República Bolivariana de Venezuela

Universidad del Zulia

Facultad de Medicina

Escuela de Medicina

Catedra: Genética

HERENCIA MULTIFACTORIAL

Alumna: Gabriela de los Angeles Jordan Monasterio

C.I.: 26.998.119

Maracaibo, Septiembre 2020

 INTRODUCCION

La pauta de la herencia multifactorial resultante representa una interacción entre el

efecto conjunto de un genotipo y uno o, con mayor frecuencia, multiples loci (efectos
poligénicos o multigénicos) que elevan o disminuyen la susceptibilidad a la
enfermedad, combinada con variadas exposiciones ambientales, que pueden
desencadenar, acelerar o exacerbar la enfermedad, o proteger contra ella.
La agregación familiar se explica por el hecho de que los miembros de una familia
comparten en mayor proporción la información genética y la exposición a determinados
factores ambientales, que los individuos al azar de la población general. Por lo tanto,
los parientes de un individuo afecto tienen, de partida, una probabilidad mayor de sufrir
las mismas interacciones gen-gen y gen-ambiente que ocasionó la enfermedad en el
paciente que los individuos sin parentesco con él.
Muchas anomalías congénitas y trastornos hereditarios relativamente comunes son
consecuencia de herencia multifactorial. En una persona afectada, el trastorno
representa la suma de influencias genéticas y medioambientales.
La creciente incidencia de este tipo de patologías en la actualidad ha despertado un
gran interés en su compresión para diseñar e implementar alternativas terapéuticas
eficaces.
En el presente trabajo, abordamos en primer lugar cómo se determina que los genes
predisponen a enfermedades comunes y por lo tanto que esas enfermedades son
”genéticas”, al menos en parte.
HERENCIA MULTIFACTORIAL
La Herencia multifactorial engloba todas aquellas enfermedades que no siguen un
patrón de herencia mendeliana.
Son producidas por la combinación de multiples factores ambientales y mutaciones en
varios genes, es decir, la interacción de múltiples factores, tanto genéticos como
ambientales puede contribuyen a la génesis de la enfermedad.
Se calcula que éstas enfermedades multifactoriales afectan alrededor del 5% de la
población infantil y al 60 % de la población adulta.

HEREDABILIDAD
El concepto de heredabilidad fue desarrollado para cuantificar el papel de las
diferencias genéticas en la determinacion de la variabilidad de los rasgos cuantitativos.
La heredabilidad se define como la fracción de la varianza fenotípica total de un rasgo
cuantitativo de causa genética y, por lo tanto, es una medida de hasta que punto los
diferentes alelos en varios loci son responsables de la variabilidad en un rasgo
cuantitativos determinado encontrado en la población.

RASGOS MULTIFACTORIALES CON UMBRAL

Explica las bases genéticas de cierto número de malformaciones comunes en el
supuesto que hay variación continua en su predisposición, con un umbral sobrepasado
que se expresa como un fenotipo normal.
Existe un límite de adición de factores, por debajo del cual el rasgo no se expresa, es el
umbral. Cuando se sobrepasa el umbral el rasgo se hace aparente. Algunos individuos
exceden el umbral, pese a tener poca exposición a factores ambientales, porque tienen
riesgo genético alto. Otros lo hacen por exposición a una carga ambiental elevada, pero
una vez que se alcanza el umbral, el resultado es el mismo.
Mayor concordancia en gemelos monocigóticos, susceptibilidad similar entre parientes
cercanos pero 50 veces mayor que en la población general, a medida que se aleja el
parentesco disminuye el riesgo. A mayor gravedad de la afectación o afectación del
sexo menos frecuentemente afectado mayor riesgo para los parientes.

MALFORMACIONES FRECUENTES: EJEMPLO

  Labio hendido con o sin paladar hendido, aprox. 0.4 a 1.7%
 Paladar hendido, aprox 0,4%
 Luxación congenita de cadera, aprox 2%
 Cardiopatía congénita, aprox 5 a 8%
 Defectos del tubo neural, aprox 2 a 10%
 Estenosis pilórica
 Pie zambo.

