La Universidad del Zulia

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Centro de Investigaciones Endocrino – Metabólicas
Dr. Félix Gómez
Doctorado en Metabolismo Humano

SEÑALIZACION CELULAR

MC. Antonio Ferreira

Señalización celular

Bermudez, V. Señalización intracelular

Regulación autocrina de las enzimas
-Los reguladores autocrinos son producidos por una
célula y actuan en la misma célula induciendo o
reprimiendo genes.

-Los reguladores autocrinos pueden regular la

actividad enzimática por modificación covalente,
regulando su eficiencia.

Modifica concentración enzimática

Molécula
autocrina Modifica eficiencia enzimática

Actúa sobre la célula

que la genera

-Las prostaglandinas tiene actividad

autocrina, también se les denomina
autocoides.
Regulación paracrina de las enzimas
-Los reguladores paracrinos son producidos por un
tipo de célula y actúan sobre otra célua vecina
diferente, por difusión.

Molécula
paracrina

Regulan expresión genética

Regulan eficiencia enzimática

por modificación covalente

Célula endotelial
Regulación endocrina de las enzimas
-Es realizada por las HORMONAS

-Las hormonas pueden regular la expresión

genética: Aumentando (inducción) o
disminuyendo (represión) la [E]

-Las hormonas pueden regular la eficiencia de las

enzimas activándolas o inactivándolas por
modificación covalente.

Molécula
endocrina
Regulación endocrina de las enzimas
-Las hormonas son producidas por las glándulas
endocrinas y viajan a través de la sangre para
actuar en tejidos distantes.

Sangre Tejidos distantes

 Naturaleza de las hormonas

-DERIVADAS DE UN (1) AA (AMINOÁCIDO):

Ej: Hormonas tiroideas T3-T4 y adrenalina.
Derivadas de Tirosina.

-ESTEROIDEAS: son derivados metabólicos

del colesterol (27C). Ej: progesterona (21C),
cortisol (21C), testosterona (19C), estradiol
(18C).

-PROTÉICAS: son derivados de proteínas.

Ej: insulina, glucagon
Naturaleza de las hormonas
 Hormonas: mecanismo de acción

-Unión a receptores de membrana

-Unión a receptores citosólicos

-Unión a receptores nucleares

 Hormonas: mecanismo de acción
UNIÓN A RECEPTORES DE MEMBRANA

-Pueden ser hormonas de naturaleza protéica,

polipeptídica y oligopeptídica.

-Son solubles en H2O pero poco solubles en

lípidos, por lo que no pueden atravesar la
membrana celular y actuar en el interior de
la célula.
 Hormonas: mecanismo de acción
UNIÓN A RECEPTORES DE MEMBRANA

-Se unen a un receptor de membrana, que

siempre es de naturaleza protéica

-El complejo H-R genera una señal que puede

activar o inactivar enzimas citosólicas
mediante modificación covalente
 Glucagon

Adenilato Ciclasa
β α
GTP
G GDP
Degradación de ATP AMPc
triacilglicéridos

Lipasa sensible a Lipasa sensible a

hormonas (activa) hormonas
PKA

P
 Glucagon

Adenilato Ciclasa
β α
GTP
G GDP
Inhibe formación de ATP AMPc
glucógeno

GLUCÓGENO SINTASA Glucógeno

(inactiva) Sintasa cinasa (GSK)
PKA

P
Hormonas: mecanismo de acción
UNIÓN A RECEPTORES DE MEMBRANA CON
ACTIVIDAD TIROSIN CINASA
 Estructura de la insulina:
preprohormona

Preproinsulina: 110 AA RER

23 AA
Proinsulina

Peptido C

INSULINA Aparato de Golgi

51 AA
 Estructura de la insulina:
prohormona

Peptido C

Cadena A: 21 AA

Cadena B: 30 AA
Curva de fases de secreción de insulina
 Hormonas: secreción de insulina
Célula Beta en reposo
- 75 mV
K+ Canal de Ca2+
K +
voltaje
PROINSULINA
K+ dependiente
INSULINA

