Libro Glaucoma Tomo 2

TOMO 2
MU 09.19 EV
PERMANYER
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ningún tipo de verificación de los resultados, conclusiones y opiniones.
Autores
Gilberto Castañeda-Hernández Emilio Jalil Morante

Departamento de Farmacología Instituto Oftalmológico
Centro de investigación Profesor Arentsen
y Estudios Avanzados del Santiago, Chile III
Instituto Politécnico Nacional
Ciudad de México, México Jesús Jiménez-Arroyo
Dirección Médica
Armando Castillejos Chévez Oftalmo.com
Cirujano Oftalmólogo Ciudad de México, México
Alta Especialidad en Glaucoma
y Cirugía de Catarata José Eduardo Juárez-Hernández
Centro Médico ABC Santa Fe Departamento de Farmacología
Ciudad de México, México Centro de investigación
y Estudios Avanzados del
María Fernanda Delgado-Morales Instituto Politécnico Nacional
Oftalmóloga especialista Ciudad de México, México
en glaucoma
Sociedad de Cirugía Ocular Manuel José Justiniano
Profesora ad-honorem Servicio de Glaucoma y Cataratas
de Oftalmología Clínica de Ojos Norte
Universidad Colegio Mayor Santa Cruz de la Sierra
de Nuestra Señora del Rosario Sociedad Boliviana de Glaucoma
Bogotá, Colombia Cochabamba, Bolivia
E l e cc i ó n d e l t ra t a m i e n t o e n g l a u co m a
Magdalena García-Huerta María del Rosario Varallo-Núñez

Departamento de Glaucoma Profesora Adjunta de Oftalmología
Asociación para Evitar Cátedra de Oftalmología
la Ceguera en México, I. A. P. Universidad de la República
Hospital Dr. Luis Sánchez Bulnes Montevideo, Uruguay
Ciudad de México, México
Félix Gil Carrasco Lucía Villarroel

Departamento de Glaucoma Servicio de Glaucoma
Asociación para Evitar y Cataratas
la Ceguera en México, I. A. P. Clínica de Ojos Norte
Hospital Dr. Luis Sánchez Bulnes Sociedad Boliviana de Glaucoma
Ciudad de México, México Santa Cruz de la Sierra, Bolivia
IV
Abreviaturas
AGIS Grupo Estudio de GPAA glaucoma primario

Glaucomas Avanzados de ángulo abierto
AMPc adenosín monofosfato HTO hipertensión ocular
cíclico IAC inhibidores de anhidrasa V
BDNF factor neurotrófico carbónica
derivado del cerebro MEC matriz extracelular
CCGR capas de células NAD dinucleótido de
ganglionares retinales nicotinamida adenina
CFN capa de fibras NGF factor de crecimiento
nerviosas neuronal
CGR células ganglionares NMDA N-metil-D-aspartato
de la retina NO óxido nítrico
CIGTS Collaborative Initial NOS sintetasa del óxido
Glaucoma Treatment nítrico
Trial Study NT Neurotrofina
CNTF factor neurotrófico OHTS Estudio de Hipertensión
ciliar Ocular
CNTGS Estudio del Glaucoma PEX síndrome
de Tensión Normal pseudo-exfoliativo
EMGT Estudio de Glaucomas PGF2α prostaglandina F2 alfa
Tempranos PIO presión intraocular
EPOC enfermedad pulmonar ROS especies reactivas
obstructiva crónica de oxígeno
FP prostanoide F2 alfa TNF factor de necrosis
GCC ganglion cell complex tumoral
Índice
Prólogo general de la colección IX

Félix Gil Carrasco
Prólogo XI
Emilio Jalil Morante
Capítulo 1
VII
Principios farmacológicos y terapéuticos en el control de la presión intraocular 1
José Eduardo Juárez-Hernández y Gilberto Castañeda-Hernández
Capítulo 2
Tratamiento médico para glaucoma 19
Jesús Jiménez-Arroyo, Magdalena García-Huerta y Félix Gil Carrasco
Capítulo 3
Características de los medicamentos de primera, segunda y tercera línea 31
María Fernanda Delgado-Morales
Capítulo 4
La importancia de bajar enérgicamente la presión intraocular. Valores meta 47
Félix Gil Carrasco
Capítulo 5
Importancia de la adherencia y la relación entre médico y paciente en el tratamiento
médico del glaucoma 51
María del Rosario Varallo-Núñez
Capítulo 6
Nuevos medicamentos y modalidades terapéuticas en glaucoma 59
Armando Castillejos Chévez
Capítulo 7
Enfoque no hipotensor del tratamiento del glaucoma 67
Manuel José Justiniano y Lucía Villarroel
Prólogo general de
la colección
El enfrentarse del paciente con glaucoma o al sospechoso de tenerlo es un

gran reto, ya que implica de alguna manera el tener que diagnosticarlo con los
apellidos correspondientes a la particular patología que el paciente presente y
hacerle la propuesta terapéutica que necesite para que su calidad de vida en IX
general y visual en particular no se vea afectada por esta enfermedad sindro-
mática, que lo que sí sabe hacer muy bien es dejar a los pacientes ciegos o con
una debilidad visual que puede comprometer su calidad de vida.
A medida que nosotros podamos hacer el diagnóstico preciso y pormenori-
zado de qué tipo de glaucoma padece nuestro paciente, tendremos una opor-
tunidad mayor de poder ofrecerle un plan terapéutico lo suficientemente ade-
cuado para que esta terrible enfermedad no deteriore su calidad visual.
El complejo sindromático glaucoma no tiene palabra de honor y puede ha-
cernos confundir con otra patología ocular que no guarde relación con esta
neuropatía degenerativa. Se necesita que el profesional de la oftalmología co-
nozca la fisiopatología, el cuadro clínico y el enfoque terapéutico adecuado,
para que el paciente tenga la mejor oportunidad terapéutica y de control de la
enfermedad.
La complejidad de este grupo de enfermedades implica saber fisiología bá-
sica: aplicar principios físicos de comportamiento eléctrico y de física aplicada
para la comprensión de la fisiopatología íntima, así como conocer a fondo el
comportamiento de muchas familias medicamentosas que se encargan del con-
trol tensional, único enfoque terapéutico de la enfermedad.
El conocimiento de las opciones quirúrgicas vigentes, la técnica descrita por
expertos y los resultados obtenidos también permiten ofrecer una mejor opción
para el paciente que lo necesite.
Es particularmente importante tratar de que nosotros, los latinoamericanos,
por la influencia racial de otras etnias en nuestras poblaciones mestizas, se-
pamos ante qué tipo y de qué grado de agresividad es la patología a la cual
nos enfrentamos. Esto nos coloca en una posición de gran compromiso por lo
delicado de estas enfermedades y por la fragilidad que nuestra población pre-

senta ante el problema del glaucoma.
La intención de analizar pormenorizadamente todos los capítulos semiológi-
cos y terapéuticos de este grupo sindromático es con el propósito de que, con
grupos poblacionales semejantes y con limitaciones parecidas, podamos enfren-
tar en forma consensuada y profesional de altura este grupo de enfermedades
denominado glaucoma.
No quisiera terminar esta introducción a los tomos (fascículos) de Glaucoma
para Latinoamérica sin agradecer profundamente a los laboratorios Sophia por
su calidad profesional, por su gran apoyo y la convicción de la necesidad del
conocimiento consensuado entre los profesionales de la especialidad de lo que
hay que hacer ante esta terrible patología.
Muchas gracias a todos los autores y colaboradores de estos tomos (fascí-
culos), que darán seguramente la pauta diagnóstica y terapéutica a muchos de
los compañeros oftalmólogos de nuestra gran Latinoamérica para poder diag-
nosticar en forma oportuna y tratar en forma eficiente este complejo síndrome.
Me siento comprometido con mis compañeros oftalmólogos y con los pa-
cientes que padecen o son sujetos a padecer la enfermedad para que estos
fascículos sirvan para mejorar la calidad de diagnóstico y atención para ellos,
que son objetivo de nuestro estudio y trabajo, los pacientes con glaucoma.
Félix Gil Carrasco

Servicio de Glaucoma
Asociación para Evitar la Ceguera en México I.A.P.
X Hospital Dr. Luis Sánchez Bulnes
Ciudad de México, México
Prólogo
ELECCIÓN DEL TRATAMIENTO EN GLAUCOMA
La pérdida de visión por glaucoma es el resultado de la neurodegeneración

de las células ganglionares de la retina y sus axones que cursan en el nervio XI
óptico, por lo cual la detección e intervención temprana es de suma importan-
cia para preservar la visión en pacientes afectados.
En el momento de elegir el tratamiento adecuado hay que tomar dos deci-
siones importantes: cuándo tratar y cómo hacerlo, siempre sopesando los ries-
gos del tratamiento frente a los supuestos beneficios.
Con el tratamiento hay que disminuir la presión intraocular hasta un grado
tal que detenga la progresión o la aparición del daño anatómico y funcional del
nervio óptico sin alterar la calidad de vida de los pacientes, teniendo en cuen-
ta que «el mejor medicamento para el glaucoma es efectivo solo cuando el
paciente lo usa».
En el tratamiento inicial se debe comenzar con la monoterapia que más re-
duzca la presión intraocular con la menor cantidad de efectos adversos, por lo
cual en nuestra elección debemos considerar la efectividad hipotensora, la se-
guridad local y sistémica, el cumplimiento, el costo y la accesibilidad al medi-
camento. Esto es de gran importancia, ya que dos tercios de los pacientes
nuevos tratados por glaucoma dejan el tratamiento después del primer año. No
sirve de nada prescribir fármacos si el paciente no los va a usar.
La primera medida para mejorar el cumplimiento es educar al paciente, por-
que cuando el paciente está informado sobre los posibles efectos secundarios,
el cumplimiento mejora.
Emilio Jalil Morante

Instituto Oftalmológico Profesor Arentsen
Santiago, Chile
Capítulo 1
Principios farmacológicos y
terapéuticos en el control de
la presión intraocular
José Eduardo Juárez-Hernández y Gilberto Castañeda-Hernández
INTRODUCCIÓN
El glaucoma es la segunda causa mundial de pérdida permanente de la visión,
únicamente después de la retinopatía diabética. El mecanismo por el cual se
produce pérdida de la visión en el glaucoma es el daño progresivo al nervio 1
óptico provocado por una elevada presión intraocular (PIO). En la mayoría de
los casos, el daño al nervio óptico es producido de manera crónica (glaucoma
de ángulo abierto)1. Diversos estudios han demostrado que un control óptimo
de la PIO en etapas tempranas reduce significativamente el daño al nervio y
desacelera la progresión de la enfermedad2. Aunque en el mundo occidental es
más frecuente el glaucoma de ángulo abierto, también es posible la presencia
de un aumento súbito de la PIO, glaucoma de ángulo cerrado, con riesgo de
pérdida permanente de la visión de forma aguda. En este caso, el mecanismo
de daño es por afectación de las células ganglionares y la deficiencia en la irri-
gación de la retina1. Sin embargo, en ambos casos la PIO es el factor de riesgo
principal para pérdida de la visión.
Diferenciar el glaucoma de ángulo abierto del glaucoma de ángulo cerrado
es piedra angular para decidir cuál será el camino terapéutico por seguir. Un
adecuado uso de medios farmacológicos es el primer paso para controlar la PIO
y prevenir el daño al nervio óptico o la retina. Por lo tanto, se considera fun-
damental iniciar la farmacoterapia cuanto antes, en aras de evitar algún proce-
dimiento más invasivo1.
Existen diferentes grupos de fármacos que se pueden utilizar durante el
diagnóstico o para el tratamiento sintomático del glaucoma. De particular inte-
rés son los fármacos cuyo efecto conlleva la diminución de la PIO3.
FARMACOLOGÍA
Para poder hablar sobre los fármacos utilizados para controlar la PIO, es im-
portante conocer las bases de la farmacología. Para su estudio, la farmacología
se divide en dos grandes ramas: la farmacocinética y la farmacodinamia. La

farmacocinética es el estudio de todos los procesos a los que es sometido un
fármaco cuando entra en el cuerpo, y estos se resumen en cuatro pasos funda-
mentales: absorción, distribución, metabolismo y excreción. Por otra parte, la
farmacodinamia es el estudio de los mecanismos mediante los cuales el fárma-
co ejerce su efecto. A continuación se describen los principios farmacocinéticos
y farmacodinámicos que permiten que ciertos fármacos puedan ser utilizados
para disminuir la PIO4.
Farmacocinética
Absorción
Cuando hablamos de absorción nos referimos a todos los procesos involu-

crados en asegurar la entrada de la molécula activa al cuerpo. Muchos de los
fármacos utilizados en oftalmología, particularmente aquellos cuyo sitio de
acción es el segmento anterior del ojo, se administran tópicamente mediante
colirios (medicamentos que se aplican en forma de gotas directamente a la
conjuntiva). Para cumplir su objetivo terapéutico, los colirios deben favorecer
que el fármaco pueda permear de manera adecuada para alcanzar lo más rápi-
damente posible la cámara anterior y poder llegar a los sitios donde ejercerán
su efecto4.
La aplicación de medicamentos de forma tópica presenta ventajas. Una de
ellas es la reducción del tiempo que se requiere para alcanzar su efecto y la
2 disminución de la incidencia de efectos adversos sistémicos. Ahora bien, a pe-
sar de que esta vía es favorable en diversos aspectos, también presenta dife-
rentes retos para el desarrollo de una formulación farmacéutica adecuada5.
La primera dificultad que presenta un fármaco administrado por medio de
un colirio es el hecho de que las gotas instiladas son drenadas en cuestión de
pocos minutos desde la superficie ocular hacia el conducto lacrimonasal, impi-
diendo la absorción. Como consecuencia, la biodisponibilidad (expresada como
el porcentaje de la dosis administrada disponible para ejercer su efecto en el
sitio de acción) puede ser muy baja, resultando en concentraciones subterapéu-
ticas. Por lo tanto, una formulación en colirio debe de permitir una rápida ab-
sorción del principio activo a través de la córnea, de tal forma que el fármaco
logre penetrar antes de ser drenado.
Se han probado nuevas formulaciones que consisten en geles y ungüentos,
diseñadas para aumentar el tiempo que el fármaco está en contacto con la
superficie ocular. Si bien con estas formulaciones se logra aumentar discreta-
mente el tiempo de contacto con la superficie corneal, no han tenido gran
aceptación entre médicos y pacientes6.
Adicionalmente al rápido drenado del fármaco, el siguiente obstáculo que se
presenta es la absorción no productiva hacia circulación sistémica, donde el
fármaco aplicado no va a ejercer su efecto que terapéutico. Es más, puede
provocar efectos no deseados por acciones a nivel sistémico. Esta absorción se
lleva a cabo principalmente en el lecho capilar de la conjuntiva, desde donde
el fármaco tiene acceso a la circulación sistémica6.
Para poder ejercer su efecto terapéutico, un medicamento administrado por
vía tópica sobre la superficie corneal debe de cruzar varias barreras biológicas.
Estas barreras están constituidas por las células que se interponen entre el sitio
P r i n c i p i o s f a r m a co l ó g i co s y t e ra p é u t i co s e n e l co n t ro l d e l a p re s i ó n i n t ra o c u l a r
Fuera de la Dentro de la Fuera de la

célula célula célula
Agua Agua Agua
Flujo del fármaco
Membrana Membrana
(Lípido) (Lípido)
Figura 1. Paso de un fármaco a través de las barreras biológicas.
de administración y el sitio de acción7. Por lo tanto, un fármaco debe de ser 3

capaz de pasar a través de las membranas celulares para penetrar en el cito-
plasma y, posteriormente, cruzar de nuevo las membranas para salir por el lado
opuesto (Fig. 1). El paso de una sustancia a través de las membranas celulares,
en la gran mayoría de los casos, se realiza por difusión pasiva. Esta difusión
puede ser conceptualizada como transferencias entre fases acuosas y fases li-
pídicas, siendo las fases acuosas las lágrimas y los humores oculares, y las
fases lipídicas las membranas celulares formadas por bicapas de fosfolípidos.
Por lo tanto, la absorción ocular puede ser descrita por la Ley de Fick8, de
acuerdo con la siguiente ecuación:
J = AP(C1-C2)
Donde J es el flujo a través de las membranas, A es el área de contacto

entre las dos fases, P es el coeficiente de permeabilidad, C1 es la concentración
del fármaco en el sitio de administración y C2 es la concentración del fármaco
que penetra al ojo.
Es de vital importancia regular el flujo. Un flujo demasiado rápido puede
resultar en concentraciones elevadas del fármaco que se asocien con reacciones
adversas. Por otro lado, un flujo demasiado lento resulta en concentraciones
bajas, insuficientes para producir el efecto terapéutico. Por lo tanto, la compo-
sición de la formulación oftálmica es crucial. Factores como el pH, la fuerza
iónica y, sobre todo, la relación hidrosolubilidad/liposolubilidad modifican el
coeficiente de permeabilidad. Es decir, facilitan o dificultan la absorción ocular.
Por lo tanto, la selección de los excipientes es crítica. El vehículo va a determi-
nar la biodisponibilidad ocular del principio activo y, por lo tanto, es decisivo
en el desempeño clínico de un medicamento oftálmico7,8. Sin embargo, no solo

se deben de considerar los factores farmacocinéticos. Una formulación que
permita una excelente biodisponibilidad, pero que produzca dolor, ardor o in-
comodidad al paciente, está destinada al fracaso7. Otro factor importante es la
concentración o dosis del fármaco en la formulación, que determina C1. Una
dosis alta resulta en una penetración mayor, pero también en una penetración
más rápida. Por lo tanto, se debe de tener cuidado de que una dosis excesiva
no resulte en concentraciones intraoculares demasiado altas que se asocien con
reacciones adversas. Como puede apreciarse, la generación de una formulación
oftálmica efectiva y segura es una tarea complicada que va mucho más allá de
disolver un principio activo en una solución isotónica. Para lograr una formula-
ción exitosa, se requiere de una tecnología farmacéutica adecuada para lograr
una absorción y una comodidad óptimas.
Distribución
En el caso de los fármacos de administración tópica, la distribución inicia

cuando el fármaco se encuentra en el humor acuoso. Desde ahí, los fármacos
tienen acceso al cuerpo ciliar y el iris donde pueden alcanzar su sitio de acción.
Sin embargo, es importante destacar que, una vez dentro del humor acuoso,
existe paso a la circulación sistémica. Si bien esta transferencia se encuentra
restringida por la barrera hematoocular, un buen número de fármacos son ca-
paces de atravesarla. Por lo tanto, no se debe menospreciar la aparición de
4 efectos adversos sistémicos tras la instilación de medicamentos por vía oftál-
mica. Es necesario tener información experimental sobre el grado de absorción
sistémica para evitar la generación de reacciones adversas que pudieran dismi-
nuir la tolerabilidad de un medicamento oftálmico5.
Una vez en el segmento anterior, puede darse la unión del fármaco a mela-
nina presente en el cuerpo ciliar. Una vez unido el fármaco, puede producirse
un efecto de liberación prolongada debido a una disociación lenta del fármaco
de la melanina. De esta forma, se prolonga el tiempo de residencia del fármaco
en el ojo, ya que no puede ser eliminado mientras se encuentra unido a la
proteína9.
Metabolismo
Una vez dentro del ojo, se puede llevar a cabo la biotransformación o me-
tabolismo, la biotransformación o metabolismo se define como los procesos de
modificación que sufre un fármaco en su composición química llevado a cabo
por enzimas. Dichas enzimas las podemos encontrar en el tejido corneal, el iris,
el cuerpo ciliar y la retina. La mayoría de ellas pertenecen a la familia del cito-
cromo P450, pero también se encuentran ciclooxigenasas, hidrolasas, transfe-
rasas, y monoaminooxidasas, entre otras. El metabolismo, por lo general, par-
ticipa en la eliminación de un fármaco, ya que el metabolito suele ser más fácil
de excretar que el fármaco no transformado. Sin embargo, en ciertos casos,
puede resultar en la activación, por ejemplo, el caso del latanoprost, en el cual
la molécula administrada es un principio inactivo y requiere de las enzimas
metabolizadoras para pasar a su forma activa6.
Excreción
La excreción consiste en los procesos encargados de la salida de un fárma-

co del sistema biológico, que en el caso que nos ocupa es el ojo. En el caso de
los colirios, el proceso de eliminación inicia desde el momento en el que el
paciente parpadea tras su aplicación. En ese momento, una fracción del fárma-
co es barrida fuera de la superficie ocular. Así mismo, otra fracción de las
moléculas administradas será excretada por drenaje hacia el conducto oculola-
grimal.
El resto del fármaco que es absorbido y alcanza a llegar a la cámara anterior,
será enviado a través de la circulación sistémica si logra atravesar la barrera
hematoocular, o bien se irá drenando junto con el humor acuoso, para final-
mente sufrir de eliminación por las vías renal y biliar. El tiempo de residencia
de un fármaco en los compartimentos oculares depende entonces de la veloci-
dad de absorción y de la velocidad global de excreción, que es la suma de
todos los procesos involucrados.
INSTILACIÓN DEL COLIRIO
Ahora que sabemos los retos farmacéuticos y farmacocinéticos que se pre-

sentan para la correcta administración de un fármaco y su llegada a su sitio de
acción tras su administración tópica, es importante destacar la importancia de
una correcta aplicación del colirio sobre la superficie ocular. Está demostrado,
por diversos estudios, que existen diferentes errores en la instilación, los cuales
son frecuentes y pueden disminuir la eficacia de un medicamento tópico oftál- 5
mico. Este fallo en la técnica es, en gran medida, atribuible al médico. De
acuerdo con estudios realizados en diferentes países, únicamente el 16% de los
médicos (generales y especialistas) que prescriben fármacos cuya administra-
ción es tópica oftálmica, enseñan a sus pacientes la técnica adecuada. Se ha
demostrado que, tras una correcta instrucción sobre la instilación, la cantidad
de errores en los que incurren los pacientes se reduce significativamente5.
Para lograr enseñar una técnica correcta de instilación a los pacientes, se
puede utilizar una propuesta completa que consiste en nueve pasos que van a
asegurar la correcta aplicación del fármaco. La técnica consiste en los siguien-
tes pasos:
1. Lavarse las manos con abundante agua y jabón previamente a la aplica-
ción.
2. Mezclar el fármaco volteando la botella suavemente al menos cinco veces.
Sacudir la botella puede producir burbujas de aire que dificulten la apli-
cación de una sola gota.
3. Abrir con la mano no dominante el párpado inferior exponiendo de esta
manera el saco conjuntival.
4. Colocar la botella encima del ojo, con cuidado de que el gotero no toque
la superficie ocular ni las pestañas, evitando de esta manera la contami-
nación del frasco.
5. Presionar la botella suavemente de forma que se instile únicamente una
gota. El ojo puede retener únicamente una gota, el resto de la solución
será expulsada.
6. La gota debe instilarse sobre la superficie ocular o dentro del saco con-
juntival expuesto.
Figura 2. Producción de humor acuoso y su eliminación por la vía principal.
7. Cerrar el ojo posteriormente a la aplicación durante al menos un minuto.