LABIO Y PALADAR HENDIDO

El Labio y Paladar Hendido son defectos al nacimiento en los cuales los tejidos de la
boca: (labio, músculos, encía y cubierta interna de la boca (mucosa) no se unen de
manera adecuada durante las primeras etapas del embarazo, precisamente entre la 6a
y 8a semana del desarrollo fetal (gestación).
Son malformaciones congénitas causadas por un desarrollo facial anormal antes del
nacimiento, por ésta razón se les considera “Defectos al Nacimiento”.

 Epidemiología

La recurrencia de labio hendido con o sin paladar es de 1 por cada 1000 nacidos vivos,
la recurrencia de hendidura palatina es de 1 por cada 2500 nacidos vivos. El labio-
paladar hendido es más frecuente en varones, mientras que el paladar hendido aislado
es más frecuente en hembras. El labio hendido unilateral es más frecuente en el lado
izquierdo que en el derecho y es más frecuente que la hendidura bilateral.

 Patogénesis

El labio hendido unilateral se origina por la falla de la fusión de los procesos fronto-
nasales con el proceso maxilar del lado afectado, mientras que el bilateral es por la
falla de fusión entre ambos procesos maxilares. El paladar hendido debido a la falla de
fusión de los dos procesos palatinos laterales con el tabique nasal o con el proceso
palatino medio, o ambos.

 Etiología y Genética

Se debe a factores ambientales asociados a la madre durante el embarazo como:

Ingesta de alcohol, ácido valproico, fenitoína, madre fumadora, consumo de drogas,
radiación estrés, entre otros. Y factores genéticos que son esporádicos y de origen
multifactoriales.
El labio paladar hendido puede ser síndrómico o no síndrómico.
El paladar hendido aislado está más asociado a síndromes que la hendidura labial
aislada o la hendidura labiopalatina.

 Genes Implicados

Transforming growth factor alpha (2p13) Jones, 1993

Retinoic acid receptor alpha (17q12) Hibbert,1996
BCL3 (19q13) Stein,1995
MSX1 Muscle segment homeobox Homolog of Drosophila: 4p16.3
Sitio frágil 2q32: Gen de desarrollo del paladar secundario
MTHFR: Shaw 1998 demuestra que en homocigotos con la mutación 677C-T no se
incrementa el riesgo.

 Riesgos Familiares

Riesgo Familiar Para Labio Paladar Hendido No Síndromático

Historia familiar Labio Hendido - Paladar Paladar Hendido

Hendido

Sin historia familiar de labio 0.1 % 0.04 %

hendido o paladar hendido

Pacientes no afectados con:

1 hijo previo afectado 4% 2%

2 hijos previos afectados 9% 1%

1 padre afectado 4% 6%

1 padre afectado y 1 hijo previo 17% 15%

afectado

 Manifestaciones Clínicas

El labio hendido puede variar desde una pequeña escotadura en el labio superior hasta
un separación completa hasta el suelo de la nariz. Pueden ser unilateral o bilaterales,
afectando el borde alveolar, con ausencia, deformidad o exceso de dientes. Cuando se
afecta el cartílago del ala de la nariz se acompaña de defectos en la columela y
alargamiento del vómer.
El paladar hendido aislado puede afectar sólo la úvula o extenderse a través del
paladar blando y duro hasta el foramen incisivo. Cuando se acompaña de labio hendido
puede dejar expuestas una o ambas cavidades nasales.
Puede presenter problemas para la alimentación, otitis media recidivante, hipoacusia,
caries dental exagerada, defectos de dicción.

 Conducta y Tratamiento

Deben investigarse otras malformaciones externas o internas que pudieran estar

asociadas a síndromes conocidos. Se requiere de un manejo multidisciplinario:
Genetista, Pediatra, Cirujano plástico, otorrinolaringólogo, odontopediatra, foniatra,
psicólogo.
Inmediatamente al nacer se aplica obturador de plástico, el cual se cambia a las pocas
semanas.
La corrección quirúrgica del labio hendido suele realizarse a los dos meses de edad
con plastia en Z; mientras que la corrección del paladar hendido se realiza entre el 1er
y 2do año de vida.

