Lunes, 02 de marzo del 2017

Clase 2 parcial 2
Farmacología
Profesor: Wanda León
Estudiante: Andres Pardo

Farmacología del Sistema Nervioso Parasimpatico

colinergicos

Farmacos anticolinergicos

Colinergicos (o parasimpaticomimeticos)
Son fármacos que van a imitar la actividad o la función de la acetilcolina sobre los
receptores colinérgicos específicamente del tipo muscarinicos y van a activar la actividad (o
simular las funciones) del sistema nervioso parasimpático (de ahí su nombre de
parasimpaticomimeticos, porque mimetizan al SN parasimpático). En algunos textos se pueden
definir como agonistas muscarinicos, termino menos usado ya que estos fármacos no solo actúan
en receptores muscarinicos, sino que también lo hacen en receptores nicotínicos, también se les
puede denominar colinomimeticos.

La síntesis de la acetilcolina (ACh) se inicia a partir de 2 precursores, LA COLINA y ACETIL

CoA (AcCoA)
 La colina ingresara a la célula mediante un transportador acoplado al transporte de Sodio.
La glucosa ingresara a la célula a través del mecanismo de difusión facilitada, una vez dentro de la
célula se dirige a la mitocondria donde formara piruvato y este Acetil CoA.

Estos precursores se unirán por acción de una enzima llamada ColinoAcetilTransferasa

(ChAT) y se formara el acetilcolina el cual se almacenara en pequeñas vesículas que una vez que
ocurra la despolarización de la membrana y se favorezca la apertura de los canales de calcio
aumentara la concentración intracelular de este catión y se inducirá la liberación de estas vesículas
de ACh en la hendidura sináptica (exocitosis) produciéndose la neurotransmisión. Una vez que la
ACh fue liberada puede dirigirse a los receptores colinérgicos de tipo muscarinicos (en la mayoría
de los órganos efectores) y los receptores de tipo nicotínicos, sin embargo la acción de la ACh en
breve ya que es hidrolizada por la acción de la Acetilcolinesterasa (AChE) que hidroliza esa ACh en
Colina + Acetato

Existen sitios donde se puede inhibir el proceso de liberación de la ACh, uno inhibiendo el
proceso de ingreso del precursor Colina con la administración de HEMICOLINA, otro administrando
VESAMICOL que inhibe el transporte de la ACh a la vesícula y finalmente con la administración de
TOXINA BOTULINICA que inhibe su liberación.

La clasificación de los fármacos colinérgicos comprende a los de acción directa (porque se

van a unir directamente sobre el receptor muscarinico) y los de acción indirecta o
anticolinesterasicos (actúan inhibiendo a la enzima AChE)
 Ellos se clasifican en colinérgicos directos, entonces vemos a los:

 Esteres de Colina:

-acetilcolina: constituye el principal neurotransmisor del SN, es un compuesto

monocuaternario (por esta razón en difícil que atraviese la barrera hematoencefalica) que no tiene
aplicación clínica, es decir, no se utiliza en la clínica por su vida media muy corta, ya que es
hidrolizada por la AChE (el resto de los esteres de colina si tienen una mayor vida media o mayor
duración de acción)

-Metacolina: tiene un grupo metil y de ahí deriva su nombre, tiene sobretodo uso a novel
del aparato cardiovascular

-Carbacol: muestra una mayor actividad nicotínica, es decir, que se va a unir en mayor
proporción a los receptores nicotínicos y va a tener uso sobretodo en el tratamiento del glaucoma

-betanecol: betametilcolina, mayor actividad sobre el aparato digestivo y sobre la vejiga

urinaria, su uso está justificado en caso de una atonía vesical o en caso de una atonía intestinal

Estos tres últimos ofrecen ventajas en comparación con la acetilcolina, como mayor vida
media, mayor duración de acción e incluso mayor resistencia a la acción de la AChE

 Alcaloides:

