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Composicion Quimica de Las Hormonas
Composicion Quimica de Las Hormonas
El Eje Neuro-Endocrino
La hipófisis es la glándula encargada de regular la actividad de diferentes glándulas
endocrinas. El hipotálamo controla la actividad de la hipófisis, el sistema nervioso
central regula la actividad del hipotálamo y las hormonas producidas por las glándulas
endocrinas ejercen una retroalimentación sobre el hipotálamo y la hipófisis (figura 2).
El hipotálamo es la parte del cerebro localizada debajo del tálamo y sobre el piso del
tercer ventrículo. Presenta una serie de núcleos grises que se encargan de elaborar los
mediadores que controlan la actividad de la adeno y la neurohipófisis. Existen
compuestos de naturaleza peptídica modificadores de la función de distintos grupos
celulares de la hipófisis denominados factores liberadores o inhibidores de acuerdo a su
acción.
Los mediadores que controlan la actividad de la adenohipófisis son liberados por las
fibras nerviosas que terminan a nivel del piso del cuarto ventrículo en la llamada
eminencia media. Dichas fibras vienen de pericariones localizados en los núcleos dorso
medial, ventromedial e infundibular del hipotálamo. Por su parte la neurohipófisis se
forma por las fibras nerviosas que parten de pericariones localizados en los núcleos
supraóptico y paraventricular del hipotálamo (figura 3)
El Sistema Porta-Hipofisiario
En el piso del cuarto ventrículo a nivel de la eminencia media se forma un plejo de
capilares drenado por vasos sanguíneos que descienden a la adenohipófisis y en ella de
nuevo se capilarizan (ver figura 3). Estos capilares de la eminencia media recogen los
factores liberadores o inhibidores y los transportan hasta la adenohipófisis donde se
encuentran las células blanco con receptores específicos para estos.
Adenohipófisis
La adenohipófisis está formada por un tejido glandular derivado de la pared superior de
la faringe. El epitelio de la faringe se invagina en dirección cefálica y se ponen en
contacto con una protrusión del hipotálamo que se invagina en dirección caudal dando
lugar a la eminencia media. Al fusionarse la pared de la faringe durante la invaginación
se forma una bolsa (de Rathke) la cual tiende a desaparecer con el desarrollo
embrionario dejando pequeños rastros de su existencia en forma de quistes localizados
en la parte intermedia de la adenohipófisis (figura 4).
La adenohipófisis está formada por un tejido epitelial glandular endocrino muy celular y
ricamente vascularizado a tal punto que la mayoría de sus células hace vecindad con
capilares fenestrados (figura 4). Sus células tienden a agruparse en cordones y han sido
clasificadas de múltiples maneras acorde con sus características tintoriales. No se
desgaste estudiando estas características ya que hoy en día su identificación se hace al
revelar mediante anticuerpos (inmunohistoquímica) el producto almacenado en sus
gránulos citoplasmáticos (figura 4). Las células de la adenohipófisis se denominan de
acuerdo con el producto secretado por ellas.
Estas células liberan sus productos mediante un proceso controlado por los factores
liberadores o inhibidores secretados por el hipotálamo.
Hormonas Hipotalámicas
• Tiene vida media corta en circulación, una vez liberadas de la eminencia media
actúan en forma exclusiva sobre las células blanco (específicas del lóbulo
anterior de la hipófisis) estimulando la secreción de hormonas hipofisiarias
aumentando su liberación en forma rápida.
• Son péptidos que actúan a través de receptores con 7 dominios transmembrana
localizados en las células hipofisiarias y sus acciones son mediadas por proteína
G y un sistema transductor de señales hacia el interior de la célula blanco que
puede realizarse mediante mecanismo de fosfolípidos o activación de
adenilciclasa.
• El aumento de calcio intracelular es prerrequisito para que ocurra la liberación
de trofinas hipofisiarias.
• Las hormonas inhibitorias para su mecanismo de acción involucra la
participación de una proteína G inhibidora (Gi) con la consecuente inhibición de
la movilización de calcio intracelular.
• La modificación del número o de la afinidad de receptores hipotalámicos es un
mecanismo de regulación importante de los ejes.