DEFECTOS DEL CIERRE DEL TUBO NEURAL (DCTN)

Los defectos de cierre del tubo neural (DCTN) son malformaciones congénitas
originadas por anomalía de neurulación primaria y/o secundaria durante el primer mes
de vida intrauterina.
DCTN incluye:
Presentaciones craneales: Anencefalia. Encefalocele, Cranioraquisquisis total.
Presentaciones espinales: Espina bífida abierta, Mielomeningocele (Incidencia de
1:1200-1400 nacidos vivos), Meningocele, Seno dermal congénito,
Lipomielomeningocele, Agenesia caudal

 Epidemiología

La recurrencia de anencefalia es de 10 a 15 por cada 10.000 recién nacidos, y de

espina bífida es de aproximadamente de 7 a cada 10.000 recién nacidos. Alrededor de
dos terceras partes de los afectados son niñas.
Es la anomalía de mayor frecuencia después de cardiopatías congénitas y anomalías
de vía urinaria.

 Patogénesis

En este trastorno se ve alterada la neurulación primaria donde está afectado el cierre

de neuroporos anterior y posterior, y la neurulación secundaria, donde está afectada la
formación del filum terminal y cono medular.
En la Anencefalia, el cerebro anterior, las meninges que lo recubren, la calota y la piel
del cráneo están ausentes.
En la espina bifida existe un fallo en la fusión de los arcos vertebrales, generalmente en
la region lumbar. Hay varios grados de severidad, desde la espina bifida oculta, en la
que el defecto se limita al arco óseo, hasta la espina bifida abierta, en la que el defecto
óseo se asocia también con Meningocele (protrusion de las meninges) o
Mielomeningocele (protrusion de las meninges y de elementos neurales a través del
defecto).

 Etiología y Genética

Su etiología es diversa: anomalías cromosómicas, enfermedades génicas y entidades

teratogénicas, pero los más frecuentes son de origen multifactorial, no sindrómicos o
aislados, surgidos de la interacción entre factores ambientales y genéticos1,2,3.
Los factores ambientales que se asocian en la etiología de DTN incluyen nivel
socioeconómico bajo, multiparidad y embriopatías por teratógenos especialmente ácido
valproico. Otros factores de riesgo a considerar incluyen la etnia (más frecuente en
irlandeses), edad materna y antecedentes hijo previo con DTN.
Una pequeña proporción de DTN tiene causas específicas conocidas, como las bridas
amnióticas, Algunos defectos monogénicos de expresión pleiotrópica, Algunos
trastornos cromosómicos y ciertos teratógenos. Sin embargo, la mayoría de los DTN
son defectos aislados de causa desconocida.

 Genes Implicados

Las clases generales de genes implicados en el cierre del tubo neural incluyen aquellos
genes relacionados con el metabolismo del folato; genes de polaridad celular planar,
que están implicados en el movimiento celular durante el cierre del tubo neural; y genes
implicados en el desarrollo de cilios que son esenciales para la señalización celular.
El principal factor genético, es el gen para la enzima MTHFR (Cr1p36.3), que permite al
folato alcanzar su forma activa. Su polimorfismo más frecuente es C677T, codificante
de variante termolábil.
Se han observado algunas familias con herencia de anencefalia ligada a X, y la
anencefalia se ha asociado recientemente con mutaciones en TRIM36.

 Factores Ambientales

El principal factor ambiental causante es el ácido fólico (donde la ingesta es menor a

200 microg/L), relacionado con la síntesis de ADN y ARN y transformación de
homocisteína en metionina.
También durante las últimas tres décadas, se han investigado los factores de riesgo
contribuyentes, incluidas: la ocupación materna relacionada con la atención médica y la
limpieza; hipertermia durante el embarazo temprano; intolerancia a la glucosa/diabetes
u obesidad; ingesta materna de cafeína; medicamentos maternos, en particular los que
interfieren o agotan el ácido fólico como la difenilhidantoína, la aminopterina y la
carbamazepina; y exposición tóxica a metales pesados durante el embarazo temprano.

