TERAPIAS CON FÁRMACOS SIN ESTATINAS

• Secuestradores del ácido biliar

• Niacina (ácido nicotínico)
• Derivados de ácido fíbrico
• Inhibidor de la absorción del colesterol
• Ésteres etílicos del ácido graso omega-3
• Inhibidores de PCSK9
• Inhibidor de la transferencia de triglicéridos microsomales
• Inhibidor de la síntesis de apolipoproteína B-100
Ruddy Andrés Pérez
100255043
SECUESTRADORES
DEL ÁCIDO BILIAR
SECUESTRADORES DEL ÁCIDO BILIAR
Colestiramina, colestipol, colesevelam.

• Química y farmacocinética. Los agentes

que se unen a los ácidos biliares son
resinas de intercambio catiónico
poliméricas grandes, que son insolubles
en agua. Se unen a los ácidos biliares
en la luz intestinal y evitan su
reabsorción. La resina en sí no es
absorbida.
Mecanismo de acción.
• Los ácidos biliares, metabolitos del colesterol, por lo regular se reabsorben
con eficiencia en el yeyuno y el íleon.
• La excreción se incrementa hasta 10 veces cuando se administran las resinas,
lo que resulta en una mayor conversión del colesterol en ácidos biliares en el
hígado a través de la 7α-hidroxilación, que por lo normal se controla mediante
la retroalimentación negativa de los ácidos biliares.
• La disminución de la activación del receptor FXR por los ácidos biliares puede
dar lugar a un aumento modesto de los triglicéridos en plasma, pero también
consigue mejorar el metabolismo de la glucosa en pacientes con diabetes. El
último efecto se debe a una mayor secreción de la incretina péptido-1 similar a
glucagón en el intestino, acrecentando así la secreción de insulina.
• El aumento de la captación de LDL e IDL del plasma resulta de la regulación
positiva de los receptores de LDL, en particular en el hígado. Por tanto, las
resinas no tienen efecto en pacientes con hipercolesterolemia familiar
homocigótica que no tienen receptores en funcionamiento, pero consiguen ser
útiles en aquellos con alguna función residual del receptor y en pacientes con
estados heterocigóticos combinados con receptores defectuosos.
Usos terapéuticos y dosificación.
• Las resinas se usan en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia
primaria, produciendo aproximadamente una reducción de 20% en el colesterol
LDL en la dosis máxima.
• Si las resinas se usan para tratar elevaciones de LDL en personas con
hiperlipidemia combinada, logran causar un aumento en VLDL, lo que requiere la
adición de un segundo agente como un fibrato o la niacina.
• Las resinas también se usan en combinación con otros medicamentos para
lograr un mayor efecto hipocolesterolémico. Pueden ser útiles para aliviar el
prurito en pacientes que tienen colestasis y acumulación de sales biliares.
Debido a que las resinas se unen a glucósidos digitálicos, alcanzan a ser útiles
en la toxicidad digital.
• El colestipol y la colestiramina están disponibles como preparaciones granulares.
Se recomienda un aumento gradual de la dosificación de gránulos desde 4 o 5
g/d hasta 20 g/d. Las dosis totales de 30-32 g/d consiguen ser necesarias para
un efecto máximo. La dosis habitual para un niño es de 10-20 g/d. Las resinas
granulares se mezclan con jugo o agua y se dejan hidratar durante 1 minuto. El
colestipol también está disponible en tabletas de 1 g que deben tragarse enteras,
con una dosis máxima de 16 g al día. El colesevelam está disponible en tabletas
de 625 mg y como una suspensión (paquetes de 1 875 mg o 3 750 mg). La dosis
máxima es de seis tabletas o 3 750 mg como suspensión, diariamente.
• Las resinas se deben tomar en dos o tres dosis con las comidas.
Toxicidad
• estreñimiento y distensión abdominal,
por lo general aliviados al aumentar la
fibra dietética.
• Las resinas deben evitarse en
pacientes con diverticulitis.
• La acidez y la diarrea se reportan en
ocasiones.
• En pacientes que tienen enfermedad
intestinal preexistente o colestasis,
puede ocurrir esteatorrea.
INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN
DEL ESTEROL INTESTINAL
INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN
DEL ESTEROL INTESTINAL

• La ezetimiba inhibe la absorción

intestinal de fitoesteroles y colesterol.
Agregado a la terapia con estatinas,
proporciona un efecto adicional,
disminuyendo los niveles de LDL y
reduciendo aún más las dimensiones
de las placas ateroscleróticas.
