TEMA 14. Oxidación de ácidos grasos.

Obtención de la energía de los lípidos.

Digestión, movilización y transporte
extracelular de los triacilgliceroles del
adipocito Transporte de los ácidos grasos al
adipocito.
interior de la mitocondria. β-oxidación de los
ácidos grasos. Regulación de la degradación
de ácidos grasos y triacilgliceroles.
Metabolismo de los cuerpos cetónicos.

José C Rodríguez Rey

Departamento de Biología Molecular

2009-2010

Glucosa
TAG

Glucógeno Glucosa 6P Ribosa 5 P

Acidos grasos

Piruvato Acetil CoA

Lactato

OAA
C KREBS
 Los lípidos son la principal forma de almacenamiento de energía en
el organismo

Combustible almacenado Tejido Gramos Kilocalorías*

Glucógeno Hígado 70 280

Glucógeno Músculo 120 480
Glucosa Fluidos
Corporales 20 80

Grasa Adiposo 15.000 135.000

Proteína Muscular 6.000 24.000

Datos para un sujeto normal de 70 kilos de peso. Calculado a partir de 4 kcal/g para glúcido y
proteína y 9 kcal/g para grasa. Tomado de Stryer. Bioquímica. Ed Reverté

* 1 Kcal= 4,18
, KJulios

Algunos datos importantes

1
1. L lípidos
Los lí d son la
l principall reserva de
d E (calculando
( l l d 17001 00 Kcal/día
l/dí pueden
d
proporcionar energía para unos 80 días)
2. Tienen un rendimiento energético mayor (9 vs 4 Kcal/g)
3 No llevan agua de hidratación: constituyen una forma ligera de
3.
almacenamiento de energía.
4. Son el combustible favorito de muchos tejidos (músculo por ejemplo)

PERO:
PERO

1. No pueden utilizarse de forma anaerobia. No pueden ser utilizados por las

células que no poseen mitocondrias.
mitocondrias
2. Algunos (ácidos grasos de cadena larga) no atraviesan la barrera hemato-
encefálica: Es necesario buscar soluciones alternativas.
3. Por su insolubilidad deben ser transportados en forma de partículas complejas.
 Los lípidos son moléculas insolubles y se transportan en forma de
li
lipoproteínas
t í s

Apolipoproteínas
l í

Fosfolípidos
Colesterol
TAGs y ésteres de
colesterol
De Nelson et al. Principles of
Biochemistry. 4th Ed. Freeman

PRINCIPALES RUTAS DEL METABOLISMO LIPIDICO

TAG
Cuerpos cetónicos
FOSFOLIPIDOS

Acetil CoA Colesterol

Acidos grasos
y derivados

Derivados de ácidos ggrasos

(prostaglandinas, leucotrienos)
Ciclo de Krebs CO2
 Origen de los ácidos grasos para la oxidación

TAG Glicerol + AG

T adiposo AG-Albúmina
LPL

AG- FABP
LPL

MUSCULO *
Intestino Lipoproteínas
ricas en TAG

Hígado

* El hígado es otro tejido importante en la utilización de los ácidos

grasos para producir energía

FASES DE LA OXIDACION DE TRIACIL GLICEROLES

1 2
TAG Glicerol + Acido graso Acido graso

Tejido adiposo
3

1. Hidrólisis de TAGs Tejido que utiliza Acil graso CoA

2. Transporte
p la E de los ácidos
grasos
3. Activación de A Grasos 4
4. Paso a la mitocondria
5. β- oxidación
Acil graso
raso CoA

Acetil CoA

CO2
 La degradación de TAGs produce ácidos grasos y glicerol

T G
TAG

LSH

AG
DAG

LSH

AG MAG

MAG lipasa

AG + Glicerol

El Glicerol obtenido por degradación de los TAGs del T adiposo se transporta al

hígado en donde puede reciclarse

Glicerol

Glicerol quinasa (no

en el tejido adiposo)

