FARMACOLOGIA ESPECIAL

Farmacologia del Sistema Nervioso Central

El Sistema Nervioso, conjuntamente con el Endocrino, actúan en forma coordinada en la
regulación é integración de las funciones orgánicas y en el mantenimiento de la
homeostasia corporal:
Organización del SN:
• División anatómica: El SN se divide:
1. SNC - Constituido por el Encefalo y la médula espinal (es el órgano que
integra información sensitiva y que genera respuestas motoras y otras
conductas necesarias para la interacción exitosa con el ambiente y mejorar
la supervivencia de la especie. El cerebro humano contiene 100 millones
de neuronas interconectadas, rodeas por células de sosten la glia.
2. SN periférico.- Constituido, por neuronas ubicadas fuera del cerebro y de
la médula espinal, esto es cualquier nervio que entre (aferente) ó salga
(cferente) del SNC
• División funcional: La porción eferente del SNP se divide en 2 porciones:
1. SN somático.- involucrados en la actividad voluntaria y la contracción del
músculo estriado.
2. SN autónomo - (SNA) participa en la regulación de todos los
requerimientos del cuerpo fuera de la participación consciente, inerva el
músculo liso visceral, músculo cardiaco y glándulas exócrinas.
La farmacologia del SNC comprende dos tipos de drogas:
A. Estimulantes nerviosos, cuyo mecanismo de acción es la despolarización celular
B. Depresores nerviosos, que impiden dicha despolarización por hiperpolarización
Los fármacos que actúan en SNC tienen una utilidad terapeutica amplia: pueden aliviar el
dolor, disminuir la fiebre, activar el sueño o el despertar, reducir el apetito y aliviar la
tendencia a vomitar
Los neurotransmisores centrales son:
Ácido gamma-aminobutirico (GABA) neurotransmisor inhibidor de SNC
que interactúa sobre los siguientes receptores:
1. El receptor GABAX: es un conducto del ion Cloruro controlado
por ligando un receptor inotrópico.
2. El receptor GABAR: es un GPCR
3. El receptor GABAC es un conducto de cloruro regulado por
transmisor.
• Glicina en tallo encefálico y la médula espinal es inhibidor una función
importante es que es coagonista en los receptores NMDA en los cuales
deben estar presentes el glutamato y la glicina para que ocurra la
activación
Glutamato y Aspartato: Son aminoácidos dicarboxilicos con efectos
excitadores en SNC
• Acetilcolina: Neurotransmisor para la excitación de las interneuronas de
Renshaw de la médula espinal, por colaterales de axón recurrentes de las
motoneuronas raquideas. Despues se descubrió como excitador en SNC.
en las neuronas raquideas de Renshaw acción nicotinica
• Dopamina mediante receptores Da se acoplan a múltiples sistemas
efectores, suprimen las corrientes de calcio y activan las corrientes de K.
Hay 3 vias principales que contienen Dopamina en SNC:
1. La via estriadonigrica
2. La via mesocortical, donde las neuronas del núcleo tegumentario
ventral se proyectan a diversas estructuras del mesencéfalo y la
corteza cerebral.
3. La via tuberoinfundibular, que proporciona dopamina a las
células presentes en la adenohipófisis.
Noradrenalina
• Adrenalina
• 5-hidroxitriptamina.
• Histamina
• Péptidos
• Purinas (Adenosina)
• Citoquinas
• Orexinas Excitador, coliberador de glutamato
• Endocanabinoides
• Óxido Nitrico
Purinas
Depresor de la actividad del SNC: Se incluyen drogas que producen:
Anestesia general
Hipnóticos y sedantes.
Estimulantes generales (inespecificos) del sistema nervioso central.- Los fármacos de
esta categoria abarcan el Pentilentetrazol, las Metilxantinas.
La estimulación se puede lograr por uno de los siguientes mecanismos:
1. Bloqueo de la inhibición.
2. Excitación neuronal directa.
Fármacos que modifican de manera selectiva la función del SNC-Los compuestos de
este grupo pueden generar depresión o excitación. En algunos casos un fårmaco produce
ambos efectos de manera simultanea sobre sistemas diferentes. Los fármacos que
producen estas acciones incluyen anticonvulsivos, antiparkinsonianos, analgésicos
opioides, y no opioides, supresores del apetito, antieméticos, analgésicos y antipireticos,
algunos estimulantes centrales, Antidepresivos, Antimaniacos, Antipsicóticos, Sedantes
é Hipnóticos.
