La unión del Ca2+ a la TnC produce un cambio conformacional

Tnl
TnC Ca2+
TnC TnT
Tnl Tm Tnl Tm TnT
Tm

Tm Tnl Tm
TnT
TnT TnC
Ca2+ TnC
Tnl

El Ca2+ al unirse a la TnC libera una inhibición preexistente

 Reposo Contracción
Actina

Puente
transversal
Ca2+

Miosina

Sitio activo de la actina

Complejo troponínico
Tropomiosina

Ca2+
 La energía de la contracción

Filamento fino

Puente ATP ADP · Pi

transversal

A B
Filamento grueso

ADP + Pi ADP · Pi

D C
Complejo “de rigor” Complejo “activo”
Cinco estapas en el ciclado de los puentes
 thin filament

ATP
ATP

thick filament

4
 thin filament

ATP
ATP

thick filament

1
 thin filament

ATP
ATP

thick filament

2
 thin filament

ATP
ATP

thick filament

3
 thin filament

ATP

thick filament

4
 thin filament

ATP

thick filament

1
 thin filament

ATP

thick filament

2
 thin filament

ATP

thick filament

3
 thin filament

thick filament

4
 thin filament

thick filament

1
 thin filament

thick filament

2
LA RELAJACION
Bases Moleculares del e-c coupling
3 Na+
2 K+ Na+
Na-
Ca Na-K
CaX Na-
ATPase ATPase HX
Ca2+
Na-
Ca2+ Ca2+ 3 Na+ H+
CaX 3 Na+

DHPR
RyR
RyR

DHPR
PLB SERCA

RyR
H+
Ca2+

DHPR
SERCA
PLB: Active, Pump : Inactive
Pump: Inactive,,
y PLB Less Aggregated More Aggregated
+ + + ++ - ATPase ATPase - +
++ + + + + ++
+
+ -- -
+ + + + ++ - ++

k1 k2

PLB Phosphorylation

+ + + + + +
ATPase ATPase
P P - -
P - -
P P P -
-

k1 k2

PLB: Inactive
Inactive,, Pump : Active,
Pump:
More Aggregated Less Aggregated

From Simmerman & Jones, Physiol. Rev. , 78, 921,1998

La PLB inhibe a la SERCA
++ - ATPasa ATPasa
+ --

Bomba Inactiva

Fosforilación de PLB

+ P ATPasa
- ATPasa -
- -
-
-

Bomba Activa

La fosforilación de PLB libera la inhibición

 La PLN se descubre en 1974

Arnold Katz
Michiko Tada
Litza Kranias
La fosforilación de Fosfolamban regula la relajación y
contractilidad miocárdicas

PKA CaMKII

PSer16 PThr17
P-FOSFOLAMBAN

Secuestro Carga de Ca2+

de Ca2+ por SR del SR

relajación contractilidad
 Estequiometría y función del intercambiador
Na+/Ca2+ (NCX) cardíaco

60 60

20 20

-20 3 Na+ -20

NCX -60
-60
1Ca2+
-100 -100
500 ms 500 ms
1Ca2+
3 Na+

NCX NCX

1Ca2+ 3 Na+

Modo directo Modo inverso

Relajación Contracción
Aumentos en el Na+ intracelular pueden favorecer el
modo reverso del intercambiador
Cambios en la contractilidad

Dos mecanismos:

Cambios en el Ca2+ intracelular

Cambios en la respuesta al Ca2+ de los

miofilamentos
 Aumentos en la contractilidad por aumentos
del Ca2+ intracelular

Isoproterenol
- vs. -adrenergic inotropy (), 30 µM
[Ca]i

Phenylephrine ()
1 µM 10 µM Force
Control
20 mN/mm2

[Ca]i

100 nA
50 nA
Force

200 ms

Endoh & Blinks, 1988

 3 Na+ Ca2+ ATPasa

Na/Ca

ICa
SL Ca2+ Ca2+
2 +

PKA
DHPR

RyR

SR SERCA2
Phospholamban
Ca2+
+

(PLB)

PKA

MF
Gs AC
AMPc
PKA
Fenómeno de la escalera positivo

Tensión
2nM
Cambios en la contractilidad

Dos mecanismos:

Cambios en el Ca2+ intracelular

Cambios en la respuesta al Ca2+ de los

miofilamentos
Respuesta al Ca2+ de las proteínas contráctiles

1.0
Fuerza Normalizada

0.8

0.6

0.4

0.2

7.0 6.5 6.0 5.5

pCa
 La respuesta al Ca2+ de los miofilamentos
puede variar

1.0
Fuerza Normalizada

0.8
0.6
0.4
0.2
0.0

7.0 6.5 6.0 5.5 7.0 6.5 6.0 5.5

pCa pCa
 Aumentos en la contractilidad por aumento de
la sensibilidad al Ca2+ de las proteínas contráctiles

EMD-57033 Ca Sensitizing Enantiomer

20 4 mM Ca
3 10 µM
A. 0 0.1 0.3 1 B.
[Ca]i -Aequorin

a Normalized
20 nA

traces
b
a b
25 mN/mm2

b
Force

10 min 500 ms

White & al., 1993

 Otto Frank
La ley de Starling del Corazón

Ernest Starling
A mayor retorno venoso,
mayor volumen sistólico eyectado
 Ley de Starling del Corazón
Tension

Carga
 Las dos fases del mecanismo de Frank-Starling

1.0
4
3
0.8
Fuerza

0.6 2

0.4

0.2 1

0.0

7 6.75 6.5 6.25 6 5.75 5.5

pCa
 Resumen:

La capacidad de contraerse (hacer fuerza y acortarse) del corazón puede

aumentar por dos mecanismos que generalmente se denominan regulación
homeométrica y heterométrica del corazón

1. Aumento de la capacidad de contraerse del corazón sin cambios en la longitud

inicial: Son los denominados aumentos en la contractilidad o inotropismo positivo.

