Mecanismos de accion de los

farmacos para tratar la diabetes

Secretagogos de insulina: sulfonilureas
Mecanismo de accion
La accion principal de las sulfonilureas es
aumentar la liberacion de insulina por el
pancreas.
Se han planteado dos mecanismos de accion,
que son la disminucion de las concentraciones
de glucagon serico y el cierre de los conductos
del potasio en tejido extrapancreatico.
Liberacion de insulina de celulas beta
del pancreas
Las sulfonulureas se fijan en un receptor de
alta afinidad de 140 kDa que le es propio y
que se vincula con un conducto de potasio
sensible a ATP con rectificador interogado en
la celula beta. La union de una sulfonilurea
inhibe la salida de iones de potasio por el
conducto, y con ello surge la despolarizacion,
la cual abre un conducto de calcio regulado
por voltaje y penetra este ultimo ion, y hay
liberacion de la insulina preformada.
Disminucion de las concentraciones
sericas de glucagon
La administracion a largo plazo de sulfonilureas a
diabeticos de tipo 2 disminuye las
concentraciones sericas de glucagon, lo cual
puede contribuir al efecto hipoglucemiante de los
farmacos. No se ha dilucidado el mecanismo del
efecto supresor de las sulfonilureas en las
concentraciones de glucagon, pero al parecer
comprende la inhibicion indirecta por mayor
liberacion de insulina y somatostatina, que
inhiben la secrecion de las celulas alfa.
Eficacia e inocuidad de las
sulfonilureas
En 1970, en EUA, el University Group Diabetes
Program sealo que el numero de
fallecimientos por enfermedades
cardiovasculares en diabeticos que recibian
tolbutamida, era excesivoen comparacion con
el observado en otros pacientes tratados con
insulina o que recibian placebo. Por
deficiencias en el diseo, no se aceptaron las
conclusiones de dicho estudio.

En el Reino Unido, un estudio llamado UKPDS
no detecto algun efecto cardiovascular
perjudicial del uso de sulfonilureas, a largo
plazo, y en una gran poblacion de
participantes.
Se siguen utilizando ampliamente las
sulfonilureas.
Por costumbre se les ha dividido en farmacos
de primera y segunda gneracion, pero difieren
mas bien en su potencia y efectos adversos.
Los productos de primera generacion cada vez
son mas dificiles de conseguir, y a medida que
se han tornado genericos y mas baratos los de
la segunda generacion, es probable que sean
retirados del mercado los compuestos mas
viejos.
Sulfonilureas de primera generacion
Tolbutamida
Se absorbe y metaboliza con rapidez en el
higado.
su efecto es relativamente breve
Vida media de eliminacion de 4 a 5 h
Se administra mejor en fracciones
Es mas segura en diabeticos de edad avanzada
Cloropropamida
Vida media de 32 hrs
Se metaboliza lentamente en el hiugado hasta la formacion
de productos que conservan moderada actividad biologica.
Se sabe que 20 a 30% del farmaco se excreta sin cambios
por la orina.
Dosis mayores de 500 mg al dia agravan el peligro de
ictericia.
Las dosis promedio de mantenimiento es de 250 mg al dia
ingeridos una sola vez por la maana.
En ancianos son mas frecuentes las reacciones
hipoglucemicas duraderas y en ellos esta contraindicado el
uso de tal farmaco.

Tolazamida
Similar en potencia a la cloropropamida pero su accion
dura menos.
Se absorbe con mayor lentitud que las demas
sulfonilureas y su efecto en la glucosa sanguinea se
manifiesta despues de varias horas.
Su vida mediaes de unas 7 hrs.
El farmaco es metabolizado hasta que se forman
algunos compuestos que aun poseen acciones
hipoglucemiantes.
Si se necesitan mas de 500 mg/da habra que
fraccionar la dosis y administrarla dos veces diarias
Sulfonilureas de segunda generacion
703Se recetan y utilizan con mayor frecuencia
en EUA, que las de primera generacion,
porque con ellas son menores los efectos
adversos y las interacciones medicamentosas.
Loc compuestos potentes de esta categoria
como glibenclamida, glipizida y glimepirida
deben utilizarse con cautela en personas con
enfermedades cardiovasculares o en ancianos,
y en otras cuya hipoglucemia puede ser
especialmente peligrosa.
Glibenclamida
Metabolizada en le higado hasta que se forman
productos con pequeisima actividad hipoglucemiante.
La dosis inicial usual es de 2.5 mg/da o menos, y la
dosis promedio de mantenimiento es de 5 a 10 mg/da
en una sola toma por la maana.
No se recomiendan dosis de mantenimiento mayores
de 20mg/da. En el comercio se obtiene una
presentacion de glibenclamida micronizada.
Contraindicada en caso de disfuncion hepatica y en
personas con insuficiencia renal.