Clasificación de los Depresores Centrales
1. No selectivos o inespecíficos: Disminuyen la función de todos los centros nerviosos en
sentido descendente (siguiendo la ley de la parálisis descendente de Jackson), de modo
que primero se afectan los centros corticales, luego los subcorticales, los medulares y, por
último los Bulbares, se incluyen en este grupo:
Alcohóles alifaticos
• Anestésicos Generales
Hipnóticos
Sedantes
2. Selectivos o específicos: Disminuyen la función de ciertos centros nerviosos, pero sin
seguir la ley de Jackson, se incluyen en este grupo:
Anticonvulsivantes
• Antiparkinsonianos
• Relajantes musculares centrales
• Tranquilizantes e Hipnoanalgésicos.
ALCOHOLES
Se obtiene por la fermentación de hidratos de Carbono y almidones por las levaduras:
Cerveza
5% de Alcohol.
No Fortificado Tinto 10% de Alcohol
BEBIDAS NO
Blanco
DESTILADAS
Vino
Espumante.
Fortificado Jerez 20% de Alcohol.
o Generoso Oporto
Coñac (Brandy) destilación de jugo de uva fermentada 50%
Whisky destilación de granos
50%
BEBIDAS Ginebra
DESTILADAS Vodka, Ron Destilación de cereales
50%.
50%
Los Árabes son los que crearon el Alcohol 800 a. de C.
Alcohol - Algo leve.
Whiskey = (Güisqui que se deriva de Usquebaugh que significa agua de vida),
que fue inventada en Irlanda, en 1670 se produce por primera vez el champán en Francia.
La gradación Alcohólica (Proof) de una bebida que contiene alcohol es dos veces su
porcentaje de Alcohol, ejemplo 40% de alcohol es 80º de proof.
El tamaño de la ración para bebidas alcohólicas se ajusta de modo que un vaso de
cerveza, vino o licor contenga 14 gramos de alcohol.
La concentración de Alcohol en sangre (BAL) se mide, al medir las cifras de alcohol en
el aire espirado, el coeficiente de partición para el etanol entre sangre y el aire alveolar es
de alrededor de 2000 a I. Con fines legales se considera intoxicación aguda con etanol
cuando la concentración en sangre es mayor de 100 mg/dl.
Acción Farmacológica -
En SNC. - Depresor no selectivo del SNC desde la corteza hasta el bulbo, los signos individuales de
Intoxicación varian desde afecto expansivo y vivaz hasta variaciones del estado de ánimo y arrebatos
emocionales, no controlados, que pueden tener componentes violentos.
En el caso de la intoxicación más profunda por lo común disminuye en grado sumo la
función del SNC y al final surge un estado similar al de la anestesia general. Sin
embargo, es estrecho el margen entre las acciones anestésicas y los efectos letales del
alcohol (por lo común a causa de la depresión respiratoria)
Acción del alcohol en los sistemas de los neurotransmisores.
Neurotransmisor Neuroefectos
GABA
Liberación de GABA, Aumento el número de receptores GABAA
NMDA Inhibición de los receptores NMDA postsináptico, produce por esta inhibición
Amnesia Alcohólica
DA
Aumento de receptor sinapticos de DA, aumenta efectos en el placer en la
zona tegumentaria ventral nucleo accumbens.
ACTH
Aumenta el nivel de ACTH en SNC y en la sangre
Opioides Liberación de ß endorfina, activación de los receptores
5-HT
Aumento de la 5-HT del espacio sinaptico
Cannabinoides Aumenta la actividad de CBI que produce cambios en DA, GABA y actividad
de glutamato.
El abuso crónico de Alcohol origina una disminución del tamaño del encéfalo por la
perdida de sustancia blanca y sustancia gris, especialmente en los lóbulos frontales y la
extensión del daño depende de la magnitud y duración del consumo del mismo, los
alcohólicos de mayor edad son más vulnerables que los jóvenes.
El etanol es Neurotóxico por que reduce el metabolismo cerebral. (Encefalopatia de
Wernicke) (Psicosis de Korsakoff trastorno incapacitante crónico de la memoria que se
produce el deficit de tiamina), el alcoholismo es una causa importante de demencia senil.
El sindrome de Wernicke-Korsakoff presenta parálisis de los músculos oculares
externos, ataxia y estado de confusión que puede avanzar hasta el estado de coma y
muerte.
Concentración de Efectos clinicos
Alcohol en sangre
mg/dl
50 - 100 Sedación, elevación subjetiva, incrementa los tiempos de reacción.
100 - 200 Trastornos de la función motora, disartria, ataxia.