Química y farmacocinética
• La ezetimiba se absorbe de manera muy fácil y se
conjuga en el intestino a un glucurónido activo,
alcanzando los niveles sanguíneos máximos en
12-14 horas.
• Sufre de circulación enterohepática y su semivida
es de 22 horas.
• Aproximadamente 80% del fármaco se excreta en
las heces.
• Las concentraciones plasmáticas se incrementan
de manera sustancial cuando se administra con
fibratos y se reduce cuando se administra con
colestiramina.
• Otras resinas también pueden disminuir su
absorción.
• No hay interacciones significativas con la
warfarina o la digoxina.
Mecanismo de acción
• La ezetimiba inhibe de manera selectiva
la absorción intestinal de colesterol y
fitoesteroles. Una proteína de
transporte, NPC1L1, es el objetivo del
fármaco.
• Es efectivo en ausencia de colesterol en
la dieta porque también inhibe la
reabsorción de colesterol excretado en
la bilis.
Usos terapéuticos y dosis
• El efecto de ezetimiba sobre la absorción del
colesterol es constante en el rango de
dosificación de 5-20 mg/d. Por tanto, se usa
una dosis diaria de 10 mg.
• La reducción promedio del colesterol LDL con
ezetimiba solo en pacientes con
hipercolesterolemia primaria es de alrededor de
18%, con incrementos mínimos en el colesterol
HDL.
• También es efectivo en pacientes con
fitoesterolemia. La ezetimiba es sinérgico con
los inhibidores de la reductasa, produciendo
decrementos de hasta 25% en el colesterol LDL
más allá de lo logrado con el inhibidor de la
reductasa solo.
Toxicidad
• La ezetimiba no parece ser un
sustrato para las enzimas del
citocromo P450.
• La experiencia hasta la fecha revela
una baja incidencia de alteración de
la función hepática con un pequeño
aumento en la incidencia cuando se
administra con un inhibidor de la
reductasa.
• La miositis se ha informado en raras
ocasiones.
INHIBICIÓN DE LA PROTEÍNA MICROSÓMICA DE
TRANSFERENCIA DE TRIGLICÉRIDOS
INHIBICIÓN DE LA PROTEÍNA MICROSÓMICA DE TRANSFERENCIA DE
TRIGLICÉRIDOS
• La proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (MTP)
desempeña un papel esencial en la adición de triglicéridos a las VLDL
nacientes en el hígado y a los quilomicrones en el intestino.
• Su inhibición disminuye la secreción de VLDL y, en consecuencia, la
acumulación de LDL en el plasma. Se encuentra disponible un inhibidor
de MTP, lomitapida, pero en la actualidad está restringido a pacientes con
hipercolesterolemia familiar homocigótica.
• Causa la acumulación de triglicéridos en el hígado en algunas personas.
• Se pueden producir elevaciones en las transaminasas.
• Los pacientes deben mantener una dieta baja en grasas para evitar la
esteatorrea y deben tomar medidas para minimizar la deficiencia de
nutrientes esenciales solubles en grasas.
• La lomitapida se administra por vía oral en dosis gradualmente crecientes
de cápsulas de 5 a 60 mg una vez al día 2 horas después de la cena.
• Está disponible sólo a través de un programa restringido (REMS) para
pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica.
 INHIBICIÓN DE LA PROTEÍNA
MICROSÓMICA DE TRANSFERENCIA
DE TRIGLICÉRIDOS
INHIBICIÓN DE LA CODIFICACIÓN DE LA
SÍNTESIS DE APO B-100
• El mipomersen es un oligonucleótido no
codificante que se dirige a la apo B-100,
principalmente en el hígado.
• Es importante señalar que el gen apo B-100
también se transcribe en la retina y en los
cardiomiocitos.
• Las inyecciones subcutáneas de
mipomersen reducen los niveles de LDL y
Lp(a).
• Pueden ocurrir reacciones leves a
moderadas en el sitio de inyección y
síntomas similares a la gripe.
• El medicamento está disponible sólo para
uso en hipercolesterolemia familiar
homocigótica a través de un programa
restringido (REMS).
INHIBICIÓN DE PCSK9
INHIBICIÓN DE PCSK9
• El desarrollo de inhibidores de proproteína convertasa
subtilisina/ kexina tipo 9 (PCSK9, proprotein convertase
subtilisin/kexin type 9) siguió a la observación de que las
mutaciones que resultan en pérdida de la función como
resultado niveles muy bajos de LDL y ninguna morbilidad
aparente.
• Los agentes terapéuticos en la actualidad disponibles en
esta clase son anticuerpos humanizados para PCSK9 (el
evolocumab, el alirocumab).
