INFORMACIÓN TERAPÉUTICA
Dienogest/etinilestradiol, anticonceptivo oral
combinado. Cuestiones clínicas y prácticas
Ezequiel Francisco Pérez-Campos
Jefe del Servicio de Ginecología.
Hospital General de Requena (Valencia)
L a anticoncepción es la herramien-
ta que nos permite separar la se-
xualidad, actividad humana de pri-
mer orden, de la no menos relevante
capacidad de reproducción del ser
humano.
Para situar el tema del que vamos a
hablar, distinguiremos entre anticon-
cepción hormonal y no hormonal:
• Anticoncepción no hormonal: méto-
dos naturales (Ogino, Billings, coito
interrumpido...), métodos de barrera
(preservativo, diafragma...), métodos
intrauterinos (dispositivo intrauterino
[DIU] de cobre) y métodos quirúrgi-
cos (ligadura tubárica, bloqueo tu-
bárico, vasectomía).
• Anticoncepción hormonal: píldora
combinada, parche, anillo, píldora
de solo gestágeno, inyectables, im-
plantes y DIU de hormonas.
Estrógeno
17-b-estradiol
• Estradiol micronizado • Drospirenona
• Valerato de estradiol
Etinilestradiol
• Dosis ultrabaja: 15 µg
• Dosis baja: 20-35 µg
• Dosis alta: 50 µg
Figura 1. Clasificación química de los componentes de la anticoncepción hormonal. Adaptada por: Lobo JP y Pérez Campos E de Burkman R. Contraception.
2011; 84: 19-34
En la historia de la anticoncepción, y en
particular en la de la anticoncepción
hormonal, el año 1959 es de mención
obligada, ya que supone un hito en su
desarrollo. Ese año se comercializa la
primera píldora anticonceptiva de la his-
toria, fruto del trabajo de muchos inves-
tigadores, entre ellos Marker, Djerassi,
Chang, Pincus y García. En su más de
medio siglo de vida la píldora ha experi-
mentado un crecimiento y una evolu-
ción espectaculares, gracias a la reduc-
ción de las dosis hormonales y a la
mejora en las características de sus
componentes, especialmente los gestá-
genos, buscando la excelencia y la ac-
ción gestagénica anticonceptiva sin
otras acciones, o la consecución de be-
neficios no anticonceptivos añadidos.
Podemos afirmar que en los últimos años
se ha producido una segunda «revolu-
ción» anticonceptiva. En la anticoncep-
ción hormonal combinada (AHC), esa
«revolución» se cifraría en que, una vez
aseguradas y acreditadas su eficacia an-
Gestágeno
Espironolactona Progesterona
Derivados de pregnanos
• Acetato de ciproterona
• Acetato de clormadinona
• Acetato de medroxiprogesterona
• Acetato de megestrol
• Medrogestona
• Dihidrogesterona
19-norpregnano-derivados
• Acetato de nomegestrol
• Promegestona
• Demegestona
• Trimegestona
• Nesterona
ticonceptiva y su seguridad, las usuarias
exigen de ella una máxima comodidad y
efectos beneficiosos no anticonceptivos
añadidos, desde el control del ciclo
menstrual hasta el aporte de efectos anti-
androgénicos, el control de los síntomas
asociados al ciclo y la menstruación, o la
prevención y mejora de otras patologías
asociadas (endometriosis, miomas, sín-
drome del ovario poliquístico, etc.).
Generalidades
sobre los gestágenos
El gestágeno es uno de los componentes
de la AHC y de la píldora, y el represen-
tante más veterano y estudiado de esta
forma de anticoncepción. En su clasifi-
cación clásica, los gestágenos se pue-
den englobar en tres grupos, dependien-
do de la molécula de la que procedan
(progesterona, espironolactona o testos-
terona). En la actualidad, esa clasifica-
ción se ha reestructurado para definir
mejor la posición de los gestágenos y sus
propiedades en función de su estructura
y su formulación química (figura 1).
Testosterona
Etinilados
• Estranos
• Noretinodrel
• Noretindrona
• Acetato de noretisterona
• Diacetato de etinodiol
• Linestrenol
• Gonanos
• Levonorgestrel
• Desogestrel
• Norgestimato
• Gestodeno
No etinilados
• Dienogest
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Dienogest/etinilestradiol, anticonceptivo oral combinado. Cuestiones clínicas y prácticas
Progestágenos
estructuralmente relacionados
con la progesterona
• Derivados de la progesterona natural
o pregnanos: acetato de megestrol,
acetato de clormadinona, acetato de
medroxiprogesterona (AMP), medro-
gestona, dihidrogesterona y acetato
de ciproterona (ACP), actuando este
último como antiandrogénico por
competencia con el receptor especí-
fico. Tienen una elevada potencia
gestágenica y una actividad antian-
drogénica diversa.
• 19-norpregnano-derivados: acetato
de nomegestrol, demegestona, trime-
gestona, promegestona y nestorona.
Progestágenos