PÉPTIDO C
2K
+ Ca 2+
Bomba ATP Ca2+
Na+-K+ Ca2+
3Na+ Ca 2+
Ca 2+
Ca2+
Canal de goteo
Ca2+ Ca2+
de K+

K+
 Secreción de Insulina: fase iónica

Glut-2
Glucosa Glucosa

2 Piruvato

2 Acetil CoA

K K+ +
+ Ca 2+ Canal de Ca2+
K 38 ATP Ca2+ Ca2+ voltaje
dependiente
K- +75 mV
K+ 55K+mV Ca2+
K+ K+K+ K+ (-)
Ca2+
2K+ K+ K+
Bomba ATP PROINSULINA
Na+-K+
3Na+
PÉPTIDO C
Canal de goteo
de K+ INSULINA
Sangre
 Secreción de Insulina: fase no iónica

Glut-2

ÁCIDOS GRASOS
Ca 2+ Canal de Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+
2K+
Bomba ATP PROINSULINA
Na+-K+
3Na+
PÉPTIDO C
Canal de goteo
de K+ INSULINA
Sangre
Mecanismo de acción de la insulina

• Insulina se une a receptores de membrana

• Regula enzimas mediante mecanismos no genéticos 

modificación covalente

• Regula enzimas mediante mecanismo genéticos

• El receptor para insulina está ubicado en hígado,

músculo esquelético y adipocito
 Receptor de Insulina
• Proteína clave en la homeostasis de la
glucosa.
• Disfunción  DM hasta el cáncer
• cDNA 1980
• Proteína tetraédrica 349 Kda
• 2 Isoformas.
 Vía de Señalización
Primer Nivel

IRS SHC
Segundo Nivel

PI3K MAPK

Tercer Nivel

Proteínas blanco
Bermudez, V. Señalización intracelular
Dominio Transmembrana:
Dominio Yuxtamembrana:
 Constituido por 23 aa
 Constituido por 65aa
 α Hélice le 935 y Tyr 949
 α Hélice paralela a la membrana
 Enroscadura entre Gly933 y Tyr934
 Interactua en forma dimerica con la helice C del
 Interacción con la subunidad catalítica
dominio cinasa
Receptor de Insulina
Dominio tirosincinasa:
• Dos lóbulos
• Dos laminas
adicionales en el sitio
catalítico.
• Ser 1275 y 1309

Jesús Alberto Olivares. REB 27(1): 9-18, 2008

 Vía de Señalización
Primer Nivel
Interacción I - RI
1
 Vía de Señalización
Primer Nivel

Segundo Nivel

Tercer Nivel
 Vía de Señalización
Primer Nivel

IRS SHC
Segundo Nivel

Tercer Nivel
Segundo Nivel

Bermudez, V. Señalización intracelular

 Segundo Nivel
• Sustratos del receptor de Insulina:
– Sustrato del receptor de insulina
– Proteína de unión 1 asociada a Grb2
– Proteínas con Shc

Cullen M. Taniguchi*, Brice Emanuelli* and C. Ronald Kahn. doi:10.1038/nrm1837

 Segundo Nivel
• IRS:

Cullen M. Taniguchi*, Brice Emanuelli* and C. Ronald Kahn. doi:10.1038/nrm1837

 Tercer Nivel
• PI3K:

Jesús Alberto Olivares. REB 27(1): 9-18, 2008

 Tercer Nivel
• MAPK:

Jesús Alberto Olivares. REB 27(1): 9-18, 2008

Receptor de insulina

Es una enzima alostérica tipo tirosina

cinasa

Está formado por dos subunidades alfa y

dos subunidades beta

Las subunidades alfa actúan como

subunidad alostérica (reguladora)

Las subunidades beta actúan como

subunidades catalíticas

La insulina actúa como un modulador

alostérico positivo
Receptor de insulina

Dominio Rico en Cisteína

P
Dominio Yuxtamembrana

P
Dominio
P
Catalítico/Regulador
P

P
Dominio COOH terminal
P
Interacción insulina-receptor

La unión de la insulina con la subunidad alfa

activa la subunidad beta

La subunidad beta se autofosforila en sus restos

de tirosina

La subunudad beta autofosforilada, fosforila a su

vez varias proteínas denominadas IRS-1, IRS-2,
IRS-3, IRS-4…
Receptor de insulina