L- Glicerol SINTESIS DE TAGs

3- fosfato
Glicerol 3
fosfato DH

DHAP

Triosa –fosfato
fosfato GLUCOLISIS
isomerasa
GLUCONEOGENESIS

D Gliceraldehido
D-Gliceraldehido
3-fosfato
LA HIDRÓLISIS DE LOS TRIGLICERIDOS DEL TEJIDO ADIPOSO ESTA
REGULADA POR HORMONAS

Glucagón
Adrenalina

ATP AMPc LSH

PKA activada
LSH

ACIDOS GRASOS
unidos a albúmina

Origen de los ácidos grasos para la oxidación

TAG Glicerol + AG

T adiposo AG-Albúmina
LPL

AG- FABP
LPL

Tejidos que utilizan

Intestino Lipoproteínas ácidos grasos
ricas en TAG

Hígado
 ACTIVACION DE ACIDOS GRASOS

Adenosina ATP

Acido graso
unido a FABP
Acil- graso
CoA sintasa

Pirofosfato
Adenosina
Intermedio Acil-
adenilato unido al Enzima

Acil- graso
Pirofosfatasa CoA sintasa

Acil graso –CoA

De Nelson et al. Principles of

Biochemistry. 4th Ed. Freeman

La hidrólisis de Pirofosfato proporciona la energía suficiente para la

activación de ácidos grasos

∆G0’ = -32,3 + 31,5 - 33,6 = - 34,4 KJ/mol

Enlace fosfato Hidrólisis de pirofosfato

del ATP
Formación
d l enlace
del l
acil- CoA
La lanzadera de Carnitina transporta los ácidos grasos al interior de la mitocondria

Acil Carnitina
O- Acilcarnitina
L-Carnitina

Espacio L-Carnitina
intermembranoso
Translocasa
l
CAT I

CAT II
Matriz
mitocondrial

CAT I – Carnitina acil transferasa I

CATII - Carnitina acil transferasa II O- Acil-carnitina
A il Carnitina
Acil C nitin
L-Carnitina
L-Carnitina

Adaptado de Garret & Grisham

Biochemistry (2nd Ed.) Saunders.

Ruta de β-oxidación de los ácidos grasos

VLCAD 12-18 C Palmitil CoA

MCAD 4-14 C Acil CoA DH
SCAD 4 8C
4-8

Trans ∆2
Enoil –CoA Enoil CoA
hidratasa

L- β- hidroxi-
Acil-CoA
Enzima Trifuncional p
para cadenas β- hidroxi-
de más de 12 atomos de carbono Acil-CoA DH

β- Ceto-acil-CoA
β
Acil- CoA
Acetiltransferasa
(Tiolasa)

Acetil CoA
Los electrones liberados por oxidación de los ácidos grasos entran en la
cadena de transporte electrónico vía CoQ

Espacio
intermembranoso Glicerol 3P DH
Glicerol 3 P

ETF- Q
oxidorreductasa
Succinato

Matriz
ACIL GRASO CoA DH

De Nelson et al
al. Principles of
Biochemistry. 4th Ed. Freeman

Acil graso CoA

Rendimiento energético de la oxidación de una molécula de Palmitil CoA

Enzima NADH /FADH2 formados ATPs

Acil CoA DH 7 FADH2 10,5
Β
Β-oxidación
id ió
β- hidroxi-Acil-CoA DH 7 NADH 17,5

Isocitrato
I it t DH 8 NADH 20
Α- Cetoglutarato DH 8 NADH 20
Succinil-CoA Sintasa 8 (GTP) C Krebs
Succinato DH 8 FADH2 12
Malato DH 8 NADH 20

TOTAL 108 ª

ª En el caso de partir del ácido palmítico hay que considerar que su activación necesita dos enlaces fosfato
 Rutas especiales de degradación de ácidos grasos

1. Acidos grasos de cadena muy larga

2. Acidos grasos insaturados
3. Acidos
Ac dos grasos ram
ramificados
f cados
4. Acidos grasos de número impar de átomos de carbono

OXIDACION PEROXISOMAL (5- 10% del total)