estructuralmente relacionados
con la testosterona
Los derivados gestagénicos de la tes-
tosterona fueron llamados 19-norderi-
vados (sin el carbono 19). Sus propie-
dades androgénicas no han sido
totalmente eliminadas. Asimismo, la
noretindrona, el noretinodrel, el dieno-
gest y el diacetato de etinodiol tienen
una débil unión con el receptor estro-
génico y una acción estrogénica míni-
ma e irrelevante.
Establecemos, por sus características
químicas, dos grupos:
• Etilinados: estranos (noretindrona,
noretinodrel, acetato de noretindro-
na, linestrenol y diacetato de etino-
diol) y gonanos (levonorgestrel, de-
sogestrel, norgestimato y gestodeno).
• No etilinados: dienogest.
Progestágenos
estructuralmente relacionados
con la espironolactona
En este grupo figura la drospirenona.
Combinación dienogest/
etinilestradiol.
Sus particularidades
La formulación dienogest/etinilestra-
diol (DNG/EE), como AHC de baja do-
sis, se comercializó por primera vez en
1995 en Alemania. En España su co-
mercialización se inició en 2010, y es-
tá incluida en la financiación del Siste-
ma Nacional de Salud.
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Acetato de
clormadinona
Drospirenona
Dienogest
Acetato de ciproterona
0 20 40 60 80 100
Eficacia relativa (%)
Figura 2. Antiandrogenicidad de los gestágenos según el test de Hershberger
Las principales acciones de DNG/EE
son su efecto sobre el endometrio y su
acción antiandrogénica. La propiedad
más notable de este anticonceptivo es
el control del ciclo con sangrados cor-
tos y de poca intensidad y en la fecha
esperada, así como sus beneficios so-
bre la piel y el cabello.
El DNG/EE es un anticonceptivo hormo-
nal combinado de baja dosis compuesto
por 30 μg de EE, el más clásico de los
estrógenos sintéticos usados en anticon-
cepción hormonal, y 2 mg de DNG, un
gestágeno derivado de la 19-nortestos-
terona considerado como gestágeno de
cuarta generación por su aparición rela-
tivamente reciente. El DNG es el único
progestágeno que combina las propie-
dades de los derivados de la 19-nortes-
tosterona con las de los derivados de la
17-hidroxiprogesterona; en ese sentido,
sería un gestágeno «híbrido».
Eficacia anticonceptiva
El DNG/EE es una formulación anticon-
ceptiva con una gran eficacia en la inhi-
bición de la ovulación. En un estudio fase
III, con 28.183 ciclos de tratamiento en
total, el índice de Pearl (número de muje-
res embarazadas entre 100 usuarias en
un año) fue de 0,21. En un estudio de vi-
gilancia poscomercialización de Zimmer-
mann, llevado a cabo con 16.087 muje-
res y 92.146 ciclos de tratamiento, el
índice de Pearl ajustado fue de tan sólo
0,09 en condiciones de uso típico.
Principales acciones de
dienogest/etinilestradiol
La acción sobre el endometrio y el an-
tiandrogenismo son los dos aspectos
más destacados del anticonceptivo
hormonal oral combinado DNG/EE.
Sobre el endometrio, el DNG ejerce una
potente acción antiproliferativa. En un
estudio de 2012, Ruan et al. destacaron
su elevada eficacia en la inhibición en-
dometrial por su acción antiproliferativa
y antiinflamatoria, similar a la de la nore-
tisterona, utilizada en el tratamiento de
la metrorragia ginecológica, según los
documentos de consenso de la Socie-
dad Española de Ginecología y Obstetri-
cia de 2009. La traducción clínica es
una estabilidad en el ciclo menstrual
muy notable, así como la posibilidad de
su uso en la endometriosis.
La acción del DNG sobre los recepto-
res biológicos es antiandrogénica. Es
el segundo gestágeno con mayor po-
tencia antiandrogénica y el primero de
todos los gestágenos empleados en
anticoncepción hormonal, sólo por de-
trás del ACP, suponiendo su acción,
en este sentido, el 40% de la de este
último, considerado el de mayor po-
tencia antiandrogénica (figura 2).
Las mujeres usuarias de DNG/EE san-
gran pocos días y poca cantidad y tienen
escasos episodios de sangrado inter-
menstrual o ciclos silentes (amenorrea).
La base de esta acción beneficiosa de
DNG/EE es su marcada acción inhibitoria
endometrial. Conocemos, gracias a la
opinión de las mujeres entrevistadas, la
importancia que un sangrado escaso y
de breve duración tiene para las usuarias
de AHC.
En dos estudios realizados por Golbs
et al. en la República Checa y en Polo-
 5
Al interrumpirse el tratamiento con
DNG/EE, la recuperación de la fertili-
4 dad al cabo de un año no presenta di-
ferencias respecto a la población ge-
Usuarias (%)