200 - 300 Emesis, estupor
300-400 COMA
> 500
Depresión del centro respiratorio que llega al paro y paciente Obito.
En Aparato Cardiovascular. - Efecto tóxico relacionado con la dosis sobre el músculo
tanto estriado como cardiaco. Deprime la contractilidad cardiaca y eso conduce a la
cardiomiopatia que tiene un pronóstico de vida de 3 a 5 años. La ecocardiografia muestra
una hipocinesia global. La miocardiopatia alcohólica produce cambio de las células
cardiacas como: pérdida de continuidad de la membrana celular, disminución de la
función mitocondrial, alteración del reticulo sarcoplasmico, acumulación intracelular de
fosfolipidos y ácidos grasos, aumento de los conductos de calcio dependientes de voltaje.
Producen Arritmias Cardiacas, que traducen alteraciones del metabolismo del K y Mg.
prolonga el Q-T, prolonga la repolarización ventricular, y estimulación simpática.
(Taquicardia Supraventricular, FA, Aleteo, Taquicardia Ventricular).
Vascular. - Si el consumo es más de 30 g de alcohol al dia, aumento de la TAS, TAD
(1.5 a 2,3 mm Hg.) si el consumo es menos de 2 copas reduce el riesgo de cardiopatia
coronaria.
Por que aumenta la concentración del Calcio intracelular lo que produce reactividad
vascular, estimulación del endotelio para liberar Endotelina é inhibir la producción de
Óxido Nitrico.
Lipoproteinas. - Aumento de las lipoproteinas de Alta densidad (DHL), aumenta las
concentraciones de los apolipoproteinas A-1 y A2; Aumento de las concentraciones de
activador de plasminógeno tisular (enzima que disuelve los coágulos), disminución de las
concentraciones de fibrinógeno, inhibición de la activación de las plaquetas por estas
acciones consumos menores de 3 gramos/dia de alcohol previene la coronariopatia,
apoplejia izquémica y la angiopatia periférica.
Músculo Estriado. - La ingestión crónica se relaciona con decremento de la fuerza
muscular
Generan daño irreversible del músculo que se expresa por incremento de la actividad de
In fosfocinasa de creatina en el plasma, disminución de las reservas de glucógeno y de la
actividad de la cinasa de piruvato, atrofia de fibras de tipo II. (Miopatia que se relacionan
con reducciones de la sintesis de proteina muscular).
Apoplejía.- En pacientes crónicos la incidencia es mayor de sufrir un proceso de
apoplejia hemorrágica, é isquémica, especialmente en personas más jóvenes, entre las
causas propuestas se encuentran:
• Arritmias cardiacas inducidas por alcohol y también en la formación de trombos
por ellas.
• HTA por el consumo crónico de alcohol con degeneración de arterias cerebrales
como consecuencia
Incrementos agudos en las cifras de presión sistólica y alteraciones en el tono de
arterias cerebrales.
Traumatismo craneoencefálico.
Temperatura Corporal. - Produce sensación de calor, por su acción depresora en el centro
termorregulador del hipotálamo lo que produce termólisis cutánea. La termolisis corporal
es más peligroso en pacientes con extremidades isquémicas y más peligrosa si la
temperatura ambiente es tambien fria. Pueden reportarse caso de muerte por hipotermia.
Riñón - Inhibe la liberación de vasopresina y esto genera diuresis hidrúrica, estimula las
concentraciones plasmáticas de péptido natriurético auricular.
Tubo Digestivo. - En esofago disfunción esofágicas aparición de reflujo esofágico,
esófugo de Barret, Sindrome de Mallory Weis, y Cáncer de esofago. Los consumidores
crónicos también disminuyen la presión del esfinter esofágico inferior.
Estomago. - Gastritis aguda y crónica, el alcohol estimula las secreción del estómago al
excitar los nervios sensitivos en la mucosa bucal, gástrica é incitar la liberación de
gastrina é histamina, las bebidas que tienen más de 40% de alcohol también ejercen
efecto tóxico directo en la mucosa gástrica, se sinergiza con el Helicobacter pylori tanto
para exacerbar la evolución clinica y la intensidad de la úlcera, como para retrasar la
cicatrización
Intestinos.- Sindrome de mala absorción, deposiciones liquidas crónica (heces laxas).
Atrofia de vellosidades intestinales y eso produce disminución de las enzimas digestivas.
Se produce hipomagnesemia crónica ese paciente debe recibir sulfato de Mg 1 g cada 4
horas hasta que el Mg sérico sea > 1 mEq/L.
