con las células cercanas pero independientes de las del otro ojo. Las
células que se disparan juntas aumentan sus conexiones, mientras que las que no están
sincronizadas las debilitan y finalmente se extinguen. Este tipo de plasticidad, que es
independiente de la información sensorial externa, permite que el sistema nervioso sea más
preciso en la conectividad sin requerir instrucciones genéticas abrumadoramente complejas.
Expectativa de experiencia la plasticidad se produce en gran medida durante el desarrollo. Un
buen ejemplo es el desarrollo de columnas de dominancia ocular que se encuentran en la corteza
visual primaria. Estas columnas alternas proporcionan un mecanismo para que las entradas de los
ojos derecho e izquierdo se combinen para producir una visión binocular.Wiesel y Hubel (1963)
mostró en los gatitos que si un ojo se mantiene cerrado después del nacimiento, el ojo abierto
expande su territorio, lo que lleva a la contracción de la columna relacionada con el ojo cerrado.
Cuando finalmente se abre el ojo cerrado, su visión se ve comprometida.
Por fin, dependiente de la experiencia La plasticidad se refiere a un proceso de cambio de
conjuntos neuronales que ya están presentes. Esto se puede ver en situaciones como cuando
los animales aprenden problemas (p. Ej.,Greenough y Chang, 1989), cuando los mapas
topográficos se expanden o encogen en respuesta a la experiencia (p. ej., Blake y col., 2002),
cuando los animales reciben intensas manipulaciones ambientales (p. ej., Greenough y Chang,
1989), lesión (p. ej., Kolb, 1995), o en respuesta a experiencias anormales como las drogas
psicoactivas (p. ej., Robinson y Kolb, 2004). Estos tipos de experiencias aumentan y disminuyen
el número de sinapsis, a menudo en los mismos animales, pero en diferentes regiones del
cerebro (ver más abajo). El punto clave es que los cambios sinápticos reflejan modificaciones de
un fenotipo básico formado en el desarrollo. Es importante señalar que, aunque a menudo se
asume que la plasticidad dependiente de la experiencia refleja en gran medida la adición de
sinapsis, puede verse tanto en la adición como en la poda de sinapsis.
Tabla 3 Resumen de los efectos de la lesión cortical frontal a diferentes edades

Edad a
lesión Resultado Referencia básica
E18 La corteza se desarrolla con una estructura Kolb, Cioe y Muirhead (1998)
extraña Recuperación funcional
P1–6 Cerebro pequeño, atrofia dendrítica Kolb y Gibb (1993)

Resultado funcional deficiente
P7-12 Hipertrofia dendrítica y dendrítica Kolb y Gibb (1993)
Rebrote cortical Kolb et al. (1998a, b)
Recuperación funcional
P25–35 Cerebro pequeño Kolb y Whishaw (1981)
Recuperación parcial Nemati y Kolb (2012)
Hipertrofia dendrítica
P55 Sin recuperación Nemati y Kolb (2012)
4 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL DESARROLLO CEREBRAL EN EL

CEREBRO NORMAL
Cuando los investigadores comenzaron a estudiar los cambios cerebrales dependientes de la
experiencia, existía la creencia de que los cambios serían más dramáticos en condiciones de pobreza
severa, como ser criado en la oscuridad (p. Ej., Reisen, 1961). Experiencias tan extremas alteraron
profundamente el desarrollo del cerebro, pero pronto quedó claro que una amplia gama de
experiencias, e incluso experiencias de aspecto bastante inocuo, también podrían producir grandes
cambios en el cerebro (verTabla 3).
4.1 Vivienda compleja