• Se han logrado reducciones de LDL de hasta 70% en las
dosis más altas con estos agentes cuando se administran
por vía subcutánea cada dos semanas. (El evolocumab
también se puede administrar una vez al mes a una dosis
más alta.) Los triglicéridos y apo B-100 se reducen, y los
niveles de Lp(a) disminuyen en aproximadamente 25%.
• En raras ocasiones se han producido reacciones de
hipersensibilidad. Las reacciones locales en el lugar de
la inyección, las vías respiratorias superiores y los
síntomas de tipo gripal se han observado con mayor
frecuencia.
• El uso de estos agentes está restringido a pacientes
que tienen hipercolesterolemia familiar o enfermedad
cardiovascular aterosclerótica clínica que requieren una
reducción adicional de LDL.
• Se administran con dieta y estatinas y/o la ezetimiba
tolerados al máximo. El desarrollo de moléculas
pequeñas y oligonucleótidos no codificantes para
inhibir PCSK9 está en marcha. Los estudios de
inhibición de PCSK9 se deben abordar con precaución
debido a su papel establecido en la biología celular
normal.
• Estos agentes son muy caros.
DERIVADOS DEL ÁCIDO FÍBRICO (FIBRATOS)
DERIVADOS DEL ÁCIDO FÍBRICO
(FIBRATOS)
• El gemfibrozilo y el fenofibrato
disminuyen los niveles de VLDL y, en
algunos pacientes, LDL también. Otro
fibrato, el bezafibrato, aún no está
disponible en Estados Unidos.
Química y farmacocinética
• El gemfibrozil se absorbe cuantitativamente
del intestino y se une de manera firme a las
proteínas del plasma.
• Se somete a la circulación enterohepática y
pasa con facilidad la placenta. La semivida en
plasma es de 1.5 horas.
• Setenta por ciento se elimina a través de los
riñones, la mayoría sin modificar.
• El hígado modifica parte del medicamento a
derivados de hidroximetilo, el carboxilo o
quinol.
• El fenofibrato es un éster de isopropilo que se
hidroliza por completo en el intestino. Su
semivida en plasma es de 20 horas.
• Sesenta por ciento se excreta en la orina
como glucurónido y aproximadamente 25% en
las heces.
Mecanismo de acción
• Los fibratos funcionan principalmente como ligandos para el receptor de
transcripción nuclear PPAR-α.
• Mediante mecanismos de transcripción incrementan las LPL, apo A-I y apo
A-II y reducen las apo C-III, inhibidores de la lipólisis.
• Un efecto importante es un aumento en la oxidación de los ácidos grasos
en el hígado y el músculo estriado.
• Aumentan la lipólisis del triglicérido lipoproteico a través de LPL. La lipólisis
intracelular en el tejido adiposo está disminuida.
• Los niveles de VLDL disminuyen, en parte como resultado de la disminución
de la secreción por el hígado.
• Sólo se producen reducciones ligeras de LDL en la mayoría de los
pacientes. En otros, en especial aquellos con hiperlipidemia combinada,
LDL a menudo aumenta a medida que se reducen los triglicéridos.
• El colesterol HDL acrecienta moderadamente. Parte de este aumento
aparente es consecuencia de un menor nivel de triglicéridos en plasma, lo
que resulta en la reducción del intercambio de triglicéridos en HDL en lugar
de ésteres de colesterilo.
Usos terapéuticos y dosis
• Los fibratos son fármacos útiles en
hipertrigliceridemias en las que predominan las VLDL
y en la disbetalipoproteinemia.
• También pueden ser beneficiosos en el tratamiento de
la hipertrigliceridemia, que es el resultado del
tratamiento con inhibidores de las proteasas
antivirales.
• La dosis habitual de gemfibrozil es de 600 mg por vía
oral una o dos veces al día. La dosificación de
fenofibrato como Tricor es de una a tres tabletas de
48 mg (o una sola tableta de 145 mg) al día.
• Las dosis de otras preparaciones varían. La absorción
de gemfibrozil mejora cuando el medicamento se
toma con alimentos.
Toxicidad
• Los efectos adversos poco comunes de los fibratos incluyen
erupciones cutáneas, síntomas gastrointestinales, miopatía,
arritmias, hipocalcemia y niveles elevados de aminotransferasas en
la sangre o fosfatasa alcalina.
• Algunos pacientes muestran disminuciones en el recuento de
leucocitos o el hematocrito.
• Ambos agentes pueden potenciar la acción de los anticoagulantes, y
las dosis de estos agentes deben ajustarse. La rabdomiólisis rara
vez ha ocurrido.