AUTOFOSFORILACIÓN

HOMOFOSFORILACIÓN

P
HETEROFOSFORILACIÓN
Señalización de insulina: translocación de
glut-4
 CINÉTICA ENZIMÁTICA:
REGULACIÓN
IN VIVO:

- EFICIENCIA DE LA ENZIMA:

*Modulación alostérica: (enzimas alostéricas)

-Positiva Modulador es diferente al sustrato o al
producto
-Negativa

-Retroalimentación negativa (“feedback”) 

modulador es el producto
 CINÉTICA ENZIMÁTICA:
REGULACIÓN

MODULACIÓN ALOSTÉRICA: Positiva o negativa

ADP + ATP -
Isocitrato
Deshidrogenasa
Isocitrato α-Cetoglutarato
(sustrato) (producto)
 CINÉTICA ENZIMÁTICA:
REGULACIÓN

MODULACIÓN ALOSTÉRICA: Retroalimentación negativa

DD
A E1
B E2
C E3
DD
(-)
 CINÉTICA ENZIMÁTICA:
REGULACIÓN
CONCENTRACIÓN DEL SUSTRATO:

La cantidad de tipo de sustrato

ingerido puede influir en la
velocidad con que se forman los
productos

Ej: Mayor ingesta de CHO,

mayor formación de TG e
incremento del peso
 Hormonas: mecanismo de acción

-Unión a receptores de membrana

Hormonas de naturaleza protéica (insulina,
glucagon), derivados de 1 aminoácido
(catecolaminas)

-Unión a receptores citosólicos: de naturaleza

lipídica (esteroideas)

-Unión a receptores nucleares: derivadas de 1

aminoácido (tiroideas)
Hormonas: mecanismo de acción
UNIÓN A RECEPTORES CITOSÓLICOS
 Hormonas de unión a
receptores citosólicos: 1,25 (OH)2 D3
1,25 (OH)2D3

Citosol
1,25(OH)2D3

1,25(OH)2D3
+ VDR
VDR

Núcleo

VDR RXR

Expresión Proteína
genética
 Hormonas de unión a
receptores citosólicos: glucocorticoides
CRH HIPOTALAMO

HIPOFISIS

ACTH

Corteza

CORTISOL
 Hormonas de unión a
receptores citosólicos: glucocorticoides
 Hormonas de unión a
receptores citosólicos: glucocorticoides
Hormonas: mecanismo de acción
UNIÓN A RECEPTORES NUCLEARES
 Hormonas de unión a
receptores nucleares: hormonas tiroideas
HIPOTALAMO

TRH

HIPOFISIS

TSH

T3 y T4
Hormonas de unión a receptores
nucleares: hormonas tiroideas
Hormonas de unión a receptores
nucleares: hormonas tiroideas
INDUCCIÓN DE LOS GENES
ERH1

ERH2
GEN

Acetilación
c
HA
C C
ERH
R R1 Ac Ac

ERH2
GEN
INDUCCIÓN DE LOS GENES
Acetilación
c
HA
C C
ERH
R R1 Ac Ac

ERH2
GEN

c
HA
C C
ERH
R R1

ERH2
TATA GEN

Ac Ac
Histona acetilada
INDUCCIÓN DE LOS GENES
c
HA
C C
ERH
R R1

ERH2
TATA GEN

c
HA RNApol
C C
ERH
R R1 Promotores

ERH2
TATA GEN

Ac Ac
Histona acetilada
RNAm Proteína
(anti-inflamatoria)
 REPRESIÓN DE LOS GENES
ERH1

ERH
R R2
c H H TATA GEN
HDA
RNApol
Ac Ac
Histona acetilada Promotores
Histona
Desacetilada

ERH1

RERH
R2
c H H GEN
HDA