La forma más sencilla y dramática de manipular la experiencia es comparar la estructura del
cerebro de los animales colocados en entornos complejos (a veces denominados entornos
enriquecidos) con la de los animales alojados en jaulas de laboratorio estándar. Los estudios
originales del grupo de Berkley (p. Ej.,Rozenweig y col., 1967) encontraron cambios en el grosor
cortical y la neuroquímica; sin embargo, ahora se sabe que hay cambios en el tamaño del
cerebro, el grosor cortical, el tamaño de las neuronas, la ramificación dendrítica, la densidad de
la columna, las sinapsis por neurona, el número y la complejidad de la glía, la expresión de
neurotransmisores y factores de crecimiento y la arborización vascular (p. ej.,Greenough y
Chang, 1989; Sirevaag y Greenough, 1988). Dichos cambios se correlacionan con una amplia
gama de capacidades cognitivas y motoras mejoradas.
Solo ha sido más recientemente que se ha investigado el efecto de la vivienda compleja en
el desarrollo del cerebro, especialmente examinando los efectos en el sistema visual (ver
revisión por Baroncelli y col., 2010). La vivienda compleja desde el nacimiento acelera la
maduración de la agudeza visual, que se asocia con cambios electrofisiológicos.
4 Factores que influyen en el desarrollo del cerebro en el cerebro normal 41
Curiosamente, la vivienda compleja puede promover el desarrollo del sistema visual incluso en
ausencia de estimulación visual en animales alojados en la oscuridad (Bartoletti et al., 2004). De
hecho, el último estudio mostró que los efectos no visuales de las viviendas complejas podrían
revertir los efectos de criar animales en la oscuridad. Aunque se desconoce el mecanismo de
este efecto, una posibilidad es que los cachorros criados en entornos complejos reciban más
atención materna (Sale et al., 2004), que se sabe que es un factor importante para cambiar el
desarrollo del cerebro (ver más abajo).
Hay pocos estudios de otras regiones corticales, pero un estudio en particular mostró un funcionamiento
auditivo mejorado en ratas criadas en entornos complejos (Cai et al., 2009). La vivienda compleja temprana
también altera el desarrollo de la corteza parietal. Kolb y col. (2003a)colocaron ratas destetadas en entornos
complejos y compararon los cambios corticales con animales colocados en los mismos entornos que los
adultos. Mientras que las ratas adultas mostraron un aumento de la longitud dendrítica y la densidad de la
columna después de 90 días, las ratas jóvenes mostraron un aumento similar en la longitud dendrítica, pero
disminución en la densidad de la columna vertebral. Es decir, los animales jóvenes mostraron un cambio
cualitativamente diferente en la distribución de las sinapsis en las neuronas piramidales en comparación con
los animales más viejos. Este resultado fue sorprendente, por lo que los investigadores se preguntaron qué
podría hacer la experiencia anterior. En un experimento de seguimiento, las hembras preñadas se colocaron
en entornos complejos durante 8 ha al día, comenzando una semana antes de su embarazo y luego durante
las 3 semanas de gestación. Los cerebros de su descendencia fueron examinados en la edad adulta y
mostraron una disminución en la longitud dendrítica y un aumento en la densidad de la columna vertebral en
la corteza parietal.
76
** **
74
Metilación global porcentual
72
Enriquecimiento materno
Enriquecimiento paterno
70
Control
68
66
Hipocampo Corteza frontal
FIGURA 2
Niveles promedio de metilación global del ADN en el hipocampo y la corteza frontal de la descendencia de
machos que se alojaron en entornos complejos durante 28 días antes del apareamiento con una hembra de
control y hembras que se alojaron en entornos complejos durante 7 días antes de la concepción y durante la
duración de el embarazo.
Después Mychasiuk y col. (2012).
(Gibb, 2004). Por lo tanto, la vivienda compleja tiene efectos cualitativamente diferentes en diferentes edades
de desarrollo. En un estudio paralelo,Pena y col. (2009)encontraron efectos duraderos de la vivienda compleja
desde el destete hasta la edad adulta sobre la función pituitaria-suprarrenal, el comportamiento social y el
comportamiento cognitivo en la edad adulta.
También se ha demostrado que las viviendas complejas tempranas atenúan los efectos de la
exposición tanto al metilfenidato como a la anfetamina en etapas posteriores de la vida. Alvers y col.
(2012)encontraron una reducción en la autoadministración de dosis bajas, pero no altas, de
metilfenidato, mientras que Li, Robinson y Kolb (observaciones no publicadas) encontraron que las
viviendas complejas de por vida reducían la sensibilización conductual inducida por anfetaminas, así
como los cambios dendríticos en mPFC y núcleo accumbens.
Por fin, Mychasiuk y col. (2012b)colocó ratas macho en entornos complejos durante 28 días antes
de aparear a los machos con las hembras de control y comparó los efectos epigenéticos con el
alojamiento materno como en el caso anterior Gibb (2004) estudio (Figura 2). La descendencia de los
machos alojados en entornos complejos mostró una disminución significativa en la metilación de
genes, lo que refleja el aumento de la expresión de aproximadamente 1000 genes. Más sorprendente,
sin embargo, fue que los niveles de cambios en la expresión genética fueron notablemente similares a
los observados en la descendencia de las hembras que fueron alojadas en entornos complejos
similares durante el embarazo.
En resumen, la vivienda compleja durante el desarrollo tiene efectos profundos y duraderos en el
desarrollo y la función del cerebro. Una pregunta clave se relaciona con exactamente qué tiene la
compleja experiencia de vivienda que está alterando el desarrollo del cerebro.
10
* * * *
9
Espinas / 10metrometro
Táctil
7 estímulo
Control
5
AYUDA Amígdala Cg3-basilar Cg3-apical
FIGURA 3
Los efectos de la estimulación táctil neonatal sobre la densidad de la columna vertebral en mPFC (Cg3), OFC (AID) y
amígdala. Se mostraron resultados similares para la longitud y ramificación dendríticas.
Después Richards y col. (2012).
4.2 Experiencia sensorial y motora

Como se señaló anteriormente, una explicación de los complejos efectos de la crianza es que
hubo un aumento en el comportamiento materno, incluidos lamer y acicalar a los bebés.
Schanberg y Field (1987) mostró que la estimulación táctil de los bebés prematuros acelera el
crecimiento y conduce a un alta más temprana del hospital. Más recientemente, se ha
demostrado que la estimulación táctil en bebés prematuros acelera la maduración del EEG y las
funciones visuales, así como también aumenta los niveles séricos del factor de crecimiento de
insulina I (IGF-I) y los resultados paralelos de la hormona del crecimiento encontrados en ratas
(Field et al., 2008; Guzzetta y otros, 2009). Otros estudios en ratas también han demostrado
que la estimulación táctil temprana mejora las funciones motoras y cognitivas en la edad
adulta, así como también aumenta la longitud dendrítica y la densidad de la columna en mPFC (
Fig. 3) (Richards et al., 2012) y la expresión del factor de crecimiento de fibroblastos-2 (FGF-2)
en la piel y el cerebro (Gibb, 2004). La estimulación táctil temprana (ya sea la estimulación de la
madre embarazada o la estimulación posnatal de las crías) atenúa los efectos conductuales y
anatómicos de la anfetamina en la edad adulta (Muhammad y Kolb, 2011a, b; Muhammad y
otros, 2011). Y, como se analiza a continuación, la estimulación táctil mejora drásticamente la
recuperación de una lesión cortical temprana (Kolb y Gibb, 2010). Hay pocas dudas de que la
estimulación táctil tiene un efecto sobre el desarrollo cortical que es casi tan grande, aunque
algo diferente, del alojamiento complejo.
4.3 Drogas psicoactivas

El alcohol se ha asociado durante mucho tiempo con un desarrollo cerebral comprometido,
pero solo recientemente se ha demostrado que muchas otras drogas psicoactivas, incluidos los
medicamentos recetados, alteran el desarrollo cerebral. La exposición a psicofármacos en la
edad adulta produce cambios estructurales persistentes en las células tanto de la mPFC como
de la corteza prefrontal orbital (OFC) y del núcleo accumbens (Robinson y Kolb, 2004). En la
actualidad, existe una creciente evidencia de que la administración prenatal de una amplia
gama de fármacos psicoactivos, incluidos la nicotina, el diazepam y la fluoxetina, altera de
forma crónica tanto la estructura neuronal como las conductas cognitivas y motoras (p. Ej.,Kolb
y col., 2008; Muhammad y col., 2013; Mychasiuk y col., 2013a, b). De manera similar, la
administración de anfetamina, metilfenidato, haloperidol y olanzapina en el período juvenil
también conduce a alteraciones del comportamiento y aberraciones dendríticas en ratas
examinadas en la edad adulta (Diaz Heijtz y col., 2003; Frost et al., 2010; Milstein y col., 2013;
Vinish y col., 2013).
Una pregunta clave es si la exposición temprana a las drogas psicoactivas altera la
plasticidad cerebral más adelante en la vida. Si las ratas adultas reciben nicotina, cocaína o
anfetamina y luego se colocan en entornos complejos, la plasticidad neuronal se bloquea (
Hamilton y Kolb, 2005; Kolb y col., 2003b). Si a las ratas se les administra nicotina antes del
nacimiento y se las coloca en entornos complejos durante la adolescencia, hay una serie
compleja de cambios dendríticos / de la columna vertebral que incluyen una reversión parcial
de los efectos de la nicotina, así como un bloqueo de los efectos del complejo alojamiento (
Muhammad y otros, 2013).
4.4 Relaciones entre padres e hijos