-Muscarina: tiene interés desde el punto de vista toxicológico (en caso de intoxicaciones)
pero no tiene utilidad clínica, y hay que recordar que existen cuadros de intoxicación por este tipo
de hongos (síndrome colinérgico)
 -Pilocarpina: es una amina terciaria, por lo tanto penetra fácilmente el SNC y la pilocarpina
tiene utilidad para el manejo del glaucoma por su efecto miotico y en el campo de la odontología
por aumentar la secreción de las glándulas salivales

-Arecolina: también es una amina terciaria, con buena penetración en el SNC como es
característico de estas aminas, es liposoluble y es derivada de la nuez de betel o nuez de areca,
prácticamente no está disponible en el mercado venezolano

-Aceclidina: se usan mayormente para el tratamiento de hipertensión ocular

(GLUCOSTAT ) ®
Mecanismo de Acción

Aquellos fármacos de acción directa mencionamos que corresponden a los fármacos que
se unen directamente al receptor y producen una activación de ese receptor (afinidad y eficacia)

¿Sobre qué receptor van a actuar estos fármacos colinérgicos?

Sobre receptores muscarinicos… existen 5 tipos de receptores muscarinicos:
Receptores M1, M3 y M5 son de estimulación

Receptores M2 y M4 son receptores de inhibición

Los 5 tipos de receptores muscarinicos están a nivel del SNC pero los que tienen especial
importancia en la función cognitiva son los M1, hoy en día se están diseñando agonistas para los
receptores M1 que tiene importancia en el manejo de pacientes con Alzheimer, manejo de
pacientes con esquizofrenia
 Los receptores Nicotínicos

¿Qué efectos producen los fármacos colinérgicos?

SNC

La acetil colina y los esteres de colina son compuestos de amonio cuaternario que
penetran con dificultad la barrera hematoencefalica, si se administra exógenamente su
penetración en el SNC es poca, pero la liberación de ACh de origen endógeno si puede conllevar a
la estimulación de SNC y ocurre también con los compuestos organofosforados (pesticidas de uso
agrícola) que son compuestos muy liposolubles que penetran el SNC con facilidad y los efectos
observados a nivel del SN son de estimulación (excitación) como convulsiones, depresión del
centro respiratorio, vasomotor (recordemos que si se administra ACh de manera exógena no
produce efecto a nivel del SNC y no se utiliza clínicamente porque es rápidamente hidrolizado,
recordar también que a nivel del SNC están los 5 tipos de receptores muscarinicos pero los más
importantes a ese nivel son los M1)

Ojo

Los fármacos colinérgicos van a producir disminución del diámetro pupilar, normalmente
este es de 2-6mm y se reduce de 2 - 0.5mm, a nivel del cuerpo ciliar predominan receptores M3
(predominantes en musculo liso) y la contracción de este musculo ciliar me conlleva a la
degradación de las zonulas de zinc, que son los ligamentos que sostienen al cristalino aumentando
la convexidad del mismo y como resultado tenemos una acomodación que favorece la visión
cercana y dificulta la lejana, por lo tanto esta acción es mediada por los receptores M3, además al
producir la contracción del musculo ciliar facilita el drenaje del humor acuoso a través de los
conductos de Schlemn, lo que le otorga utilidad a los fármacos colinérgicos en el manejo del
glaucoma.

A nivel de las secreciones lagrimales estas van a aumentar

Corazón

Los fármacos colinérgicos van a disminuir “por así decirlo” las propiedades del corazón,
producirá

- < frecuencia cardiaca (bradicardia, efecto cronotropico negativo)

- < fuerza de contracción (efecto inotrópico negativo)
- < velocidad de conducción

Estas acciones a nivel del corazón pueden ser directas por estimulación de receptores
muscarinicos o indirectas por inhibición de la acción del simpático