Glipizida
Vida media mas breve (2 a 4 hrs)
Para lograr el efecto de disminucion maxima de la
hiperglucemia posprandial debe ingerirse 30 min antes
del desayuno, porque si se le ingiere con los alimentos
se retrasa su absorcion.
La dosis inicial recomendada es de 5 mg/da, incluso
hasta 15 mg/da en una sola toma.
Cuando se necesitan dosis diarias mayores habra que
fraccionarlas y administrarlas antes de las comidas.
El fabricante recomineda que la dosis diaria total
maxima sea de 40 mg/da.
Glimepirida
En EUA se ha aprobado el uso de este farmaco
solo una vez al dia, y como farmaco unico o en
combinacion con insulina.
Efecto hipoglucemiante con la dosis mas
pequea.
Una sola dosis diaria de 1mg es eficaz y la dosis
maxima recomendada es de 8 mg
Efecto de larga duracion y su vida media es de 5
hrs
El higado la metaboliza totalmente hasta la forma
de productos inactivos.

Secretagogo de insulina: meglitinida
Repaglinida
Modulan la liberacion de insulina por las celulas beta al regular la
salida de potasio a traves de los conductos de este ion.
Tiene un comienzo de accion muy rapido y su concentracion y
efecto maximo se manifiestan, en promedio, una hora despues de
ingerida, pero su accion dura de 5 a 8 hrs.
En el higado es eliminada por CYP3A4, con una vida media
plasmatica de 1 hr
Indicado para controlar las oscilaciones de la glucemia posprandial.
Es importante ingerirla exactamente antes de cada comida en dosis
de 0.25 a 4 mg (max 16 mg al dia)
Precaucion con px con insuficiencia renal o hepatica.
Secretagogos de insulina: derivados de
d-fenilalanina
Nateglinida
Estimula la liberacion rapidisima y transitoria de insulina desde las
celulas beta, al cerrar los conductos de potasio sensibles a ATP.
Restaura parcialmente la liberacion inicial de insulina en reaccion a
una prueba de tolerancia a la glucosaintravenosa.
Debe ingerirse poco antes de las comidas
Se absorbe en termino de 20 min despues de su ingestion, y el
lapso que media hasta la concentracion maxima es menor de una
hora
Metabolizada en el higado por accion de CYP2C9 y CYP3A4
Vida media de 1.5 hrs
Duracion global de su accion es menor de 4 hrs
Amplifica la respuesta secretora de insulina a una carga de glucosa,
pero su efecto es notablemente menor en caso de normoglucemia.
Biguanidas
Su efecto primario es disminuir la produccion de
glucosa por el higado, por medio de activacion de la
proteina cinasa activada por AMP (AMPK).
Entre sus posibles mecanismos menores de accion se
encuentran la disminucion de la gluconeogenesis por el
rion, lentificacion de la absorcion de la glucosa en el
tubo digestivo, mayor conversion de glucosa en acido
lactico por accion de eritrocitos; estimulacion directa
de la glucolisis en tejidos, mayor extraccion de glucosa
desde la sangre y disminucion de las concentraciones
de glucagon en el plasma
Metmorfina
Tiene una vida media de 1.5 a 3 hrs
Se excreta por los riones en la forma de compuesto
activo
Como consecuencia del bloqueo de la gluconeogenesis
por parte del farmaco, puede entorpecer y siminuir el
metabolismo de acido lactico por el higado.
En personas con insuficiencia renal se acumulan las
biguanidas, y con ello agravan el peligro de acidosis
lactica que al parecer es una complicacion que depende
de la dosis.
Recomendadas como tratamiento de primera
linea contra la diabetes tipo 2.
La metformina es un agente ahorrador de
insulina, no incrementa el peso ni
desencadena hipoglucemia, razones por las
cuales brinda ventajas netas respecto a la
insulina o las sulfonilureas para tratar la
hiperglucemia.
La dosis de metformina varia de 500 mg a un
maximo de 2.55 gr al dia y se recomienda usar
la minima eficaz
Administracion un comprimido 500 mg a la
hora de acostarse durante una semana o mas
Si persiste la hiperglucemia se agregara un
segundo comprimido en la cena
Efectos toxicos
Anorexia
Nauseas
Vomito
Molestias abdominales
Diarrea
Las biguanidas antidiabeticas estan
contraindicadas en individuos con nefropatias,
alcoholismo, hepatopatias o en cuadros que
predisponen a la anorexia histica.
tiazolidinedionas
Disminuyen la resistencia a la insulina, son ligandos del
proliferador de peroxisoma/receptor gamma activado,
que son parte de la superfamilia de receptores
nucleares de esteroides y hormonas tiroideas.
Estos receptores se identifican en musculos, grasa e
higado, los receptores gamma modulan la expresion de
genes que intervienen en el metabolismo de lipidos y
glucosa, transduccion de seales de insulina y
diferenciacion de adipocitos y otros tejidos
Ejercen efectos significativos en el endotelio vascular,
en el sistema inmune, ovarios y celulas tumorales.
Un sitio importante de accion es en el tejido
adiposo y en el ellas estimulan la captacion y
utilizacion de glucosa y modulan la sintesis de
hormonas lipidicas o citocinas y otras
proteinas que intervienen en la regulacion de
energia
pioglitazona
Su absorcion se realiza al termino de 2 hrs de haberla
ingerido
A pesar de que la presencia de alimentos en el estomago
puede retrasar su captacion, esto no afecta su
biodisponibilidad total.
Farmaco es metabolizado por las enzimas CYP2C8 y CYP3A4
hasta la formacion de metabolitos activos.
El farmaco se puede ingerir una vez al dia y la dosis inicial
comun es de 15 a 30 mg/da hasta llegar a un maximo de
45 mg/da.
Su administracion tambien disminuye la mortalidad y los
trastornos macrovasculares agudos (infarto al miocardio y
accidente cerebrovascular)
rosiglitazona
Se absorbe a muy breve plazo y se fija
avidamente a proteinas.
Es modificada en el higado hasta la
produccion de metabolitos con actividad
minima, y en ello predomina la accion de
CYP2C8 y en menor cantidad CYP2C9
Se administra una o dos veces al dia y la dosis
total usual es de 4 a 8 mg