Pancreas. - Pancreatitis aguda y crónica, por efecto tóxico directo del alcohol en el
metabolismo de las células acinares del páncreas, el alcohol altera la permeabilidad del
epitelio del páncreas y favorece la formación de tapones de proteinas y calculos de
carbonato de calcio
Higado. - Genera una enorme diversidad de efectos nocivos en el hígado que dependen
de la dosis. Los efectos primarios son: Infiltración adiposa, hepatitis y cirrosis.
• La acumulación adiposa en el higado en un fenómeno de presentación temprana y
se produce en individuos que ingieren cantidades relativas de alcohol pero diario,
aun con una buena alimentación, esta infiltración de grasa en higado se produce
por la inhibición del ciclo del ácido tricarboxilico y la oxidación de la grasa en
parte por la generación de NADH en exceso producida por las acciones de ADH y
ALDH.
La causa de la cirrosis alcohólica es la fibrosis que es consecuencia de necrosis
Histica e inflamación crónica. El tejido normal del higado es sustituido por tejido
fibroso.
Las mujeres son más susceptibles a la hepatotoxicidad del alcohol
Metabolismo. - Glucogenólisis hepática, hiperglucemia inicialmente, en el alcohólico
crónico produce hipoglucemia crónica.
Funciones Sexuales. - Impotencia, esterilidad, atrofia testicular, ginecomastia (por
hiperestrogenización, y aumento del metabolismo de la testosterona), en las mujeres
alcohólicas produce disminución de la libido y de la lubricación vaginal, dismenorrea.
Efectos Teratógenos. - Sindrome Fetal Alcohólico. (crecimiento corporal retardado,
microcefalia, fisuras palpebrales cortas hipoplasia mandibular, coordinación deficiente,
aplanamiento facial, anormalidad de articulaciones pequeñas, Inmunodeficiencia,
disfunción motora, déficit de aprendizaje).
Aminas Biógenas. - Estimula la secreción de la médula suprarrenal.
Sangre. - Interviene en el metabolismo, almacenamiento y transporte del folato, cuya
consecuencia es la anemia sideroblastica, anemia megaloblastica tambien producen
inhibición de la diapédesis, trombocitopenin, vacuolización de los precursores de los
eritrocitos, es depresor de medula ósea, en la serie blanca produce leucopenia, linfopenia.
Acción Local. - Es deshidratante tiene acción irritante local, antiséptico fugaz
Riesgo aumentando de cáncer.- El uso crónico de alcohol aumenta el riesgo de cáncer de
boca, faringe, laringe, esofago, cáncer de mama.
El valor energético de 1 gramo de alcohol produce al oxidarse 7 calorias y puede producir
suplencia energética hasta 1800 calorías por dia.
Mecanismo de acción. - Agonista GABA, y de Serotonina. Inhibe el transporte de
Adenosina esto aumenta su concentración en el LEC que se acopla a receptores celulares
con proteina G y estos es lo que produce depresión neuronal.
Tambien inhibe la capacidad del glutamato para abrir el conducto catiónico relacionado
con el N-Metil-D-aspartato (NMDA) subtipo de los receptores de glutamato (este
receptor NMDA está implicado en muchos aspectos de la función cognoscitiva,
incluyendo el aprendizaje y la memoria,
Farmacocinética. - Absorción: Se absorbe en estomago un 20% y un 80% en Intestino
Delgado especialmente en Duodeno. Por difusión simple se retarda su absorción cuando
el estómago esta lleno hasta unas 6 horas. Se absorbe por via IM, SC, y por via rectal
también en niños se absorbe por la piel. En sangre aparece a los 5 min después de su
ingestión y llega a su máximo a los 90 min. y llega totalmente en 10 horas.
En la sangre una concentración de 100 mg por 100 ml es considerada como embriaguez.
La concentración del aire espirado es 0,05% de la sangre.
En orina es su concentración de 130% de la sangre.
Distribución.- El etanol es una pequeña molécula hidrosoluble. Su volumen de
distribución se aproxima al del agua corporal total (0,5 a 0,7 L/Kg). En LCR existe en un
20% mas que la concentración sanguinea, también atraviesa la barrera placentaria. Para
una dosis de alcohol oral, las mujeres tienen una mayor concentración que los hombres
en parte debido a que aquellas tienen un contenido de agua corporal menor.
Metabolismo del Alcohol: Se produce Oxidación en 3 etapas: solo se oxida el 98% del
alcohol.