Estos efectos a nivel del corazón van a ser mediados por receptores M2 (que son de
inhibición) pero a nivel de los vasos sanguíneos serán por receptores M3 (que son receptores de
estimulación) lo que producirá vasodilatación

Vasodilatación  hipotensión arterial

Una dosis inicial de un fármaco colinérgico les va a producir disminución de la presión

arterial por disminuir la resistencia periférica al producir vasodilatación, esto crea como
consecuencia que el organismo produzca una taquicardia refleja que inicialmente enmascara la
taquicardia que producen los fármacos colinérgicos
 Pero una dosis mayor el efecto vasodilatador es más acentuado y produce la bradicardia y
puede llegar a producir un bloqueo cardiaco, por lo que hay que tener cuidado durante la
administración de fármacos anticolinérgicos

Los experimentos realizados sobre perros con fines didácticos y académicos muestran que
al administrar una primera dosis de un colinérgico se observa una disminución de la presión
arterial pero rápidamente se recupera por acción de la AChE, si se administra una segunda dosis
mayor, se provocara un descenso de la presión arterial acompañado de bradicardia y puede hasta
producirse un bloqueo cardiaco

A nivel de los vasos sanguíneos, la estimulación de esos receptores M3 produce

vasodilatación, pero…

¿Cómo la activación de una receptor muscarinico M3 me puede

producir vasodilatación si es un receptor excitatorio?
Porque va a favorecer la liberación de óxido nítrico (NO)

¿Qué pasa en los pacientes donde existe una lesión vascular o

paciente donde hay acumulación de una placa ateromatosa?
No hay liberación de NO, la respuesta es vasoconstricción con aumento de la presión
arterial*** (se recomienda consultar ya que la profesora se volvió un GARABATO explicando)

Bronquios

La estimulación de fármacos colinérgicos genera una bronco-constricción (por

estimulación de los receptores muscarinicos M3), por lo tanto…

¿Podrán usarse fármacos colinérgicos en pacientes

asmáticos?

NO
¿Podrán usarse fármacos colinérgicos en Enfermedad Bronco-
Pulmonar Obstructiva Crónica (EBPOC)?

NO
Recuerden que los fármacos colinérgicos conllevaran a un aumento de las secreciones de
las glándulas, por lo tanto de las secreciones bronquiales
 Gastrointestinal

-Predominio M2 (sin embargo las funciones a nivel gastrointestinal están mediadas por receptores
M3)

-aumento del peristaltismo gastrointestinal

-aumento de secreciones digestivas

-aumento jugo gástrico: vl, moco, enzima

(En la última actualización del Goodman & Gilmanmencionan que estas funciones son debidas a la
estimulación de receptores M3)

Genitourinario

-Predominio M2

-fármacos colinérgicos favorecen la micción

-Contraen el musculo detrusor vesical (mediado por M3)

-se relajan los esfínteres

A nivel de los ganglios autonómicos

La medula suprarrenal se va a comportar como un ganglio autonómico modificado el cual

recibe una inervación presináptica y a ese nivel se produce la liberación de acetilcolina (a nivel de
la medula predominan receptores nicotínicos) lo que genera la liberación de adrenalina (80%) o
noradrenalina (20%), estas catecolaminas actuaran sobre receptores adrenérgicos alfa y beta, por
lo tanto la respuesta que se puede observar una vez que se ha atropinizado al paciente, es decir,
se ha utilizado un fármaco anticolinérgico como la atropina que bloquean los receptores
muscarinicos, quedaran libres los receptores nicotínicos y en vez de observar una respuesta
hipotensora al aplicar un fármaco colinérgico después de aplicado un bloqueador de receptores
muscarinicos (como la atropina) observamos una respuesta hipertensora (ya que los receptores
muscarinicos están bloqueados por la atropina pero los receptores nicotínicos sensibles a la
acetilcolina están activos)

Farmacocinética

 Acetilcolina y esteres de colina

-Via oral: irregular (porque la mayoría son monocuaternarios)

-no atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE)