Los mamíferos en desarrollo dependen de sus padres y las relaciones entre padres e hijos son
fundamentales para el desarrollo del cerebro. Las variaciones en el patrón de interacciones
tempranas entre padres e hijos pueden iniciar efectos de desarrollo a largo plazo que persisten
hasta la edad adulta (Myers y col., 1989). Esto se ha estudiado más ampliamente en las
interacciones madre-hijo en roedores, donde el tiempo de contacto y la cantidad de lamidos y
cuidados maternos de los bebés se correlacionan con una variedad de resultados somáticos y
conductuales. Por ejemplo, Meaney y sus colegas han demostrado que las interacciones
materno-infantil modulan una variedad de comportamientos emocionales y cognitivos en la
edad adulta, en parte a través de modificaciones de la respuesta al estrés hipotalámico-
suprarrenal (p. Ej.,Cameron y col., 2005) así como cambios en la expresión génica en el
hipocampo (Weaver y col., 2005). Otros estudios han mostrado cambios relacionados con las
interacciones materno-infantil en el hipotálamo y la amígdala (Fenoglio et al., 2006; Moriyama
et al., 2013), así como mPFC y OFC (Muhammad y Kolb, 2011a, b).
4.5 Relaciones de compañeros

Se sabe que las relaciones con los compañeros, y especialmente el juego, influyen en el desarrollo
desde los estudios de Harlow (p. Ej., Harlow y Harlow, 1965). La corteza prefrontal juega un papel
central en el comportamiento del juego y, a su vez, su desarrollo está fuertemente influenciado por el
juego. La lesión perinatal de las regiones mPFC u OFC compromete el comportamiento de juego,
aunque de diferentes formas (p. Ej.,Pellis y col., 2006). De manera similar, la cantidad de juego en el
que se les permite participar a las ratas jóvenes altera el desarrollo de la corteza prefrontal. Las
neuronas de la región mPFC responden a la cantidad de juego pero no a la cantidad de compañeros
de juego, mientras que la OFC responde a la cantidad de compañeros de juego y no a la cantidad de
juego (Bell y col., 2010). Además, las experiencias tempranas, incluido el estrés prenatal y la
estimulación táctil, alteran el comportamiento de juego y la corteza prefrontal (p. Ej., Muhammad y
otros, 2011). De hecho, parece probable que cualquier tratamiento que altere la conducta de juego
alterará el desarrollo y la función prefrontal. Por ejemplo, la manipulación del comportamiento de
juego juvenil también cambia la respuesta del cerebro a los estimulantes psicomotores (Himmler y
col., 2013a, b).
4.6 Estrés
Aunque se sabe desde hace mucho tiempo que el estrés altera el cerebro y el comportamiento de los
adultos, solo recientemente se ha apreciado el papel del estrés perinatal. Por ejemplo, ahora se sabe
que el estrés prenatal es un factor de riesgo en el desarrollo del trastorno por déficit de atención con
hiperactividad (TDAH), depresión y adicción a las drogas (Anda y col., 2006; van den Bergh y Marcoen,
2004). Los estudios con animales de laboratorio también han demostrado que el estrés perinatal
produce una amplia gama de anomalías del comportamiento, incluida una respuesta de estrés
elevada y prolongada, problemas de aprendizaje
1. Ramificación dendrítica
44 control C
a a
PD 21
41 SRA
Orden de sucursal
Orden de sucursal
38 C.A 20
C.A
35
19
32
29 18
2. Sinapsis excitadoras
C.A
2.6
# de sinapsis (x000)
C.A 1,6
# de sinapsis (x000)
C.A a B
2,3
1,5
2.0
1,7 1.4
3. Densidad de la columna
antes de Cristo
13
12 a B
# de espinas por 10µmetro
antes de Cristo
11
10 C.A
9 a
8
NAc AYUDA Cg3B Cg3A
FIGURA 4
Promedio (- SEM) del número total de bifurcaciones de ramas (ramificación dendrítica), número de sinapsis
excitadoras y densidad de la columna vertebral en Nucleus accumbens (NAc), OFC (AID) y mPFC (campo
Cg3Basilar; campo Cg3Apical). El orden medio de las ramas y el número de sinapsis están en la misma escala
que se muestra en el eje vertical derecho para NAc, AID y Cg3B, pero están en una escala diferente para Cg3A,
que está en el eje vertical izquierdo. Las letras "a" y "b" representan las comparaciones de los efectos del
estrés prenatal (PS) y la separación materna (MS), respectivamente, en comparación con los controles. La letra
"c" representa comparaciones entre PS y MS
(pagss <0.05 o mejor).
Después Muhammad y col. (2012).
y memoria, comportamiento social y lúdico alterado, aumento de la ansiedad, déficit de

atención y mayor preferencia por el alcohol (Weinstock, 2008).
Se sabe desde hace mucho tiempo que el estrés altera la corteza prefrontal de los adultos (p. Ej.,
Liston et al., 2006), pero se ha hecho evidente que los cambios en la corteza prefrontal en desarrollo
son muy diferentes. Por ejemplo, el estrés de los adultos conduce a una disminución de la densidad
de la columna en la mPFC, pero a un aumento de la corteza orbital (Liston et al., 2006). A diferencia de,
Murmu y col. (2006)encontraron que el estrés prenatal en degus de E16 a E21 produjo una
disminución tanto en la densidad de la columna vertebral como en la longitud dendrítica tanto en
mPFC como en OFC en la edad adulta. Usando un paradigma algo diferente, nuestro laboratorio
expuso ratas a estrés gestacional en E12-16 y encontró un aumento en la densidad de la columna
tanto en mPFC como en OFC cuando se examinaron los cerebros al destete o en la edad adulta (
Muhammad y col., 2012; Mychasiuk et al., 2012). También comparamos los efectos del estrés prenatal
y la separación materna posnatal y encontramos efectos muy diferentes de los dos factores
estresantes (verFigura 4). Por lo tanto, los efectos del estrés perinatal varían con la naturaleza del
estrés, la edad embrionaria precisa del estrés y la edad a la que se examina el cerebro.
Una explicación de la diferencia entre los resultados de Murmu y nuestros resultados puede estar
relacionada con las diferencias en los cambios epigenéticos relacionados con la intensidad del estrés.
Mychasiuk y col. (2012)encontraron que el estrés gestacional leve aumentó la metilación global en la
corteza prefrontal (usando una muestra combinada de mPFC y OFC), mientras que un mayor estrés
tuvo el efecto contrario. Una micromatriz de genoma completo mostró que más de 700 genes en la
corteza prefrontal y el hipocampo se expresaron diferencialmente después del estrés prenatal, con la
mayoría de los genes regulados negativamente.
Los efectos del estrés gestacional pueden ser sorprendentemente sutiles. Mychasiuk y col.
(2011a, b, c, d)alojó a hembras preñadas juntas durante la duración de sus embarazos. Una
rata recibió estrés en E12-16 mientras que la otra (el espectador) no. La descendencia de
ambas madres mostró cambios significativos en la metilación, la expresión génica y la
organización dendrítica, pero los patrones de expresión génica y los cambios dendríticos
fueron cualitativamente diferentes (Mychasiuk et al., 2011a, b, c, d). Parece que ambas presas
sufrieron estrés, pero de diferentes maneras, lo que provocó efectos diferenciales en los
cerebros de las crías. Una pregunta obvia es preguntar cómo el estrés prenatal afecta la
respuesta del cerebro a otras experiencias de desarrollo posnatal, como la vivienda compleja,
la estimulación táctil, el juego, etc.
4,7 Hormonas gonadales