3 neral, alcanzando el 95%.

2 Seguridad de dienogest/
etinilestradiol
La combinación anticonceptiva DNG/
1 EE tiene un perfil de seguridad equipa-
rable al de otros anticonceptivos orales
0 combinados modernos de amplia utili-
Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3 Ciclo 4 Ciclo 5 Ciclo 6 zación. Como es sabido, se distingue
■ Manchado  ■ Sangrado intermenstrual  ■ Menstruación silente    16.087 usuarias entre riesgos mayores y menores, sien-
Figura 3. Frecuencia de alteraciones menstruales con DNG/EE do estos últimos los que no revisten
gravedad para la salud o la vida de la
usuaria pero sí pueden suponer inco-
100 modidad y la posibilidad de abandono
(N= 1.236)
del método. En los diferentes estudios
80 publicados sobre DNG/EE, los efectos
secundarios menores descritos revelan
Porcentaje (%)

60 la excelente tolerabilidad de esta com-

binación anticonceptiva. En el estudio
40 poscomercialización de Zimmermann
publicado en 1999, realizado en
20 16.087 mujeres en 92.146 ciclos, los
efectos adversos comunicados con
0 mayor frecuencia fueron mastalgia
DNG/EE CPA/EE Placebo
(1,46%), aumento de peso (1,11%),
Figura 4. Comportamiento del acné con DNG/EE frente a acetato de ciproterona/etinilestradiol (ACP/ cefalea (0,98%) y náuseas o vómitos
EE). Tomada de: Palombo-Kinne E, et al. Contraception. 2009; 79(4): 282-289.
(0,96%). Sólo un 5,7% de las mujeres
nia en 2002, se apreció una disminu- ferencias respecto a placebo fueron refirieron algún efecto adverso. Ade-
ción en el número de días de sangra- significativas para las dos combinacio- más, los efectos adversos mostraron
do al cabo de un año de tratamiento nes. El 90% de las mujeres con acné una clara tendencia a disminuir con el
respecto a la situación basal, con una mejoraron clínicamente con DNG/EE, tiempo: de un 0,5-12,3% en el ciclo 3
media de 21 días menos de sangrado. al igual que con ACP/EE (figura 4). a un 0-3,5% en el ciclo 18.
Además, se constató una reducción
en el porcentaje de mujeres que pre- Cabe destacar también una encuesta Respecto a la preocupación de las
sentaban sangrados que considera- poscomercialización realizada entre usuarias por su peso corporal, el estu-
ban excesivos. Asimismo, se han pu- 10.534 mujeres en la que éstas evalua- dio de Palombo-Kinne et al. no obser-
blicado datos sobre la disminución de ron las consecuencias del uso de la vó un incremento superior a 1 kg al
sangrado o manchado intermenstrual combinación DNG/EE sobre las caracte- cabo de un año de uso.
o ciclo silente con la combinación rísticas de la piel y el cabello. Un 87,5%
DNG/EE (figura 3). de las mujeres calificaron el efecto co- En los estudios llevados a cabo en la
mo bueno o muy bueno (el 36,8% co- República Checa y Polonia, se registra-
En un interesante estudio de 2009, mo muy bueno), y sólo un 3,0% lo cali- ron porcentajes similares de mujeres
comparativo, aleatorizado, doble ciego ficaron como insatisfactorio. que referían disminución o aumento de
y prospectivo, realizado con 1.236 mu- la libido, por lo que el efecto de DNG/
jeres, Palombo-Kinne et al. no encon- El DNG es un gestágeno comercializa- EE en este aspecto fue neutro.
traron diferencias en la disminución de do en muchos países para el trata-
lesiones de acné inflamatorias y totales miento de la endometriosis, no sólo En cuanto a los efectos secundarios
entre el ACP, el gestágeno más antian- para el alivio de los síntomas (efecto mayores, la combinación DNG/EE pre-
drogénico (no indicado como anticon- reconocido en múltiples publicaciones senta un balance equilibrado sobre el
ceptivo por la Agencia Europea del Me- para los anticonceptivos orales), sino sistema hemostático estimulando mí-
dicamento), y el DNG; en ambos casos, incluso para la reducción de las lesio- nimamente y a la vez la acción pro-
el gestágeno se asociaba a EE. Las di- nes endometriósicas. coagulante y la fibrinolítica.

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Dienogest/etinilestradiol, anticonceptivo oral combinado. Cuestiones clínicas y prácticas

Drospirenona/EE como su prolongado periodo de co-

Desogestrel/EE
Gestodeno/EE mercialización, son un indicio indirec-
16 to de la seguridad de su utilización.
Ciproterona/EE
• Los estudios le atribuyen un perfil de
Casos de TEV por cada 10.000 mujeres-año