8. De manera opcional se puede realizar una oclusión del conducto oculola-
grimal ejerciendo una presión suave sobre el conducto reduciendo de esta
manera la fuga en esa dirección.
9. Quitar el exceso de fluido que pueda haberse caído en la piel de la cara
6 para prevenir la aparición de efectos no deseados en la piel.
Siguiendo la técnica adecuada, se puede optimizar la acción del fármaco,
disminuir la cantidad de eventos adversos y reducir el desperdicio del me-
dicamento. De esta forma se incrementa la posibilidad de alcanzar las con-
centraciones objetivo en el sitio de acción ocular, lo cual mejora el control
de la enfermedad y, con ello, se reducen las complicaciones. A pesar de que
estos procedimientos pueden parecer banales, existe evidencia de que me-
joran la calidad de vida del paciente y disminuyen la carga económica de la
enfermedad5.
FACTORES QUE CONTRIBUYEN A LA MODIFICACIÓN

DE LA PIO
Para poder entender los mecanismos farmacodinámicos, es importante saber

que la PIO está determinada por la relación que existe entre la producción y el
drenaje del humor acuoso. El drenaje puede ser por dos vías. La primera vía,
llamada principal, se encarga de alrededor del 75% del drenaje total del humor
acuoso; se realiza a través de la malla trabecular hacia el canal de Schlemm y
de ahí hacia la red venosa epiescleral (Fig. 2). La otra vía es la uveoescleral,
que permite la salida del otro 25% del humor acuoso; se efectúa por el tracto
uveal y de ahí hacia la esclera. El humor vítreo también contribuye en la deter-
minación de la PIO, pero dado que su volumen es constante y no sufre modifi-
caciones, no tiene una influencia real en la variación de la PIO10. Sin embargo,
en situaciones de emergencia, se puede recurrir a la disminución de su volumen
para lograr un descenso acelerado de PIO.
Figura 3. Esquema de factores que influyen en la PIO. A: la producción de humor acuo-

so y su drenaje se encuentran en equilibrio, y la presión se mantiene en niveles normales.
B: la producción de humor acuoso aumenta y el drenaje se mantiene igual, esto provoca
un aumento en la presión que debe resistir. C: la producción es la misma que en la figura A,
sin embargo, si el drenaje se encuentra obstruido la presión aumentará.
PIO: presión intraocular.
Una forma esquemática de representar esta relación es imaginar el llenado

de un globo con agua. El globo cuenta con dos agujeros que representan la vía 7
trabecular y la vía uveoescleral (Fig. 3). Si se quiere mantener el globo con
cierta cantidad de agua y presión, debe de existir un equilibrio entre la cantidad
de agua que entra (producción de humor acuoso) y la cantidad de agua que
sale por ambas vías (Fig. 3a). Si por alguna razón aumenta la cantidad de agua
que entra al globo, sin aumentar la salida, la presión que debe resistir el globo
empezará a aumentar (Fig. 3b). Por otro lado, si el flujo de entrada continúa
igual, pero se obstruye una de las dos salidas, o ambas, también obtendremos
un aumento en la presión (Fig. 3c).
Para describir esta misma relación de una manera más precisa, se ha pro-
puesto la siguiente ecuación:
(F – U)
Po = + Pv
C
Donde Po es la PIO que va a aumentar de manera directamente proporcional

a la tasa de formación del humor acuoso (F) menos la cantidad de reabsorción
del humor acuoso a través de la ruta uveoescleral (U). Así mismo, la PIO tiene
una relación inversa a la facilidad con la que se puede drenar el humor acuoso
por la vía principal (C). A lo anterior hay que sumarle la presión venosa epies-
cleral (Pv), que contribuye de manera externa a este sistema y depende de la
presión venosa sistémica11.
El mecanismo de acción de todos los fármacos reguladores de la PIO consis-
te en alterar alguno de los elementos de este sistema, ya sea disminuyendo la
producción de humor acuoso (F) o aumentando el drenaje (U o C).
FÁRMACOS UTILIZADOS PARA LA DISMINUCIÓN

DE LA PIO
El abanico farmacológico con el que se cuenta para reducir la PIO es variado.

Existen medicamentos con diferentes mecanismos de acción y propiedades
farmacocinéticas. Para su estudio podemos dividir los fármacos de acuerdo con
la vía de administración, iniciando por los fármacos de uso tópico. Posterior-
mente se discutirán los fármacos que se administran por vía sistémica.
Fármacos de uso tópico

Agonistas de receptores de prostaglandinas
Los análogos de prostaglandinas como el bimatoprost, el travoprost, el ta-

fluprost y el latanoprost son algunos de los fármacos que comparten este me-
canismo de acción. El latanoprost es el de uso más común y es considerado
como un medicamento esencial por la Organización Mundial de la Salud. El la-
tanoprost es un profármaco (molécula inactiva) que es metabolizado rápidamen-
te por las esterasas en la córnea hacia su forma activa, el ácido de latanoprost.
Tras la administración tópica de latanoprost, así como con los demás fármacos
de la familia, se forma un depósito en la córnea debido a sus propiedades li-
pofílicas. Recordemos que los prostanoides son derivados del ácido araquidó-
nico, que se genera en los lípidos de las membranas celulares. De esta forma,
las concentraciones máximas del fármaco en el iris, seguido de la cámara an-
8 terior y el cuerpo ciliar, se encuentran alrededor de una hora tras la instilación.
El mecanismo de acción de estos fármacos consiste en la activación de re-
ceptores de prostaglandinas F2α. La activación de estos receptores estimula una
cascada de segundos mensajeros que finaliza en la síntesis de metaloproteasas,
enzimas cuya función está ligada con la remodelación de matriz extracelular.
Como resultado, el tejido de la matriz extracelular de los músculos ciliares
disminuye su contenido en colágenas I, III, IV, fibronectina y laminina, volvién-
dose más laxo y facilitando el flujo del humor acuoso por la vía uveoescleral12,13.
El latanoprost tiene el inconveniente de ser una molécula inestable. Por lo
tanto, debe almacenarse en refrigeración. Esta situación representa un inconve-
niente, sobre todo en países con clima cálido y donde el paciente no siempre
tiene acceso a un sistema confiable de refrigeración. Para evitar este inconvenien-
te, se desarrolló una formulación oftálmica con ciclodextrinas14. Las ciclodextrinas
son excipientes constituidos por polímeros de azúcares biológicamente inertes
que rodean a la molécula de latanoprost, protegiéndola de colisiones con otras
moléculas y volviéndola así más estable. De esta forma, el latanoprost se mantie-
ne estable, aún a temperaturas del orden de 40 ºC. Existe evidencia clínica que el
efecto sobre la PIO y la seguridad oftálmica de la formulación con ciclodextrinas
son equivalentes a las observadas con la formulación original, lo que demuestra
que las ciclodextrinas liberan al latanoprost de forma oportuna para que se pro-
duzca la penetración a través de la córnea y la activación por biotransformación.
Eficacia y seguridad
Tras la instilación de latanoprost, el tiempo donde se alcanza el efecto máxi-

mo es de 8 a 12 horas. El efecto es reversible, ya que tras de un tratamiento
de largo plazo, la PIO vuelve a los niveles originales después de unas semanas.
Se ha visto que el efecto del latanoprost y sus congéneres se optimiza con la
administración una vez el día, en lugar de dos veces al día.
Los efectos adversos más frecuentes del uso de latanoprost no representan
ningún riesgo para la salud y son de índole más bien cosmético. Es más, en
algunos casos incluso podrían no ser considerados como «adversos» por la
persona que los padece, como es el caso de oscurecimiento y alargamiento de
las pestañas, y el oscurecimiento del iris. Sin embargo, hay otros efectos menos
deseables, como la hiperemia conjuntival y la pigmentación de la piel en la zona
periocular. Los efectos adversos más severos incluyen uveítis anterior, querati-
tis y reactivación de herpes simple. Afortunadamente, su frecuencia es signifi-
cativamente menor que los de características cosméticas15.
Betabloqueadores o antagonistas betaadrenérgicos

Los fármacos betabloqueadores son ampliamente utilizados para el tratamiento
del glaucoma. Como su nombre lo indica, actúan bloqueando a los receptores be-
taadrenérgicos. Existen dos subtipos de receptores beta, los beta 1 y los beta 2.
Para el tratamiento del glaucoma existen formulaciones tópicas conteniendo ti-
molol, levobunolol o carteolol, que son betabloqueadores no selectivos; es decir
que bloquean a ambos tipos de receptores. También está disponible el betaxolol,
que es un agente que bloquea selectivamente a los receptores beta 1.
A nivel ocular predominan los receptores beta 1. El mecanismo mediante el
cual los betabloqueadores logran disminuir la PIO es restringiendo la producción
de humor acuoso, lo que se consigue por dos vías. La primera es el bloqueo
de las terminales adrenérgicas en las células secretoras, lo que impide la dila- 9
tación de los vasos sanguíneos de los procesos ciliares. Con ello se disminuye
el flujo sanguíneo y el área de perfusión, dando como resultado una disminución
en la actividad de transporte del epitelio ciliar. Adicionalmente, los betabloquea-
dores pueden disminuir la secreción bloqueando la acción estimuladora de las
catecolaminas en las células secretoras del epitelio no pigmentado16. El timolol
es el medicamento usado con la mayor frecuencia debido a su alta eficacia y a
que se encuentran disponibles varias formulaciones genéricas17.
Los betabloqueadores tienen pocos efectos adversos a nivel ocular. Sin em-
bargo, pueden producir efectos sistémicos como alteraciones de la presión ar-
terial o descompensación en casos de enfermedades pulmonares. Los efectos
cardiovasculares dependen de los receptores beta 1, mientras que los efectos
sobre el aparato respiratorio dependen de los receptores beta 2. Por lo tanto,
betabloqueadores selectivos como el betaxolol, son más seguros para pacientes
con problemas respiratorios. Sin embargo, su eficacia es menor que la del ti-
molol17. Por otro lado, todos los betabloqueadores pueden provocar efectos
adversos cardiovasculares, por lo que se requiere de monitoreo16,17.
En humanos, el tiempo para lograr un efecto sobre la PIO tras la instilación

de timolol es corto, de alrededor de 30 minutos. Sin embargo, el efecto sobre
la PIO se incrementa con administraciones múltiples. Se sugiere el uso de timo-
lol en concentraciones de 0.25% y 0.50% cada 12 horas, con lo que se logra
una reducción significativa de la PIO con respecto a los niveles pretratamiento
tras alrededor 12 semanas de tratamiento18.
Las reacciones adversas más frecuentes son hiperemia, blefaritis, visión

borrosa y prurito; todos con una incidencia inferior al 9%. De igual manera,
se han reportado eventos adversos sistémicos como bradicardia, broncoespas-
mo, ansiedad y fatiga. Esto señala la necesidad de no usar dosis excesivas,
que pueden resultar en un incremento de las reacciones sistémicas 18,19.
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
La anhidrasa carbónica es una enzima que se encarga de la hidratación re-

versible del dióxido de carbono (CO2), siguiendo la siguiente reacción:
CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3

Anhidrasa
carbónica
La anhidrasa carbónica se encuentra presente en muchos procesos de secre-

ción en el organismo. Dentro del ojo, se encarga hidratar el CO2, el cual puede
ser transportado a la cámara anterior como HCO3ˉ. Esto provocará la entrada
de sodio a la cámara acompañado de agua, favoreciendo así la producción de
humor acuoso. Al inhibir la secreción de HCO3ˉ y disminuir, por ende, la entra-
da de sodio, se disminuye la producción de humor acuoso, lo que puede llevar
a reducir la PIO20-22.
EFICACIA Y SEGURIDAD
10
Dentro de los inhibidores de la anhidrasa carbónica, el de uso más común
en oftalmología es la dorzolamida, Como monoterapia, la dorzolamida se ad-
ministra en forma de colirio tres veces al día para lograr su mejor efecto.
Los efectos adversos más comunes de los inhibidores de la anhidrasa car-
bónica son de consecuencias menores, como incomodidad, ojo rojo y prurito.
Sin embargo, existen reportes de efectos adversos sistémicos sin olvidar que
es familia de las sulfonamidas que la alergia a las sulfas contraindica su uso.
Nuevamente, se destaca la absoluta necesidad de una dosificación adecuada
para evitar reacciones adversas sistémicas. Los efectos sistémicos de la dor-
zolamida incluyen: fatiga, astenia, adinamia y pérdida de la libido. Si bien son
poco frecuentes, pueden representar una disminución significativa en la cali-
dad de vida del paciente23.
Alfaagonistas
Los agonistas de los receptores alfaadrenérgicos son una familia de fármacos

cuyo mecanismo de acción principal es la inducción de la contracción muscular
activando los canales de Ca2+ y liberando Ca2+ intracelular. En el ojo, los alfaa-
gonistas activan los receptores alfa 1 que estimulan la contracción del músculo
dilatador del iris y los músculos de Müller, lo que provoca midriasis. Adicional-
mente, la estimulación de los receptores alfa 1 produce constricción de los
vasos sanguíneos que irrigan el cuerpo ciliar24.
Los fármacos agonistas de los receptores alfa se dividen en selectivos y no
selectivos.
El fármaco no selectivo por excelencia es la adrenalina y el profármaco, la

dipivefrina. Se ha demostrado que, tras la instilación, en los primeros minutos
se disminuye la producción de humor acuoso. Posteriormente, dicho efecto
disminuye. Sin embargo, es reemplazado por un aumento en el drenaje trabe-
cular y uveoescleral24.
En cuanto a los fármacos selectivos, uno de los más utilizados es la apra-
clonidina, un agonista adrenérgico que tiene preferencia por los receptores
alfa tipo 2. Su efecto es sobre la producción de humor acuoso, pero no tiene
un efecto tan importante sobre el drenaje del humor acuoso.
La brimonidina es el agonista alfa 2 más utilizado actualmente, presenta
una selectividad 30 veces mayor por los receptores alfa 2 que por los recep-
tores alfa 1. Al ser más selectivo, se reduce la probabilidad de que se pre-
senten efectos adversos, por lo que se prefiere sobre los alfaagonistas no
selectivos.
La reducción de la PIO con los agonistas alfa está bien demostrada. Los
efectos adversos más frecuentes que se presentan con el uso de los agonistas
alfa son: irritación, hiperemia, dilatación de la pupila y conjuntivitis folicular;
también se pueden presentar efectos sistémicos y aunque se reporta una baja
incidencia de estos casos, pueden incluir hipertensión arterial, cefalea y arrit-
mia cardíaca.
En cuanto a los agonistas específicos, los efectos adversos más frecuentes
son irritación, hiperemia y conjuntivitis folicular, y con una incidencia signifi- 11
cativamente inferior se han reportado casos de uveítis anterior y conjuntivitis
granulomatosa.
Inhibidores de la Rho cinasa
El inhibidor de la Rho cinasa netarsudil es el primer fármaco cuyo blanco

terapéutico es incrementar el drenaje de humor acuoso a través del entrama-
do trabecular de manera específica. Fue aprobado por la FDA en 2017. Si
bien el mecanismo de acción aún no ha sido descrito de forma definitiva, la
evidencia científica indica que la inhibición de la Rho cinasa tiene como con-
secuencia la disminución de las adhesiones focales en las células del entra-
mado trabecular, provocando de esta manera que el entramado sea más
permeable y aumentando el flujo de salida del humor acuoso a través de la
vía principal25.
De acuerdo con los estudios preclínicos, tras administración tópica, el ne-

tardusil se absorbe a través de la córnea y ejerce su efecto máximo de 7 a 8
horas después de la instilación. Se aplica cada 24 horas.
El efecto adverso más común reportado es la hiperemia conjuntival y no
se reporta aparición de efectos sistémicos, una vez que inicie su comerciali-
zación es probable que se pueda informar con más certeza de la frecuencia
de eventos adversos25.
Reducción de la producción
de humor acuoso:
– Inhibidores de la anhidrasa
carbónica
– Agonistas α-adrenérgicos
Aumento del drenaje de la

vía uveoescleral:
– Agonistas de receptores
de prostaglandinas Aumento del drenaje de la
– Agonistas α-adrenérgicos vía trabecular:
– Agonistas α-adrenérgicos
– Inhibidores de la Rho
cinasa
Figura 4. Sitio de acción de los fármacos de uso tópico que ayudan a disminuir la PIO.
Combinaciones de fármacos
12 Sabiendo que los mecanismos de acción de los fármacos estudiados con
anterioridad son diferentes, es natural pensar que estos fármacos se pueden
combinar (Fig. 4).
Las combinaciones de fármacos que disminuyen la PIO han demostrado ser
exitosas y bien recibidas por lo pacientes, y es de esperarse que continúen e
incluso aumente su aparición. Las combinaciones en el mercado son:
–– Dorzolamida/Timolol
–– Brinzolamida/Timolol
–– Brimonidina/Timolol
–– Brinzolamida/Brimonidina
–– Latanoprost/Timolol
–– Travoprost/Timolol
–– Bimatoprost/Timolol
–– Bimatoprost_Timolol/Brinzolamida
–– Timolol/Dorzolamida/Brimonidina
Las combinaciones presentan múltiples ventajas, como la reducción de la
cantidad de instilaciones por día, lo cual mejora la calidad de vida del paciente.
Así mismo, desde el punto de vista de la seguridad, se disminuye la exposición
del ojo a los conservadores que contiene cada colirio. Adicionalmente, se ha
demostrado que mejoran la respuesta terapéutica atacando el padecimiento
desde frentes diferentes19.
Desarrollo de una combinación
El desarrollo de una combinación de agentes farmacológicos no es una tarea

sencilla. Es necesario que los componentes penetren a través de la córnea con
Dorzolamida
Sol. isotónica
+
Escipientes
Timolol
Lágrima
Brimonidina
Córnea
F. acuosa F. acuosa
F. lipídica
Figura 5. Importancia del vehículo en una formulación con una combinación de fármacos.
En este ejemplo se muestra una combinación de timolol, dorzolamida y brimonidina. El ve-
hículo debe contener una mezcla de excipientes y solución isotónica de tal manera que 13
permita la penetración corneal simultánea de los tres ingredientes para lograr un sinergismo.
cinéticas semejantes, con el fin de que ejerzan su acción al mismo tiempo y

lograr un sinergismo7,26. Dado que los fármacos penetran por difusión pasiva,
es conveniente que los componentes de una combinación tengan pesos mole-
culares, valores de pKa y coeficientes de partición similares26,27. Con un uso
adecuado de excipientes se puede lograr que todos los componentes difundan
con velocidades semejantes a través de las membranas celulares. De esta forma,
se desarrollaron combinaciones de timolol con dorzolamida y timolol con bri-
monidina. Estas combinaciones mejoran la eficacia con respecto al timolol solo
de manera significativa. Sin embargo, se ha observado que alrededor del 20%
de los pacientes no lograban la disminución objetivo de la PIO28. Por lo tanto,
se desarrolló una combinación triple, de acuerdo al racional descrito en la figu-
ra 4. La combinación de timolol con dorzolamida y brimonidina requirió de un
tecnología farmacéutica sofisticada para contener a los tres principios activos
en una sola gota y lograr que estos penetraran con cinéticas diferentes para
estar presentes en sus sitios de acción de manera simultánea (Fig. 5). Estudios
clínicos han demostrado la superioridad en eficacia de la combinación triple con
respecto a las combinaciones dobles, manteniendo una seguridad equivalente29.
La tecnología farmaceútica actual, que incluye el uso de cosolventes, per-
mite realizar formulaciones de combinaciones aun si las propiedades fisicoquí-
micas de los componentes difieren significativamente. Esto ha permitido que
prostanoides, como el latanoprost o tafluprost, puedan ser combinados con
otros fármacos como el timolol30. Sin embargo, la evidencia clínica sobre la
seguridad y la eficacia de este tipo de combinaciones con respecto a los agentes

individuales es aún limitada. Datos de farmacovigilancia a largo plazo permitirán
concluir sobre la relación beneficio/riesgo de estas nuevas formulaciones31.
Fármacos de uso sistémico

El glaucoma de ángulo cerrado se considera una urgencia médica por el riesgo
elevado de pérdida de la visión que presentan los pacientes. Por esta razón se usan
medicamentos administrados por vía sistémica con la finalidad de obtener un
efecto más intenso y rápido. Los fármacos reguladores de la PIO de uso sistémico
según el Consejo Internacional de Farmacología se pueden dividir en dos grandes
grupos: los inhibidores de la anhidrasa carbónica y los agentes osmóticos1.

La acetazolamida y la metazolamida son inhibidores de la anhidrasa carbó-
nica. Como se mencionó anteriormente, estos fármacos inhiben a la enzima
encargada de hidratar reversiblemente el CO2. Sin embargo, cuando se admi-
nistran de manera sistémica, adicionalmente al efecto dentro de la cámara an-
terior se presenta diuresis, lo que disminuye la tensión arterial. Como conse-
cuencia disminuye el flujo sanguíneo del cuerpo ciliar, reduciéndose la produc-
ción de humor acuoso y, con ello, la PIO20,21.
14 La acetazolamida como la metazolamida se pueden administrar tanto por vía

oral como por vía intravenosa o el glicerol vía oral. Se sugiere que en los casos
de urgencia se utilice preferentemente la vía intravenosa si se encuentra dispo-
nible, ya que anula los tiempos de absorción y la variabilidad. Los efectos ad-
versos observados con la administración de estos fármacos son: somnolencia,
visión borrosa, boca seca, náuseas, vómito, cefalea y astenia23.
Agentes hiperosmóticos
Los agentes hiperosmóticos utilizados como tratamiento para el glaucoma
son el manitol, que se administran por vía intravenosa. Estos fármacos no son
capaces de cruzar la barrera hematoocular. Al aumentar la osmolaridad sanguí-
nea, generan una presión oncótica hacia el humor vítreo, deshidratándolo. El
humor vítreo en condiciones normales no cambia de volumen. Sin embargo, al
producirse su deshidratación disminuye rápidamente la PIO32.
La deshidratación del humor vítreo produce un descenso brusco de la PIO y

su efecto se logra de manera muy rápida, sin embargo, sus efectos adversos
son frecuentes y algunos pueden llegar a ser graves, por lo cual se reserva su
uso para situaciones más severas y es la última línea de ataque antes de la
cirugía o mientras esta se prepara. Entre estos efectos se encuentran: cefalea,
visión borrosa obnubilación, sobrecarga circulatoria con angina, edema pulmonar
e insuficiencia cardíaca, por lo que ninguno de los agentes hiperosmolares debe
de utilizarse como tratamiento a largo plazo32.
Tabla 1. Medicamentos que se utilizan para controlar la PIO
Familia Fármacos Mecanismo de acción Efectos adversos
Análogos de la Latanoprost Incremento del drenaje Crecimiento de

prostaglandina F Tafluprost uveoescleral pestañas, oscurecimiento
Bimatoprost del iris, visión borrosa,
Travoprost oscurecimiento de la
piel periorbital
Betabloqueadores Timolol Disminución de la Hiperemia conjuntival,
adrenérgicos No selectivos: producción de humor blefaritis, bradicardia,
Levobunolol acuoso broncoespasmo
Carteolol
Selectivos:
Betaxolol
Inhibidores Dorzolamida Disminución de la Hiperemia, visión
de la anhidrasa Brinzolamida producción de humor borrosa, astenia
carbónica (tópico) acuoso
Agonistas No selectivos: Disminución de la Midriasis, hiperemia
α-adrenérgicos adrenalina, producción de humor conjuntival, fatiga,
dipivefrina acuoso, incremento uveítis
Selectivos: del drenaje 15
brimonidina, uveoescleral
apraclonidina
Inhibidores Netarsudil Aumento del drenaje Hiperemia conjuntival
de la Rho cinasa de la vía trabecular
Inhibidores Acetazolamida Disminución de la Somnolencia, visión
de la anhidrasa Metazolamida producción de humor borrosa, boca seca,
carbónica acuoso náuseas, vómito
(sistémicos)
Agentes Manitol Disminución del Cefalea, visión borrosa,
hiperosmóticos Glicerol volumen del humor obnubilación, edema
vítreo por pulmonar, insuficiencia
deshidratación cardíaca
Retención urinaria en
pacientes prostáticos
RESUMEN Y CONCLUSIONES
La PIO puede ser reducida por varias estrategias farmacológicas, debido a

que existen medicamentos con diversos mecanismos de acción. En la tabla 1
se resumen estos medicamentos y sus efectos adversos. Debe recordarse que

el acto de prescribir es establecer una correcta relación beneficio/riesgo. De
esta forma, la selección de cada agente debe establecerse en función de cada
paciente individual. Por otro lado, un medicamento, ya sea tópico o sistémico,
debe estar bien formulado para ser exitoso. Una formulación deficiente puede
resultar en una biodisponibilidad baja o excesiva, asociada con ineficacia o con
eventos adversos, respectivamente. En el caso de las formulaciones con com-
binaciones, se recomienda utilizar solamente aquellas que cuentan con datos
de eficacia y seguridad en estudios clínicos bien controlados.
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17
Capítulo 2
Tratamiento médico
para glaucoma
Jesús Jiménez-Arroyo, Magdalena García-Huerta
y Félix Gil Carrasco
INTRODUCCIÓN
La fisiopatología del glaucoma es multifactorial y todavía se desconoce el 19

complejo sindromático y su origen en muchos de los casos. Existen diferentes
tipos de glaucoma, sin embargo en los países occidentales el 70% se asocia
al glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA), que se caracteriza por una
disfunción trabecular teóricamente adquirida, que produce como resultado el
aumento de la presión intraocular (PIO) y, como consecuencia, el daño al ner-
vio óptico.
El tratamiento del glaucoma está enfocado a disminuir la PIO como método
único para tratar de evitar el inicio o la progresión del daño en el nervio óp-
tico y las alteraciones del campo visual. En general y de acuerdo con la Guía
europea de glaucoma y la de la Academia Americana de Oftalmología, se re-
comienda iniciar con tratamiento médico para intentar disminuir por lo menos
el 25% de la PIO basal de primera instancia para posteriormente individualizar
a la PIO meta de cada paciente. Los principales objetivos al iniciar el trata-
miento médico de la hipertensión ocular en el paciente con glaucoma son:
disminuir la tasa de progresión de la enfermedad en el paciente, evitar la
pérdida de agudeza visual y mejorar su calidad de vida, todo ello a un costo
accesible.
Entre el 20 y el 30% de los pacientes con GPAA bajo tratamiento médico y
presiones intraoculares por debajo de los 15 mmHg presentan cambios neu-
rodegenerativos no dependientes de la PIO. Esta etapa del daño glaucomatoso
se conoce como la neurodegeneración del nervio óptico y se relaciona con el
llamado estrés oxidativo, la disfunción vascular, la excitotoxicidad, los cam-
bios inmunológicos y los cambios estructurales en algunas proteínas. Estos
cambios se pueden observar también en enfermedades como el Parkinson o
el Alzheimer.
Figura 1. Esquema adaptado de la Guía Europea de Glaucoma (2017).