Durante el desarrollo, el efecto más obvio de la exposición a las hormonas gonadales es la diferenciación
prenatal de los genitales. Pero los mismos receptores de hormonas gonadales se encuentran en el cerebro,
por lo que sería sorprendente que no hubiera diferencias de sexo allí también. Existen claras diferencias en el
cerebro humano adulto (p. Ej.,Goldstein y col., 2001) y los estudios de resonancia magnética de niños
humanos han mostrado grandes diferencias en la tasa de desarrollo del cerebro en los dos sexos (O'Hare y
Sowell, 2008), con el cerebro femenino alcanzando su volumen adulto 2-4 años antes que el cerebro
masculino. Los estudios en ratas han demostrado que las neuronas en el mPFC tienen campos dendríticos
más grandes y una mayor densidad de la columna vertebral
en hombres que en mujeres, mientras que lo contrario se encuentra en OFC (p. ej., Kolb y
Stewart, 1991). Además, existen diferencias sexuales en los efectos de muchas experiencias
perinatales, incluido el estrés gestacional, la vivienda compleja y las lesiones (p. Ej.,Kolb y
Stewart, 1995; Mychasiuk et al., 2011a, b, c, d).
4.8 Flora intestinal

La microbiota intestinal se ha adaptado a una relación simbiótica con muchos animales. Poco después
del nacimiento, el intestino de los mamíferos está poblado por una variedad de microbios autóctonos
que influyen tanto en las funciones intestinales como hepáticas (p. Ej.,Bjorkholm y col., 2009; Hooper y
Gordon, 2001). Existen muchas similitudes en la organización neuroquímica de los sistemas nervioso
central y entérico, por lo que es razonable especular que la microbiota intestinal podría influir en la
función cerebral. De hecho, los estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre los
trastornos del neurodesarrollo, incluidos el autismo y la esquizofrenia, y las infecciones microbianas
en las primeras etapas de la vida (p. Ej.,Finegold y col., 2002; Mittal et al., 2008). Diaz Heijtz y col. (2011)
manipuló bacterias intestinales en ratones recién nacidos y descubrió que las bacterias intestinales
influyen en los comportamientos motores y similares a la ansiedad, que se asociaron con cambios en
la producción de proteínas relacionadas con la sináptica en la corteza y el cuerpo estriado. Este
hallazgo es importante porque proporciona un mecanismo por el cual las infecciones durante el
desarrollo podrían influir en el desarrollo del cerebro, así como una razón por la cual los resultados en
diferentes laboratorios podrían ser diferentes dependiendo de la selección dietética y de la microbiota
intestinal presente en las respectivas colonias.
4.9 Dieta
Existe una extensa literatura sobre los efectos de las dietas restringidas en calorías y / o
proteínas en el desarrollo del cerebro y del comportamiento (p. Ej., Lewis, 1990) pero poca
investigación sobre plasticidad cerebral y dietas restringidas per se. Del mismo modo, se sabe
poco sobre los efectos de las dietas mejoradas en el desarrollo del cerebro. Es razonable
predecir que los suplementos de vitaminas y / o minerales podrían facilitar el desarrollo del
cerebro. La suplementación dietética con colina durante el período perinatal conduce a una
mejor memoria espacial en varias tareas de navegación espacial (p. Ej.,Meck y Williams, 2003;
Tees y Mohammadi, 1999) y aumenta los niveles de factor de crecimiento nervioso en el
hipocampo y la neocorteza (p. ej., Sandstrom et al., 2002). Halliwell y Kolb (2003) Hizo estudios
similares y encontró un aumento de la longitud dendrítica en las células piramidales a través
de la corteza cerebral y CA1 del hipocampo con suplementos de colina.
Halliwell (2011) También estudió los efectos de un suplemento de vitaminas / minerales en la

comida de ratas lactantes. Se informó que el mismo suplemento dietético mejora el estado de ánimo
y la agresión en adultos y adolescentes con diversos trastornos (Leung et al., 2011) y reducción del
aislamiento social y la ira en niños con autismo (Mehl-Madrona et al., 2010). El análisis de la
descendencia adulta de ratas lactantes alimentadas con el mismo suplemento encontró un aumento
en la longitud dendrítica en las neuronas piramidales en mPFC y parietal.
corteza pero no en OFC. Además, la misma dieta facilitó la recuperación de las lesiones
perinatales de mPFC en ratas.
5 DESARROLLO CEREBRAL DESPUÉS DE UNA LESIÓN CEREBRAL TEMPRANA