1 2
3
AcilCarnitina
AcilCoA Acetil Carnitina
Acil CoA Acil CoA Enoil CoA
AcetilCoA AcetilCoA
(cadena FAD FADH2 NADH
l
larga)
)

O2 H2O2

e-

1. Transportador independiente de carnitina

2 Oxidasa
2.
3. Transportador dependiente de carnitina
 Oxidación de un ácido graso monoinsaturado

Oleil- CoA (18:1 ∆9)

Tres ciclos
de β- 3 Acetil- CoA
oxidación
d ó

Cis ∆3-
Dodecenil- CoA
Δ3Δ2- Enoil- CoA isomerasa
Una isomerasa transforma un enlace cis ∆3 en un trans ∆2

Trans-∆2-
Cinco ciclos de
β-oxidación Dodecenil-CoA

6 Acetil CoA De Nelson et al. Principles of

Biochemistry. 4th Ed. Freeman

Linoleil CoA Oxidación de ácidos grasos

(cis-∆9 cis-∆12) poliinsaturados
3 ciclos de 3 Acetil CoA
β oxidación

Cis ∆3, cis ∆6

Enoil CoA
isomerasa transforma un enlace cis ∆3 en un trans ∆ 2

Trans ∆2, cis ∆6

1 ciclo completo y
1ª reacción del Acetil CoA
siguiente

Trans ∆2, cis ∆4

2,4 dienoil-CoA La hidrogenación de carbonos 2 y 5 convierte dos enlaces conjugados
reductasa (trans ∆2 cis ∆4) en un doble enlace trans ∆3

Trans ∆3
Enoil CoA
isomerasa Cambio del doble enlace trans ∆3 en un trans ∆ 2

Trans ∆2
4 nuevos ciclos
de β oxidación
De Nelson et al. Principles of
5 Acetil CoA Biochemistry. 4th Ed. Freeman
Etapa final de la oxidación de los ácidos grasos de número impar de átomos de
carbono

P
Propionil
i il CoA
C A

Propionil- CoA
Carboxilasa
(Biotina)

D-metil-malonil CoA

Metil-malonil
CoA epimerasa Metil-malonil CoA
mutasa (Coenzima B12)

L-metil-malonil CoA Succinil CoA De Nelson et al. Principles of

Biochemistry. 4th Ed. Freeman

Estructura del Coenzima B12 (desoxiadenosil cobalamina)

desoxiadenosina

Anillo de corrina

Dimetil benzimidazol

De Nelson et al. Principles of

Biochemistry. 4th Ed. Freeman
 Mecanismo de reacción de la Metil-malonil mutasa

1. Formación del radical desoxi-adenosilo

a partir del Coenzima B12 (el cobalto
pasa de estado de oxidación +3 a +2)
2. El radical adenosilo extrae un átomo
de H del sustrato
3. El carbono reactivo del nuevo radical
arranca el grupo (X) del carbono
adyacente originando un nuevo radical
libre.
libre
4. El nuevo carbono reactivo extrae un
atomo de hidrógeno de la
desoxiadenosina convirtiéndola de
nuevo en un radical desoxiadenosilo.
desoxiadenosilo
5. El radical desoxiadenosilo regenera el
Coenzima B12 formando de nuevo un
enalcae de coordinación con el cobalto
del anillo de Corrina (el cobalto pasa
de estado de oxidación +2 a + 3)

De Nelson et al. Principles of

Biochemistry. 4th Ed. Freeman

RESUMEN DE LOS PROCESOS DE OXIDACION DE ACIDOS GRASOS

Beta oxidación de ácidos g
grasos saturados

1. Mitocondrial
a. Intervienen DH específicas dependiendo del tamaño : VLCAD, MCAD y SCAD. Existe una LCAD
pero se cree que está involucrada principalmente
p p p en la degradación de ácidos grasos de cadena
ramificada
b. En los ácidos grasos de cadena larga las tres actividades enzimáticas de la β oxidación (enoil
CoA hidratasa, 3 hidroxi acil CoA DH y Tiolasa) están en una proteína trifuncional (TFP) ligada a
membrana. Para los de cadena media estos enzimas se encuentran solubles en la matriz
2. Peroxisomal
a. Se digieren los ácidos grasos de más de 18 átomos de carbono
b. La DH cede los electrones al oxígeno para la producción de peróxido de hidrógeno.
c. La Enoil hidratasa y la β- hidroxiacil CoA DH forman parte de un enzima bi- funcional