PEX: síndrome pseudoexfoliativo; PIO: presión intraocular.
POR QUÉ DAR TRATAMIENTO MÉDICO
Durante las últimas dos décadas se han realizado diferentes estudios que
compararan los tratamientos y el porcentaje de progresión en pacientes con
20 diagnóstico de hipertensión ocular o glaucoma. Gracias a ellos se han podido
establecer guías y criterios de tratamiento con el fin de evitar la progresión de
la enfermedad. Todos estos estudios tratan de contestar la pregunta de cuándo
iniciar tratamiento médico y los criterios de inicio de este. La respuesta obte-
nida es de gran importancia, ya que se muestra la utilidad de dar tratamiento
enérgico y se hace patente que en promedio se disminuye un 10% el riesgo de
progresión por cada mmHg de reducción de la PIO (Tabla 1).
Hay que identificar al paciente que tiene factores de riesgo para desarrollar la
enfermedad o que ya tiene glaucoma cuando se decida iniciar tratamiento. Los
criterios para empezar el tratamiento se regirán de acuerdo con la magnitud del
daño glaucomatoso, los niveles de PIO basal y la cifra de PIO meta trazada. Me-
rece la pena en este momento mencionar que se deben de tomar en cuenta dos
aspectos importantes durante la selección del esquema terapéutico: el primero es
fomentar la adherencia al tratamiento del paciente, con la menor cantidad posible
de aplicaciones al día de medicamentos, ya que la falta de adherencia se consi-
dera la primera causa de falla terapéutica en el paciente glaucomatoso; el segun-
do es tener en cuenta los efectos secundarios posibles de cada uno de los antihi-
pertensivos oculares, causa también frecuente de abandono del tratamiento.
Otro aspecto fundamental en el criterio de selección del esquema terapéuti-
co medicamentoso es el cálculo del porcentaje que se debe de bajar inicialmen-
te la PIO, considerando que el potencial terapéutico hipotensor de los medica-
mentos no es de sumación aritmética, sino proporcional de acuerdo con el
número y tipo de sustancias y que además se considera una cifra individual y
dinámica, la cual va estar influenciada por la tasa de progresión, la expectativa
de vida del paciente, los factores asociados al glaucoma y el estadio de dete-
rioro campimétrico y de discapacidad visual (Fig. 1).
Tra t a m i e n t o m é d i co p a ra g l a u co m a
Tabla 1. Estudios multicéntricos en los diferentes estadios del

Glaucoma
Estudio Objetivo Resultado
Collaborative Comparar tratamiento –– Reducción del 30% en la PIO basal

Normal Tension vs. no tratamiento en –– Progresión 12% tratados vs. 35%
Glaucoma Study glaucoma de tensión no tratados
(CNTGS) normal –– La cirugía de catarata mejora
el campo visual
Early Manifest Comparar tratamiento Una disminución de la PIO del 25%

Glaucoma Trial vs. no tratamiento en reduce el riesgo de progresión en
(EMGT) GPAA con daño leve un 50% (10% por cada mmHg)
y factores de –– El riesgo de progresión es menor
progresión en PIO basales bajas
–– Factores de riesgo de progresión:
PEX, edad avanzada, hemorragias
en nervio óptico, GCC delgado,
hipotensión sistémica
–– Progresión se definió como una
disminución de 2 dB en perimetría
The Ocular –– Efecto de disminuir –– Disminución del 22.5% en el grupo 21

Hypertension la PIO en pacientes tratado vs. 4% en el no tratado
Treatment Study con HTO –– A 5 años de seguimiento, el 4.4%
(OHTS) –– Disminuir 20% o del grupo tratado desarrolló glaucoma
<24mmHG vs. el 9% del no tratado
–– A 13 años de seguimiento, el 22%
del grupo no tratado desarrolló
glaucoma vs. el 16% del grupo
tratado
–– La catarata se presentó más
frecuentemente en el grupo tratado
European Comparar el efecto –– 15% de disminución a 6 meses en

Glaucoma de la dorzolamida grupo control vs. 9% en grupo placebo
Prevention Study vs. placebo en –– 22% de disminución a 5 años en
(EGPS) pacientes con HTO grupo control vs. 19% en grupo
placebo
–– Sin diferencias significativas en
ningún parámetro entre grupos
(PIO, progresión)
–– Tasa de deserción alta
(Continúa)
Tabla 1. Estudios multicéntricos en los diferentes estadios del

Glaucoma (continuación)
Estudio Objetivo Resultado
Collaborative Comparar tratamiento –– 48% disminución de la PIO en

Initial Glaucoma médico inicial vs. cirugía vs. 35% en grupo médico
Treatment Study cirugía filtrante –– A 5 años, 21% de progresión
(CIGTS) en grupo de cirugía vs. 25% en
tratamiento médico
–– Factores de riesgo de progresión:
PIO basal elevada, nivel de educación
bajo, perimetría con daño severo
Advanced Valorar pacientes –– PIO menor de 18 mmHg, no se

Glaucoma con daño severo observó una tasa de progresión
Intervention Study (>16 dB) y significativa
(AGIS) tratamiento máximo –– 78% tasa buscada de disminución
no tolerado de la PIO con trabeculectomía
Trabeculoplastia vs. –– Trabeculectomía más efectiva
trabeculectomía inicialmente en caucásicos
y afroamericanos
22 GCC: canglion cell complex; GPAA: glaucoma primario de ángulo abierto; HTO: hipertensión ocular; PEX: síndrome
pseudoexfoliativo; PIO: presión intraocular.
BASES FARMACOLÓGICAS DEL TRATAMIENTO MÉDICO
Actualmente existen tres diferentes mecanismos farmacológicos para dismi-

nuir la PIO: el bloqueo de la producción del humor acuoso, el aumento del
flujo de salida a través de la malla trabecular y la optimización del sistema de
salida por la vía uveoescleral.
Es recomendable iniciar el tratamiento antihipertensivo ocular con el tipo de
fármaco conveniente de acuerdo con las características e historia clínica del
paciente y el tipo de glaucoma que presente, basándose en las diferentes guías
de tratamiento (Fig. 2).
Dentro del arsenal terapéutico con el que contamos para tratar el glaucoma,
existen cinco familias principales:
a) Análogos de las prostaglandinas.
b) Betabloqueadores.
c) Inhibidores de la anhidrasa carbónica locales y sistémicos.
d) Agonistas adrenérgicos alfa.
e) Parasimpaticomiméticos.
Se cuenta además con diferentes combinaciones fijas que se pueden indicar
cuando se requiere una baja tensional mayor al 40%. Este tipo de combinacio-
nes fijas tienen ventajas con respecto a las combinaciones concomitantes, ya
que aumentan la adherencia al tratamiento, existe una menor exposición a los
conservantes, se requiere de menor número de gotas y significan esquemas de
Guía de prescripción de tratamiento para GPAA e hipertensión ocular
Antes de iniciar el tratamiento hay que valorar las comorbilidades de los pacientes. Se
recomienda iniciar con monoterapia y valorar la reducción de la presión y efectos se-
cundarios. Si responde al tratamiento, pero no se logra bajar la PIO a lo esperado, hay
que agregar un segundo fármaco. En los pacientes que requieran más de tres fármacos
hay que considerar el tratamiento quirúrgico o con láser. El tratamiento máximo consis-
te en cuatro familias de fármacos tópicos y posiblemente acetazolamida oral.
Esta guía debe seguirse en pacientes nuevos. No se recomienda el cambio de tratamien-

to en pacientes con una respuesta adecuada al tratamiento preexistente. En los pacien-
tes no respondedores se debe realizar un cambio de familia de fármaco.
Medicamento Conservador Libre conservador
Análogos de las 1.ª línea Latanoprost 0.005% Latanoprost 0.005%

prostaglandinas Travoprost 0.004% Tafluprost 0.0015%
Bimatoprost 0.01%
Betabloqueadores 2.ª línea Timolol 0.25%
Inhibidores 3.ª línea Brimonidina 1%

de la anhidrasa Dorzolamida 2%
carbónica
23
Agonistas 4.ª línea Brimonidina 0.2%
adrenérgicos alfa
1.ª línea: análogos de Etapa 1

las prostaglandinas
Mayor seguridad que Usar análogo de las prostaglandinas más beta-
betabloqueadores y más bloqueador
efectivos en bajar PIO
Etapa 2
2.ª línea: betabloqueadores
Uso en glaucoma unilateral, PIO no meta, agregar inhibidor de la anhidrasa
cuestión cosmética. No es carbónica o agonista adrenérgico alfa
broncoespasmo. Suspender si
tiene efectos sistémicos en el Etapa 2
paciente
Combinaciones fijas: usar para mejorar la adhe-
rencia y los costos. Elegir de acuerdo con las
características del paciente y el tratamiento previo
Otros medicamentos: uso estrictamente necesario
(pilocarpina, levobunolol, betaxolol)
Adjuntar terapia con acetazolamida oral
Figura 2. Esquema modificado de las guías de tratamiento del Moorfields Eye Hospital.
tratamiento más simplificados. El uso de combinaciones fijas es frecuente y se

suelen adicionar a la monoterapia con análogo de las prostaglandinas, ya que
existen diferentes estudios que muestran que después de dos años de trata-
miento con monoterapia (análogo de las prostaglandinas) el 75% de los pacien-
tes tratados requiere de un segundo medicamento para alcanzar la PIO meta y
a cinco años el 49% necesita de dos o más fármacos para disminuir un 20% la
PIO. El efecto hipotensor aditivo al análogo de las prostaglandinas no es arit-
mético y en la vida real se ha observado una reducción del 15 al 18% adicional
con tres medicamentos adicionados a la monoterapia con prostaglandina.
GRUPO DE MEDICAMENTOS
Análogos de las prostaglandinas
Las prostaglandinas son mediadores de inflamación derivados del ácido

araquidónico que intervienen en diferentes respuestas y a nivel ocular se han
identificado en enfermedades inflamatorias como las uveítis. Estudios posterio-
res demostraron que tienen capacidad para disminuir la PIO. El uso de los
análogos de las prostaglandinas en el tratamiento del glaucoma fue desarrolla-
do por el hallazgo de que la prostaglandina F2 alfa tiene un efecto hipotensor,
identificándose receptores de esta prostaglandina a nivel ocular. Sin embargo,
varios estudios preclínicos demostraron que tienen una muy baja biodisponibi-
lidad intraocular por su naturaleza hidrofílica en su forma de ácido libre y
24 efectos secundarios inflamatorios importantes, por lo que se tuvieron que hacer
modificaciones a la molécula original convirtiéndola en una forma de profárma-
co (isopropil éster) y de esta forma hacerla lipofílica para una adecuada pene-
tración transcorneal.
El mecanismo de acción de estos lípidos hipotensores es aumentando el
flujo de salida uveoescleral, aunque actualmente se sabe que también mejora
el flujo de salida trabecular. El mecanismo exacto de acción se desconoce, pero
se ha sugerido que tienen dos acciones diferentes facilitadoras de la salida del
acuoso. La primera es inmediata (primeras horas de la aplicación): actúan rela-
jando las fibras longitudinales del músculo ciliar, aumentando los espacios
entre dichas fibras y facilitando así el paso del acuoso a través de ellas. El
mecanismo referido en forma más definitiva y para la acción continuada de este
grupo de medicamentos es el relacionado con la renovación de la colágena tipo
IV de la matriz extracelular y el aumento en la síntesis de metaloproteasas.
Este grupo de medicamentos tiene la capacidad de disminuir la PIO entre un
25 y un 32%. Tienen una vida media en la cámara anterior aproximadamente
de 17 minutos y su efecto máximo hipotensor es de 10 a 14 horas después de
su administración, persistiendo la acción hipotensora durante 24 horas. La po-
sología es una gota cada 24 horas. Se metabolizan por vía hepática y se elimi-
nan por orina y heces.
Los principales efectos secundarios reportados son: hiperemia conjuntival,
pigmentación del iris y párpados, alteraciones en pestañas (crecimiento, tri-
quiasis y distriquiasis), atrofia de la grasa periorbitaria, edema macular cistoi-
de y uveítis anterior. Su uso está contraindicado en pacientes con glaucoma
secundario a uveítis, antecedente de queratitis herpética, afaquia y edema
macular.
Betabloqueadores
Los betabloqueadores adrenérgicos fueron introducidos en 1979 en el mer-

cado y durante muchos años fueron la primera línea de tratamiento para el
glaucoma. Su mecanismo de acción se encuentra en el epitelio no pigmentado
de los procesos ciliares, inhibiendo los receptores adrenérgicos beta 2 por me-
dio de proteína G y el segundo mensajero AMPc bloqueando las enzimas intra-
celulares y los canales iónicos. Se ha demostrado que con el tiempo de uso
puede disminuir su efecto debido a dos fenómenos: el primero es que durante
los primeros meses de tratamiento hay un aumento de los receptores beta y el
segundo es la fatiga de los receptores de estos betabloqueadores que resulta
en una disminución en la sensibilidad de estos.
Existen en el mercado dos tipos de betabloqueadores, unos que no son
selectivos y otros llamados selectivos beta 1, que solo son adaptados a los
receptores beta 1. La eficacia hipotensora resultante se sabe que es mejor en
los no selectivos.
Timolol
El maleato de timolol es el betabloqueador más usado mundialmente. Es un

fármaco no selectivo y se encuentra en concentraciones al 0.25 y 0.5%. Su
efecto máximo se alcanza de 2 a 4 horas después de su aplicación y mantiene
la reducción de la PIO hasta durante 24 horas. Reduce en promedio un 20 a
35% la PIO. Es más efectivo durante el día, ya que en la noche la producción
del humor acuoso disminuye y existe una menor expresión de receptores beta 25
en los procesos ciliares. Se ha observado un menor número de receptores y
menor efectividad después del uso prolongado. Tiene efectos secundarios sis-
témicos como bradicardia, broncoespasmo, alteraciones gastrointestinales y
locales como visión borrosa, disminución de la sensibilidad corneal, hiperemia
conjuntival y queratitis punctata superficial.
Betaxolol
Es un agente selectivo beta al receptor adrenérgico 1 sin actividad sim-

paticomimética intrínseca. Está disponible al 0.25 y 0.5%. Tiene menor efec-
to hipotensor que el timolol, con un efecto de 12 horas tras su aplicación.
Adicionalmente se ha propuesto que puede tener una acción neuroprotecto-
ra, ya que actúa bloqueado los canales de calcio dependientes del N-metil-
D-aspartato.
Los inhibidores de la enzima anhidrasa carbónica son fármacos de la familia

de las sulfonamidas que actúan en el epitelio del cuerpo ciliar con la isoenzima
anhidrasa carbónica tipo II, convirtiendo CO2 y H2O en HCO3 e H+, lo cual es un
mecanismo importante en la producción del humor acuoso. La inhibición de la
anhidrasa carbónica disminuye el flujo de bicarbonato y bloquea el transporte
de la membrana epitelial ciliar, ocasionando un gradiente osmótico y bajando
la tasa de producción del humor acuoso. Otros mecanismos de acción que se
sugieren en estos fármacos son: a) disminución de la presión venosa epiescleral

por la vasoconstricción de las arterias ciliares cortas; b) disminución del pH
ocasionando una disminución del flujo del humor acuoso, y c) aumento del
flujo vascular por dilatación del capilar venoso.
Existen dos formas de administración de los inhibidores de la anhidrasa
carbónica, la vía oral y la tópica en colirio.
Acetazolamida
Es un inhibidor de la anhidrasa carbónica sistémico, del grupo de los diuré-

ticos osmóticos, que se utiliza como un reductor potente de la PIO, pudiendo
disminuir la presión hasta un 30% en promedio. Este fármaco se absorbe fácil-
mente del tracto gastrointestinal, alcanza su concentración máxima a las 2
horas, presenta su efecto máximo después de una hora y su vida media tera-
péutica es de 6 a 8 horas. La efectividad está relacionada con la dosis y su
concentración plasmática. La dosis va de 62.5 hasta 250 mg cada 6 horas en
adultos y de 3.5 a 5 mg/kg/día en niños. Se aconseja no utilizarla durante
periodos prolongados debido a sus efectos secundarios. Sus principales efectos
secundarios son: fatiga, pérdida de peso, depresión, anorexia, trombocitopenia,
anemia aplásica, parestesia, alteraciones gastrointestinales y litiasis renourete-
ral. Está contraindicada en pacientes embarazadas o lactando, insuficiencia
hepática, alergia a las sulfas y derivados, insuficiencia renal severa, EPOC, uso
de digoxina y discrasias sanguíneas.
26 Dorzolamida
Es un fármaco tópico que inhibe la isoforma II de la anhidrasa carbónica y

con menor grado las isoformas IV y I. Induce una reducción de la PIO del 19 al
23% y tiene un efecto máximo a las 2 horas tras su aplicación. La potencia hi-
potensora aumenta hasta un 40% cuando se combina con otros fármacos, es-
pecíficamente con los betabloqueadores y los análogos de las prostaglandinas.
La dorzolamida viene en una concentración al 2% y su posología es de cada 8
o 12 horas. Sus efectos secundarios se limitan a nivel local como: ardor, pruri-
to, sensación de cuerpo extraño, hiperemia conjuntival, dermatitis de contacto
y edema corneal al poder inducir disfunción endotelial en pacientes con función
endotelial en límite.
Brinzolamida
Es un inhibidor lipofílico de la anhidrasa carbónica con un pH de 7.4, viene

en una concentración al 1% y tienen el mismo efecto hipotensor que la dorzo-
lamida. Su principal ventaja es que tiene menor número de efectos secundarios
y es mejor tolerada que la dorzolamida en un 16.4%.
Agonistas adrenérgicos
Esta familia de medicamentos se encuentra dentro de los agentes simpati-

comiméticos y actúan en diferentes receptores. Existen dos tipos de receptores,
los alfa y los beta. Los receptores alfa se dividen en: alfa 1 (a1A, a1B y a1D),
asociados a la proteína Gq, que activan a la fosfolipasa C aumentando el trifos-
fato de inositol, así como el calcio intracelular; y alfa 2 (a2A, a2B y a2C), aso-
ciados a proteína Gi, que inhiben la adenilciclasa disminuyendo el AMPc y
abriendo los canales de K+.
Agonistas alfa 2
Apraclonidina
Es el primer medicamento agonista alfa en el mercado para el tratamiento

del glaucoma. Es una molécula lipofílica, la acción hipotensora se inicia aproxi-
madamente una hora después de aplicarla y su efecto máximo se alcanza entre
las 3 y las 5 horas posteriores a la aplicación. Reduce alrededor del 20 al 27%
la PIO. Está disponible en concentraciones del 0.5 y el 1%. Su posología es dos
veces al día. Respeta la barrera hematoencefálica. Posibles efectos secundarios
son: taquifilaxia, blefaroconjuntivitis y alergia.
Brimonidina
La brimonidina es el agonista alfa 2 de elección para uso crónico. Inhibe la

producción del humor acuoso y aumenta el flujo de salida uveoescleral, siendo
su efecto hipotensor máximo a las 2 horas tras su aplicación. Tiene una vida 27
media de 3 horas. Está disponible al 0.2 y 0.5%. Es 30 veces más selectiva que
la apraclonidina. No respeta la barrea hematoencefálica, por lo que está contra-
indicada en pacientes menores de edad y paciente con alteraciones de la barre-
ra hematoencefálica. En pacientes adultos mayores se debe de observar el
comportamiento del medicamento y en los casos de inducción de somnolencia
importante, valorar el descontinuar su uso. Los efectos secundarios se pueden
presentar hasta en el 30% de los pacientes y pueden ser: hiperemia conjuntival,
conjuntivitis folicular, prurito ocular, visión borrosa, somnolencia, depresión y
taquicardia.
Agonistas colinérgicos
(parasimpaticomiméticos o mióticos)
Los agentes colinérgicos fueron descritos hace más de 100 años y fueron
los primeros antiglaucomatosos que se utilizaron para disminuir la PIO. Esta
familia de fármacos actúa directamente en los receptores parasimpáticos ocu-
lares, estimulando los receptores muscarínicos y de forma indirecta inhibiendo
la enzima acetilcolinesterasa. Por medio de este mecanismo de acción se au-
menta la difusión del humor acuoso por la vía trabecular al contraerse las fibras
longitudinales del músculo ciliar y de esa manera tensar el espolón escleral y
el trabéculo que hace relevo de inserción en esa zona anatómica, modificando
la apertura del canal de Schlemm. Ese es un mecanismo independiente del de
la miosis inducida por este grupo de los parasimpaticomiméticos, que tensa la
raíz del iris abriendo el ángulo.
Clorhidrato de pilocarpina
Es un alcaloide muscarínico obtenido de la planta Pilocarpus jaborandi que

actúa en el receptor de la acetilcolina M3 acoplado a la proteína G, el cual se
encuentra en diferentes estructuras oculares como el esfínter del iris, el mús-
culo ciliar y la glándula lagrimal. Está disponible en diferentes concentraciones
desde el 0.5 al 10%; sin embargo, la que se utiliza de manera más frecuente es
al 2%. Actualmente no se considera como agente de primera línea por sus efec-
tos secundarios y su vida media tan corta, de 4 a 6 horas. Existe una presen-
tación de acción prolongada que viene en forma de gel al 4% en un vehículo
altamente viscoso; su posología es una vez al día y se ha reportado una ade-
cuada reducción de la PIO hasta durante 24 horas.
Existen diferentes contraindicaciones para su uso, como en los casos de
inflamación de la cámara anterior, iritis, glaucoma uveítico, glaucoma maligno
e intolerancia o hipersensibilidad al medicamento. Los efectos secundarios los
podemos dividir en sistémicos (como ansiedad, depresión, espasmo bronquial,
náusea, vómito, cefalea e incontinencia urinaria) y locales (como miosis, miopi-
zación, espasmo ciliar, hiperemia conjuntival, visión borrosa y aumento en
desprendimiento de retina).
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29
Capítulo 3
Características de los
medicamentos de primera,
segunda y tercera línea
María Fernanda Delgado-Morales
INTRODUCCIÓN
El glaucoma es una condición médica que comprende un grupo de neuropa- 31

tías ópticas progresivas y su principal característica fisiopatológica es la muer-
te programada de las células ganglionares retinianas, que resulta en cambios
anatómicos de la cabeza del nervio óptico y defectos del campo visual1. El
glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) corresponde a la mayoría de casos
de glaucoma a nivel mundial y el glaucoma es la neuropatía óptica líder como
causa de ceguera irreversible2.
El tratamiento para el control de esta patología debe ser seleccionado de
forma individual para cada paciente y tiene que basarse en el examen clínico
ocular, historia médica sistémica, comorbilidades, tasa de progresión, calidad
de vida, necesidades y preferencias del paciente. El tratamiento instaurado para
la reducción de la presión intraocular (PIO) debe ser revaluado con frecuencia
para corroborar su eficacia y seguridad, con el fin de siempre intentar cumplir
el objetivo más importante del tratamiento del glaucoma, que es preservar la
calidad visual y de vida del paciente.
Este capítulo pretende hacer una revisión y actualización de las terapias
farmacológicas de primera, segunda y tercera línea para el tratamiento médico
del glaucoma basado en la evidencia.
SIGNIFICADO DE LÍNEAS DE TRATAMIENTO
Cuando hablamos de líneas de tratamiento hacemos referencia a las terapias

que elegimos como tratamiento inicial y a las que asociamos o cambiamos
después de que las terapias iniciales no tuvieron el éxito esperado. Dependerá
de variables del paciente y su enfermedad.
Terapia de primera línea
Es generalmente el primer tratamiento que se da para una enfermedad. Es

el standard de los cuidados y el aceptado como el «mejor» tratamiento dispo-
nible para el tratamiento de la enfermedad. Está autorizado por las agencias
nacionales de medicamentos de cada país. No es igual necesariamente que el
término «primera elección», el cual hace referencia a la terapia que el médico
elige basándose en su criterio médico, la evidencia disponible, las característi-
cas del paciente individual y las propiedades del medicamento.
Terapia de segunda línea
Es la terapia que se intenta una vez la primera línea no ha dado los resulta-
dos requeridos. Generalmente se usa como terapia de adición a la terapia de
primera línea.
Terapia de tercera línea
Es el tratamiento que se da cuando la terapia inicial de primera y luego de

segunda línea no funcionan o no cumplen con los objetivos propuestos. Se
intenta adicionar para reducir algún punto más de PIO.
Máxima terapia médica