-de distribución irregular

-es degradada rápidamente por la AChE (acetilcolinesterasa o AChASA) y la pseudocolinesterasa la
cual lo hidroliza rápidamente en Ac. Acetico + Colina

-vida media (T ½) muy corta

 Pilocarpina y arecolina

-buena absorción

-cruzan la barrera hematoencefalica (BHE)

-metabolismo: hepático, < insf hepática: pilocarpina (precaución en pacientes con insuficiencia
hepática sobre todo con la pilocarpina)

-excreción renal

Colinérgicos de acción directa

Susceptibilidad a la AChE / Selectividad por el aparato cardiovascular / selectividad por el aparato

G-I y genitourinario / miosis (pupila) / actividad nicotinica

Muscarina
 Dentro de los alcaloides tenemos a la muscarina la cual tiene interés sobre todo desde el
punto de vista toxicológico por el consumo de este tipo de hongo “amanita muscaria” el cual lleva
a una estimulación colinérgica muscarinica generalizada, hay presencia de alucinaciones a pesar de
que la muscarina es monocuaternaria, en dosis altas puede producir alucinaciones, ataxia,
salivación, lagrimeo y estos cuadros se tratan con el uso de un fármaco anticolinérgico (atropina)

Pilocarpina

Aumenta la secresion salival

 Alcaloide, poco efecto vasodilatador, se estimula la sudoración (diaforesis), desde el punto
de vista odontológico se puede utilizar para tratar la Xerostomia porque aumenta la secreción
salival, incluso se puede indicar la pilocarpina en el síndrome de Sjogren (ojo seco que afecta
mayormente a mujeres de 40 a 50 años, trastorno autoinmune), pero para el tratamiento de estas
afecciones se prefiere el uso de la Cevimelina por tener mayor afinidad de los receptores M3 que
están a nivel de las glándulas favoreciendo las secreciones y en el musculo liso (ciliar)

 El tratamiento de la atonía vesical e intestinal (betanecol) 10-50mg TID o QID

 Taquicardias supraventiculares (metacolina)

Se utiliza en sinequias oculares cuando existen adherencias, se utiliza en el manejo del

glaucoma de ángulo abierto (está justificado su uso), ya que el de ángulo cerrado es de
intervención quirúrgica en muchos casos

Hay que tener mucho cuidado en el diagnóstico de la hiperactividad bronquial, está

indicado el uso sobretodo de la metacolina en pacientes no asmáticos, pero si se llega a utilizar en
pacientes con antecedentes de asma hay que tener a la mano una bombona de oxígeno y
broncodilatadores

En el tratamiento de atonía vesical (de origen no obstructivo) puede indicarse pero no son
los preferidos, se prefieren los fármacos parasimpaticomimeticos de acción indirecta como la
neostigmina (inhibe de manera reversible a la AChE) pero debemos tener en cuenta que podemos
indicar el betanecol siempre y cuando no sea de origen obstructivo
 Para el tratamiento de las taquicardias supraventriculares no son los preferidos pero
debemos saber que se puede indicar la Metacolina, sobre todo para manejar arritmias auriculares
abruptas, pero se prefieren los fármacos antiarrítmicos

Lo más relevante que debemos tener en cuenta en cuanto al uso de colinérgicos directos
es:

-se pueden utilizar como mioticos

-se pueden utilizar en el manejo de glaucoma, preferiblemente el de ángulo abierto, sin embargo
los de ángulo cerrados también se pueden tratar de esta manera pero generalmente el
tratamiento es quirúrgico

-manejar casos de xerostomía en el campo de la odontología

-en el síndrome de Sjogren y atonías intestinales (aunque se prefieren los de acción indirecta)

Cuando administramos un fármaco este produce acciones primarias, el resto de los

acciones son secundarias, también se definen como extensiones de las acciones farmacológicas

¿En qué pacientes no se debe administrar fármacos colinérgicos?