Los primeros estudios sistemáticos sobre el efecto de la lesión cerebral en el desarrollo fueron
realizados por Margaret Kennard, a partir de la década de 1930 (p. Ej., Kennard, 1942). Hizo
lesiones unilaterales en la corteza motora en monos bebés y adultos y encontró deficiencias
más leves en sus animales jóvenes. Esto la llevó a sugerir que había algún cambio en la
organización cortical de los bebés que apoyaba un comportamiento más normal (Kennard,
1942). Aunque Kennard sabía que sus monos todavía tenían déficits, se le atribuye la idea
general de que "antes es mejor", una conclusión de queTeuber (1975) referido como el
Principio de Kennard. Hebb (1945, 1949) Sin embargo, llegó a una conclusión diferente. Estaba
estudiando los efectos de la lesión temprana del lóbulo frontal en niños y concluyó que estos
niños tenían peores resultados que los adultos con lesiones similares. Sugirió que la lesión
frontal temprana estaba interfiriendo con el desarrollo normal de las redes neuronales
necesarias para apoyar muchos comportamientos adultos (ver tambiénStiles, 2012). Las
conclusiones de Kennard y Hebb parecerían estar en desacuerdo, pero durante los últimos 30
años los extensos estudios de monos, gatos y ratas con lesiones corticales han demostrado
que ambos puntos de vista son parcialmente correctos. Los resultados dependen de la edad
precisa en el momento de la lesión, las medidas de comportamiento utilizadas, la edad en el
momento de la evaluación y si la lesión es unilateral o bilateral.
5.1 Edad al momento de la lesión
La edad en el momento de la lesión no se refiere a la edad posnatal real de los animales, sino a su
edad de desarrollo. Los roedores y carnívoros nacen menos maduros que los primates, por lo que la
fecha de nacimiento no es útil para comparar especies. Consideraremos primero los efectos de las
lesiones corticales en ratas, con énfasis en las lesiones frontales porque, al igual que en los monos y
gatos, es aquí donde se concentran la mayoría de los estudios. Aunque es común en la literatura
sobre isquemia perinatal hacer lesiones en el día 7 posnatal (P7) con ratas para imitar la asfixia al
nacer en humanos, esta edad pasa por alto gran parte de la historia.
Ha quedado claro que, en ratas y ratones, el daño en los días 1 a 5 tiene consecuencias
devastadoras sobre el comportamiento, y el efecto suele ser peor cuanto antes se produce la lesión
posnatal, independientemente de la región cortical dañada. Por el contrario, un daño similar en los
días 7 a 12 permite un resultado funcional mucho mejor y, dependiendo de la medida del
comportamiento, puede haber un comportamiento sorprendentemente normal, a pesar de que el
cerebro es significativamente más pequeño de lo normal (verTabla 2). Todavía hay un resultado mejor
que el observado en adultos cuando las lesiones de mPFC se producen en la adolescencia temprana.
Solo conocemos un estudio de lesiones corticales prenatales en ratas y hubo un comportamiento
notablemente normal, a pesar de un cerebro altamente anormal (Kolb y col., 1994a, b).
5 Desarrollo del cerebro después de una lesión cerebral temprana 49
Sin embargo, hubo una serie de estudios realizados por Sam Hicks en la década de 1950 en los que se
utilizó radiación ionizante para alterar el desarrollo del cerebro, lo que en algunos casos condujo a
resultados sorprendentemente buenos a pesar de los cerebros anormales, siempre que no hubiera
hidrocefalia (p. Ej., Hicks y D'Amato, 1961).
En resumen, el resultado funcional es bueno si la lesión ocurre durante la última parte de la
neurogénesis (E18), pero pobre si es durante la migración y el comienzo de la sinaptogénesis. Es
mejor nuevamente después de que se realiza la migración y la sinaptogénesis está floreciendo.
Debemos señalar que, aunque nos hemos centrado en las lesiones de mPFC, se observa un patrón
similar después de las lesiones de OFC, corteza motora, corteza cingulada posterior, corteza parietal
posterior, corteza visual y corteza auditiva (ver revisión deKolb y col., 2010). Sin embargo, como era de
esperar, la recuperación no es equivalente en todas las regiones, y la lesión posterior permite una
recuperación menor que la anterior.
Los resultados de los estudios de gatos y monos presentan un patrón similar, aunque las fechas
varían debido a las diferencias en la tasa de gestación. Villablanca y sus colegas llevaron a cabo una
extensa serie de estudios sobre el comportamiento de gatos con lesiones frontales o prefrontales (p.
Ej.,Villablanca et al., 1993). Los gatos son una comparación interesante con la rata y el mono porque
son embriológicamente más viejos que las ratas al nacer con un período de gestación de
aproximadamente 65 días, pero son mucho más jóvenes al nacer que los monos. En general,
Villablanca ha descubierto que aunque los gatos con lesiones prefrontales poco después
FIGURA 5
Fotografías de cerebros de animales a los que se les administraron lesiones de cortrex frontal en la línea media en el día 10
posnatal y luego se sacrificaron en los días 1, 3, 8 o 23 del posoperatorio. La cavidad de la lesión es evidente el día 1, pero el día 23
solo es visible como una cicatriz. Para el día 90 (no se muestra), la cicatriz ya no es visible.
Después Kolb y col. (1998a, b).