32
Hoy en día, que conocemos la gran importancia de la calidad de vida en el
tratamiento terapéutico del glaucoma para preservar la calidad visual de los
pacientes, es más adecuado referirnos a «máxima terapia médica tolerada». En
los pacientes con glaucomas no controlados, en quienes se requiere incremen-
tar la terapia médica para lograr la PIO objetivo, no se trata de dar el máximo
número de medicamentos y dosis a un ojo con glaucoma, sino el máximo nú-
mero de medicinas que el paciente pueda tolerar tanto sistémicamente como
ocularmente sin que la adherencia al tratamiento se vea comprometida.
Por lo tanto, una máxima terapia puede ser, en la mayoría de casos, el uso
de tres o máximo cuatro medicamentos, que por lo general se usan en presen-
taciones combinadas fijas para reducir la complejidad del esquema terapéutico
y efectos adversos, así como para mejorar el cumplimiento. El aumento de la
terapia médica debe hacerse con incrementos controlados según las necesida-
des individuales del daño glaucomatoso presente.
CLASES DE MEDICAMENTOS HIPOTENSORES

OCULARES
Los agentes hipotensores oculares se clasifican en varias clases que depen-

den de su composición química y mecanismo de acción. En algunos países se
cuenta con la presencia de todos o solo algunos de los medicamentos disponi-
bles. Esto tiene implicaciones en la elección del tratamiento por parte del mé-
dico, que dependerá de lo que tenga disponible y registrado en su país.
C a ra c t e r í s t i ca s d e l o s m e d i ca m e n t o s d e p r i m e ra , s e g u n d a y t e r ce ra l í n e a
También hay disponibles presentaciones en monoterapia de todos los agen-

tes hipotensores y con la posibilidad de tener algunos combinados en presen-
taciones fijas que permiten terapias de adición de forma más conveniente para
el paciente. También existen principios activos en presentaciones preservadas
con conservantes como cloruro de benzalconio y otros, así como algunos en
presentaciones libres de preservantes que favorecen la salud de la superficie
ocular.
Las clases de medicamentos de uso frecuente son3:
–– Análogos de prostaglandinas: latanoprost 0.005%, bimatoprost 0.03 y
0.01%, travoprost 0.004% y tafluprost 0.0015%.
–– Antagonistas betaadrenérgicos (betabloqueadores) no selectivos (maleato
de timolol 0.5, 0.25 y 0.1%, levobunol y carteolol) y selectivos (betaxolol
0.25%).
–– Agonistas alfa 2-adrenérgicos selectivos (tartrato de brimonidina 0.2, 0.15
y 0.1%, apraclonidina 0.5 y 1.0%).
–– Inhibidores de anhidrasa carbónica (IAC) tópicos (dorzolamida 2%, brinzo-
lamida 1%).
–– IAC orales (acetazolamida 250 mg, metazolamida 25 y 50 mg).
–– Parasimpaticomiméticos, agonistas colinérgicos de acción directa (pilocar-
pina HCL 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0 y 6.0%).
–– Parasimpaticomiméticos, agonistas colinérgicos de acción indirecta (agen-
tes anticolinesterasa como el yoduro de ecotiofato 0.125%).
–– Agentes hiperosmóticos (manitol parenteral 20%, glicerol oral 50%).
–– Nuevos agentes (aprobados por la FDA) y sus mecanismos de acción:
–– Inhibidores de la Rho cinasa (inhibidores ROCK, Netasurdil).
–– Latanoprostona bunod (se metaboliza en ácido de latanoprost y mononi- 33
trato de butanediol, el cual libera óxido nítrico).
Medicamentos de primera línea
Generalmente la primera línea de terapia médica recomendada por las guías

de tratamiento publicadas incluye una única medicación o monoterapia del
grupo de los análogos de prostaglandinas4. Es razonable considerar la terapia
médica como una primera línea de tratamiento.
La principal razón para ser primera línea es la evidencia de su eficacia en la
reducción de la PIO, el mejor control de las fluctuaciones y un adecuado perfil
de seguridad5.
Los análogos de prostaglandinas son una clase de medicamentos que inclu-
yen el latanoprost 0.005%, el travoprost 0.004%, el bimatoprost 0.03 y 0.1% y
el tafluprost 15 mcg/ml. Son pro-fármacos análogos de la prostaglandina F2
alfa (PGF2α).
El latanoprost y el travoprost son profármacos ester que se hidrolizan por
las esterasas corneales para volverse biológicamente activos, son agonistas
selectivos del receptor prostanoide F2 alfa (FP). El bimatoprost se describe como
una prostamida, es un profármaco tipo amida potente agonista del receptor FP
y es la forma activa de la medicina.
Los análogos de prostaglandinas han sido evaluados en múltiples estudios
clínicos controlados. El primero de su clase aprobado por la FDA fue el latano-
prost en el año 1996, luego se aprobaron el bimatoprost y el travoprost en el
año 2001 y, por último, el tafluprost en 2012 (Fig. 1).
En el metanálisis de Li, et al. 6 los análogos de prostaglandinas redujeron

la PIO más que el maleato de timolol a tres meses, con diferencias de la PIO
en rango de 0.30 a 2.08 mmHg. El bimatoprost sin separar según sus dos
concentraciones disponibles resultó en una mayor reducción de PIO (esta-
dísticamente significativa) que cualquier otra medicina hipotensora. Pero las
diferencias en la reducción de PIO a tres meses entre bimatoprost, latano-
prost, travoprost y tafluprost es pequeña y puede no ser significativa de
forma clínica. Este metaanálisis incluyó 114 estudios clínicos controlados y
aleatorizados, los cuales incluyeron un total de 20,275 participantes. Orde-
nados del medicamento más eficaz al menos eficaz, los análogos de pros-
taglandinas ocuparon la probabilidad más alta de ser efectivos en la reduc-
ción de PIO. Según los valores SUCRA (que muestran la probabilidad relati-
va de estar entre las mejores opciones), los resultados de reducción de la
PIO en mmHg de más a menos eficaz fueron: bimatoprost 5.61 (4.94-6.29),
latanoprost 4.85 (4.24-5.46), travoprost 4.83 (4.12-5.54) y tafluprost 4.37
(2.94-5.83).
El bimatoprost cuando no se diferenciaron sus dos concentraciones (0.03
y 0.01%), resultó en una mayor reducción de PIO estadísticamente significati-
va, aunque cuando se evaluaron diferencias en la reducción de PIO a tres
meses entre bimatoprost, travoprost, latanoprost y tafluprost, estas fueron
pequeñas y pueden no ser significativas clínicamente 6.
La PIO no tiene una medida fija, presenta fluctuaciones a lo largo del día
y del tiempo. La importancia de las fluctuaciones de la PIO en la progresión
del glaucoma ha sido un tópico de controversia. Hay fluctuaciones a corto
plazo, las cuales ocurren en días a semanas, y hay fluctuaciones a largo plazo,
34 que ocurren en meses a años. En el estudio AGIS (Advanced Glaucoma Inter-
vention Study), la fluctuación de PIO fue un factor independiente y un predic-
tor más fuerte que la PIO media para progresión en el campo visual. Adicio-
nalmente, en los ojos con baja PIO media, la asociación entre fluctuación de
PIO y progresión fue un predictor fuerte7,8.
El CIGTS (Collaborative Initial Glaucoma Treatment Trial), también mostró
que el pico, desviación estándar y rango de PIO fueron factores significativos
para progresión, pero la PIO media no logró demostrar correlación con la
progresión9.
Recientemente, Caprioli, et al.8 proponen que elevaciones irregulares de la
PIO son causa probable de daño glaucomatoso. En el seguimiento de los pa-
cientes con glaucoma se debe considerar la «modulación de la PIO» más que
la reducción de la PIO. El control de la PIO basado en un criterio de «calidad»
puede ser más importante que su control basado en la «cantidad» para dete-
ner la progresión. En los casos de GPAA que empeora, es muy importante no
solo la lograr una PIO baja, sino también una PIO estable y constante. El sos-
tener una PIO constante y reducir los picos son importantes puntos a tener
en cuenta para evitar progresión, especialmente en pacientes que progresan
a PIO media baja. Los análogos de prostaglandinas han demostrado controlar
mejor que otros medicamentos las fluctuaciones de la PIO 10.
Cuando el oftalmólogo se enfrenta a la decisión terapéutica en un pacien-
te que va a iniciar su terapia médica por primera vez, las posibilidades de que
el tratamiento inicial elegido sea eficaz son buenas. Los análogos de prosta-
glandinas permiten una única dosis al día, reducción de la PIO entre un 25 y
un 30%, y mínimos efectos adversos. Han sido los medicamentos más seguros
y eficaces en la reducción de la PIO hasta hoy.
MEDICAMENTOS
Latanoprost
Travoprost
Tafluprost
Análogos de prostaglandinas
Bimatoprost
y prostamida
% Reducción de PIO
25-35%
EFECTOS ADVERSOS
Locales: hiperemia conjuntival, quemazón, rasquiña, pigmentación
periocular e iridiana, crecimiento pestañas, edema macular cistoide,
reactivación de queratitis herpética, uveítis, atrofia de grasa orbitaria
Sistémicos: disnea, angina, dolor muscular de espalda, exacerbación
de asma
Figura 1. Análogos de prostaglandinas y prostamida, eficacia y efectos adversos17.

35
También existe la posibilidad de que el análogo de prostaglandina deba ser

modificado o requiera adición de terapia con otro mecanismo de acción cuan-
do se evidencia que la PIO objetivo debe ser modificada para obtener su des-
censo. Pueden ser combinados con otras clases de medicamentos presentando
sinergia adecuada. Los análogos de prostaglandinas no deben usarse en com-
binación dentro de la misma familia o clase, ya que pueden resultar en un
inesperado aumento de la PIO, esto se denomina «elevación paradójica de la
PIO»; este efecto paradójico también puede ocurrir cuando el análogo de pros-
taglandina se usa en dosis superior a una vez al día11.
Para los análogos de prostaglandinas, su más frecuente efecto adverso de
clase es la hiperemia conjuntival, la cual puede ser leve, moderada o severa.
El latanoprost ha tenido reportes de menor incidencia de hiperemia conjuntival
que el bimatoprost y el travoprost.
También es conocido el efecto de los análogos de prostaglandinas sobre el
crecimiento de las pestañas, cambio del color del iris, pigmentación de tejidos
periorbitarios y, menos frecuentemente, la orbitopatía asociada a prostaglan-
dinas que se manifiesta por profundización del sulcus palpebral 12.
El perfil de seguridad sistémica de los análogos de prostaglandinas es ex-
celente, pero pueden estar contraindicados en pacientes alérgicos o sensibles
a esta medicina. Se debe tener precaución en mujeres embarazadas, en pacien-
tes con inflamación intraocular o con antecedente de queratitis herpética o
iritis. Su relación con el desarrollo de edema macular cistoide en pacientes con
afaquia complicada o pseudofaquia con cápsula posterior rota es controvertida
y se recomienda uso con cautela13-15.
El análogo de prostaglandina puede no ser primera línea cuando existe al-

guna contraindicación para su uso.
El mecanismo de acción primario de los análogos de prostaglandinas es
reducir la PIO, incrementando el flujo de salida, especialmente a través de la
vía uveoescleral. La manera como este efecto sobre el flujo de salida se pro-
duce es posiblemente por relajación del cuerpo ciliar; también producen dila-
tación de los espacios entre los haces musculares ciliares, se cree que esto es
porque el análogo de prostaglandina induce estimulación de las colagenasas y
otras metaloproteinasas de la matriz extracelular16.
La reducción de la PIO se consigue a las 2-4 horas de su administración y
el efecto alcanza el pico luego de 8 a 12 horas.
Los estudios iniciales del efecto benéfico de los análogos de prostaglandinas
en la PIO se remontan a 1977, cuando Camras, et al.18 publican que la admi-
nistración de PGF2α y PGE2 en ojos de conejo reducía la PIO dependiendo de
la dosis. Y desde su aprobación en 1996 se han convertido en la terapia de
primera línea y primera elección más comúnmente utilizada.
Existe un porcentaje de no respondedores a los análogos de prostaglandinas
que se identifican cuando la reducción de la PIO es menor al 10-15% y está
estimado que son menos del 10%19.
La máxima reducción de PIO se alcanza más o menos a las tres a cinco
semanas de su inicio de terapia. Las diferencias entre las medicinas de la mis-
ma clase han sido evaluadas en cuanto a su capacidad para reducir la PIO y
no superaron 1 mmHg20.
36
Medicamentos de segunda línea
La segunda línea generalmente es la terapia que se escoge una vez la

primera línea no ha dado el resultado esperado. También puede ser primera
línea cuando existen contraindicaciones para el uso de los análogos de pros-
taglandinas. Durante muchos años los agentes betabloqueadores fueron la
primera línea mundialmente, pero con la aparición de los análogos de pros-
taglandinas en la década de los 90 fueron desplazados progresivamente
hasta que el uso de análogos de prostaglandinas se ha convertido en el
tratamiento inicial más frecuente en el mundo. En latinoamérica el maleato
de timolol 0.5% sigue siendo un medicamento ampliamente usado tanto como
terapia inicial como también como reemplazo o adición a los análogos de
prostaglandinas.
El maleato de timolol 0.5% fue aprobado por la FDA en 1978 y es un anta-
gonista tópico betaadrenérgico. Con 40 años de experiencia acumulada de uso,
fue durante décadas la monoterapia de elección para el tratamiento de los
glaucomas y en América Latina sigue siendo una importante alternativa de tra-
tamiento.
Los receptores betaadrenérgicos 1 están principalmente en el corazón, los
beta 2 están en músculo bronquial, vasos sanguíneos y el útero, y los beta 3
están relacionados con la lipolisis. Se pueden clasificar los betabloqueadores en
selectivos y no selectivos según su afinidad por los beta 1 y/o los beta 2. Los
antagonistas beta-adrenérgicos actúan como inhibidores competitivos del recep-
tor beta, los no selectivos inhiben los receptores beta 1 y beta 221.
El principal mecanismo de acción es la reducción en la producción de humor

acuoso y su dosificación indicada ha sido dos veces o una vez al día. Dentro
de sus contraindicaciones conocidas está la enfermedad pulmonar y cardíaca,
aunque hay alguna evidencia de que puede ser mejor tolerado de lo que se
creía antes en pacientes con esas condiciones22.
Otros de sus posibles efectos adversos que se deben tener en cuenta son la
fatiga y la reducción de energía.
Los betabloqueadores se utilizan como monoterapia y también son uno de
los principales componentes de la mayoría de las combinaciones fijas de medi-
camentos.
Algunos estudios han sugerido que los betabloqueadores pueden generar
taquifilaxia por un rápido aumento en la densidad de los receptores beta-
adrenérgicos en la superficie celular. La taquifilaxia debe ser tenida en cuenta
por el oftalmólogo para evaluar la dosis apropiada y la respuesta a la terapia
en el corto y largo plazo23.
Es importante tener en cuenta la variación circadiana en la tasa de producción
del humor acuoso. Esta tasa se reduce en la noche en aproximadamente un
50%, por lo tanto, de forma intuitiva, la administración matutina de los beta-
bloqueadores puede ser más eficaz en la reducción de la PIO24.
Las contraindicaciones son varias, y dentro de las más importantes las hay
relativas y absolutas. Hay que tener especial cuidado en pacientes con enfer-
medad pulmonar como el asma bronquial y la enfermedad pulmonar obstructi-
va crónica (EPOC). Su efecto en el corazón puede contraindicar su uso en pa-
cientes con bradicardia sinusal, insuficiencia cardíaca no compensada, shock
cardiogénico o bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado que no
tienen marcapaso. También precaución en pacientes que tengan hipersensibili- 37
dad al compuesto. Es importante revaluar el estado de salud general del pacien-
te para determinar la continuidad del medicamento en el largo plazo. Conocer
los niveles de presión arterial sistémica y frecuencia cardíaca del paciente, así
como la comunicación con su médico general es esencial para determinar la
medicación recomendada para la reducción de la PIO y para evitar reacciones
entre medicamentos o con enfermedad sistémica.
Los efectos adversos locales más frecuentes incluyen: anestesia corneal,
ardor a la instilación, disminución de producción lagrimal y reducción de célu-
las caliciformes, lo que resulta en síntomas de ojo seco25 (Fig. 2).
Los efectos adversos sistémicos se pueden minimizar enseñando al pacien-
te técnicas de oclusión nasolagrimal.
En Latinoamérica el betabloqueador que está aprobado es el maleato de ti-
molol 0.5% y en algunos países se sigue consiguiendo su presentación en con-
centración al 0.25%, así como su presentación en solución formadora de gel
(Fig. 2).
Medicamentos de tercera línea
Adicionar un medicamento o dos más a la terapia médica del paciente con

glaucoma no es infrecuente durante el curso de la enfermedad. Sabemos que
los medicamentos cuando se asocian pueden potenciar su efecto, pero de forma
limitada y no exponencial.
% Reducción de PIO
20-25%
Maleato
de timolol
0.5% Eventos adversos:
Locales:
hiperemia conjuntival,
queratitis punteada superficial,
ojo seco, anestesia corneal,
Contraindicaciones:
conjuntivitis alérgica, ardor
Asma, historia de EPOC,
bradicardia sinusal, Sistémicos:
(<60/min) bloqueo cardíaco, bradicardia, arritmia,
insuficiencia cardíaca insuficiencia cardíaca,
síncope, broncoespasmo,
hipotensión, edema distal,
hipoglucemia enmascarada,
hipotensión nocturna,
depresión, disfunción sexual
38
Figura 2. Maleato de timolol, eficacia, efectos adversos y contraindicaciones17.
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; PIO: presión intraocular.
Los medicamentos que se pueden considerar en esta línea incluyen más

comúnmente a los agonistas adrenérgicos y los IAC.
Agonistas adrenérgicos
Hay tres principales tipos de receptores adrenérgicos: alfa 1, alfa 2 y beta.