14 6-14
Dienogest/EE seguridad tromboembólica similar al
Clormadinona/EE de otros anticonceptivos orales de do-
12 Levonorgestrel/EE sis baja, incluidos los que contienen
10 3-10 levonorgestrel (siempre partiendo de
riesgos absolutos muy bajos en muje-
8 res sanas en edad reproductiva).
Píldora con sólo • Presenta un perfil de riesgo cardio-
6
DIU de cobre progestágeno vascular favorable.
4 3-4 3-4
Resumen sobre la
2 combinación dienogest/
a b c d etinilestradiol
0 El DNG/EE es una combinación utilizada
Sin riesgo Riesgo muy bajo Riesgo moderado Riesgo moderado
como anticonceptivo hormonal de dosis
a
Anticonceptivos no hormonales (esterilización tubárica, preservativos, espermicidas, métodos naturales, baja (2 mg de DNG y 30 μg de EE) des-
dispositivos intrauterinos no hormonales). bDispositivos intrauterinos o implantes con sólo progestágeno, de hace más de veinte años. Su eficacia
píldoras con sólo progestágeno. cACO con <50 μg de etinilestradiol (EE) asociados a noretisterona,
levonorgestrel, norgestimato, clormadinona, dienogest; ACO con valerato de estradiol y dienogest; anillo
es muy elevada, como la de los anticon-
vaginal con estrógeno/progestágeno, inyectables de depósito. dACO con <50 μg de EE asociados a desogestrel, ceptivos de su mismo grupo. Presenta
gestodeno, ciproterona o drospirenona; parche que combina estrógeno y progestágeno. además un satisfactorio perfil de seguri-
Figura 5. Riesgo de eventos tromboembólicos con diferentes anticonceptivos orales. dad. Su especificidad viene de la mano
del gestágeno DNG, con propiedades
En un estudio de Rabe, se sitúa a los La combinación DNG/EE cuenta con una farmacológicas híbridas entre los deriva-
anticonceptivos orales que contienen amplia experiencia de uso en numerosos dos de la progesterona y los derivados
DNG y EE en una dosis baja en el rango países, con millones de mujeres que la de la testosterona. Esta peculiaridad se
de riesgo moderado de episodios trom- han utilizado con eficacia y seguridad. traduce en su acción biológica y clínica,
boembólicos, junto al levonorgestrel, an- en la que cabe destacar su fuerte acción
ticonceptivo de referencia en este as- Diferencias del dienogest inhibitoria del crecimiento endometrial y
pecto (riesgo de 3-10 por cada 10.000 respecto a otros gestágenos su marcada acción antiandrogénica. To-
mujeres-año), y frente a los de mayor De todo lo expuesto, podemos establecer do ello se traduce en un control del ciclo
riesgo relativo, como la drospirenona, el ciertas características propias de los anti- muy adecuado, con sangrados previsi-