el nacimiento muestra una buena recuperación en comparación con los animales con lesiones más tarde en la vida, los
gatos con lesiones prenatales tienen graves alteraciones del comportamiento. Por tanto, los gatos recién nacidos
parecen similares a las ratas P10, mientras que los gatos prenatales son similares a las ratas P1–6.
Los monos vuelven a ser diferentes. Nacen mucho más viejos que las ratas, los gatos o incluso los
humanos. Aunque Kennard informó mejores resultados con las lesiones infantiles, al igual que Harlow
y col. (1964), la mayor parte de la evidencia posterior, en gran parte de Goldman y sus colegas, no
informó de esto (véanse las revisiones de Goldman, 1974; Goldman y col., 1983). Por el contrario, sin
embargo, las lesiones prenatales en los monos permiten una recuperación sustancial (Goldman y
Galkin, 1978). Las lesiones prenatales son más similares en tiempo embriológico a las de los gatos
recién nacidos y las ratas P10. Podemos predecir que si Goldman y Galkin hubieran hecho sus lesiones
prenatales incluso antes, el resultado sería similar a las lesiones prenatales en gatos y las lesiones en
ratas recién nacidas.
Pero, ¿cuáles son los correlatos anatómicos de esta recuperación? Estudios de lesiones
unilaterales de la corteza motora (p. Ej.,Hicks y D'Amato, 1975) encontraron proyecciones
anómalas desde el hemisferio intacto a la médula espinal, lo que lleva a la presunción de que
estas proyecciones apoyaban la recuperación funcional. Probablemente lo hicieron. De manera
similar, existen proyecciones anómalas en el sistema visual del gato que están asociadas con la
recuperación funcional (Payne y Lomber, 2001) así como extensas conexiones anómalas
después de la hemidecorticación neonatal tanto en ratas como en gatos que se correlacionan
con la recuperación. Pero las proyecciones anómalas también se asocian con malos resultados.
Por ejemplo, mientras que las ratas con lesiones P1 mPFC tienen conexiones anormales
significativas, los animales P10 no (Kolb y col., 1994a) pero son los animales P10 los que
muestran recuperación, no las ratas con el cerebro recableado. Hay varios otros tipos de
cambios anatómicos que apoyan la recuperación en ratas P10. Por ejemplo, existe una
hipertrofia dendrítica generalizada de las neuronas piramidales corticales, así como un
aumento de la densidad de la columna. Además, existe evidencia de que para al menos
algunos tipos de lesiones P10, a saber, mPFC y cingulado posterior, existe una neurogénesis
espontánea que llena la cavidad de la lesión (Figura 5) (Kolb y col., 1998a, b). Las neuronas que
reforman la región frontal establecen conexiones con regiones subcorticales como el cuerpo
estriado y tienen una actividad eléctrica casi normal (Driscoll y col., 2007). En el proceso de
estudiar la aparente regeneración de la corteza perdida, descubrimos por casualidad que las
inyecciones del marcador mitótico, bromodesoxiuridina (BrdU), en E12-14 interrumpen la
actividad posnatal de las células madre (Kolb y col., 1999) y bloquear por completo la
neurogénesis posterior a la lesión (Kolb et al., 1998a, b, 2012). No es sorprendente que no haya
recuperación funcional si no hay neurogénesis.
Finalmente, otro mecanismo parece ser la supervivencia de neuronas en el tálamo que deberían
haber degenerado después de las lesiones. Normalmente, si las regiones corticales están dañadas, las
células de proyección talamocortical mueren. Esto es cierto después de las lesiones de la corteza
visual neonatal, pero no después de las lesiones prefrontales. Las células del tálamo medial dorsal,
que se proyecta hacia la corteza prefrontal, sobreviven y forman conexiones con las regiones
frontales restantes tanto en monos como en ratas (Goldman y Galkin, 1978) y ratas (Kolb y
Nonneman, 1978), aunque esto probablemente dependa de la edad al momento de la lesión. Van
Eden y col. (1998)utilizó estereología imparcial para contar neuronas después de P6 mPFC
5 Desarrollo del cerebro después de una lesión cerebral temprana 51
lesiones y no encontraron diferencias con los adultos con lesiones similares. Este estudio debe
repetirse con lesiones P10.
5.2 Especificidad de comportamiento
Como regla general, las funciones cognitivas muestran una mejor recuperación funcional que las funciones
motoras, que a su vez muestran una mejor recuperación que los comportamientos típicos de las especies,
que prácticamente no muestran recuperación independientemente de la edad en el momento de la lesión (p.
Ej., Kolb y Whishaw, 1981). Parece que es más fácil para el cerebro formar nuevos conjuntos neuronales para
resolver tareas cognitivas que las tareas motoras, y los circuitos neuronales que subyacen a las conductas
típicas están relativamente programados y no son fáciles de reemplazar.
Un efecto sorprendente de las lesiones tempranas se observa en los comportamientos espaciales. Las
ratas con P1–5 muestran una mala recuperación, lo que no es sorprendente dado que las ratas adultas con
lesiones similares también se ven afectadas. Lo que es inesperado, sin embargo, es que las lesiones en otras
partes de la corteza cerebral en P1–5 también producen déficits en los comportamientos espaciales, aunque
lesiones similares en adultos no lo hacen. Sin embargo, este efecto no es exclusivo de las ratas, ya que los
niños con lesiones corticales tempranas en cualquier hemisferio muestran el mismo resultado (p. Ej.,
Akshoomoff et al., 2002). Esto contrasta notablemente con la recuperación del lenguaje en niños con lesiones
perinatales en las áreas del habla, aunque la recuperación del lenguaje es menos completa de lo que se creía
originalmente (Thai y col., 1991).
5.3 Edad al momento de la evaluación
Uno de los desafíos para evaluar los efectos de una lesión cerebral temprana es el problema de saber
cuándo investigar el comportamiento. Esto está muy bien ilustrado por los primeros estudios de
Goldman (p. Ej.,Goldman, 1974). Inicialmente estaba impresionada con la aparente recuperación de
funciones después de las lesiones del lóbulo frontal en monos bebés, pero a medida que continuaba
sus estudios, quedó claro que ella, y otros antes que ella, habían sobrestimado el grado de
recuperación porque los animales fueron probados cuando aún eran jóvenes. Por lo tanto, descubrió
que los animales con lesiones prefrontales dorsolaterales se deterioraron progresivamente más en
tareas cognitivas como la alternancia retardada a medida que se desarrollaba el cerebro (Goldman y
col., 1983).
Ella probó la idea de que la edad era importante directamente al estudiar el efecto
conductual de enfriar reversiblemente la corteza prefrontal normal de los monos de diferentes
edades. En una tarea en la que los monos con lesiones adultas tienen problemas (respuesta
retardada), descubrió que cuando enfriaba la corteza a los 9-16 meses de edad, los animales se
desempeñaban tan bien como en el estado no enfriado. Sin embargo, cuando se probó a los
19–31 meses, los animales se deterioraron y este deterioro se hizo progresivamente más
grande a medida que envejecían. Por lo tanto, pudo demostrar que los animales con lesiones
corticales tempranas "crecen en sus déficits", una observación que también se hizo en niños
con lesiones cerebrales congénitas (Banich y col., 1990) y hámsters con lesiones mPFC en P2 (
Kolb y Whishaw, 1985).
Pero la edad en el momento de la evaluación también puede funcionar a la inversa. Cuando a las ratas se
les administraron lesiones de mPFC en P1 o P10 y luego se les evaluó el comportamiento en P22-25, ambos
grupos se vieron gravemente afectados en relación con los controles (Kolb y Gibb, 1993). Sin embargo,
cuando las ratas se probaron en P52-55, las ratas P10 ya no estaban dañadas, mientras que las ratas P1 sí. La
recuperación de las ratas P10 se correlacionó con la hipertrofia de las neuronas piramidales corticales que no
estaba presente en los cerebros de los animales P25. Por lo tanto, los animales no solo pueden desarrollar
déficits, sino también superarlos.
Extremidad anterior ipsolateral

80
Recién nacido
70
Adulto
60
*
50
Porcentaje de aciertos
40
30
20
10
80
Miembro anterior contralateral
70
60
50
Porcentaje de aciertos
40
30
20
*
10
*
*
0
Control Pequeña Medicina Grande Hemi
FIGURA 6
Rendimiento en una tarea de alcance experto por ratas con lesiones unilaterales adultas o P5 de
diferentes tamaños (pequeñas, medianas y grandes) de la corteza motora o de todo el neocórtex
(hemidacorticada). El alcance se vio afectado bilateralmente, aunque más gravemente en la pata
delantera contralateral y aumentó con el tamaño de la lesión. Las ratas con lesiones neonatales
mostraron un alcance significativamente mejor con la pata contralateral que los adultos.
Después Whishaw y Kolb (1988).
6 Lesión unilateral versus bilateral 53
6 LESIÓN UNILATERAL VERSUS BILATERAL