Cada uno se relaciona con una única proteína G regulatoria. La activación de
los adrenoreceptores reduce la PIO por actividad de la ciclasa de adenilato en
el epitelio ciliar. Se reduce el monofosfato cíclico de adenosina y se inhibe la
ciclasa de adenilato, lo cual es necesario para la reducción de la producción de
humor acuoso. El agente betaadrenérgico disponible en Latinoamérica es la
brimonidina, en dos concentraciones, al 0.2 y 0.15%. La brimonidina es princi-
palmente selectiva para alfa 2, por lo cual causa miosis, aunque también por
su residual efecto en alfa 1 puede generar vasoconstricción conjuntival leve.
También es lipofílica, lo que permite una rápida penetración corneal, pero esto
también favorece la penetración de la barrera hematoencefálica, lo cual por
estimulación central de receptores alfa 2 puede causar sedación e hipotensión

sistémica26.
Los agonistas adrenérgicos no selectivos corresponden a la epinefrina y la
dipivefrina, los cuales no tienen distribución comercial en la mayoría de países
de América Latina. Otros son los agonistas adrenérgicos selectivos, que incluyen
la clonidina, la apraclonidina y la brimonidina. Este capítulo se enfocará en la
brimonidina, que tiene amplia distribución en América Latina. La brimonidina
es un agonista selectivo alfa, específicamente selectivo alfa 2. Unos de sus
frecuentes usos aparte del tratamiento médico del glaucoma es en la profilaxis
de los procedimientos de láser, como iridotomía y trabeculoplastia, ya que evi-
ta los picos de PIO que pueden resultar de la terapia láser.
La brimonidina es altamente selectiva alfa-2. Reduce la PIO mediante dismi-
nución del flujo del humor acuoso y también incrementando el flujo de salida
uveoescleral. Produce constricción de la vasculatura ciliar aferente y reduce la
producción de humor acuoso. En un metaanálisis se reportó que la habilidad
de reducción de PIO desde la basal al pico fue del –25% (IC 95%: –28 a –22)27.
Concentraciones farmacológicamente activas de brimonidina se encuentra
en muestras de humor vítreo después de la administración tópica de brimoni-
dina 0.2% en conejos, ratones, primates y humanos. Este hallazgo es importan-
te porque la brimonidina puede tener efectos directos en las células gangliona-
res de la retina (CGR)28.
Se han realizado estudios relacionados con posibles efectos neuroprotectores
de la brimonidina. La neuroprotección implica promover la supervivencia de las
CGR y sus axones, de forma independiente a la reducción de la PIO. En modelos
animales de lesión del nervio óptico por aplastamiento del nervio o por induc-
ción de hipertensión ocular, la brimonidina ha tenido efectos neuroprotectores 39
mejorando la supervivencia de las CGR y esto se evidencia en la evaluación de
la onda-b en el electrorretinograma29,30.
Estudios clínicos de neuroprotección con brimonidina han generado posibles
resultados positivos, a resaltar el estudio de Tsai, et al.31, prospectivo y aleato-
rizado, de pacientes con diagnostico nuevo de GPAA que fueron tratados con
brimonidina 0.2% dos veces al día o timolol 0.5% una vez al día durante 12
meses. Los resultados indicaron que a los 12 meses de seguimiento, los pacien-
tes en el grupo de timolol mostraron una reducción promedio del espesor de
la capa de fibras nerviosas (CFN) en todos los sectores y en el promedio de la
CFN que rodea el disco óptico, (p = 0.004) consistente con progresión del daño
glaucomatoso. En contraste, el grupo de tratados con brimonidina no mostró
cambios significativos en el espesor de la CFN en todos los sectores así como
en el espesor promedio al rededor del disco óptico (p = 0.97). La comparación
entre grupos del cambio medio desde la basal en el grosor de la CFN demostró
una pérdida significativamente mayor del promedio en sector temporal e inferior
en el grupo de tratados con timolol en comparación con los tratados con bri-
monidina. No hubo evidencia de diferencias significativas en la PIO media en la
visita basal ni en las demás vistas del estudio. La reducción media de PIO a los
12 meses en el grupo de tratados con brimonidina fue de 5.6 mmHg y de 5.3
mmHg en los tratados con timolol (p = 0.16), por lo tanto, los autores conclu-
yen que las diferencias en la reducción del grosor de CFN entre los grupos no
se explican por una mayor reducción de PIO, sino por un efecto neuroprotector
directo de la brimonidina.
El estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado Low tensión Glaucoma
Treatment Study (LoGTS)32 incluyó sujetos con glaucoma de tensión normal y
% Reducción de PIO
18-25%
Brimonidina
0.2-0.15%
Eventos adversos:
Locales:
retracción de párpado,
blanqueamiento conjuntival,
Contraindicaciones:
midriasis limitada, blefa-
Usuarios de inhibidores
roconjuntivitis alérgica,
de la monoaminooxidasa,
dermatitis, hipersensibilidad
niños menores, adultos con
tardía
bajo peso corporal
Sistémicos:
boca y nariz seca,
hipotensión, bradicardia,
fatiga, somnolencia
40
Figura 3. Brimonidina: eficacia, efectos adversos y contraindicaciones17.
comparó la terapia con brimonidina 0.2% a la terapia con maleato de timolol

0.5% durante un periodo de seguimiento de cuatro años. El resultado principal
era determinar la progresión de la enfermedad por cambios en el campo visual
en al menos tres campos visuales consecutivos. El estudio mostró que el 9% de
los sujetos del grupo de brimonidina y el 39% del grupo de timolol progresaron
(p = 0.001), a pesar de una reducción de la PIO equivalente entre los dos grupos.
Aunque estos resultados favorecen la probabilidad de neuroprotección de la
brimonidina, no se puede descartar la influencia de otros factores, como dife-
rencias en la PIO diurna y posibles efectos adversos del timolol en el flujo san-
guíneo ocular; y la magnitud de reducción de la PIO, que fue modesta, con solo
cerca del 40% de los sujetos obteniendo una reducción de la PIO del 20% o más.
Otra situación que puede interferir con la interpretación de los resultados es que
el grupo de tratados con brimonidina tuvo un alto número de pacientes que
salieron del estudio por causa de alergia ocular y es posible que esos sujetos
que no finalizaron el estudio pudieran ser pacientes de alto riesgo de progresión.
La revisión sistemática de Cochrane sobre neuroprotección en el tratamien-
to de glaucoma publicada en 201733 concluye que la evidencia actual no ha
demostrado que agentes orales o tópicos sean efectivos en la prevención del
daño de las CGR o en preservar el campo visual, y que hay muchos retos difí-
ciles de lograr en la investigación de la neuroprotección, por lo que la metodo-
logía de los estudios futuros es crucial para obtener información relevante.
De sus efectos adversos tópicos, el más reconocido es el desarrollo de una

reacción alérgica conjuntival y/o periocular, la cual genera descontinuación de
la medicina en un 10 a 20% de los pacientes. Efectos adversos sistémicos in-
cluyen boca seca, fatiga y somnolencia. Está contraindicado en niños menores
y hay reportes de apnea, bradicardia, hipotermia, hipotensión y letargia en in-
fantes32. También está contraindicado en pacientes que reciben antidepresivos
inhibidores de la monoaminooxidasa y con hipersensibilidad al medicamento.
El perfil de seguridad y tolerabilidad es favorable34,35 (Fig. 3).
Inhibidores de anhidrasa carbónica tópicos
Este grupo de medicamentos fue una importante adición a la terapéutica del

glaucoma. La FDA aprobó primero la dorzolamida 2% (en 1994) y posteriormen-
te la brinzolamida 1% (en el 2000). Su mecanismo de acción inhibe la isoenzima
II de la anhidrasa carbónica, la cual está presente en el epitelio no pigmentado
del cuerpo ciliar, y esto causa reducción en la formación de iones de bicarbo-
nato, lo que resulta en una disminución de la PIO por reducción del transporte
del fluido que afecta al sodio, lo cual lleva a reducción en la producción de
humor acuoso. Tienen penetración corneal y llegan al cuerpo ciliar. Aunque
como todos los medicamentos hipotensores oculares, pueden ser usados como
monoterapia, su principal uso es en combinación con otros medicamentos tó-
picos para potenciar la reducción de la PIO. La dosificación puede ser tres veces
al día cuando se usan solos o dos veces al día cuando se usan en combinación
con otros agentes36.
También se ha propuesto un efecto vascular, que causa vasodilatación y 41
puede incrementar el flujo sanguíneo por aumento de la concentración de dió-
xido de carbono y/o reducción del pH del tejido36. Hay controversia con res-
pecto a la influencia vascular de estos medicamentos. Existen escasos estudios
relacionados a la brinzolamida y un número un poco mayor relacionados a la
dorzolamida. El metaanálisis de Siesky, et al.36 concluye que la evidencia puede
sugerir que los IAC generan un incremento en las velocidades de flujo sanguíneo
en la circulación retiniana, arteria central de la retina y ciliares posteriores cor-
tas, pero no en la arteria oftálmica, y también aumentan la velocidad de flujo
ocular en las ramas de la arteria central de la retina. Los retos de las investiga-
ciones sobre la influencia de los IAC en el flujo sanguíneo ocular son grandes,
se requieren más estudios prospectivos con metodología y tecnologías de me-
dición de flujo sanguíneo que permitan alta calidad de la evidencia.
Los efectos adversos reportados son menores en comparación con los IAC
orales, pero puede presentarse sabor metálico, ardor a la instilación, queratitis
punteada superficial y alergia conjuntival.
La función de las células endoteliales de la córnea depende de la acción
enzimática de la anhidrasa carbónica para mantener su transparencia. Muchos
estudios han descartado que los IAC alteren la función endotelial en ojos sanos,
pero en ojos con distrofias tipo Fuchs, fallo endotelial secundaria a cirugía,
enfermedad endotelial o posqueratoplastia penetrante, se recomienda evitar su
uso por el posible compromiso de la función endotelial que puede amenazar la
salud corneal, y en estos casos se aconseja monitorizar el espesor corneal y el
recuento endotelial37,38.
Se ha revaluado el efecto adverso de la posible reacción cruzada y alergia a
las sulfonamidas. La acetazolamida es una sulfonamida no antibiótica y, por lo
Contraindicaciones locales
% Reducción de PIO
Reducido recuento endotelial,
20%
riesgo de disfunción endotelial
y edema córnea
Dorzolamida 2%
Brinzolamida 1%
Efectos adversos Efectos adversos

locales sistémicos
Ardor, sabor amargo, Cefalea, urticaria, angioedema,

queratitis superficial, visión borrosa, prurito, astenia, mareo, parestesia,
lagrimeo miopía transitoria
Figura 4. Eficacia, efectos adversos y contraindicaciones de los IAC17. IAC: inhibidores

de la anhidrasa carbónica.
42
tanto, no posee las estructuras inductoras de respuestas inmunológicas que hay
en las sulfonamidas antibióticas. Por ello, actualmente se acepta que aunque
en personas que ya hayan tenido alguna reacción alérgica a las sulfonamidas,
el riesgo de tener reacción cruzada con los IAC tópicos puede existir por au-
mento de la sensibilidad inmunitaria, pero ese riesgo es probablemente menor
a lo que se creía antes39 (Fig. 4).
Combinaciones fijas
La terapia médica combinada fija es de alta utilidad cuando se requiere

combinar medicamentos con el fin de lograr la PIO objetivo y, como se ha men-
cionado previamente, la posibilidad de que un paciente con glaucoma requiera
terapia de adición durante el curso de su enfermedad es alta.
Los beneficios de las terapias combinadas sobre las terapias concomitantes,
incluyen el evitar el lavado de la primera medicación cuando el paciente no
espera el tiempo prudencial entre medicamentos, la conveniencia de tener un
número menor de envases de medicamentos y menos gotas que aplicar al día
y la reducción de la exposición de la superficie ocular a preservantes. También
permite realizar máxima terapia médica tolerada de una manera eficaz y segu-
ra para la mayoría de los pacientes, así como mejora la tasa de adherencia al
tratamiento.
Las combinaciones fijas disponibles en América Latina incluyen:
–– Análogos de prostaglandinas + betabloqueador (latanoprost 0.005%/timo-

lol 0.5%l, travoprost 0.004%/timolol 0.5% y bimatoprost 0.03%/timolol
0.5%).
–– Agonista alfa 2-adrenérgico + betabloqueador (brimonidina/timolol).
–– IAC + betabloqueador (dorzolamida/timolol [primera combinación fija
aprobada por la FDA, en 1998] y brinzolamida 1%/timolol 0.5%).
–– IAC + agonista alfa-adrenérgico (brinzolamida 1%/brimonidina 0.2%, única
combinación fija sin timolol).
–– Terapia triconjugada (timolol 0.5%/brimonidina 0.2%/dorzolamida 2% y
bimatoprost 0.01%/timolol 0.5%/brimonidina 0.15%).
RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO
Para tratar a los pacientes con glaucoma es indispensable seguir algunos

pasos:
–– Establezca una buena línea de base.
–– Planee una presión objetivo que sea razonable.
–– Reduzca la PIO.
–– Planee un adecuado seguimiento para poder evaluar de forma juiciosa la
estabilidad de la PIO y el campo visual; realice tomografía de nervio óp-
tico y examen clínico.
–– Revise el curso de la enfermedad para poder evaluar modificaciones de la
PIO objetivo y el posible cambio de conducta terapéutica según la evalua-
ción de la progresión y su velocidad. Factores como severidad del daño,
esperanza de vida y presión a la que ocurrió el daño son importantes en 43
la determinación de la PIO objetivo.
La terapia médica de inicio se recomienda que sea eficaz en al menos un
25% de reducción de PIO, con mínimos efectos adversos y de fácil aplicación
para mejorar la tasa de cumplimiento de los pacientes, usando la monoterapia
que maximice el efecto terapéutico; el abordaje al paciente debe ser individual.
Se deben considerar la medicina elegida, la dosis de uso y los efectos adversos
tópicos y sistémicos.
Enseñar el correcto uso de las gotas a los pacientes y sus familias es muy
importante. El cuidadoso y suave cierre de los párpados luego de aplicar la gota
del medicamento aumenta el contacto entre la gota y la córnea, al eliminar la
acción de bomba lagrimal del parpadeo. De esa forma entra en el ojo más me-
dicina y menos medicina se absorbe sistémicamente. También es útil enseñar
a los pacientes la oclusión del conducto nasolagrimal al aplicar las gotas para
la reducción de la presión ocular. Algunos de los medicamentos también se
encuentran en presentaciones libres de preservantes, lo cual favorece la salud
de la superficie ocular.
Todas las medicinas disponibles para la reducción de la PIO han demostrado
ser superiores al placebo6. Los análogos de prostaglandinas están dentro de las
más eficaces en la reducción de la PIO, pero no todos los pacientes pueden
usarlos y durante el curso de la enfermedad la monoterapia puede ser inade-
cuada para obtener la PIO requerida. Estudios multicéntricos como el Ocular
Hypertension Treatment Study (OHTS)40 demostraron que después de cinco años
de seguimiento, cerca del 40% de los pacientes requirieron dos o más medicinas
para lograr la PIO objetivo y en el CIGTS41, después de dos años de seguimien-
to, más de un 75% de los pacientes necesitaron dos o más medicamentos para
alcanzar la PIO objetivo. Esto demuestra que la terapia médica en el paciente

con glaucoma es dinámica y requerirá ajustes a lo largo del seguimiento, por
lo cual es muy importante el cuidadoso control de las variables clínicas, funcio-
nales y estructurales que permita determinar el momento adecuado para cam-
biar o adicionar terapia.
Usar el menor número de medicinas que sea posible y en caso de requerir
uso combinado de terapias se debe dar el tiempo necesario para la absorción
de la primera. Diversos factores deben considerarse al seleccionar una medicina
para un determinado paciente, entre ellos: eficacia, mecanismo de acción, efec-
tos adversos, preferencias del paciente y costo.
La terapia médica del GPAA debe ser racional y buscar una adecuada reduc-
ción de PIO para lograr el objetivo de proteger el nervio óptico y la función
visual. Para lograrlo se requiere un uso adecuado de los medicamentos, inician-
do con la terapia de primera elección más eficaz para el paciente individual e
incrementando el tratamiento de forma escalonada, según los requerimientos
de cada paciente, verificando la clínica, la PIO, los campos visuales y realizando
tomografía óptica coherente del nervio óptico, sin dejar de lado las considera-
ciones de seguridad de los tratamientos y su asociación a comorbilidades del
paciente.
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Capítulo 4
La importancia de bajar
enérgicamente la presión
intraocular. Valores meta
Félix Gil Carrasco
Es bien sabido y se repite continuamente que la única forma clinicoquirúr-

gica de prevenir el deterioro o la progresión del daño inducido por el glaucoma
es disminuyendo la presión intraocular (PIO) a niveles de seguridad para cada
paciente en particular. Para esto, las primeras preguntas que el terapeuta de 47
glaucoma debe plantearse ante la decisión del tipo de tratamiento para cada
paciente en particular son:
–– ¿Este tratamiento que propongo es el suficiente para mi paciente?
–– ¿Este tratamiento es el adecuado para él?
Para poder tener la respuesta a esas dos preguntas hay que tener en cuenta
algunos aspectos fisiológicos básicos y conocer la historia natural de la enfermedad.
Sabemos, por ejemplo, que la patología subyacente en todos los tipos de
glaucoma es la pérdida de las células ganglionares de la retina. De igual manera,
sabemos que existe después de determinada edad (40-50 años) una pérdida
natural de esta capa de fibras, con la diferencia de que la pérdida inducida por
el glaucoma es mucho más acelerada y esa es la causa fundamental de la disfun-
ción visual, que puede llevar a la ceguera en el paciente en quien no se ha con-
trolado el padecimiento. Pues bien, reducir la tasa de pérdida de células ganglio-
nares de la retina a la tasa normal de pérdida que ocurre a medida que se enve-
jece es la meta fundamental de la terapia antiglaucomatosa (Fig. 1), por lo que un
diagnóstico temprano y un tratamiento suficiente y adecuado mantendrá una
calidad de vida visual durante más tiempo y sin tantas alteraciones campimétricas.
Por otro lado, muchas veces el glaucoma es el causante de la incapacidad
visual de los pacientes o la ceguera misma por situaciones no estrictamente re-
lacionadas al comportamiento de agresividad de la enfermedad en sí, sino que
se relacionan con algunos aspectos de desconocimiento de lo que es el glaucoma.
La forma más frecuente de presentación de los glaucomas, a excepción de
algunos como el agudo de ángulo cerrado, es asintomática; por lo tanto, los
pacientes pueden deteriorarse y hasta quedar discapacitados visualmente sin
saber la razón.
Objetivo del tratamiento

Reducir la pérdida de células ganglionares a niveles dependientes de la edad
Individuo normal
Paciente
con glaucoma Tratado
Sin
Ceguera tratamiento
Tiempo de vida del paciente
Tiempo
Figura 1. El objetivo del tratamiento es reducir la pérdida de células ganglionares a

niveles dependientes de la edad. Este gráfico muestra cómo el glaucoma no tratado pue-
de evolucionar hasta la pérdida total de la visión, pero un tratamiento que reduzca la
48 tasa de pérdida de células ganglionares de la retina puede preservar la visión durante
toda la vida del paciente.
Hay algunos reportes que indican que en países del primer mundo es facti-
ble que la mitad de los pacientes con la enfermedad no sepan que la tienen y
en países en vías de desarrollo por supuesto el porcentaje de desconocimiento
de la enfermedad es mayor. Esto en parte sucede porque el glaucoma no se
considera una enfermedad catastrófica según los criterios de los departamentos
de salud de los diferentes países y como consecuencia no existen campañas de
información orientadora y que prevengan a los pacientes.
Otro punto interesante que comentar es que el único enfoque terapéutico
para esta enfermedad es el control de la PIO, ya que los intentos hasta este
momento de conseguir una terapia de neuroprotección han sido fallidos.
Con la intención de poder ser efectivos en el tratamiento hipotensor ocular
del paciente glaucomatoso se acuñó el término de PIO meta u objetivo, que en
pocas palabras se definiría como la presión o los niveles de PIO dentro de los
cuales se puede retrasar o detener la progresión del glaucoma y de la pérdida
del campo visual como consecuencia. Se considera que la PIO meta varía entre
los diferentes pacientes y en el mismo paciente durante el curso de la enferme-
dad1. Esta definición es muy simple pero compleja a la vez, ya que tenemos
que basarnos en factores que son decisivos para poder llegar a elegir la PIO de
cada paciente. Estos factores incluyen, entre otros, la determinación de la PIO
con la que ocurrió inicialmente la lesión, que como es fácil comprender en la
mayoría de los pacientes es prácticamente imposible de conocer. Otros factores,
como el grado de la lesión y la velocidad de la progresión, son en ocasiones
también difíciles de acotar. Es fácil saber la magnitud o tamaño de la lesión en
L a i m p o r t a n c i a d e b a j a r e n é r g i ca m e n t e l a p re s i ó n i n t ra o c u l a r. Va l o re s m e t a
ese momento, pero determinar la velocidad de la progresión solo la podríamos

saber con un seguimiento clínico de meses y eso implicaría evidentemente la
desprotección tensional durante el tiempo de seguimiento observacional.
Otros factores que se deben de tomar en cuenta para la determinación de
la PIO meta son: la edad y el tiempo estimado de vida del paciente, la historia
familiar y el tipo de comportamiento del glaucoma en caso de que exista el
antecedente familiar de la enfermedad, así como los datos de comportamiento
de esta; también la raza y el costo-beneficio del uso o ausencia de tratamiento2-3
son factores que considerar en la determinación de la PIO meta.
Palmberg4,6 en sus revisiones de los estudios multicéntricos sobre la PIO y
el tipo nivel de glaucoma, que un poco más tarde analizaremos, concluyen que
hay que bajar el nivel de la PIO de cada paciente tanto como sea posible, así
como estabilizar su variabilidad, para minimizar el riesgo de progresión, ya que
sabemos que la variación durante el día de la PIO puede actuar como un factor
de riesgo independiente en la progresión del daño por glaucoma.
En los análisis críticos de los estudios clínicos aleatorizados para estudiar la
importancia de los niveles de la PIO en la progresión de la enfermedad se con-
cluyó que, en cada uno de los grupos estudiados, los niveles de PIO en los
pacientes que no presentaron mayor deterioro habían sido reducidos al menos
un 30%.
Cuando se trata de pacientes del Grupo de Estudio de Glaucomas Avanzados
(estudio AGIS)5, las PIO que mantuvieron un equilibrio de los campos visuales
oscilaron entre 12 y 13 mmHg, que equivalió a un 52% por debajo de la presión
basal de los sujetos incluidos en el estudio. En el Estudio de Glaucomas Tempra-
nos (EMGT), el equilibrio se logró bajando la PIO un 30% o más de la basal. En el
Estudio del Glaucoma de Tensión Normal (CNTGS) el equilibrio también se logró 49
con reducciones de la PIO del 30% o más y, finalmente, en el Estudio de Hipertensión
Ocular (OHTS) el verdadero control para que los pacientes no desarrollaran la
enfermedad se llevó a cabo cuando la PIO disminuyó un 30% o más6.
Sabemos que en estos momentos de la historia terapéutica del glaucoma
contamos con medicamentos que en monoterapia producen reducciones tensio-
nales lo suficientemente importantes como para llevar a los pacientes a su PIO
meta, y me refiero concretamente a los análogos de prostaglandinas y las pros-
tamidas. Su acción hipotensora ocular fundamentalmente está dada por la ac-
ción que ejercen sobre la vía uveoescleral, aunque también tienen efecto sobre
la vía trabecular en menor cuantía7.
Es muy factible que la primera causa de fracaso terapéutico sea la falta de
cumplimiento del paciente con respecto al uso de sus medicamentos, así que
conceptos como el de monoterapia tienen cabida real en estos momentos en el
argot del tratamiento del glaucoma.
La monoterapia es ideal como concepto para disminuir enérgicamente la PIO,
ya que un solo fármaco puede bajarla más de un 30%; además de que reduce
el riesgo de eventos adversos, la interacción de medicamentos y hasta el daño
corneal inducido por los conservadores de cada uno de los medicamentos al
usar terapéutica combinada concomitante. Por otra parte, un punto muy impor-
tante es que mejora el cumplimiento del paciente, por lo que tiene mucho
sentido iniciarla en pacientes recientemente diagnosticados con glaucoma.
Sin embargo, existen algunos estudios que demuestran que la monoterapia
con derivados de prostaglandinas a largo plazo no es suficiente para muchos
pacientes. La razón de esta pérdida de la efectividad hipotensora de estos me-
dicamentos probablemente no es porque los pacientes desarrollen taquifilaxia
a los análogos de las prostaglandinas, sino que seguramente la disfunción

trabecular crónica, que es el eje que se desequilibra para inducir la hipertensión
ocular, aumenta, trayendo como consecuencia mayores niveles de PIO.
En un estudio de pacientes con hipertensión ocular, Kass, et al.8 demostraron
que el 49% de los pacientes bajo tratamiento con monoterapia requirieron de
dos o más medicamentos para obtener una reducción de la PIO de un 20% al
quinto año de seguimiento.
En el Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study (CIGT), Lichter, et al.9
muestran que más del 75% de los pacientes requirieron dos o más medicamen-
tos para alcanzar su meta individualizada de PIO después de dos años de tra-
tamiento.
En un estudio de Covert y Robin10 de pacientes tratados con monoterapia
con análogos de las prostaglandinas, estos requirieron tratamiento adjunto
entre el 23.7% (travoprost) y el 29.8% (latanoprost).
Ante la insuficiencia terapéutica de una monoterapia, el concepto clínico real
es que un segundo fármaco se debe de agregar bajo diferentes premisas. Una,
cuando la PIO meta no se logre con monoterapia. Otra, cuando el daño papilar
se encuentre muy avanzado y requiramos de la máxima baja tensional posible
para evitar deterioro o, en su defecto, cuando observemos progresión del de-
terioro glaucomatoso aún con presiones meta logradas.
Finalmente quisiera agregar que no hay que tener temor por agregar medi-
cación complementaria a la monoterapia, ya sea con otro monofármaco o en su
defecto con alguna de las combinaciones fijas que existen en el mercado, pues-
to que esto no significa que se suspendan las prostaglandinas, sino que se
agrega medicación complementaria para reducir enérgicamente la PIO. Tampoco
50 hay que olvidar la posibilidad quirúrgica para lograr realmente frenar la evolu-
ción destructiva del glaucoma en los casos en los que exista un daño papilar
avanzado con PIO lejos de la meta, en los cuales aritméticamente con la suma
de la capacidad hipotensora de los medicamentos no lleguemos fácilmente a
ella, o también en los casos en los que exista catarata en forma concomitante
y en aquellos en los que exista intolerancia o poca confianza del paciente para
la aplicación de los medicamentos.
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Capítulo 5
Importancia de la adherencia
y la relación entre médico
y paciente en el tratamiento
médico del glaucoma
María del Rosario Varallo-Núñez
INTRODUCCIÓN
El glaucoma se caracteriza por ser una enfermedad crónica, lentamente pro-

gresiva y asintomática, cuyo principal objetivo terapéutico consiste en prevenir 51
la ceguera mediante la reducción de la presión intraocular (PIO). El tratamiento
tópico mediante la instilación de colirios hipotensores oculares es el tratamien-
to de elección para comenzar el tratamiento, reservándose la terapia láser o
quirúrgica para casos seleccionados. Sin embargo, en una mirada a largo plazo
de esta enfermedad crónica, el tratamiento médico se enfrenta al desafío de
mantener la adherencia y persistencia al mismo, lo que puede llevar al fracaso
terapéutico y la progresión de la neuropatía óptica1.
Aquellos pacientes con peores índices de adherencia al tratamiento del glau-
coma tienen mayor probabilidad de tener defectos campimétricos más severos2.
Se entiende por adherencia o compliance al grado de correspondencia entre
el tratamiento prescripto por el oftalmólogo y la conducta real del paciente.
En el caso del paciente que está cumpliendo correctamente el tratamiento para
el glaucoma, una buena compliance implica que se coloca las gotas de forma
correcta y regularmente para evitar las fluctuaciones de presión, así como la
asistencia regular a los controles de seguimiento. Se ha evidenciado un porcen-
taje de pobre adherencia al tratamiento del glaucoma tan alto como del 80%3.
El término «persistencia» alude al periodo de tiempo durante el cual existe
cumplimiento consistente del tratamiento según fue indicado.
En el caso de la persistencia al tratamiento médico del glaucoma, los estudios
clínicos demuestran que la mayoría de los pacientes discontinúa el tratamiento
dentro de los primeros seis meses en que fue indicado4, y prácticamente el 50%
de los pacientes han demostrado no se adherentes al tratamiento médico el 75%
del tiempo5. Según registros de farmacia Friedman, et al. encontraron que úni-
camente el 10% de los pacientes retiraron de forma ininterrumpida la medicación
el primer año de tratamiento6. Por lo tanto, podemos concluir que los pacientes
frecuentemente suspenden y recomienzan el tratamiento del glaucoma, siendo

muy pocos aquellos que lo cumplen sin interrupciones desde el momento del
diagnóstico.
La consecuencia más evidente de la no adhesión al tratamiento recomen-
dado es la falta de respuesta terapéutica. El estudio de las causas involucra-
das en la falta de adherencia al tratamiento es mandatorio para revertir esta
conducta con la consecuente pérdida visual en la población afectada por
glaucoma.
DETECTANDO LA FALTA DE ADHERENCIA