 Riesgos familiares
  Manifestaciones Clínicas

Anencefalia: Ausencia del prosencefalo, meninges y bóveda craneal.

Espina bífida: falla en la fusión de arcos vertebrales
Espina bifida oculta Espina bífida abierta
Meningocele: protrusión de meninges
Mielomeningocele: protrusión de elementos neuronales y meninges
Encefalocele: Protrusión de encéfalo dentro de un saco a través de huesos craneales
(Occipital, parietal, frontal, etc)
Mielosquisis: Fracaso de la fusión de la porción caudal del tubo neural; masa aplanada
de tejido neural expuesto
Holoraquisquisis: Fallo de fusión de los arcos vertebrales; toda la médula espinal
expuesta
Cranioraquisquisis: Coexistencia de anencefalia y defecto del tubo neural abierto, a
menudo en la región cervico-torácica

 Conducta y Tratamiento

El único tratamiento es quirúrgico. Sin embargo, la realización de la intervención

quirúrgica no es una urgencia, y el retraso de incluso unas semanas no parece influir
en el pronóstico. La evolución a largo plazo depende del grado de retraso mental y de
las deficiencias neurológicas secundarias al defecto espinal.
Relacionado con déficit de Acido Fólico
Dosis: 0.4 mg/día en mujeres en edad reproductiva
Se recomienda consumo de ácido fólico de 2-3 meses antes de salir embarazada, ya
que disminuye 72% riesgo recurrencia.

CARDIOPATIAS CONGENITAS
Los defectos congénitos del corazón, conocidos como cardiopatías congénitas (CC).
Denota un trastorno estructural y funcional del corazón o de los grandes vasos.

 Epidemiología

Su recurrencia es de 4 a 8 casos por 1000 recién nacidos.

Existen muchos tipos de cardiopatías congénitas, con diferentes incidencias
poblacionales y riesgos empiricos. Sin embargo, se sabe que Cuando los defectos
cardíacos recurren en una família, los niños afectados no tiene necesariamente el
mismo defecto anatómico, aunque las lesiones que recurren suelen poseer un
mecanismo embrionario similar.

 Patogénesis

Podemos distinguir cinco grupos principales de cardiopatías congénitas: lesiones que

afectan el flujo, defectos de migración o de muerte celular, anomalías de la matríz
extracelular, y defectos del crecimiento dirigido.
Se observa una pauta familiar sobretodo en el grupo de las lesiones que afectan el flujo
y constituye una gran categoria que corresponde a alrededor del 50% de las
cardiopatías congénitas. Las lesiones que afectan al flujo incluyen: síndrome del
corazón izquierdo hipoplásico, la coartación de la aorta, los defectos del septo auricular
de tipo secundum, la estenosis de la válvula pulmonar, que es un tipo común de
defecto del septo ventricular, y otras formas.

 Etiología y Genética

Forman un grupo heterogéneo, con defectos ocasionados en unos casos con por
mecanismos monogénicos, cromosómicos, teratógenos, pero en su mayoría es por
causa multifactoriales. En general no se conoce la causa y se piensa que la mayoría de
los casos tienen un origen multifactorial.

 Genes Implicados

 Factores Ambientales
Los factores ambientales asociados a este trastorno son: Consumo de alcohol, litio,
ácido retinoico, ácido valproico, AINES, alguna infección viral y otros factores
prenatales como la diabetes, lupus y rubeola.