Una diferencia obvia entre las lesiones unilaterales y bilaterales es que en el primer caso hay
una región intacta homóloga a la región lesionada, mientras que en el caso bilateral no la hay.
Dos predicciones de esta diferencia son que esperaríamos una mejor recuperación de una
lesión unilateral y que las secuelas posteriores a la lesión de los cambios cerebrales
probablemente sean diferentes. Ambas predicciones se corroboran.
Hicks y D'Amato (1975) fueron los primeros en mostrar que cuando las ratas lactantes sufrieron
lesiones unilaterales de las neuronas de proyección corticoespinal, posteriormente se descubrió que
tenían una vía ipsilateral anómala desde el hemisferio intacto hasta la médula espinal. Supusieron que
esta vía era responsable de la mejora de los resultados motores de los bebés en relación con los
adultos con lesiones similares. Una predicción de su estudio es que las ratas con lesiones bilaterales
en la infancia (P1) no deberían mostrar recuperación porque no tendrían un hemisferio normal para
proyectarse a la médula espinal. Este es el caso (Kolb y col., 2000a, b). Además, a diferencia de las
operaciones unilaterales, las operaciones bilaterales se ven perjudicadas en las pruebas de
navegación espacial, a diferencia de las ratas con lesiones adultas. Este déficit espacial puede estar
relacionado con conexiones anómalas de las regiones corticales posteriores a la médula espinal,
conexiones que probablemente estaban presentes al nacer y no murieron después de las lesiones
tempranas de la corteza motora (p. Ej., O'Leary, 1989).
Aunque las lesiones focales unilaterales proporcionan una ventaja en la recuperación, esta
ventaja se reduce a medida que aumenta el tamaño de la lesión (Whishaw y Kolb, 1988).
Además, cuanto más grande es la lesión, mayor es la afectación no solo de la extremidad
contralateral sino también de la extremidad ipsilateral (Figura 6).
Cuadro 4 Resumen de los efectos de los tratamientos sobre la recuperación de una lesión cerebral temprana
Tratamiento Salir Referencia básica
Terapia de comportamiento
Vivienda compleja Comportamiento mejorado Kolb y Elliott (1987)

Estimulación táctil Comportamiento mejorado Kolb y Gibb (2010)
Terapia quimica
FGF-2 (P3 mPFC) Comportamiento mejorado Comeau y col. (2007a, b)
FGF-2 (motor P10) Comportamiento casi normal Monfils et al. (2006) Kolb
Manipulación de hormonas Recuperación deteriorada y Stewart (1995)
gonadales
Experiencias prenatales
FGF-2 Comportamiento mejorado Comeau y col. (2007a, b)
Estimulación táctil Comportamiento mejorado Gibb (2004)
Diazepam Comportamiento mejorado Kolb y col. (2008)
Fluoxetina Recuperación bloqueada kolb et al. (2008)
Ejercicio excesivo Recuperación reducida Gibb (2004)
Estrés gestacional Recuperación bloqueada Halliwell (2011)
La forma extrema de una lesión unilateral es la hemidacorticación o hemisferectomía. Como se

muestra enFig. 3, los hemidecorticatos están gravemente alterados en ambas extremidades, pero los
hemidecorticatos neonatales (P2) son significativamente mejores con su extremidad contralateral que
los descorticados adultos. Esto se correlaciona tanto con un recableado considerable del hemisferio
normal como con la hipertrofia de las neuronas piramidales en todo el hemisferio intacto (Kolb y col.,
1992). Curiosamente, mientras que las ratas con lesiones focales bilaterales en P10 siempre tienen
una ventaja funcional en comparación con aquellas con lesiones en P1-6, esto no es cierto con la
hemidacorticación (Kolb y Tomie, 1988). Por el contrario, las primeras operaciones funcionan mejor y
tienen una remodelación anatómica más extensa. La diferencia entre las diferencias relacionadas con
la edad entre las lesiones focales y la hemidacorticación requiere más estudio.
7 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL DESARROLLO CEREBRAL EN EL

CEREBRO LESIONADO
El lugar obvio para buscar efectos moduladores beneficiosos en el cerebro con lesiones
tempranas son los animales con las lesiones focales más tempranas. Después de todo, estos
son los animales con peores resultados funcionales en ausencia de tratamiento. Debido a que
la mayoría de los estudios sobre factores moduladores han utilizado ratas con lesiones
frontales mediales, nuestra discusión se centrará en esta preparación, con referencia a otras
lesiones cuando sea apropiado. Hemos agrupado los factores en (1) terapia conductual, (2)
terapia farmacológica y (3) terapia prenatal (verCuadro 4). Discutimos cada uno en su turno.
7.1 Terapia de comportamiento

Aunque la terapia conductual parecería ser el tipo de tratamiento más obvio para estudiar,
sorprendentemente hay pocos estudios en animales de laboratorio o niños humanos y
prácticamente no hay evidencia sobre cuándo podría ser el momento óptimo o qué tan intenso
debería ser. Comenzamos nuestros estudios analizando viviendas complejas. Colocar animales
con lesiones bilaterales de P1-7 mPFC en alojamientos complejos durante 90 días a partir del
destete estimula una mejora funcional significativa en las pruebas de conductas cognitivas y
motoras y esto se correlaciona con un aumento del grosor cortical, el peso del cerebro y la
longitud dendrítica (Kolb y Elliott, 1987). Por el contrario, colocar a los animales en entornos
complejos como adultos fue ineficaz (Comeau et al., 2008), a menos que las lesiones sean
unilaterales (Williams y col., 2006).
La estimulación táctil también es un tratamiento eficaz. A las ratas se les administró mPFC
en P3 y luego, comenzando con P4, recibieron dos semanas de estimulación táctil durante 15
min 3 por día (Kolb y Gibb, 2010). La mejora tanto en el aprendizaje espacial como en la función
motora experta fue notable (Figura 4) y se correlacionó con una mayor densidad de la columna
vertebral en las ratas mPFC estimuladas al tacto. Un posible mecanismo para el efecto de la
estimulación táctil es que la estimulación táctil aumenta la expresión de FGF-2 tanto en la piel
como en el cerebro, proporcionando un posible mecanismo para la terapia.
7 Factores que influyen en el desarrollo del cerebro en el cerebro lesionado 55
FIGURA 7
Secciones cerebrales sagitales que ilustran la corteza motora normal (A), una lesión de la corteza motora P10 (B) y
una lesión de la corteza motora P10 y el tratamiento con FGF-2 (C). En comparación con la corteza de control, el
recrecimiento estimulado por FGF-2 no ilustra una distribución laminar. Las barras de escala en (A), (B) y (C) son 550
metrometro. Las barras de escala en (D) y (E) son 250metrometro.
Después Monfils y col. (2008).
habilidades de estimulación táctil (Gibb, 2004). Observamos entre paréntesis que la vivienda compleja
también aumenta la expresión de FGF-2 en la corteza (Kolb y col., 1998).
7.2 Terapia quimica