• El riesgo de miopatía aumenta cuando los fibratos se administran
con inhibidores de la reductasa.
• El fenofibrato es el fibrato de elección para usar en combinación con
una estatina. Los fibratos deben evitarse en pacientes con
disfunción hepática o renal.
• Parece haber un aumento modesto en el riesgo de cálculos biliares
de colesterol, lo que refleja un incremento en el contenido de
colesterol de la bilis.
• Por tanto, los fibratos deben usarse con precaución en pacientes
con enfermedad del tracto biliar o en aquellos con mayor riesgo
como las mujeres, los pacientes obesos y los nativos americanos.
NIACINA (ÁCIDO NICOTÍNICO)
NIACINA (ÁCIDO NICOTÍNICO)
• La niacina (pero no la niacinamida)
disminuye los niveles de triglicéridos
y LDL, y la Lp(a) en la mayoría de
los pacientes.
• A menudo aumenta
significativamente los niveles de
HDL. Históricamente, la terapia
combinada que incluye la niacina se
ha asociado con la regresión de las
lesiones coronarias ateroscleróticas
en tres pruebas angiográficas y con
la extensión de la esperanza de vida
en un ensayo grande en el que los
pacientes recibieron niacina sola.
Química y farmacocinética
• En su papel como una vitamina, la niacina
(vitamina B3) se convierte en el cuerpo a la
amida, que se incorpora en dinucleótido
niacinamida de adenina (NAD, niacinamide
adenine dinucleotide), que a su vez tiene un papel
fundamental en el metabolismo energético.
• En dosis farmacológicas, tiene efectos
importantes sobre el metabolismo de los lípidos
que son poco conocidos.
• Se excreta en la orina sin modificar y como varios
metabolitos. Uno de ellos, la N-metil nicotinamida,
crea un reclutamiento sobre los grupos metilo que
en ocasiones logran dar como resultado
macrocitosis de eritrocitos, similar a la deficiencia
de folato o vitamina B12.
Mecanismo de acción
• La niacina inhibe la secreción de VLDL y, a su vez,
disminuye la producción de LDL (figura 35-2). El
aumento del aclaramiento de VLDL a través de la
vía LPL contribuye a la reducción de triglicéridos.
• La excreción de esteroles neutros en las heces se
incrementa de forma aguda a medida que se
moviliza el colesterol de las reservas de tejidos y se
alcanza un nuevo estado estable.
• La tasa catabólica para HDL disminuye. Los niveles
de fibrinógeno se reducen y los niveles de activador
del plasminógeno tisular parecen aumentar.
• La niacina inhibe la lipasa intracelular del tejido
adiposo a través de la señalización mediada por
receptor, posiblemente reduciendo la producción de
VLDL al disminuir el flujo de ácidos grasos libres al
hígado. Sin embargo, no se ha establecido una
inhibición sostenida de la lipólisis.
Usos terapéuticos
• En combinación con una resina o inhibidor de la
reductasa, la niacina normaliza las LDL en la
mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia
familiar heterocigótica y otras formas de
hipercolesterolemia.
• Estas combinaciones también están indicadas en
algunos casos de nefrosis.
• En la lipemia mixta grave que responde de forma
incompleta a la dieta, la niacina a menudo produce
una marcada reducción de los triglicéridos, un
efecto potenciado por los ácidos grasos omega-3
marinos.
• Es útil en pacientes con hiperlipidemia combinada y
en aquellos con disbetalipoproteinemia.
• La niacina es claramente el agente más efectivo
para aumentar el HDL y reduce la Lp(a) en la
mayoría de los pacientes.
Toxicidad
• La mayoría de las personas experimentan una vasodilatación
cutánea inofensiva y sensación de calor después de cada dosis
cuando se inicia la niacina o la dosis se aumenta.
• Tomar 81-325 mg de aspirina 30 minutos antes mitiga este efecto
mediado por prostaglandinas.
• El naproxeno, 220 mg una vez al día, también mitiga el rubor. La
taquifilaxis del enrojecimiento usualmente ocurre dentro de unos
pocos días a dosis superiores a 1.5-3 g al día.
• Se debe advertir a los pacientes que esperen sonrojarse y deben
entender que es un efecto secundario inofensivo.
• Se han notificado prurito, erupciones cutáneas, piel seca o
membranas mucosas y acantosis nigricans. Este último requiere
la interrupción de la niacina debido a su asociación con la
resistencia a la insulina.
• Algunos pacientes experimentan náuseas y malestar abdominal.
Pagina en blanco.