Péptidos Hipotalámicos-Hipofisiarios
TRH: precursor preproTRH y por clivaje da origen a la TRH. Es la responsable de
secreción de tirotrofina (TSH) y en menor grado de prolactina. El receptor de TRH es
una proteína asociada con proteína G que activa vía Gq la fosfolipasa C con segundos
mensajeros:IP3 y DAG. También se ha descrito aumento de cAMP tras la unión de TRH
a membranas de células tumorales de adenohipófisis. Las vías extrahipotalámicas donde
actúa la TRH intervienen en el control de diversas funciones coordinadas por el sistema
autónomo, como son la presión arterial, respiración, regulación de la temperatura, etc.
CRH: Es el principal sin ser exclusivo, regulador de ACTH, responsable por lo tanto
del control, hipotálamo-hipófisis glándula suprarrenal. Numerosas regiones del SNC
sintetizan este neuropéptido que participa en procesos diversos relacionados con
memoria, control de la ingestión e integración de la respuesta a situaciones de alarma
por lo que se cataloga como mediador importante en emociones y conductas. También
se ha descrito liberación de CRH por células inmunes. Al actuar sobre hipófisis,
mediante activación vía cAMP aumenta la concentración intracelular de calcio,
aumentando liberación de ACTH (evento potenciado por vasopresina que se libera
simultáneamente por la eminencia media junto con la CRH), secreción de β-endorfina y
la síntesis de la POMC. Se describen a la fecha 2 tipos de receptores: CHR-R1 y CHR-
R2 los primeros exclusivamente localizados en hipófisis. También se ha descrito una
proteína transportadora CRH-BP.
Hormonas de la Hipófisis
A continuación expresaremos algunos conceptos en relación a las hormonas que son
reguladas por el eje Hipotálamo-Hipófisis (ver Fig. 6).
Figura 6. Secreción de Hormonas hipotálamicas y acción sobre hipófisis y factores
periféricos
Adenohipófisis
En esta región son sintetizadas algunas hormonas con papeles relevantes en el sistema
endocrino; este grupo comprende la adrenocorticotrofina (ACTH) conforma con la
hormona melanoestimulante, endorfinas y otros péptidos el grupo de compuestos
derivados de la proopiomelanocortina. Otro grupo que vale la pena mencionar son las
gonadotropinas (hormona luteinizante, LH, folículo estimulante FSH y hormona
tiroestimulante, TSH) que comparten una cadena alfa idéntica estructuralmente; su
identidad inmunológica que la dan sus especificidades estructurales dependen de la
cadena beta de cada una. Igualmente se originan de la adenohipófisis la hormona de
crecimiento (GH) y la prolactina (PRL) que forman junto al lactógeno placentario (LP)
una familia de hormonas polipeptídicas con una secuencia homologa conservada. A
continuación se presentarán algunos aspectos relevantes de esas trofinas hipofisiarias.
Estructura
La hormona de crecimiento o GH pertenece junto con la prolactina y el lactógeno
placentario al conjunto de hormonas denominadas somatotropinas. Es un polipéptido
constituido por una sola cadena que en humanos se conforma por 191 aminoácidos con
un peso molecular de 22kDa y una secuencia definida para la especie humana, por lo
que en la actualidad se sintetiza por ingeniería genética (hGH) para el tratamiento en su
déficit, (en reemplazo de la hormona que debía ser extraída de cadáveres y que se uso
previo a este avance científico) con 2 puentes disulfuro intracatenarios que le da una
estructura secundaria en 4 alfa hélices que comparte con las demás somatotrofinas entre
otras hormonas (Figura 1).
Regulación
La HG no tiene una glándula blanco, diferente a lo que sucede con otras hormonas
sintetizadas en la hipófisis (la TSH sobre tiroides, o la ACTH sobre suprarrenales),
ejerciendo sus acciones en numerosos tejidos, la mayoría no endocrinos. Sin embargo
entre el hipotálamo, la hipófisis y el hígado podría considerarse un eje para la GH por
los vínculos hormonales y los mecanismos de retroalimentación para la secreción y
acción de la GH.
Regulación en Hipotálamo
El hipotálamo sintetiza la GHRH que estimula tanto la síntesis como la secreción de GH
mientras que la GHIH (conocida como Somatostatina) tiene potente acción supresora
sobre la secreción de GH incluso frente a GHRH (ver figura 2), por lo que se usa como
tratamiento en paciente acromegálicos, cuando el adenoma (masa hiperproductora de la
hormona) no puede curarse mediante procedimientos quirúrgicos. Los 2 péptidos tanto
la estimulante como la inhibitoria de la liberación actúan a través de receptores
asociados a la proteína G localizada en la membrana de la célula somatotropa, pero la
GHRH eleva los niveles de cAMP mientras que GHIH los disminuye.