AL TRATAMIENTO MÉDICO DEL GLAUCOMA
Para atender al problema de la falta de adherencia, el oftalmólogo tratante

debe ser capaz en primer lugar de sospecharla y detectarla. Los oftalmólogos
tratantes han demostrado ser malos predictores a la hora de determinar cuáles
pacientes son cumplidores y cuáles no5.
Un posible indicio de incorrecto cumplimento con el tratamiento es la falta
de respuesta a este. En este sentido, si el paciente tiene la PIO llamativamente
elevada para lo esperado según la potencia del fármaco que se prescribió, pue-
de indicar que el paciente no lo está usando correctamente. Siempre se debe
pensar en falta de adherencia antes de cambiar o adicionar otra medicación que
vuelve aún más complejo el tratamiento y difícil de cumplir.
Algunos estudios muestran que los pacientes mejoran la adherencia al tra-
tamiento cinco días antes de la consulta y cinco días después7. En estos casos
52 el paciente en la consulta presentará valores de PIO dentro del rango deseado,
y a pesar de ello el campo visual puede mostrar deterioro significativo. Por lo
tanto, la progresión del daño en el nervio óptico a nivel anatómico o funcional
a pesar de estar la PIO en el rango deseado también puede ser indicio de falta
de adherencia al tratamiento. Los pacientes en general no son propensos a
admitir la pobre adherencia, lo que los aleja del rol del «buen paciente». Esto
ha quedado en evidencia en estudios sobre adherencia, donde se ha compara-
do la correlación entre la información proporcionada por el paciente sobre su
percepción sobre el cumplimiento frente a la adherencia real utilizando moni-
toreo electrónico8.
Es importante en el momento de preguntarle al paciente si cumple con el
tratamiento utilizar preguntas abiertas del tipo: «Cuénteme como usa su medi-
cación», en lugar de «¿Se está poniendo el latanoprost?». Esta última sería una
pregunta de tipo cerrado en la cual existe la posibilidad de que el paciente
pueda contestar con un simple «Sí» y no revela nada de si el paciente realmen-
te entendió el tratamiento y lo está haciendo bien. Cuando el paciente desco-
noce los nombres de los colirios que está usando se debe sospechar incumpli-
miento del tratamiento. Otras preguntas útiles pueden ser : ¿cuándo fue la úl-
tima vez que uso la gota?, ¿cuánto le dura un envase?, ¿ha notado alguna
molestia con el uso del colirio?; muchos de mis pacientes me cuentan que tienen
dificultad para usar las gotas todos los días, ¿qué dificultades encuentra usted
en su rutina a la hora de aplicarse las gotas?
Además de las preguntas directas al paciente, una manera indirecta de
averiguar sobre el cumplimiento del tratamiento es indagar en la farmacia
del Centro de Salud si el paciente está retirando la medicación de forma
periódica.
I m p o r t a n c i a d e l a a d h e re n c i a y l a re l a c i ó n e n t re m é d i co y p a c i e n t e e n e l t ra t a m i e n t o m é d i co d e l g l a u co m a
CAUSAS DE POBRE ADHERENCIA

AL TRATAMIENTO MÉDICO DEL GLAUCOMA
Se han identificado numerosas barreras o causas de pobre adherencia por

las cuales los pacientes no cumplen correctamente con las indicaciones médicas,
que se han categorizado en: a) factores del paciente (16%), b) factores socioam-
bientales (49%), c) factores relacionados con el régimen terapéutico (32%), y d)
factores dependientes del prestador de salud (3%)9. En la tabla 1 se resumen
las barreras a la adherencia y persistencia del tratamiento médico del glaucoma.
Factores dependientes del paciente
Puesto que el glaucoma es una enfermedad lentamente progresiva y asinto-

mática hasta la fase final, es difícil para el paciente percibir beneficio del trata-
miento diario, cuyo objetivo es preservar la visión. La falta de educación sobre
el glaucoma se asocia a pobre adherencia10. Aquellos pacientes que tienen
historia de familiares ciegos por glaucoma son mejores candidatos para cumplir
con el tratamiento. Aproximadamente un tercio de los casos de falta de adhe-
rencia en glaucoma se considera intencional en pacientes que no perciben be-
neficio del tratamiento o desconocen las consecuencias de la falta de cumpli-
miento11, en oposición a aquellos pacientes que presentan causas no intencio-
nales como olvido o demencia, entre otras.
Por otro lado, la correcta administración de un tratamiento oftálmico requie-
re otras destrezas que las necesarias para cumplir correctamente con un trata-
miento por vía oral, ya que exige mayor coordinación manual. Es frecuente la
53
contaminación del frasco gotero tocando el ojo o la cara durante la administra-
ción, así como la dificultad para administrar exactamente una gota o errar al
ojo durante la instilación. Los factores asociados a la pobre técnica incluyen
mayor edad, falta de entrenamiento en técnicas de autoadministración de coli-
rios, sexo femenino, artritis, defecto más severo del campo visual y menor nivel
educacional12. Otras barreras detectadas al cumplimiento del tratamiento para
el glaucoma incluyen el olvido, el estar lejos de casa a la hora de recibir la
medicación con horarios o frecuencia de instilación poco convenientes para el
estilo de vida del paciente13.
Como en toda enfermedad crónica, el paciente pasa por diferentes fases
psicológicas hasta lograr la aceptación de la patología (negación, ira, negocia-
ción, depresión y finalmente aceptación). Cuando el paciente logra aceptar la
dolencia está preparado para comprender la enfermedad y para establecer un
compromiso consigo mismo de cara al futuro.
Factores relacionados con el tratamiento
Tanto los principios activos de los colirios como los conservantes no están
exentos de efectos secundarios, que pueden ser locales o sistémicos según las
diferentes medicaciones. De acuerdo con las investigaciones, un mayor grado
de complejidad del tratamiento en relación a la cantidad y frecuencia de insti-
lación de colirios se asocia con una reducción significativa en la adherencia14.
Esto se agrava si consideramos que los pacientes que sufren glaucoma en
general son pacientes añosos, con otras patologías asociadas a la edad como
diabetes, depresión, hipercolesterolemia e hipertensión arterial, que requieren

a su vez de medicación crónica, volviendo más complejo el plan terapéutico
global del paciente15.
Factores socioambientales
El tratamiento del glaucoma requiere medicación en general costosa y no

siempre accesible para el paciente. La dificultad del acceso al servicio de salud,
ya sea por problemas geográficos o socioeconómicos, también constituye una
limitante al cumplimiento correcto del tratamiento. Es importante identificar
estos factores limitantes para brindar soluciones a posibles interrupciones te-
rapéuticas.
Factores relacionados con el prestador
La relación entre médico y paciente y la habilidad del oftalmólogo para co-

municarse con el paciente son claves para mejorar la adherencia al tratamiento.
El servicio de salud al que asiste el paciente debe asegurar la facilidad para
agendar al paciente para los controles de presión y demás estudios de segui-
miento en tiempo y forma de acuerdo al protocolo disponible según la severidad
del glaucoma que presente el paciente. Asimismo, la facilidad al acceso para la
repetición de la receta médica incide positivamente en el cumplimiento correc-
to del tratamiento. Se debe estar atento a la falsa sensación de seguridad que
perciben los pacientes bajo tratamiento médico, lo que puede hacer que sean
54 menos proclives a acudir a los controles clínicos pensando que por usar la
medicación están totalmente protegidos de una eventual descompensación del
glaucoma y consecuente progresión16.
ESTRATEGIAS PARA MEJORAR LA ADHERENCIA

DEL PACIENTE AL TRATAMIENTO
Comunicación entre médico y paciente
La detección de la falta de adherencia, la motivación del paciente y la detec-

ción de barreras al cumplimiento del tratamiento dependen de la buena comu-
nicación entre médico y paciente. Un estilo de comunicación «centrado en el
paciente» implica la incorporación del paciente en la evaluación, comprensión
de la enfermedad y en la toma de decisiones sobre el tratamiento, lo cual está
asociado con mejores resultados terapéuticos17.
El entrenamiento de los profesionales en habilidades de comunicación me-
jora tanto la capacidad para la evaluación como la adherencia al tratamiento17.
Es tarea del oftalmólogo tratante, además de solicitar estudios, tomar la PIO
y repetir la medicación, reforzar en cada control la educación sobre la impor-
tancia del tratamiento y la asistencia a los controles. Adicionalmente un progra-
ma de recordatorio de la cita al paciente que puede ser automático mediante
mensaje de texto al celular o por llamada a aquellos pacientes que se hayan
saltado controles contribuye a mejorar el grado de involucramiento del pacien-
te con el tratamiento.
Educación del paciente
La calidad de información que tiene el paciente en cuanto a la historia na-

tural del glaucoma, así como sobre los beneficios y efectos secundarios del
tratamiento, se relaciona de forma directamente proporcional con la adherencia
a este.
Por este motivo es mandatorio instruir al paciente al momento del diagnós-
tico, sin agobiarlo con posibles escenarios ominosos sobre las características
del glaucoma y los efectos secundarios de la medicación. Una opción es dispo-
ner de videos documentales que el paciente puede mirar junto con sus familia-
res, así como proporcionar folletería que disipe miedos acerca de la patología,
lo cual favorecería la posibilidad de procesar nueva información sobre su esta-
do de salud. Esta educación debe realizarse sistemáticamente en cada visita, ya
sea por el oftalmólogo tratante o con la asistencia de otro tipo de personal de
salud entrenado para ese fin. Es de valor también la educación de los familiares
que acompañan al paciente a la consulta. Estas instancias educativas también
deben incluir el entrenamiento del paciente y sus familiares sobre la técnica
para la correcta aplicación de colirios oftálmicos, así como la supervisión de lo
aprendido, especialmente en los primeros meses del diagnóstico. En el siguien-
te apartado se resumen las recomendaciones para la autoadministración de
colirios oftálmicos. Considerar proporcionarle al paciente un frasco de lágrimas
artificiales para enseñarle la técnica y para que pueda practicar en domicilio.
En los controles siguientes se debe supervisar su técnica de instilación. Si el
paciente tuviera dificultades especiales para autoadministrarse la medicación
(artrosis, temblor, demencia), se designará y entrenará a un cuidador para que
55
aplique la medicación. Para aquellos pacientes que tienen dificultades para
manipular los frascos de colirios existen dispositivos en el mercado, a los cua-
les se adaptan dichos envases, que facilitan la instilación y que pueden adqui-
rirse en farmacias de venta libre al público18. El ajustar los horarios de instilación
a la rutina diaria del paciente facilita el cumplimiento (p. ej., al lavarse los
dientes, con el desayuno, cuando toma la medicación para otras patologías).
También son de utilidad los esquemas impresos explicativos sobre los horarios
y frecuencia de uso de la medicación.
Recomendaciones para la instilación

de gotas oftálmicas
Previo lavado de manos, el paciente debe estar sentado en una silla con la
cabeza ligeramente levantada y la mirada hacia arriba o recostado en la cama.
En caso de tratarse de una suspensión, el frasco gotero debe ser agitado previo
a la instilación. Se debe retraer suavemente el párpado inferior hacia abajo con
la mano no dominante, mientras se toma el frasco de colirio con la mano do-
minante. Se acerca el frasco gotero hasta una distancia aproximada de 2 a 5
cm de la cara asegurándose de no tocar la piel para evitar la contaminación del
colirio. Se aprieta el frasco de modo que solamente una gota sea dispensada
en el fondo de saco. Con los ojos cerrados se debe mantener la oclusión a nivel
del conducto nasolagrimal durante un minuto para minimizar la absorción sis-
témica. Cualquier exceso de producto sobre la piel debe ser limpiado para
evitar alergias o pigmentación de la piel por prostaglandinas. Antes de aplicar
una segunda gota se debe esperar cinco minutos.
Tabla 1. Barreras a la adherencia y persistencia del tratamiento

médico del glaucoma
Factores socioambientales Falta de apoyo familiar o social

Soltero o divorciado
Bajos ingresos
Eventos vitales estresantes
Lejos del hogar a la hora de medicar
Cambios de rutina
Dificultades geográficas de acceso al servicio de salud
Factores de la medicación Efectos secundarios

Ardor en la aplicación
Complejidad del tratamiento
Factores del paciente Conocimiento sobre la enfermedad y el tratamiento

Olvido
Dificultad para administrarse las gotas
Factores psicológicos. Falta de motivación
Comorbilidades
Edad avanzada
Factores del prestador Relación entre médico y paciente. Comunicación

56 Disponibilidad en las agendas para controles
Facilidad de acceso a la receta
Simplificar el tratamiento
Es recomendable prescribir un plan terapéutico lo más simple posible, que

favorezca las medicaciones de aplicación una vez por día como las prostaglan-
dinas, o la utilización de combinaciones fijas que reducen el número de insti-
laciones19.
Minimizar efectos secundarios
Es aconsejable interrogar al paciente cuando asiste a los controles sobre

posibles efectos secundarios como ardor al administrar la medicación, síntomas
relacionados a enfermedad de superficie ocular, alergia y demás efectos secun-
darios sistémicos. La oclusión del conducto lagrimal durante un minuto inme-
diata a la instilación minimiza la absorción sistémica del fármaco a partir de la
mucosa nasal. Si se detectan efectos secundarios que amenacen el cumplimien-
to del tratamiento, se debe cambiar la medicación por preparaciones sin con-
servantes20 o formulaciones más amigables, como la brinzolamida en lugar de
la dorzolamida, esta última de inferior pH21.
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Capítulo 6
Nuevos medicamentos
y modalidades terapéuticas
en glaucoma
Armando Castillejos Chévez
INTRODUCCIÓN
A pesar de toda la investigación que se realiza año tras año, la fisiopato-

logía exacta de la gran mayoría de los glaucomas aún se desconoce. Se sabe 59
que existen factores de riesgo comprobados, tales como la presión intraocular
(PIO) elevada, la edad avanzada, antecedentes heredofamiliares, la miopía
axial, el grosor corneal central y una presión baja del líquido cefalorraquídeo.
Además, se sospecha fuertemente de otros factores, tales como alteraciones
en la autorregulación del flujo vascular retiniano, el estrés oxidativo y la for-
mación de radicales libres, alteraciones en la producción y expresión de cito-
cinas locales, estimulación de la liberación de glutamato, una inmunidad local
aberrante, una perfusión irregular de la cabeza del nervio óptico, así como un
drenaje inadecuado de neurotoxinas y desechos del metabolismo a nivel de
las células ganglionares1. Con todos estos factores de riesgo comprobados y
sospechados, sorprende que la disminución de la PIO continúe siendo la úni-
ca medida efectiva para la prevención y tratamiento de dicha enfermedad.
Entre las opciones terapéuticas con las que contamos para disminuir la
PIO se encuentran los tratamientos tópicos, la terapia oral, el tratamiento con
láser de la malla trabecular y/o cuerpo ciliar y la cirugía filtrante. Aunque en
los últimos años el tratamiento con láser ha ido ganado popularidad, la tera-
pia tópica continúa siendo la opción de primera intención en la mayoría de
los casos para la mayoría de los oftalmólogos. A pesar de ello, han pasado
más de dos décadas desde que nuevas familias de medicamentos hipotenso-
res se han lanzado al mercado. Sin embargo, hay en puerta nuevos medica-
mentos hipotensores con mecanismos de acción novedosos, así como la ex-
ploración de nuevas vías de administración de fármacos ya probados 2-4. Por
último, quedan por explorar muchas otras vías y blancos de tratamiento que
en un futuro no muy lejano probablemente se puedan aprovechar y explotar
(Fig. 1).
Figura 1. Blancos de nuevos tratamientos farmacológicos y dispositivos para el trata-

miento del glaucoma.
60
NUEVOS AGENTES FARMACOLÓGICOS
El año 2017 se caracterizó por ser el primero en más de dos décadas en el

que se aprobaron dos tratamientos hipotensores por la Food and Drug Admi-
nistration de los EE.UU.: Vyzulta® (0.024% latanoprosteno bunod [LBN]) y Rho-
pressa® (0.02% netarsudil)3-5. En el caso del LBN, se trata de un profármaco, que
tras varios pasos metabólicos libera óxido nítrico (ON) y ácido latanopróstico,
un agonista del receptor FP de prostaglandinas. Se sabe que el ON relaja las
fibras de músculo liso del cuerpo ciliar y de la malla trabecular actuando a
través de la vía guanilato ciclasa/monofosfato de guanosina cíclico/proteinci-
nasa G. También afecta la producción de humor acuoso al actuar sobre trans-
portadores iónicos. En estudios clínicos, el LBN demostró una disminución
significativa de la PIO (de 0.8-1.2 mmHg) comparado con latanoprost al 0.005%
después de 28 días de uso una vez al día, sin diferencias significativas en efec-
tos secundarios o tolerabilidad.
El segundo agente aprobado es el netarsudil, un inhibido de la Rho cinasa,
que además posee actividad inhibitoria del transportador de noradrenalina. Se
cree que esta doble acción inhibitoria disminuye la PIO aumentando el flujo de
salida del humor acuoso, disminuyendo la presión venosa epiescleral diurna y
suprimiendo la formación de humor acuoso. Es interesante notar que al com-
pararse este medicamento con el latanoprost al 0.005% en estudios clínicos
aleatorizados, se observó no inferioridad del primero solo en pacientes cuya
PIO basal era menor a 27 mmHg, con una disminución promedio de la PIO del
23% con ambos medicamentos. Entre los efectos adversos reportados, el más
N u e v o s m e d i ca m e n t o s y m o d a l i d a d e s t e ra p é u t i ca s e n g l a u co m a
común (con una incidencia del 59%) fue el de hiperemia conjuntiva, seguido por
hemorragias conjuntivales (17%) y córnea verticillata (15%). Todos los efectos
adversos desaparecieron al descontinuarse el uso del medicamento, y una dosis
de una vez al día fue mejor tolerada vs. dos veces al día, por lo que la prime-
ra fue la que finalmente se aprobó por la FDA. Actualmente se encuentra en
ensayos de fase 3 una combinación fija de netarsudil y latanoprost (Roclatan®).
Adicionalmente a los dos compuestos ya mencionados, también se están
investigando dos familias de fármacos nuevos. El trabodenosón es un agonista
altamente selectivo del receptor de adenosina que da lugar a un aumento en la
expresión de proteasa A y metaloproteinasa 2 (MMP2)6. Estas proteasas digieren
y eliminan colágeno hidrolizado tipo IV, uno de los causantes de aumento en la
resistencia de la matriz extracelular de la malla trabecular. Aunque en ensayos
clínicos de fase 2 se observó una reducción promedio de 4.1 mmHg en pacien-
tes que recibieron dos dosis diarias tópicas de 500 um vs. placebo, estudios
posteriores no han podido demostrar no inferioridad al compararlo contra el
uso de timolol dos veces al día.
Existen además estudios en el desarrollo de nuevos análogos de prosta-
glandinas, en fármacos que actúen sobre los receptores EP2 y EP4 1-4. Estos
receptores pueden encontrarse en la malla trabecular y en células del canal
de Schlemm. El omidenepag isopropil es un agonista del receptor EP2 que en
ensayos de fase 2a demostró una eficacia similar al latanoprost 0.005% con
una concentración del 0.002% después de 4 semanas de uso. El sepetaprost,
actualmente en ensayos de fase 2b, es un agonista del receptor EP3, recepto-
res que se encuentran principalmente en la malla trabecular y cuerpo ciliar,
mejorando así el flujo tanto por la vía trabecular como por la uveoescleral. En
los ensayos fase 2 en los que se comparó el sepetaprost frente a latanoprost, 61
se observó una disminución de la PIO diurna mayor en el primer grupo (−7.2
vs. −6.6 mmHg).
SISTEMAS DE SUMINISTRO DE FÁRMACOS

PARA EL TRATAMIENTO DEL GLAUCOMA
Probablemente el principal problema del uso de medicamentos tópicos para

el tratamiento del glaucoma es el pobre apego que existe entre los pacientes.
No es secreto que el uso de gotas oculares como sistema de suministro de
fármacos es complejo y poco amigable con el paciente. Por lo tanto no debe
sorprendernos que existan esfuerzos importantes por parte de la industria far-
macéutica para desarrollar sistemas de administración de fármacos más eficien-
tes y costo-efectivos. Entre las características deseables que debieran de poseer
estos sistemas podemos enumerar las siguientes:
–– Duración de la eficacia durante ≥ 6 meses, con una magnitud de acción
no inferior a la de los análogos de prostaglandinas.
–– Efectos adversos oculares iguales o menores a los observados con trata-
miento tópico.
–– Un sistema bioerosionable que minimice la necesidad de procedimientos
invasivos para la retirada del dispositivo.
–– Un procedimiento de inyección o instalación fácil y seguro, que permita
realizarlo en el consultorio.
–– El ingrediente farmacológico activo debe conferir una disminución de la
PIO sostenida, independientemente de factores internos o externos.
Tabla 1. Sistemas extraoculares clínicamente evaluados de liberación

sostenida
Sistema/ Fármaco Laboratorio Duración Fase clínica

dispositivo farmacéutico del estudio
Anillo periocular Bimatoprost Allergan/ 6 meses Fase 2

ForSight Vision 5
Tapón de punto Latanoprost Eximore Ltd. 6 meses Fase 1/2
Tapón de punto Latanoprost Mati 3.5 meses Fase 2