Primera etapa: Se produce en el Higado, el alcohol por la enzima Alcohol
Deshidrogenasa, y la Coenzima I se transforma en Acetaaldehido. (También un
10% es metabolizado por el sistema microsomal etanol oxidante. (La enzima
Alcohol Deshidrogenasa presenta farmacocinética de orden cero "velocidad de
eliminación constante".
EI MEOS, del reticulo endoplasmico liso hepático es de farmacocinética de orden
uno "velocidad de eliminación dependiente de concentración" y es autoinducible,
siendo responsable de la mayoria de las interacciones farmacológicas que se
observan con el etanol.
Segunda etapa: El acetaaldehido formado es metabolizado por la enzima
aldehido deshidrogenaza y se transforma en Acido Acético y por la acción de la
CO A se forma en Acetilcoenzima A (Acetato Activo)
• Tercera etapa: se realiza en los tejidos el Acetato Activo se incorpora al ciclo
de Krebs para convertirse finalmente en CO2 y Agua.
En promedio una persona de 70 Kg oxida unos 10 ml de etanol/hora, ó (120
mg/Kg/hora), el equivalente a 10 onzas de cerveza por hora, 3,5 onzas de vino y lonza de
licor destilado con graduación de 80 grados.
Excreción.- 2 a 5 % no es metabolizado y se excreta por: la respiración, riñón (filtración
y Secreción tubular), también se excreta por distintos liquidos del cuerpo: sudor,
lagrimas, bilis, jugo gástrico, saliva, esto permite determinar indirectamente la
alcoholemia.
Usos Terapeúticos. - Uso local (desinfectante) y en casos de Sindrome Febril.
Intoxicación por alcohol Metilico, Orexigeno, Infiltración local en casos de neuralgia o
por carcinoma.
Contraindicaciones: Gastritis, Ulcera Péptica, Colitis Ulcerosa, Hepatopatias, Trastornos
psiquicos y Epilepsia, Embarazo.
Intoxicación : Aguda y Crónica. La intoxicación Crónica: Trastomos Gastrointestinales,
Alteraciones Hepáticas, Alteraciones Cardiacas, Trastornos Neurológicos , Trastornos
Psiquicos, (La unión de trastornos psiquicos y la polineuritis constituyen el Sindrome de
Korsakov), Deliriun Tremems.
Sindrome de Wernike-korsakoff. - Entidad clinica rara, que se caracteriza por parálisis
de los músculos oculares externos, ataxia, y estado de confusión que puede avanzar hasta
el coma y el óbito. Se relaciona con el déficit de Tiamina, pero rara vez se presenta en
ausencia de alcoholismo
.
Tratamiento del Alcoholismo. -
En la intoxicación Aguda: La meta más importante es prevenir la depresión
respiratoria y la broncoaspiración del vómito, es necesario corregir las
alteraciones metabólicas como la hipoglicemia y la Cetoacidosis con
administración de glucosa, se debe administrar Tiamina para proteger contra el
sindrome de Wernicke-Korsakoff, corrección del deficit hidrosalino y
electrolitico.
En la intoxicación Crónica: Despues de la destoxificación, es fundamental el
tratamiento psicosocial, a traves de programas de rehabilitación externa.
Dos grupos de fármacos:
1.- Fármacos aversivos ó disuasivos:
Disulfuram, (Antabus tabletas de 500 mg)
Cianamida cálcica
El disulfuramo altera el metabolismo del alcohol y hace que la concentración sanguinea
de acetaldehido aumente hasta 5 a 10 veces más de lo que alcanza cuando se proporciona
etanol a un individuo no tratado con disulfuramo, es el metabolito del disulfuramo
especialmente el dietiltiometilcarbamato que inhibe la aldehido deshidrogenasa.
La dosis de disulfurumo es 500 mg/din un tiempo de 2 semanas, después la dosificación
de sostén varia, desde 125 a 500 mg/dia, según sea la tolerancia a los efectos adversos del
disulfuramo (generalmente es innocuo, pero puede causar: exantemas acneiformes,
urticaria, lasitud, temblor, sabor metálico, neuropatias periféricas, psicosis).
La ingestión de alcohol por individuos previamente tratados con disulfuramo da lugar a
manifestaciones clinicas en 5 a 10 minutos, la cara se siente caliente, rubor escarlata,
cefalalgia, dolor cervical posterior, dificultades respiratorias, nausea, vomito copioso,
sed, dolor precordial, hipotensión arterial grave, sincope ortostática, visión borrosa,
confusión. En resumen lo que produce en el pacientes que recibió disulfuramo y luego