Estimulan Inhiben
Galaxina Neuropéptido Y
Ghrelina (Hexapéptido liberador de GH) β- endorfina
IL-1
CRH
Figura 2. Esquema de Control Regulatorio de la GH de Estímulo por la GHRH y
de Inhibición por la SRIHE (GHIH)
Regulación Extrahipotalámica
Existen zonas extra hipotalámicas involucradas con la secreción de GH (como el
cerebro y el tronco encefálico).
Pulso de secreción de GH
La secreción de GH es pulsátil cada 2 – 3 horas se libera por la combinación de picos de
GHRH y valles (disminución) de la GHIH. En presencia de GHIH no ocurren pulsos
pero no se bloquea la síntesis de la hormona. Los pulsos se alternan con niveles basales
muy bajos de GH prácticamente indetectables. La liberación puede ser inducida por
estímulos fisiológicos como la ingestión de proteínas, el ejercicio físico sobre todo el
sueño lento. El patrón de secreción se modifica a lo largo de la vida con los máximos
niveles en el desarrollo puberal y adulto joven. Disminuyen a partir de los 25 años
siendo mínimos a partir de los 55-60 años disminución que tiene papel sobre la
disminución de la masa ósea y en los cambios relativos de la composición corporal con
aumento de la masa grasa y disminución de la masa muscular.
Funciones de la GH
La GH es uno de los principales factores que intervienen en la regulación del
crecimiento después del nacimiento, junto con la insulina, los glucocorticoides y
las hormonas tiroideas sobre crecimiento somático y desarrollo tisular. La GH
tiene un papel decisivo durante las 2 primeras décadas de la vida. Estimula el
crecimiento de huesos largos y de algunos tejidos blandos (crecimiento lineal
mediado por IGF-1).
Tiene efectos metabólicos destinados a aportar energía a los tejidos durante el
ayuno, ejercicio evitando la utilización de glucosa y facilitando utilización de de
ácidos grasos libres. Estimula la síntesis proteica al aumentar la captación de
aminoácidos y la trascripción génica. Tiene acción mitogénica. Estas y las
acciones sobre hueso las comparte con el IGF-1.
Tiene acciones propias sobre el cartílago de conjunción donde estimula
replicación y reproducción de células precursoras fibroblásticas para originar
precondrocitos sobre las que actúan posteriormente la IGF-1.
La IGF-1 actúa sobre el cartílago, como fue descrito, es inhibidor potente de la
GH (retroalimentación hipotalámica). No solo el tejido óseo es blanco para la
IGF-1, ejerce acciones en otros tejidos. Ejerce acciones paracrinas liberando
factores de crecimiento de origen vascular. A diferencia de la GH los niveles de
IGF-1 son relativamente constantes a lo largo del día, a semejanza varían según
las etapas de la vida siendo mayor su presencia durante la pubertad y
decreciendo en la vejez; por esta razón su medición es una herramienta para
evaluar hipofunción. El IGF-2 parece tener papel importante durante el
desarrollo fetal.
Trascripción
de genes
Metabolismo
Crecimiento:
Proliferación
Diferenciación
Crecimiento y Desarrollo
Durante el primer año de vida un niño crece de 25 a 30 cm. En el segundo año crece de
12 a 15 cm. Durante el resto de la infancia el crecimiento promedio es de 5 a 6 con por
año hasta el inicio de la pubertad. La pubertad implica un incremento en el ritmo de
crecimiento como también cambios en la composición corporal, aparición de
maduración sexual, modificaciones para alcanzar la capacidad reproductiva. El
comienzo de la pubertad ocurre a una edad ósea de 11 años en la niña y 13 años en lo
varones. El fin del crecimiento óseo ocurre a los 15 años en la mujer y 17-18 años en el
varón. En el pico de crecimiento que acompaña a la pubertad intervienen lo niveles
aumentados de GH, las variaciones descritas de IGF-1 y de las IGFBP. Los esteroides
sexuales estimulan la secreción de GH en la pubertad. Acelerar la maduración ósea hace
que se cierren los cartílagos epifisiarios, luego de 2 a 3 años de su inicio.
Prolactina (PRL)
Pertenece a la familia de las somatotropinas (junto con la GH y el lactógeno
placentario). Por su similitud con la GH hasta hace pocos años pudo diferenciarse de
esta última a quien también se le adjudicaba la función lactogénica. Se produce en las
células lactotrofas que son aproximadamente el 25% de la población de la
adenohipófisis que se estimulan en presencia de estrógenos, lo que explica su
incremento de tamaño durante el embarazo y sus valores más elevados en las mujeres
con relación a los hombres.