En vista del papel aparente de FGF-2 en la recuperación, administramos FGF-2 por vía subcutánea
directamente como terapia después de las lesiones de P4 mPFC y encontramos una mejora funcional
significativa (Comeau et al., 2007a, b, 2008). En estudios paralelos, administramos FGF-2 a ratas con
lesiones de la corteza motora P3 o P10. El FGF-2 esencialmente revirtió todos los déficits motores en el
P10, pero no en los animales con lesión P3, pero lo que es más importante, el tejido perdido de la
corteza motora se regeneró y formó conexiones corticoespinales (Monfils et al., 2006, 2008) (Figura 7).
El pretratamiento de las ratas con BrdU en E12 bloqueó la regeneración mediada por FGF-2 e impidió
la recuperación funcional, tal como sucedió después de la regeneración espontánea después de las
lesiones de P10 mPFC (ver más arriba).
Sin embargo, no todos los tratamientos químicos son beneficiosos. La depleción perinatal
de noradrenalina en P1-3, la administración de testosterona a ratas hembras en P1 o el
bloqueo de hormonas gonadales por gonadectomía en P1 bloquean la recuperación y los
cambios dendríticos asociados después de las lesiones de mPFC de P7 (Kolb y Stewart, 1995;
Kolb y Sutherland, 1992). Además, incluso el FGF-2 puede ser perjudicial. En un estudio
realizado en nuestro laboratorio, administramos FGF-2 y colocamos a los animales en alojamientos

complejos al destete (Hastings, 2003). Esta combinación empeoró a los animales, posiblemente
porque los tratamientos combinados elevaron el FGF-2 a un nivel tóxico.
7.3 Terapia prenatal

Dado que los eventos prenatales como el estrés gestacional alteran el desarrollo cerebral, nos
preguntamos si los eventos prenatales podrían influir en la recuperación de una lesión perinatal. Ellas
hacen. La estimulación táctil prenatal (es decir, de la madre embarazada), el diazepam prenatal y el
FGF-2 prenatal mejoran la recuperación de las lesiones de P3 mPFC (Comeau y col., 2008; Gibb, 2004;
Kolb y col., 2008). Por el contrario, la administración prenatal de fluoxetina, el estrés prenatal o el
ejercicio materno excesivo bloquean la recuperación de ratas con lesiones de mPFC P7 (Day et al.,
2003; Gibb, 2004; Halliwell, 2011). Los poderosos efectos de los eventos prenatales, tanto positivos
como negativos, exigen más estudios, ya que probablemente pueden explicar algunas de las
variaciones en los resultados observados en los niños con perturbaciones perinatales como la
isquemia.
8 RESUMEN
Hemos demostrado que el cerebro en desarrollo normal y lesionado muestra una notable capacidad
para cambiar el plástico, tanto para bien como para mal. Una pregunta clave que queda por resolver
es cómo sucede esto. Aunque no lo hemos discutido aquí, una observación consistente tanto en el
cerebro normal como en el lesionado es una diferencia de sexo en la plasticidad dependiente de la
experiencia. No se trata simplemente de que un sexo sea más plástico, sino de que existe un
dimorfismo sexual tanto en los efectos funcionales como anatómicos de las experiencias. Un ejemplo
claro es el efecto del estrés prenatal sobre la expresión génica (Mychasiuk et al., 2011b). Aunque hay
grandes cambios en la expresión génica en la corteza prefrontal de cada sexo, hay pocos cambios
superpuestos en la expresión génica. Pero ambos sexos muestran una marcada alteración en la
organización dendrítica, lo que sugiere que existen múltiples mecanismos subyacentes a los cambios
plásticos observados. Esto es claramente material para estudios futuros.
Expresiones de gratitud
Esta investigación fue apoyada por subvenciones NSERC of Canada a BK y RG
Referencias
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Bryan Kolb1, Richelle Mychasiuk, Arif Muhammad, Robbin Gibb

2 ETAPAS DEL DESARROLLO CEREBRAL

tabla 1 Etapas del desarrollo del cerebro

1. Nacimiento celular (neurogénesis, gliogénesis)

Desde Bayer y Altman (1991), con permiso.

organización, han sido implicados en trastornos como la epilepsia, el autismo y la

3 TIPOS GENERALES DE PLASTICIDAD CEREBRAL

Tabla 2 Niveles de análisis de plasticidad

Se pueden distinguir tres tipos de plasticidad en el cerebro normal: independiente de la

Tabla 3 Resumen de los efectos de la lesión cortical frontal a diferentes edades

P1–6 Cerebro pequeño, atrofia dendrítica Kolb y Gibb (1993)

4 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL DESARROLLO CEREBRAL EN EL

4.1 Vivienda compleja

4.2 Experiencia sensorial y motora

4.3 Drogas psicoactivas

4.4 Relaciones entre padres e hijos

4.5 Relaciones de compañeros

y memoria, comportamiento social y lúdico alterado, aumento de la ansiedad, déficit de

4,7 Hormonas gonadales

4.8 Flora intestinal

Halliwell (2011) También estudió los efectos de un suplemento de vitaminas / minerales en la

5 DESARROLLO CEREBRAL DESPUÉS DE UNA LESIÓN CEREBRAL TEMPRANA

5.1 Edad al momento de la lesión

Después Kolb y col. (1998a, b).

5.2 Especificidad de comportamiento

5.3 Edad al momento de la evaluación

Extremidad anterior ipsolateral

6 LESIÓN UNILATERAL VERSUS BILATERAL

Tratamiento Salir Referencia básica

Vivienda compleja Comportamiento mejorado Kolb y Elliott (1987)

La forma extrema de una lesión unilateral es la hemidacorticación o hemisferectomía. Como se

7 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL DESARROLLO CEREBRAL EN EL

7.1 Terapia de comportamiento

7.2 Terapia quimica

realizado en nuestro laboratorio, administramos FGF-2 y colocamos a los animales en alojamientos

7.3 Terapia prenatal

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