ACP, el desogestrel y el gestodeno (ries- conceptivos orales con EE y DNG. Estas bles, escasos y de corta duración, así
go de 6-14 por cada 10.000 mujeres- características serían las siguientes: como en una acción beneficiosa sobre
año) (figura 5). El dictamen de la Agen- • Se trata de una molécula diferencia- el acné y otras manifestaciones antian-
cia Europea del Medicamento de da con características de los deriva- drogénicas de la piel y el cabello. n
octubre de 2013 corrobora la seguridad dos de la 19-nortestosterona y los
de los anticonceptivos hormonales com- derivados de la progesterona, como
Bibliografía
Golbs S, Domhardt R, Presl J, Wisser KH,
binados de dosis baja que se utilizan en un híbrido de ambos, pese a derivar Zimmermann T. Clinical findings with the oral
la actualidad, y afirma la conveniencia de la testosterona. contraceptive combination ethinylestradiol/
de su prescripción en función del perfil • Su acción antiandrogénica le confie- dienogest in the Czech Republic. Methods Find
Exp Clin Pharmacol. 2002; 24(10): 689-696.
de la mujer a la que va destinado el an- re un perfil lipídico beneficioso y un
Palombo-Kinne E, Schellschmidt I, Schumacher U,
ticonceptivo, puesto que los riesgos ab- marcado beneficio para los síntomas Gräser T. Efficacy of a combined oral contraceptive
solutos son muy bajos. hiperandrogénicos (acné, piel y pelo containing 0.030 mg ethinylestradiol/2 mg
grasos). dienogest for the treatment of papulopustular acne
Tolerabilidad y experiencia • Tiene una potente acción antiprolife- in comparison with placebo and 0.035 mg
ethinylestradiol/2 mg cyproterone acetate.
El DNG/EE es un anticonceptivo hor- rativa endometrial, que permite un Contraception. 2009; 79(4): 282-289.
monal oral combinado con una alta to- excelente control del ciclo, así como Pérez-Campos E. Ethinylestradiol/dienogest in oral
lerabilidad y satisfacción por parte de su utilización como molécula aislada contraception. Drugs. 2010; 70(6): 681-689.
las usuarias. En el amplio estudio pos- en el tratamiento de la endometriosis, Ruan X, Seeger H, Mueck AO. The pharmacology of
dienogest. Maturitas. 2012; 71(4): 337-344.
comercialización de Zimmermann, el con mejoría clínica del dolor y reduc-
Zimmermann T, DietrichH, Wisser KH, Hoffmann H. The
94% de las mujeres se declararon sa- ción de las lesiones endometriósicas. efficacy and tolerability of Valette: a postmarketing
tisfechas o muy satisfechas con la to- • Las escasas comunicaciones sobre surveillance study. Eur J Contracept Reprod Health
lerabilidad de este anticonceptivo. efectos adversos tromboembólicos, así Care. 1999; 4(3): 155-164.

16 7DM n.º 866 • Enero-Febrero 2016