Estructura
Está conformada por una cadena única de 199 aminoácidos y 3 puentes bisulfuro (Ver
figura 5).
Pulso de secreción de GH
La prolactina es secretada en pulsos y presenta un ritmo de secreción con los máximos
niveles en las horas de la noche, sin encontrarse hasta la fecha una asociación específica
con una fase de sueño.
Receptor y regulación de la Prolactina
La prolactina ejerce su acción sobre receptores de membrana muy parecidos a los de la
GH y otras hormonas tetrahelicoidales. Estos receptores son glucoproteínas de una sola
cadena. Una vez se realiza la unión, para la transducción de señales el receptor se
dimeriza y se inicia el reclutamiento de tirosina a través de JAK 2 y la activación de
factores de trascripción como el STAT (Ver figura 6).
La secreción de la prolactina está bajo el control negativo por parte del hipotálamo,
ejercido por la dopamina (Ver figura 6).
Distintos neuropéptidos estimulan la secreción de prolactina entre los que están la TRH,
la oxitócica, el VIP, la angiotensina II, la sustancia P entre otros. Ninguno de ellos
estimula la secreción de forma específica. Recientemente se describió un péptido
denominado PRP (practin releasing peptide) que tiene receptores específicos en las
células lactotropas. El PRP se una con alta afinidad a los receptores de PRL y activa los
niveles de Adenil ciclasa; sin embargo para poder ser considerado como la" hormona
liberadora de PRL" todavía falta su caracterización inmunohistoquímica en el
hipotálamo y demostrar su presencia en la sangre del sistema porta hipotalámico.
Función
Los niveles elevados de estrógenos disminuyen a la síntesis y liberación de dopamina
hacia la sangre portal con lo que se reduce el efecto inhibidor ejercido por el hipotálamo
sobre la secreción de PRL. Concentraciones elevadas de esta también regulan la
actividad del sistema dopaminérgico tuberoinfundibular y ejercen un feetback negativo:
cuando las concentraciones de PRL están elevadas, la secreción de dopamina se
incrementa a fin de que las concentraciones de PRL vuelvan a la normalidad.
Funciones de la prolactina
La principal función de la prolactina es inducir el crecimiento de la glándula mamaria y
la correspondiente secreción de leche después del parto. Previamente, la glándula
mamaria es preparada para su función por un grupo de hormonas que incluyen la
progesterona, estrógenos, glucocorticoides, insulina y hormona tiroidea. Cuando la
prolactina se une a su receptor en la membrana de las células alveolares conduce a
trascripción de genes que codifican para las proteínas de la leche materna. Los cambios
más notorios en la concentración perica de PRL tienen lugar durante el embarazo y la
lactancia. La concentración de PRL aumenta por estímulo de niveles de estradiol casi
hasta 10 veces por encima del valor inicial durante el embarazo (el gen de PRL posee un
elemento de respuesta a estrógenos aumentando sus síntesis y secreción), cae después
del parto, y se eleva posteriormente al inicio del amamantamiento en respuesta a la
succión del bebe ver figura 7 (este estímulo es mediado por la oxitocina que llega a la
adenohipófisis desde el lóbulo posterior a través de los vasos portales cortos).
La estimulación de la glándula
activa la prolactina para
producir leche para la siguiente
lactación
Otro importante estímulo de secreción de PRL son las situaciones de stress como un
infarto de miocardio, un trauma importante o una cirugía mayor e incluso la
venopunción cuando se extrae una muestra de sangre puede elevar los niveles
plasmáticos de PRL, lo que debe ser tenido en cuenta cuando se evalúan los resultados.
Hipófisis Posterior
Las terminaciones de las neuronas hipotalámicas conforman la neurohipófisis o
hipófisis posterior y aunque hacen parte del sistema nervioso funcionan como glándula
de secreción interna (Ver figura 22). La principal hormona elaborada allí es la
vasopresina (potente acción vasoconstrictora) conocida también como
antidiurética (HAD por su papel en reabsorción de agua y concentración de la
orina). La otra hormona sintetizada es la oxitocina, estimula las contracciones del útero
y tiene papel importante en el parto y la lactancia y en el inicio de varias de las
conductas maternas.
La Neurohipófisis a diferencia de la adenohipófisis no presenta una estructura glandular
sino fibrilar debido a la presencia de fibras nerviosas y células neurogliales (glia
hipofisiaria).