2. Aumento de la capacidad de contraerse del corazón por aumento de la longitud

Inicial: Son los producidos por la Ley de Starling
Resumen:
Los mecanismos subyacentes a nivel celular son los mismos:

Aumento del Ca2+ intracelular

Contractilidad:
Aumento de la respuesta
al Ca2+ de las proteínas contráctiles

Dos fases

Aumento de la respuesta
Ley de Starling: al Ca2+ de las proteínas contráctiles

Aumento del Ca2+ intracelular

La titina como responsible de parte de la tensión de reposo

Henk L. Granzier, and Siegfried Labeit Circ Res.

2004;94:284-295
Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Mecanismo de generación de fuerza pasiva

Henk L. Granzier, and Siegfried Labeit Circ Res.

2004;94:284-295
Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Los tres tipos de fibras musculares

núcleos múltiples

Músculo esquelético

Músculo
Estriado
Músculo Cardiaco

Involuntarios
Músculo liso

Núcleo
 Tipos de Estimulación

Músculo esquelético: Fibras nerviosas somáticas.

Terminación neuromuscular. Liberación de acetilcolina.

Músculo cardiaco: Automatismo Cardiaco.

Fibras de la red de Purkinje.

Músculo liso: Fibras nerviosas del sistema

nervioso autónomo.
 AEC en el músculo esquelético

El canal de Ca actúa como un sensor de voltaje e interactúa

directamente con el RyR1 y lo abre
Bases Moleculares del e-c coupling
3 Na+
2 K+ Na+
Na-
Ca Na-K
CaX Na-
ATPase ATPase HX
Ca2+
Na-
Ca2+ Ca2+ 3 Na+ H+
CaX 3 Na+

DHPR
RyR
RyR

DHPR
PLB SERCA

RyR
H+
Ca2+

DHPR
 Músculo Liso
Múltiples contactos sinápticos (varicosidades)

Paredes de vísceras orgánicas (sistemas

iris, cuerpo ciliar del ojo, músculos gastrointestinal y urinario), el útero y muchos
piloerectores de la piel. vasos sanguíneos)
 Músculo Liso

Potenciales de acción variables

Los potenciales de acción, que se parecen a los observados en el

músculo esquelético (se ven en el músculo liso unitario y en algunos
músculos multiunitarios).

Al igual que las células del músculo cardíaco, algunas células

del músculo liso muestran potenciales de acción prolongados que
se caracterizan por una fase de meseta clara.

Otras células del músculo liso son incapaces de generar potenciales

de acción y el Vm cambia en ellas de manera gradual.
Entre los estímulos que producen una respuesta graduada del
Vm están numerosos factores humorales locales y circulantes, así
como estímulos mecánicos, como el estiramiento de la célula.
Estos cambios graduales en el Vm pueden ser hiperpolarizantes o
despolarizantes.
Músculo Liso
 Músculo Liso

En cualquier caso, la fase despolarizante del potencial de

acción refleja la apertura de canales de Ca2+ de tipo L
voltaje-dependientes.

El Ca2+ provoca liberación de más Ca2+

por el mecanismo de CICR
Músculo Liso
 MUSCULO ESTRIADO MUSCULO LISO
Ca2+ Ca2+

Ca2+ Troponina C Ca2+ CaM

Cambio conformacional Activación

Del complejo Tn-Tm de la MLCK

Miosina Miosina
Interacción Interacción desfosforilada: fosforilada:
actina-miosina actina-miosina no se produce se produce
inhibida desinhibida interacción interacción
(relajación) (contracción) actina-miosina actina-miosina
(relajación) (contracción)

Ca2+ Ca2+

A B
Mecánica cardíaca
Corazón como bomba vs Corazón
como músculo

Presión y Volúmen

Fuerza y Acortamiento
 Corazón como músculo
Tipos de Contracción

Isométrica

Isotónica
 Tipos de contracción

Contración Isométrica genera

fuerza sin acortamiento externo
del músculo

Tension Contración Isotónica a

postcarga produce
acortamiento a carga
constante
Carga
Contracción isotónica a poscarga
 Precarga y poscarga

• Precarga: Tensión que fija la longitud inicial del

músculo antes de la contracción.

• Poscarga: Tensión que deberá alcanzar el

músculo cardíaco para poder acortarse.
Contracción isotónica a poscarga
Contracción isotónica a postcarga
DEPENDENCIA DE LA VELOCIDAD DE
ACORTAMIENTO DE LA CARGA
 De qué depende el Volumen sistólico?

Respuesta de los
miofilamentos al Ca2+
Contractilidad
Ca2+ intracelular

Mecanismo de ACORTAMIENTO Postcarga

(VOLUMEN
Frank-Starling SISTOLICO)

Respuesta de los Ca2+ intracelular

miofilamentos
al Ca2+