Therapeutics
Dispositivo Travoprost Ocular 3 meses Fase 3

canalicular Therapeutix
Tapón de punto Bimatoprost Vistakon 14 días Fase 2

Pharmaceuticals
–– A continuación revisaremos brevemente algunos de los dispositivos en

desarrollo actualmente; en las tablas 1 y 2 se resumen algunos de los
dispositivos que ya han sido evaluados clínicamente.
62
Dispositivos perioculares
El uso de este tipo de dispositivos tiene sus orígenes desde el año de 1974,
cuando el primer dispositivo de este tipo, que estaba diseñado para colocarse
en el fórnix inferior durante 7 días, fue aprobado por la FDA. Sin embargo este
tipo de dispositivos se abandonó rápidamente por causar incomodidad al pa-
ciente y por sus desplazamientos y extrusión frecuentes.
Actualmente existen dispositivos perioculares diseñados para liberar de
manera continua una dosis de bimatoprost durante 180 días7. El dispositivo se
coloca en el consultorio y se mantiene en su lugar hasta que se requiera su
recambio. Actualmente se están realizando ensayos clínicos de fase 2 de estos
dispositivos, así como dispositivos que liberan una combinación fija de bima-
toprost y timolol.
Tapones de punto lagrimal/canaliculares
Este tipo de dispositivos se muestran tan prometedores que actualmente dos

compañías farmacéuticas se encuentran en ensayos clínicos en humanos1-4,8.
Ocular Therapeutix desarrolló un tapón de punto lagrimal con liberación pro-
longada de travoprost; se trata de un cilindro compuesto por un hidrogel reab-
sorbible de polietileno glicol, en el cual se suspenden micropartículas de ácido
poliláctico que contienen travoprost. Después de colocarse en la porción verti-
cal del canalículo superior o inferior, el tapón se hincha tras entrar en contacto
con la película lagrimal, llenando totalmente el canalículo y disolviéndose meses
Tabla 2. Sistemas intraoculares clínicamente evaluados de liberación

sostenida
Sistema/ Fármaco Laboratorio Duración Fase clínica

dispositivo farmacéutico del estudio
Barra Bimatoprost Allergan 4 meses Fase 3

intracameral:
Bimatoprost SR
Barra Travoprost Aerie (Envisia) 12 meses Fase 2

intracameral:
ENV515
Barra Latanoprost PolyActiva 6 meses Fase 1

intracameral:
PA5108
Deposito Latanoprost Peregrine 3 meses Fase 2

liposomal Ophthalmic
subconjuntival:
POLAT-001
Dispositivo Latanoprost BioLight Life 3 meses Fase 1/2

subconjuntival: Sciences Ltd./ 63
Eye-D/VS101 ViSci Ltd.
Implante/barra Latanoprost EyePoint 3-6 meses Fase 1

sunconjuntival: Pharmaceuticals/
Durasert™ Pfizer
Implante Travoprost Glaukos 12 meses Fase 3

anclado a Corporation
esclera: iDose
después. Debido a que el cilindro contiene también partículas de fluoresceína,

la correcta colocación de este puede confirmarse mediante el uso de luz de azul
de cobalto. En un ensayo clínico fase 2b se observó una disminución de la PIO
4.5 a 5.7 mmHg durante 90 días, comparado con 6.5 a 7.6 mmHg en pacientes
que usaron gotas de timolol. Los tapones mostraron una retención del 91% el
día 60, 88% el día 75 y 48% el día 90, lo que es consistente con la tasa de di-
solución esperada. Estos dispositivos se encuentran actualmente en ensayos
clínicos fase 3. Mati Therapeutics también ha publicado datos de un dispositivo
similar, en el que se utilizan tapones que liberan latanoprost.
Los tapones de punto lagrimal representan una opción atractiva para el tra-
tamiento del glaucoma, pues han tenido un buen éxito en el tratamiento de ojo
seco. Sin embargo, la magnitud de la disminución de la PIO puede estar limita-
da por la distancia existente entre los puntos lagrimales y el sitio de acción del
medicamento. Otros puntos que analizar son el riesgo de la pérdida desaperci-

bida del dispositivo, y el aumento de la tasa de canaliculitis y epífora.
Implantes intraoculares
Entre los implantes que actualmente están en desarrollo, el más avanzado

en su desarrollo es el implante intracameral bioerosionable de bimatoprost
(Bimatoprost SR, Allergan), que actualmente se encuentra en evaluación en
cuatro ensayos clínicos fase 37-9,11. El dispositivo está compuesto por el mismo
material polimérico del Ozurdex®, y en estudios se ha observado una disminu-
ción de la PIO a los 6 meses que va de 5.4 a 6.8 mmHg. Interesantemente, la
frecuencia de efectos adversos extraoculares y de la superficie ocular es mucho
menor o incluso nula al tratarse de un implante intracameral. Aunque los resul-
tados preclínicos y clínicos de dichos dispositivos son prometedores, queda aún
abierta la pregunta sobre la seguridad a corto y largo plazo de dicha estrategia
terapéutica, desde el proceso de inyección hasta el potencial daño al endotelio
corneal por el contacto físico crónico de los cilindros.
Implantes subconjuntivales
Los implantes y/o depósitos subconjuntivales reducen el riesgo de efectos

adversos a nivel del endotelio corneal, además de que son percibidos como
menos invasivos que un implante intracameral. La desventaja de dicha estrate-
64 gia es la localización más lejana del sitio de acción farmacológica, y el perfil de
seguridad ocular puede ser parecido, o incluso peor, a la del tratamiento tópico
(p. ej., hiperemia conjuntiva en el caso de los análogos de prostaglandinas).
Actualmente existen tres sistemas subconjuntivales en desarrollo y en evalua-
ción en ensayos clínicos9-11. Peregrine Ophthalmic está desarrollando una for-
mulación de depósito de latanoprost liposomal. La ventaja del uso de liposomas
es que se evita el uso de dispositivos, por lo que estos pueden inyectarse
mediante una aguja 30 G y la formulación maximiza la cantidad de fármaco que
puede cargarse en el espacio subconjuntival, que por mucho supera al espacio
intracameral. En un estudio piloto con seis pacientes se observó una disminu-
ción sostenida de la PIO de aproximadamente el 20% durante 3 meses.
Los otros dos sistemas en estudio son implantes monolíticos. EyePoint, en
colaboración con Pfizer, ha estado explorando la versión bioerosionable de su
implante Durasert™, cargado con latanoprost. Sin embargo, los ensayos parecen
haberse detenido de manera prematura y no existe información adicional al
respecto por el momento. El tercer dispositivo ha sido desarrollado por BioLight
Lifesciences; se trata de un dispositivo no degradable (Eye-D) que se inserta por
una incisión conjuntiva y que libera latanoprost. Sin embargo no existen datos
clínicos aún publicados sobre dicho dispositivo.
CONCLUSIÓN
El futuro de la terapia del glaucoma es fuerte, tanto en términos de alcanzar

una disminución de la PIO estable y de mayor magnitud mediante dispositivos
de liberación novedosos, como en la emergencia de investigaciones que nos
permitan entender mejor los fenómenos alrededor de esta patología. Los es-
fuerzos de incluir avances en terapia génica como una estrategia para restable-
cer la fisiología ocular son prometedores, aunque aún queda mucho por cono-
cer en cuanto a serotipos específicos, regulación de blancos de expresión ge-
nética en tejidos específicos, así como seguridad a largo plazo antes de su
aplicación clínica. Por lo tanto, parece ser que el tratamiento médico aún tendrá
un papel central en el control de la PIO a un corto y medio plazo, pues es hoy
en día la estrategia con mejor predictibilidad y perfil de seguridad.
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11. Aref AA. Sustained drug delivery for glaucoma: current data and future trends. Curr Opin Ophthal-
mol. 2017;28:169-74.
Capítulo 7
Enfoque no hipotensor
del tratamiento del glaucoma
Manuel José Justiniano y Lucía Villarroel
INTRODUCCIÓN
El glaucoma es una neuropatía óptica, específicamente, una enfermedad

neurodegenerativa, caracterizada por la pérdida de capas de células gangliona- 67
res retinales (CCGR) y sus axones. En el pasado, se consideraba que era un
sinónimo a aumento de la presión intraocular (PIO), pero con el tiempo fue
claro considerar al aumento de la PIO como solo un factor de riesgo.
Actualmente el glaucoma se considera una enfermedad multifactorial, en la
que se sabe que participan diferentes factores de riesgo, hereditarios, metabó-
licos y fisiopatológicos, que, en su mayoría, aun no son completamente com-
prendidos ni han sido plenamente estudiados1.
La hipertensión ocular es solo un factor de riesgo al desarrollo y progresión
del glaucoma, pero en los diversos estudios multicéntricos se detectó que en
las diferentes etapas de la enfermedad, pese a una adecuada reducción de la
PIO con tratamiento, la enfermedad aún progresa2-4. Esto demuestra que dismi-
nuir solo la PIO no previene la adicional pérdida progresiva de campo y de fibras
en todos los pacientes.
Por lo tanto, el glaucoma no es una sola enfermedad, sino que es una neu-
rodegeneración progresiva y no solo una condición relacionada a la PIO, y que
no solo afecta el ojo, sino a la vía visual central entera, incluyendo el tallo
cerebral y el cerebro5.
Prevenir la muerte de CCGR con terapias neuroprotectoras que se enfocan
a otros factores diferentes a la PIO podría ser el futuro del tratamiento de glau-
coma. Estas terapias neuroprotectoras se refieren a identificar los mecanismos
que protegen de la apoptosis o la degeneración en el sistema nervioso. Ha sido
un tema común para investigar y tratar el de las enfermedades crónicas dege-
nerativas, como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, considerándose
dentro de este grupo a cualquier terapia para prevenir, retardar o revertir el
daño celular. Es clave la investigación de cuáles son las causas del daño y
progresión de este en la cabeza del nervio óptico y la capa de CCGR, con el

objetivo de buscar un planteamiento diferente en el tratamiento del glaucoma,
no enfocándose solo en la reducción de la PIO, sino también buscando estrate-
gias o mecanismos que puedan frenar el daño celular o recuperar y regenerar
nuevas células de la vía dañada6.
Para poder entender la diversidad que ofrece la neuroprotección, es necesa-
rio comprender los mecanismos que, fisiopatológicamente, inician, continúan o
ayudan al progreso del daño causado por el glaucoma.
FISIOPATOLOGÍA DEL DAÑO CELULAR
Se han postulado varios mecanismos, pero aún sigue en discusión si el daño

primario sucede en el cuerpo de la célula ganglionar o en los axones.
El glaucoma se considera una enfermedad axonal (de la materia blanca),
mientras que el daño agudo por altos niveles de PIO afecta al cuerpo celular o
materia gris7. En las lesiones axonales, el metabolismo es alterado indirecta-
mente, permitiendo a los tratamientos llegar a actuar después del ataque agu-
do. En las enfermedades del cuerpo de la célula, el metabolismo se afecta di-
rectamente, y por esa razón la opción de dar tratamiento para cambiar el pro-
nóstico es de 45-90 minutos.
En el glaucoma, lo que existe también es una degeneración transináptica,
de acuerdo a lo demostrado en experimentación con primates, y eso explica
que la lesión se extienda por la vía visual en el cerebro, lo que contribuye a la
progresión del glaucoma8.
68 Según esto, terapias combinando reducción de la presión ocular, con agentes
neuroprotectores, pueden brindar protección a las neuronas locales y centrales,
y al ser el glaucoma una enfermedad crónica con daño axonal, es una buena
candidata para neuroprotección9.
Excitotoxicidad inducida por glutamato
Este proceso está implicado en casi todas las enfermedades neurodegenera-

tivas. Este aminoácido es un neurotransmisor esencial en el sistema nervioso
central y la retina, y su concentración mayor que los niveles fisiológicos es
tóxica para las neuronas, dependiendo del tiempo y los niveles de su aumento.
Se ha observado que la hipersensibilidad al glutamato puede suceder en ciertas
condiciones, y es por esa razón que los niveles elevados no son lo único re-
querido para producir daño celular.
Lo que se inicia es una cadena de eventos, originados por la persistente
activación de los receptores ionotrópicos de glutamato10. La activación de los
receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) lleva a la apertura de canales iónicos,
con ingreso de calcio y sodio extracelular. La neurotoxicidad mediada por glu-
tamato es dependiente de la entrada de calcio, que actúa como un segundo
mensajero para activar la cascada que lleva al daño (Fig. 1)11,12.
La excitotoxicidad se ha postulado como una vía común de respuesta en
varios estímulos, como hipoglucemia, hipoxia, isquemia y enfermedades cró-
nicas neurodegenerativas. Estudios experimentales de la neuroprotección en
la retina han utilizado estos estímulos y han hallado potenciales efectos neu-
roprotectores de los agentes moduladores del receptor de NMDA (MK801,
E n f o q u e n o h i p o t e n s o r d e l t ra t a m i e n t o d e l g l a u co m a
Cascada de la excitotoxicidad
Falla
↑ Aumentan
Ca++
fosfolipasas
ATPasa
Intercambio Disfunción de
↑ Ca++ la membrana
Na+/Ca++
mitocondrial
Apertura de ↑ Aumento y
canales Ca++ activación de
dependientes las caspasas/
del voltaje proteasas
Supresión
Despolarización Activación
del bloqueo Muerte
con salida del
de Mg++ celular
de K+ y entrada receptor
del receptor
de Na+ NMDA
NMDA
Liberación
69
de glutamato
Activación
de NOS
Figura 1. Cascada de la excitotoxicidad que lleva al daño o muerte neuronal, causada

por la exposición a concentraciones excesivas de glutamato (adaptada de Di Polo, et al.13).
NMDA: N-metil-D-aspartato; NOS: sintetasa del óxido nítrico.
memantina), antagonista del receptor AMPA/KA (CNQX) y bloqueadores de los

canales de calcio (diltiazem, lomericina, verapamilo, ω-conotoxina). Estos estu-
dios confirman el rol de la excitotoxicidad en la degeneración retinal y además
demuestran que los múltiples mecanismos que pueden prevenir el daño que
causa le excitotoxicidad en la retina12.
Para poder mantener las concentraciones normales de glutamato sináptico,
y así proteger las células, es necesaria la adecuada eliminación del exceso. Para
esto las células de Müller y los astrocitos presentan transportadores de gluta-
mato, que lo llevan desde el espacio extracelular hacia el tejido glial, donde la
glutaminosintetasa lo convierte en glutamina, que es no tóxica, la cual es lle-
vada a las células neuronales, donde la glutaminasa lo vuelve a convertir en
glutamato, así este ciclo mantiene la concentración necesaria del neurotransmi-
sor y se previene su toxicidad.
De todas maneras, es correcto decir que esta toxicidad es una respuesta inicial
a la presión elevada e isquemia, o secundaria a la liberación de glutamato de
células muertas. Experimentalmente tenemos muchas pruebas que altas dosis o
exposición prolongada al glutamato promueve la muerte celular14, pero no hay
certeza en definir si el nivel de glutamato está realmente elevado en glaucoma.
Renuncia de neurotrofinas
Al desarrollarse el sistema nervioso, el exceso de neuronas es controlado

por apoptosis. Las neuronas requieren factores de crecimiento neurotrófico, que
llegan por el flujo axoplásmico retrógrado. Este factor de crecimiento regula el
metabolismo celular15 y donde no está presente, la célula muere. Este grupo de
péptidos comprende al factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el factor
de crecimiento neuronal (NGF), la neurotrofina (NT) 3 y la NT-416,17.
La falta del BDNF y el NGF liberados por células ganglionares resulta en la
apoptosis de las células en desarrollo, pese a que se cree que no debe tener
efecto en la supervivencia de células ganglionares maduras. Por eso, en el
glaucoma, el bloqueo del transporte axonal resulta en deprivación de NT, lo que
lleva a la muerte celular17,18.
Apoptosis
El término apoptosis se refiere a la muerte celular programada. Es un pro-

70 ceso en que la célula comete suicidio, resultando en encogimiento, fragmenta-
ción de su material genético y picnosis nuclear19.
En la necrosis, en cambio, la destrucción de la membrana celular lleva al
vaciamiento de su contenido en la matriz extracelular (MEC), lo que daña y mata
a las células vecinas. Estos procesos de muerte celular parecen ser bifásicos, y
los experimentos han mostrado degeneración de las CCGR en fases lentas y
rápidas20. Por eso es posible pensar que la fase temprana de la degeneración
presenta necrosis, seguida por apoptosis.
Hay varios factores detonantes para la apoptosis, que incluyen deprivación
de NT o daño oxidativo. Existe un tipo de reguladores intracelulares de la apop-
tosis, que son las proteínas de unión de membranas mitocondriales Bcl-2.
Mientras algunas proteínas de esta familia inhiben la apoptosis (Bcl-2, Bcl-XL),
otras la promueven (Bax, Bad, Bid).
También se sabe que un tipo de enzimas, las caspasas, son proteasas que
realizan la desmantelación y demolición de las células apoptósicas. Se catego-
rizan en dos grandes grupos: iniciadoras (caspasas 8 y 9), que activan otras
capasas, y efectoras (caspasa 3), que se encargan de desensamblar la célula.
Algunos modelos experimentales de glaucoma han mostrado una activación de
las caspasas iniciadoras, mientras que la inhibición de las efectoras puede tener
un efecto neuroprotector (Fig. 2)21,22.
Óxido nítrico
El óxido nítrico (NO) es un radical libre formado por una enzima sintetasa
de la L-arginina, la óxido nítrico sintetasa (NOS), del cual se sabe que tiene un
papel importante en varias enfermedades neurodegenerativas24.
71
Figura 2. Mecanismo de la apoptosis. La sobrecarga de calcio intracelular también
produce la activación de la cascada de las caspasas, lo que lleva a la apoptosis (adap-
tada de Das, et al.23).
Hay tres isoformas de la NOS:

–– NOS-1 neuronal, una enzima constitutiva que ha sido detectada en las
fibras nerviosas de la región prelaminar y lamina cribosa de ojos glauco-
matosos25.
–– NOS-2, una enzima inducible (iNOS) producida en respuesta a alta PIO,
con una asociación genética al glaucoma primario de ángulo abierto.
–– NOS-3 endotelial, una enzima constitutiva encontrada en el nervio óptico,
que funciona como vasodilatador26,27.
Se ha propuesto que el daño de los axones del nervio óptico en la lámina
cribosa son causados por exceso de NO, producido de los astrocitos y la mi-
croglía. Los estudios han mostrado que la NOS-1 y la NOS-3 están reguladas al
alza en pacientes con glaucoma de ángulo abierto, y la NOS-2 está ausente en
individuos sanos.
La excitación de los receptores de NMDA también ha mostrado activación
de la NOS-1, llevando a un aumento del nivel celular de NO, que tiene la habi-
lidad de pasar de una neurona a otra, llevando a una rápida difusión intra e
intercelular28,29. La inducción de la NOS-3 se encargaría de brindar un efecto
neuroprotector, al inducir vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo en la
cabeza del nervio óptico30.
Radicales libres y estrés oxidativo
Los radicales libres son un subproducto del metabolismo oxidativo, y al ser

la retina un tejido de muy alta actividad metabólica, hace a la capa de CCGR
especialmente vulnerable al daño31.
Los radicales libres interfieren con los constituyentes macromoleculares de
la célula y llevan a rotura de proteínas, peroxidación de lípidos y degeneración
de ácidos nucleicos, lo que resulta en muerte celular32.
Para contraatacar esto, los tejidos oculares tienen mecanismos eficientes
antioxidantes, que incluyen el sistema dismutasa-catalasa, el ácido ascórbico y
el glutatión33.
Caminos dependientes del calcio
El calcio normalmente es aprovechado por la mitocondria, el retículo endo-

plásmico y las proteínas de unión de este catión.
Existen tres diferentes canales de calcio:
–– Sensibles al voltaje.
–– Operados de depósito.
–– Operados por receptor, como el receptor NMDA.
Los estudios experimentales han demostrado que la activación de los cana-
les de calcio contribuye a la muerte celular que sigue a la excitotoxicidad rela-
cionada al glutamato o a la isquemia retinal. Al entender esas condiciones, se
postula que los bloqueadores de los canales de calcio, como el diltiazem, pue-
72 den limitar la muerte celular34.
Anormalidades estructurales
La supervivencia de la capa de células ganglionares puede verse afectada

por cambios en la MEC, las metaloproteinasas degradan las proteínas y alteran
la MEC. Ante un aumento en la actividad de estas enzimas, se afectan las pro-
teínas como la laminina. Su falta de regulación puede resultar del aumento de
la PIO o la alteración de los receptores de glutamato35-37.
Proteínas de estrés
Son expresadas en la mayoría de las células en condiciones fisiológicas nor-

males. Juegan un importante rol en funciones normales, como la maduración.
Ellas también se sintetizan en grandes cantidades como respuesta al estrés
ambiental, como el calor, la anoxia y citocinas, y se cree que desempeñan un
papel importante en el restablecimiento de la función normal y la protección de
futuro daño.
Se las ha encontrado altamente expresadas en los ojos de pacientes y ani-
males con hipertensión ocular crónica, y son, por lo tanto, una forma endógena
de defensa. Aunque pueden ayudar inicialmente a proteger las células de su
futura destrucción y facilitan su reparación, hay evidencia que sugiere que
pueden recrudecer respuestas inmunitarias y contribuir a la progresión de la
enfermedad38.
Inmunología
Los estudios han llevado a examinar y buscar maneras de manipular el sis-

tema inmunitario para preservar las CCGR. Una manera es determinar el efecto
de la activación focal del sistema inmunitario en el nervio óptico. Estos estudios
demostraron que los linfocitos T activados han sido liberados contra compo-
nentes del nervio óptico, como la proteína basal de mielina, lo que dibujaría y
delimitaría las áreas de daño y liberación de factores neuroprotectores. Adicio-
nalmente, se vio que la protección puede ser generada por el acetato de glati-
ramer, o Cop-1, un polipéptido sintético39,40.
Insuficiencia vascular
El flujo sanguíneo alterado o con afectación de su autorregulación es una

causa creíble y confirmada de contribuir a la patogénesis del glaucoma. La in-
suficiencia vascular está también asociada con elevación de los niveles de en-
dotelina-1 en el humor acuoso y el plasma. La endotelina-1 es un potente va-
soconstrictor que puede comprometer el flujo sanguíneo de la retina41,42.
La endotelina-1 contribuye a la activación de los astrocitos y juega un rol en
los efectos neurodegenerativos que suceden con esta activación, lo que lleva a
la astrogliosis. Este efecto está demostrado en el glaucoma43.
La isquemia resultante activa a los astrocitos y la microglía a producir factor
de necrosis tumoral (TNF) α, que lleva a la apoptosis vía caspasa-8, indirecta-
mente, y también desempeña un papel en la progresión del daño neuronal por 73
degeneración secundaria. La inhibición de los receptores del TNF puede ser una
posibilidad de tratamiento44.
ENFOQUES TERAPÉUTICOS
NEUROPROTECTORES
La idea de usar neuroprotectores como un tratamiento clínico viene de largo