Estructura química
Las hormonas de la neurohipófisis son peptídicas, las 2 difieren entre sí por 2
aminoácidos, y son sintetizadas como parte de prohormonas de elevado peso molecular
en células específicas de los núcleos supraóptico y paravetricular. El precursor se
empaqueta en gránulos de secreción que viaja por flujo axoplásmico desde los núcleos
hasta la neurohipófisis. La prohormona en los gránulos por lisis enzimática genera
hormona activa y una proteína llamada neurofisina. La despolarización de la membrana
favorece exocitosis y se libera el contenido de los gránulos; las hormonas circulan como
polipéptidos sin unirse a proteínas de transporte por lo que sus vidas medias son muy
cortas (inferior a 8 minutos).
Hormona Antidiurética
Osmorregulación
La osmolaridad del plasma aumenta por las pérdidas de agua (incremento de diuresis,
sudoración, vómitos o diarrea) estimula secreción de HAD a través de receptores
localizados en hipotálamo. La mayor osmolaridad del plasma lleva a disminución de
agua en las osmorreceptoras estimulando la liberación de HAD por estímulos
colinérgicos con respuesta muy fina, por debajo de 280mOsm/kg no se produce
liberación, pero con pequeños cambios del orden de 1-2% de osmolaridad, ocurre
secreción aumentada de HAD. La sensibilidad de los osmorreceptores aumenta con la
presencia de angiotensina II de la que se conoce síntesis local en el hipotálamo. Las
variaciones osmóticas no son suficientes para estimular la sed salvo en cambios de gran
magnitud en donde se activa el llamado centro de la sed.
Figura 23. Componentes Estructurales de la Hipófisis Posterior
Arco aórtico, seno carotídeo (presión elevada) aurícula izquierda (presión baja)
comunicados por nervio vago y glosofaríngeo. Disminuciones del volumen sanguíneo
mayor al 5% o disminución de presión arterial media mayor al 5%, liberan HAD. La
hipovolemia conduce a la liberación de angiotensina II que estimula liberación de ADH
dando como resultado incremento de la presión arterial y de la retención de agua. La
vasopresina estimula liberación de ACTH con consecuente liberación de cortisol que
contribuye a aumentar el efecto presor de las catecolaminas.
Efectos de la HAD
El principal efecto de la ADH es inducir la absorción de agua en el túbulo contorneado
distal y en el túbulo colecto en la neurona lo que se traduce en una orina concentrada
por disminución de la pérdida de agua por la orina. De esa forma disminuye la
osmolaridad plasmática que propició la liberación de ADH. En concentraciones más
elevadas, la ADH puede originar vasoconstricción que llevan a aumento de la presión
arterial. (Ver figura 24)
Figura 24. Comparación de los Efectos ante Presencia o Restricción de HAD
Los efectos de la ADH son mediados al menos por 2 tipos de receptores: el efecto
vasoconstrictor es mediado por receptor V1 localizados en células musculares lisas de
los vasos, actúan por transducción a través de fosfolipasa C. El aumento resultante de
calcio intracelular resulta en incremento de IP3 propiciando la contracción de células
musculares lisas (ver figura 25)
Los efectos renales de la ADH son mediados por receptores V2, situados en superficies
tubulares de contorneado distal y colector. La unión de la ADH lleva a activación de
adenil ciclasa y de proteincinasa A. Una cascada de fosforilaciones lleva a translocación
de proteínas transportadoras llamadas acuaporinas hacia membrana luminar de las
células tubulares renales (Ver Figura 26).
Figura 26. Relación de la ADH con Sistema Renina -Angiotensina
Hiposecreción de HAD:
Tiene como resultado formación exagerada de grandes cantidades de orina diluida
conocida como Diabetes insípida. La deficiencia total (traumas, tumores de hipófisis)
puede dar lugar a excreción de hasta 30L de orina al día. También puede originarse por
falta de respuesta tubular dada por daño tubular (diabetes insípida nefrogénica) o por
déficit marcado de potasio o de calcio.
Oxitocina
Hormona de la neurohipófisis relacionada con función reproductiva.
Acciones:
Responsable de contracción uterina durante el parto.
Estimula contracción de células mioepiteliales de alvéolos y conductos de
glándula mamaria para salida de la leche materna.
Aumento de secreción de ACTH y PRL
Estímulo de conductas maternas.
Liberación:
Los principales estímulos para su liberación ocurren por estimulación táctil del cuello
uterino y de los pezones.