Acarbosa y miglitol

o Son inhibidores
competitivos de las
glucosidasas
o disminuye las
oscilaciones y variaciones
posprandiales de glucosa
al retrasar la digestin y
la absorcin de almidones
y disacridos

El miglitol difiere
estructuralmente de la
acarbosa y es seis veces
mas potente para inhibir
la sacarosa

La acarbosa y el miglitol
ejercen su accin en las
glucosidasas :

Sacarosa
Maltasa
Glucoamilasa
Dextranasa

Miglitol:
Isomaltasa
Glucosidasas

Arcabosa:
Amilasa
Indicaciones: diabetes tipo 2

o Uso solo en combinacin con sulfonilureas

o La dosis de acarbosa y miglitol son de 25-100 mg antes de la
comida

o Se excretan por los riones

Contraindicaciones:
o Enteropata inflamatoria
o Trastornos intestinales
o Insuficiencia renal

Efectos adversos:
o Flatulencia
o Diarrea
o Dolor abdominal


Pramlintida
o Anlogo sinttico de la amilina

o Antihiperglucemiante inyectable

o Modula las concentraciones posprandiales de glucosa
o Suprime las concentraciones de glucagon
o Retrasa el vaciamiento gstrico
o Ejerce efectos anorxicos mediados por el SNC

Indicaciones:
o diabetes tipo 1 y 2
o Individuos que no puedan alcanzar niveles ideales de glucemia
posprandial

o Se absorbe con rapidez despus de la administracin
subcutnea







o Sus concentraciones mximas se alcanzan en termino de 20 min

o Su accin no dura mas de 150 min

o Metabolizado y excretado por los riones

o Inyectarse inmediatamente despus de la comida
o Dosis de 15-60 g en Plano subcutaneo en diabetes tipo 1
o Dosis de 60-120 g por via subcutanea en diabetes tipo 2

Efectos adversos:
o Hipoglucemia
o Sintomas gastrointestinales
o Nauseas
o Vmitos
o Anorexia
Exenatida
o Anlogo sinttico del polipetido 1 glucagonoide (GLP-1)

o Primer producto incretinico distribuido en el comercio para tratar
la diabetes

Acciones:
o Potenciacin de la secrecin de insulina mediada por glucosa
o Supresin de la liberacin posprandial de glucagon
o Lentificacion del vaciamiento gstrico
o Perdida del apetito

Se absorbe desde los sitios de inyeccin:
o Brazo
o Abdomen
o Muslo
o Alcanza su concentracin mxima en 2 hrs

o Su accin dura 10 hrs

o Inyectar en plano subcutneo 60 min antes de la comida

o Dosis 5 g 2 veces al da

o Dosis mxima 10 g

Efectos:
o Nauseas
o Vomito
o Diarrea
o Adelgazamiento
o Pancreatitis hemorrgica necrosante



Sitagliptina

o Es un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4)

Accin principal:
o Incrementa las concentraciones circulantes de GLP-1 y de
GIP
o Disminuye las variaciones posprandiales de la glucemia al
incrementar las concentraciones del glucagon

o Biodisponibilidad despus de ingerida rebasa 85%

o Vida media: 12 hrs
o Dosis: 100 mg ingerida una vez al da

Efectos adversos:
o Nasofaringitis
o Infecciones de vas respiratorias altas
o Cefaleas

o Uso como frmaco nico o en combinacin con metformina
o alguna tiazolidinediona