 Riesgos Familiares

Cuando se tiene un niño con CC, la probabilidad de que su hermano nazca afectado
con CC es de 2-5%, y cuando se tienen dos niños con CC, el riesgo de que un tercer
niño afectado es de 10% aprox, si la madre tiene CC, el riesgo de tener un niño
afectado es de 10-15%, pero si es el padre el que está afectado, el riesgo de tener un
niño con CC

Defecto Madre afectada padre afectado

Estenosis aórtica 18% 5%

CIA 6% 1,5%

Coartación aórtica 4% 2,5%

PCA 4% 2%

Estenosis pulmonar 6,5% 2%

Tetralogía de Fallot 2,5% 1,5%

CIV 9,5% 2,5%

 Manifestaciones Clínicas

Estas dependen de varios aspectos, tamaño del conducto, edad del paciente, defectos
asociados, enfermedad concomitante, etc. En casos en que el corto circuito es
grande puede condicionar el desarrollo de insuficiencia cardíaca con retraso en el
desarrollo, diaforesis, fatiga al alimentarse y taquipnea. Se ausculta un soplo continuo
en 2°EII y un retumbo diastólico apical y el cierre pulmonar es intenso. Los pulsos
periféricos y la TA diferencial son amplios. En el niño mayor la PCA puede ser bien
tolerada y tener como único hallazgo el soplo ya mencionado.
Alteraciones mas frecuentes
Cardiopatías que cursan con cortocircuito izquierdo - derecha.
Cardiopatías con obstrucción al flujo de sangre.
Cardiopatías con cianosis.
Ductus (PDA).
Comunicación interventricular: CIV Membranosa • CIV Supracristal • CIV Septo de
entrada • CIV Muscular
Comunicación interauricular: CIA Ostium secundum• CIA Seno venoso • CIA Ostium
primum
Lesiones que afectan al flujo: Estenosis pulmonar (EP).• Estenosis valvulo aórtica (EA).
• Coartación de la aorta (CA).
Estenosis pulmonar: • EP ligera • EP moderada • EP severa
Estenosis válvulo aórtica: • EA crítica del recién nacido. • EA del recién nacido/lactante.
• EA del niño mayor.
Coartación de la aorta (CA): • CA neonatal. • CA con presentación a partir de las 3
semanas de vida. • CA del niño mayor.
Cardiopatía con cianosis: • Tetralogía de Fallot. • Estenosis pulmonar, 2. CIV, 3.
cabalgamiento aórtico.

 Conducta y Tratamiento

Muchas de las cardiopatías congénitas se pueden tratar con cirugía al momento del
nacimiento mientras que otras se pueden controlar con la administración de fármacos
que estimulen la salud del corazón y el buen funcionamiento de este músculo. Sin
embargo, el tratamiento de la cardiopatía congénita dependerá de la afección que la
cause.
Otros serán tratados con intervenciones de tipo hemodinámico, lo que llamamos
cateterismos (25-30%) y sólo un porcentaje muy pequeño (10%) no requerirán de
ningún tipo de intervención, necesitando o no seguir un tratamiento farmacológico.
Existe incluso la posibilidad de que sea necesario todo tipo de tratamiento, quirúrgico,
hemodinámico y farmacológico para tener buena calidad de vida.

CONCLUSIÓN

La herencia multifactorial tiene una base poligénica con predisposición a genotipos

vulnerables a un fenómeno ambiental, que lo hacen susceptibles al mismo.
La participación genética en la herencia multifactorial puede estimarse utilizando como
instrumento matemático la heredabilidad.
La herencia multifactorial se estudia analizando la epidemiología del defecto en la
población y en los familiares de los afectados.
En la herencia multifactorial, se encuentran la gran mayoría de las malformaciones
congenitas y muchas enfermedades de la vida adulta. En este tipo de herencia ambos
factores, el genético y el ambiental están involucrados con igual importancia. El factor
genético se conoce también como predisponente. El factor ambiental se conoce como
precipitante.
Existen tres grupos de defectos con características de enfermedad multifactorial en
humanos: fenotipos cuantitativos extremos, defectos congénitos malformativos y
enfermedades comunes del adulto.
La asociación entre enfermedades comunes y marcadores genéticos resultan de alto
valor para ejercer acciones preventivas, al identificar personas con predisposición
genética y modificar factores ambientales específicos.
 BIBLIOGRAFIA

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