tiempo, ya que la posibilidad de una terapia no hipotensora fue reconocida por
Becker en 1972, con el uso de la difenilhidantoína para tratar la pérdida de
campo visual en el glaucoma de ángulo abierto. Solo recientes descubrimientos
han permitido entender parte de los mecanismos de daño, reparación y protec-
ción de la célula retinal45.
Los grandes estudios clínicos aleatorizados de tratamiento del glaucoma han
demostrado progresión de la enfermedad pese a una importante reducción de
la PIO, en todas las etapas de evolución de daño. Un análisis retrospectivo del
AGIS mostró que las variaciones en las lecturas de PIO eran más importantes
que el nivel absoluto de la PIO46. Asrani, et al. sugirieron que el rango de la PIO
diurna era un factor de riesgo significativo para progresión, incluso después de
considerar PIO, edad, raza, género y daño funcional de base (Fig. 3)47.
Lo que demuestra que pese al correcto tratamiento bajando los niveles de
PIO, el glaucoma va a progresar en algunos pacientes con terapéutica hipoten-
sora efectiva, y es en estos casos en los que la necesidad de una terapia neu-
roprotectora se hace más evidente.
Inhibitorio
Excitatorio
Excitoxicidad Amiloidogénesis
dizocilpina anticuerpos anti-ab
DNQX congo rojo HSP-72
Memantina Z-VLL-CHO Geranil geranil
acetona
Inflamación
Cop-1
GLC756
Rosiglitazona
o cit os T Glutamato Amiloide
inf
Estrés oxidativo L
Carotenoides Receptor Proteínas
Gingko biloba NMDA heat shock
Tocoferol Especies
reactivas de
oxígeno
(ROS)
Disfunción mitocondrial ón mitocondr
unci ia
coQ10 isf Núcleo
Creatina
D
EGCG
74
Figura 3. Tipo de lesión, sitio de afectación y posibles neuroprotectores, según su ca-

rácter de inhibición o excitación.
OPCIONES FARMACOLÓGICAS
Antagonistas de los receptores de NMDA
Es conocido el efecto fisiopatológico que produce el exceso de glutamato,

que provoca la sobreactivación de los receptores de NMDA, tanto como a los
fenómenos de excitotoxicidad. Por lo tanto, se investiga que usar antagonistas
de la NMDA podría ser eficaz para prevenir la pérdida de las CCGR, en la que
la excitotoxicidad está implicada14.
Experimentos tempranos usaron MK.801, que bloquea completamente la
neurotransmisión normal de glutamato, requerida para el funcionamiento nor-
mal del sistema nervioso central, y es por lo tanto inapropiado para el uso
clínico48.
Modelos experimentales de isquemia retinal inducida por un aumento de la
PIO mostraron que la inhibición de la NMDA con MK.801 ofrece neuroprotección
al reducir la expresión, e incluso temporalmente desactivando la reacción, de
la Akt cinasa49.
Figura 4. Esquema del sitio de unión de la memantina en los receptores de membrana. 75
Pero se conoce la necesidad de fármacos con uso clínico, por lo que se de-
sarrollaron bloqueadores de la NMDA que discriminan la activación excesiva de
sus receptores sin afectar la función normal, por lo que son antagonistas clíni-
camente viables:
–– La memantina es un bloqueador no competitivo de la NMDA de baja afi-
nidad. Bloquea selectivamente los canales abiertos excesivos, con una
rápida reacción de cierre, y además inhibe la actividad excesiva de los
receptores de glutamato, manteniendo la función celular neuronal normal,
al no acumularse significativamente en los canales (Fig. 4)50,51.
Cuando es bien tolerada, ha sido aprobada para su uso en la enfermedad de
Alzheimer y la demencia vascular, y tiene alta efectividad como agente neuro-
protector en modelos animales de muerte celular ganglionar retinal52.
Se ha completado el estudio clínico más grande y aleatorizado de fase 3, en
neuroprotección, que estudiaba la seguridad y eficacia de la memantina en el
glaucoma de ángulo abierto, pero fracasó en la obtención de sus objetivos
primarios53.
Se realizó un estudio que describe el desarrollo de una formulación tópica de
nanopartículas de PLGA-PEG cargadas de memantina e investiga la eficacia de esta
formulación en un modelo de glaucoma establecido. Con esta preparación tópica
se halló que reduce significativamente la muerte de las CCGR (p < 0.0001)54.
Otro estudio ha mostrado que la memantina solo bloquea la actividad exce-
siva de los receptores de NMDA, sin alterar la actividad normal. Otros estudios
anteriores también la mostraron como una opción segura, y actualmente se
están desarrollando estudios clínicos de seguridad y eficacia de esta molécula

en el glaucoma.
Se están desarrollando una serie de derivados de memantina de segunda
generación que pueden probar una incluso mayor propiedad neuroprotectora55.
Factores neurotróficos
Varios estudios en modelos experimentales han mostrado que los factores

neurotróficos, especialmente el BDNF y el factor neurotrófico ciliar (CNTF) pue-
den mejorar la supervivencia de la capa de CCGR, luego de lesiones en el ner-
vio óptico, pero no hay datos adecuados sobre su adecuamiento para uso en
estudios clínicos en humanos56-58.
Hay estudios realizados para identificar el efecto neuroprotector de una
sobreexpresión mediada por virus del CNTF y el BDNF, en ojos de ratas, a las
que se les induce glaucoma mediante láser en un ojo, luego de la inyección de
un vector viral adenoasociado (tipo 2) que contiene CNTF, BDNF o ambos, usan-
do ojos con glaucoma no inyectados, o inyectados con solución salina como
control. La PIO se midió con tonómetro manual y observadores enmascarados
realizaron un recuento semiautomatizado de axones del nervio óptico. Se de-
mostró que el CNTF tiene un efecto protector significativo con menos del 15%
de muerte axonal en las CCGR. Incluso se demuestra que la administración de
CNTF tiene efecto protector en células ganglionares a las que se les induce daño
al exponerlas a concentraciones de peróxido de hidrógeno59.
76 Recientes estudios mostraron que la combinación de antagonistas de BDNF
y LINGO-1 (una proteína especifica de leucina) mejoró la viabilidad durante
largo tiempo de la capa de CCGR. La mayoría de las investigaciones se han
enfocado en el BDNF y aunque los resultados son promisorios, aún se mantienen
sin conclusión60.
Otro estudio demostró que la presencia del BDNF liberado por células culti-
vadas puede atenuar la muerte celular mediada por glutamato o el peróxido de
hidrógeno61.
Agentes antiapoptósicos
Se han propuesto muchos mecanismos patogénicos de inducción de muerte

por apoptosis de las CCGR en el glaucoma. Estos incluyen reducción de factores
neurotróficos y deprivación de citocinas en las neuronas, niveles alterados de
calcio intracelular, especies reactivas de oxígeno y excitotoxicidad debido a
niveles extracelulares aumentados de ciertos neurotransmisores y neuromodu-
ladores62,63.
Mejorar la función mitocondrial puede también inhibir la apoptosis. Recien-
tes estudios han demostrado que suplementos de creatina, ácido lipoico α,
nicotinamida y EGCG actúan contra el estrés oxidativo, promoviendo la función
mitocondrial y brindando neuroprotección64.
Hay estudios que muestran evidencia de los efectos neuroprotectores de la
nicotinamida en ratones con glaucoma. El efecto protector incluye la prevención
de la excavación del nervio óptico y de la pérdida axonal, en los cambios rela-
cionados con la edad y la presión ocular65.
Y es que la disfunción mitocondrial es un factor importante en el desarrollo

del glaucoma. Y está demostrado que los niveles del dinucleótido de nicotina-
mida adenina (NAD, molécula clave para la salud mitocondrial) se reducen según
avanza la edad, lo que aumenta su susceptibilidad a los cambios relacionados
con el glaucoma. La administración de nicotinamida (vitamina b3, precursor del
NAD) demostró un importante efecto neuroprotector (el 70% de los ojos no pre-
sentaban glaucoma detectable), lo que nos muestra que la nicotinamida es muy
potente en la prevención del glaucoma, al prevenir el descenso del NAD por la
edad o por periodos de PIO elevada66. Otro estudio demuestra que la adminis-
tración oral de la nicotinamida es al mismo tiempo profiláctica y terapéutica,
evitando el desarrollo del glaucoma en el 93% de los ojos, en altas dosis67.
Se han propuesto dos maneras de inhibir la apoptosis. El primer método es
promover caminos de supervivencia, por ejemplo, el uso de la brimonidina
activa una señal regulada por cinasa extracelular antiapoptósica, y la Akt, que
también aumenta la producción de Bcl-2 y Bcl-XL68.
Una segunda manera es bloquear los mecanismos apoptósicos usando inhi-
bidores de caspasas69,70. Las caspasas son las enzimas efectoras que desman-
telan el contenido celular durante la apoptosis71. El calpeptin es un inhibidor
específico que se ha mostrado efectivo en modelos experimentales de glauco-
ma72. Y pese a que se han patentado varios inhibidores de las caspasas, no han
podido ser comercializados, debido a su toxicidad o pobre perfil farmacológico.
Otros procesos de muerte celular como la autofagia y la necrosis juegan un
rol en la muerte de las CCGR en el glaucoma, la inhibición de solo la apoptosis
puede no prevenir completamente la progresión del glaucoma53.
77
Antagonistas de la síntesis de óxido nítrico
La inhibición de la NOS usando 2-aminoguanidina, i-NOS and L-N[6-(1-imi-

noethyl) lisina 5-tetrazolamida ha mostrado ser neuroprotectora en modelos
experimentales de glaucoma73. Nipradilol, un β y α1 antagonista también ha
mostrado ser neuroprotector74.
Recientes resultados demuestran que el tratamiento en roedores con Amino-
guanidina, puede aumentar significativamente la supervivencia de las capas de
CCGR, luego de aumento de PIO75. Otros estudios en ratones demostraron que,
en ojos con hipertensión ocular, tratados por 6 meses con aminoguanidina,
tenían apariencia normal, en comparación con el ojo no tratado, que mostraba
palidez y acopamiento, además de presentar solo una pérdida del 10% de sus
células ganglionares, en comparación con los ojos no tratados (36%)76.
Antioxidantes
La muerte de la CCGR por la toxicidad inducida por NMDA puede ser redu-
cida con antioxidantes y atrapadores de radicales libres como las vitaminas C
y E (α-tocoferol)77, la superóxido dismutasa y la catalasa53.
El gingko biloba (EGb761), además de aumentar el flujo sanguíneo, también
muestra propiedades de atrapamiento de radicales libres78. Su extracto es
también conocido por preservar el metabolismo mitocondrial y aumentar la
producción de ATP en varios tejidos. Recientes hallazgos muestran que puede
aumentar el flujo sanguíneo en ojos con glaucoma79, produce un importante
aumento en el pico sistólico y un aumento de la velocidad del flujo sanguíneo

en todos los vasos retrobulbares, comparado con un placebo; también redujo la
resistencia vascular en la arteria central80. Incluso se asocia a mejoría significa-
tiva en los cambios del campo visual, mejorando mucho el cambio de la des-
viación total y enlenteciendo la progresión de daño81.
Bloqueadores de los canales de calcio

El nifedipino y el verapamilo pueden manifestar neuroprotección aumentan-
do el flujo sanguíneo de la capa de células ganglionares82; además, también
mejoran el metabolismo del glutamato y eso conduce a una mejor regulación
de la homeostasis en la cabeza del nervio óptico83,84.
Un estudio retrospectivo demostró que en pacientes con glaucoma primario
de ángulo abierto, el tratamiento con 5 mg diarios de nifedipino reduce signi-
ficativamente la presión venosa retinal en ambos ojos, en comparación con un
grupo sin tratamiento85. Sin embargo, hay preocupación, porque al provocar
hipotensión arterial sistémica, estos agentes pueden empeorar la isquemia re-
tinal debido a la reducción en la presión de perfusión.
Un estudio reciente en un modelo de ratones con glaucoma crónico ha mos-
trado que el tratamiento continuo con candesartán (un bloqueador del receptor
tipo I de la angiotensina II) produjo una importante neuroprotección respecto a
la pérdida de CCGR86,87.
Estudios de imagen in vivo y análisis electrofisiológicos revelaron que el
candesartán es efectivo en la protección de las CCGR, sin cambiar o alterar la
PIO. En estudios de células cultivadas, produjo inhibición de las cinasas regu-
78 ladoras de la apoptosis88.
Terapia génica
Para enfermedades del nervio óptico que no son causadas por un defecto
de un gen individual, las estrategias de la terapia génica son prevenir o enlen-
tecer la muerte neuronal mediante la expresión de genes o agentes neuropro-
tectores (Fig. 4)89,90.
Actualmente, la terapia génica se está enfocando especialmente contra los
factores proapoptósicos. Los agentes candidatos son el deprenilo, un inhibidor
de la monoamino oxidasa (un fármaco antiparkinsoniano) que aumenta la ex-
presión de genes de factores que frenan la apoptosis, y la flunarizina, que ha
demostrado promisorios resultados en retardar la apoptosis luego de la muerte
celular del fotorreceptor inducida por luz91.
Además de estas estrategias, hay interés en el uso preciso de técnicas de
edición del genoma para tratar enfermedades oculares92.
Está claro que la excitotoxicidad mediada por NMDA lleva a la muerte celu-
lar, sin embargo, hay estudios que reportan que este efecto es completamente
contraatacado con un tratamiento tópico de flunarizina, sin lograr prevenir el
descenso de los neuropéptidos, que se ven afectados por el NMDA93. Además,
el uso tópico de flunarizina al 0,05% tiene cierto grado de efecto hipotensor
ocular, en comparación con un placebo94; presenta incluso efecto bilateral, aun
cuando se ha aplicado de forma tópica en un solo ojo, y mejora el flujo de
salida del humor acuoso en un 39%95.
Aún hay mucho por estudiar en la terapia génica y un área de investigación
creciente es la de los medios de distribución no invasiva de nuevas moléculas
o genes, con el desarrollo de nanopartículas de fosfolípidos surfactantes, que

tienen buena penetración y concentración en la cámara anterior y la capa de
fibras retinales, luego de su aplicación tópica o intravítrea96, e incluso modifi-
cando técnicas quirúrgicas como la canaloplastia, para obtener formas de ad-
ministración de nuevas terapias97.
Immunomoduladores y vacunación
El objetivo de la vacunación no es solo aminorar la propagación de la enferme-
dad, sino también reducir la degeneración de neuronas secundaria al daño agudo.
Para resistir cualquier daño, la retina y el nervio óptico requieren un sistema inmu-
nitario periférico intacto. Las células T son requeridas para identificar antígenos
específicos, ellas activan la microglía residente y activan monocitos sanguíneos, que
han mostrado dar apoyo a la regeneración de axones y detener la degeneración98.
Al considerarse al glaucoma como una enfermedad neurodegenerativa, esta va
a seguir progresando, incluso aunque la causa primaria de daño haya sido identifi-
cada y tratada. El nervio óptico contiene proteínas que pueden causar neuroprotec-
ción y escapan de la degeneración si se aplican el correcto fármaco o intervención.
La autoinmunidad es reconocida como un fenómeno dañino que se debe
detener o minimizar para preservar la salud, y recientemente se demostró que
las células T específicas de proteínas propias del sistema nervioso central da-
ñado pueden ser neuroprotectoras, al fortalecer la autoinmunidad hacia estas
proteínas propias, sin arriesgarse a inducir una enfermedad autoinmune. Te-
niendo en cuenta estas consideraciones, se desarrolla el uso del Cop-1 (un
fármaco aprobado por la Food and Drugs Administration en Estados unidos para
el tratamiento de la esclerosis múltiple), como una vacuna activa para neuro- 79
protección. El Cop-1 es un polímero sintético que reacciona con un gran rango
de células T autorreactivas, lo que resulta en importante neuroprotección en
modelos animales. Además, este mecanismo, al que llamamos autoinmunidad
protectora, promueve la recuperación del nervio dañado98.
El Cop-1, o acetato de glatiramer99, provoca que las células T activas local-
mente apunten a la lesión y proporcionen citocinas y factores de crecimiento,
que controlan a las células centinelas, la microglía y los macrófagos, tranquili-
zando el ojo con un fenotipo protector. Estas células, además, frenan la produc-
ción de TNF-α, y también eliminan el glutamato y restos celulares, generando
factores de crecimiento100,101.
Otro estudio en ratones con glaucoma inducido demostró que el Cop-1 pro-
tege a las CCGR, ya que la lesión provoca congregación de células T, y este
tratamiento aumenta el número de linfocitos T en la retina, lo que está relacio-
nado con su efecto neuroprotector102.
Terapia con stem cells

El trasplante de células madre es otra modalidad que está siendo estudiada
para varias enfermedades neurodegenerativas. Las células madre se cree que
pueden ejercer efectos neuroprotectores, generando factores neurotróficos,
modulando Metaloproteinasas y otros aspectos del ambiente del sistema ner-
vioso central que pueden promover curación endógena103.
La investigación en células madre de contribución a la neuroprotección del
factor de crecimiento de colonias de granulocitos mostró que este era fuerte-
mente expresado en las CCGR, otorgando neuroprotección en enfermedades
Cabeza del
Stem cells nervio óptico
mesenquimales
extraídas de:
– Médula ósea Capa de células
– Tejido adiposo ganglionares
– Pulpa dental Migración a de la retina
Células
ganglionares
retinales
Regeneración retinal
Reemplazo de células perdidas
Stem cell
mesenquimal Células gliales
autóloga (función de soporte
Neuroprotección y y remielinización)
activación retinal
(producción de factores
neurotróficos) GDNF
BDNF
CNTF
80 Figura 5. Forma de recolección de células madre mesenquimales, y sus posibles lugares

y mecanismos de acción y función neuroprotectora. GDNF: factor neurotrófico derivado
de células Gliales; BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro; CNTF: factor neuro-
trófico ciliar.
neurodegenerativas104. También el precursor de oligodendrocitos, un tipo de

stem cell neural, provee de protección al daño de las CCGR (Fig. 5)105.
La diferenciación de las stem cells también puede generar las células nece-
sarias para reemplazar las dañadas o ser utilizadas para generar otras células
capaces de secretar factores protectores que promuevan la supervivencia. Como,
por ejemplo, las células neuronales progenitoras humanas, que pueden adoptar
una morfología tipo célula ganglionar retinal, en la capa de fibras nerviosas de
la retina, y con la que hay estudios que demuestran que su trasplante mejora
la supervivencia de las CCGR y protege de su pérdida en estudios in vitro y en
animales, con evidencia de que estas células funcionan como un vehículo para
la producción local y liberación de una NT deseada106. Como, por ejemplo, el
BDNF, que puede ser liberado por células mesenquimales modificadas en tejidos
dañados y produce una atenuación de la muerte celular mediada por glutamato
y el peróxido de hidrógeno107. Además, actualmente se utilizan células deriva-
das de stem cells en investigación de nuevos fármacos o terapias108.
Otra área de estudio de las células stem en el glaucoma es la malla trabe-
cular y el endotelio del canal de Schlemm, que se encargan de mantener los
valores de PIO dentro de parámetros normales. La pérdida de esta regulación
es el principal factor de riesgo para desarrollar glaucoma. Nuevos estudios
demuestran que la pérdida de estos tejidos compromete la homeostasis de la
PIO, pero, además, que esta puede ser restaurada con una repoblación de
nuevas células trabeculares, diferenciadas de células madres pluripotenciales

inducidas, que son trasplantadas y pueden restaurar en su totalidad la función
de control de la PIO, lo que brinda una nueva alternativa de tratamiento con el
uso de células madre autólogas109,110. En modelos de ratones se obtiene una
reducción significativa de la PIO, sostenida durante al menos nueve semanas111.
CONCLUSIONES
Está muy claro que el glaucoma es una compleja enfermedad multifactorial,

relacionada con un grupo de mecanismos patogénicos que no solo implican a
la PIO, sino también incluyen defectos en la autorregulación e isquemia, defi-
ciencia de factores neurotróficos, excitotoxicidad mediada por glutamato, fenó-
menos inmunitarios, debilidad del soporte de la lámina cribosa, ingreso de
calcio intracelular y daño por radicales libres.
Reducir la PIO seguirá siendo el principal tratamiento, al ser el único factor
de riesgo modificable, pero la posibilidad de una alternativa no relacionada a
la terapia hipotensora, dirigida a prevenir la progresión, se ha convertido en
interés de los pacientes y los especialistas. Basándonos en las nuevas y emer-
gentes promesas de la neuroprotección, es evidente que estos agentes repre-
sentan un excitante desarrollo en la búsqueda de una modalidad de tratamien-
to para esta enfermedad.
Y pese a que muchos estudios no son concluyentes, el potencial de los
agentes neuroprotectores como adyuvantes a la terapia hipotensora no debe
ser completamente descartado. Futuras investigaciones que permitan mayor
conocimiento de estos agentes nos mantienen con la esperanza de crear un 81
cambio de paradigma en el futuro del tratamiento del glaucoma.
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Reservados todos los derechos

Gilberto Castañeda-Hernández Emilio Jalil Morante

Magdalena García-Huerta María del Rosario Varallo-Núñez

Félix Gil Carrasco Lucía Villarroel

AGIS Grupo Estudio de GPAA glaucoma primario

Prólogo general de la colección IX

El enfrentarse del paciente con glaucoma o al sospechoso de tenerlo es un

delicado de estas enfermedades y por la fragilidad que nuestra población pre-

Félix Gil Carrasco

ELECCIÓN DEL TRATAMIENTO EN GLAUCOMA

La pérdida de visión por glaucoma es el resultado de la neurodegeneración

Emilio Jalil Morante

se divide en dos grandes ramas: la farmacocinética y la farmacodinamia. La

Cuando hablamos de absorción nos referimos a todos los procesos involu-

Fuera de la Dentro de la Fuera de la

Agua Agua Agua

Flujo del fármaco

Figura 1. Paso de un fármaco a través de las barreras biológicas.

de administración y el sitio de acción7. Por lo tanto, un fármaco debe de ser 3

Donde J es el flujo a través de las membranas, A es el área de contacto

en el desempeño clínico de un medicamento oftálmico7,8. Sin embargo, no solo

En el caso de los fármacos de administración tópica, la distribución inicia

La excreción consiste en los procesos encargados de la salida de un fárma-

INSTILACIÓN DEL COLIRIO

Ahora que sabemos los retos farmacéuticos y farmacocinéticos que se pre-

Figura 2. Producción de humor acuoso y su eliminación por la vía principal.

7. Cerrar el ojo posteriormente a la aplicación durante al menos un minuto.

FACTORES QUE CONTRIBUYEN A LA MODIFICACIÓN

Para poder entender los mecanismos farmacodinámicos, es importante saber

Figura 3. Esquema de factores que influyen en la PIO. A: la producción de humor acuo-

Una forma esquemática de representar esta relación es imaginar el llenado

Donde Po es la PIO que va a aumentar de manera directamente proporcional

FÁRMACOS UTILIZADOS PARA LA DISMINUCIÓN

El abanico farmacológico con el que se cuenta para reducir la PIO es variado.

Fármacos de uso tópico

Los análogos de prostaglandinas como el bimatoprost, el travoprost, el ta-

Tras la instilación de latanoprost, el tiempo donde se alcanza el efecto máxi-

Betabloqueadores o antagonistas betaadrenérgicos

En humanos, el tiempo para lograr un efecto sobre la PIO tras la instilación

Las reacciones adversas más frecuentes son hiperemia, blefaritis, visión

Inhibidores de la anhidrasa carbónica

La anhidrasa carbónica es una enzima que se encarga de la hidratación re-

CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3

La anhidrasa carbónica se encuentra presente en muchos procesos de secre-

Los agonistas de los receptores alfaadrenérgicos son una familia de fármacos

El fármaco no selectivo por excelencia es la adrenalina y el profármaco, la

Inhibidores de la Rho cinasa

El inhibidor de la Rho cinasa netarsudil es el primer fármaco cuyo blanco

De acuerdo con los estudios preclínicos, tras administración tópica, el ne-

Aumento del drenaje de la

Desarrollo de una combinación

El desarrollo de una combinación de agentes farmacológicos no es una tarea

cinéticas semejantes, con el fin de que ejerzan su acción al mismo tiempo y

seguridad y la eficacia de este tipo de combinaciones con respecto a los agentes

Fármacos de uso sistémico

Inhibidores de la anhidrasa carbónica

14 La acetazolamida como la metazolamida se pueden administrar tanto por vía

La deshidratación del humor vítreo produce un descenso brusco de la PIO y

Tabla 1. Medicamentos que se utilizan para controlar la PIO

Familia Fármacos Mecanismo de acción Efectos adversos