Beta oxidación de ácidos grasos insaturados

1. Monoinsaturados. Requiere un enzima especial: ∆3∆2- Enoil- CoA isomerasa.

2. Polinsaturados: Requiere además otro enzima: 2-4- dienoilCoA reductasa (PEROXISOMAL)

Alfa oxidación

1. En el caso de los ácidos grasos ramificados tiene lugar en los peroxisomas. Pero también puede
producirse en mitocondria y en retículo endoplasmático

Omega oxidación
ó

Se lleva a cabo en el retículo endoplasmático (isoenzima P450)

 Regulación de la degradación de los ácidos grasos

TAG
Glucagón +
Adrenalina LSH

Acidos grasos

Acil graso CoA

CPT I -
Malonil CoA
Acil graso carnitina +
INSULINA
CPT II

Acil graso CoA

-
β-OH acil DH NADH
-
Tiolasa Acetil CoA
Acetil CoA

La disminución de los niveles de glucosa, la preparación para el ejercicio o las situaciones de

estrés provocan la degradación de TAGs y ácidos grasos

Adrenalina
Glucagón
Cortisol TAG

Acidos grasos

Acetil CoA

GLUCOSA PIRUVATO

OAA

Ci l de
Ciclo d K
Krebs
bs NADH
FADH2
 En condiciones de ayuno prolongado el acetil CoA se deriva hacia la producción de
cuerpos cetónicos

Glucagón
TAG

Acidos grasos

Acetil CoA Cuerpos cetón

cetónicos
cos

GLUCOSA PIRUVATO

OAA

Ci l de
Ciclo d K
Krebs
bs NADH
FADH2

Estructura de los cuerpos cetónicos

Acetona

Acetoacetato

D-β- Hidroxibutirato
Síntesis hepática de los cuerpos cetónicos

2 Acetil CoA

Tiolasa

Acetoacetil CoA

HMG CoA
sintasa

β hidroxi β metil-
glutaril
l t il CCoA
A

De Nelson et al. Principles of

Biochemistry. 4th Ed. Freeman

Síntesis hepática de los cuerpos cetónicos (cont.)

β hidroxi β metil- glutaril CoA

HMG CoA Liasa

Acetil CoA

Acetil acetato

Acetoacetato
descarboxilasa D - β- hidroxibutirato
deshidrogenasa

Acetona
D- β- hidroxibutirato De Nelson et al. Principles of
Biochemistry. 4th Ed. Freeman
 Los cuerpos cetónicos se utilizan en tejidos extrahepáticos

D- β- hidroxibutirato

D- β- hidroxibutirato
deshidrogenasa

Acetil acetato
Músculo cardíaco,
esquelético
léti y cerebro
b Β cetoacilCoA
Β-cetoacilCoA Succinil
Succ n l CoA

NO EN HIGADO transferasa Succinato

Acetoacetil CoA

Tiolasa

2 Acetil
A til CCoA
A

Niveles de sustratos y hormonas en un individuo sometido a inanición

Después de una A las 12 h A los 3 días A las 5 semanas

comida

Insulina (U/ml) 40 15 8 6
Glucagón (pg/ml) 80 100 150 120
Relación Ins/Glucagón 0,5 0,15 0,05 0,05
Glucosa ((mM)) 6,1 4,8 3,8 3,6
Ac grasos (mM) 0,14 0,6 1,2 1,4
Acetoacetato (mM) 0,04 0,05 0,4 1,3
 hidroxibutirato (mM) 0,03 0,10 1,4 6,0