La fenitoína es un compuesto de hidantoína relacionado con los barbitúricos que se utilizan

para el tratamiento de las convulsiones. Es un anticonvulsivo eficaz para el tratamiento crónico

de convulsiones tónico-clónicas (gran mal) o parciales y el tratamiento agudo del estado
epiléptico generalizado (cuadro 10-1) .1,2 Después de que el estado epiléptico generalizado se
haya controlado con tratamiento con benzodiazepinas intravenosas y Se han instituido
medidas de apoyo, la terapia con fenitoína generalmente se instituye inmediatamente con la
administración de fenitoína o fosfenitoína intravenosa.

La fenitoína administrada por vía oral se usa de forma crónica para proporcionar profilaxis
contra las convulsiones tónico-clónicas o parciales. La fenitoína es un antiarrítmico de tipo 1B y
también se utiliza en el tratamiento de la neuralgia del trigémino.

La actividad anticonvulsivante de la fenitoína está relacionada con su capacidad para inhibir la

activación repetitiva de los potenciales de acción causados por la despolarización prolongada
de las neuronas.3,4 Además, la fenitoína detiene la propagación de descargas anormales de los
focos epilépticos, lo que disminuye la propagación de la actividad convulsiva por todo el
cerebro. . La potenciación postetánica en las uniones sinápticas se bloquea, lo que altera la
transmisión sináptica. A nivel celular, el mecanismo de acción de la fenitoína parece estar
relacionado con su capacidad para prolongar la inactivación de los canales iónicos de sodio
activados por voltaje y la reducción de la capacidad de las neuronas para dispararse a altas
frecuencias.

El rango terapéutico habitual para las concentraciones séricas de fenitoína total (no unida +
unida) cuando se usa el fármaco en el tratamiento de las convulsiones es de 10 a 20 μ / ml.
Dado que la fenitoína se une en gran medida (~ 90%) a la albúmina, es propensa al
desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas debido a una gran variedad de factores.
Debido a esto, las concentraciones de fenitoína no unidas o "libres" están ampliamente
disponibles. Aunque existen datos clínicos que respaldan el rango terapéutico para las
concentraciones totales de fenitoína, el rango terapéutico sugerido para las concentraciones
de fenitoína libre se basa en la fracción libre habitual (10%) de fenitoína en individuos con
unión normal a proteínas plasmáticas. Por tanto, el rango terapéutico generalmente aceptado
para las concentraciones de fenitoína libre es de 1 a 2 μg / ml, que es simplemente el 10% de
los límites inferior y superior para el rango de concentración total, respectivamente.

En el extremo superior del rango terapéutico (> 15 μg / ml), algunos pacientes experimentarán
efectos secundarios leves de depresión del sistema nervioso central, como somnolencia o
fatiga.3,4 En concentraciones totales de fenitoína superiores a 20 μg / ml, puede producirse
nistagmo y ser especialmente prominente en la mirada lateral. Cuando las concentraciones
totales superan los 30 μg / ml, se puede observar ataxia, dificultad para hablar y / o
descoordinación similar a la intoxicación por etanol. Si las concentraciones totales de fenitoína
son superiores a 40 μg / ml, es posible que se produzcan cambios en el estado mental, como
disminución del estado mental, confusión o letargo graves y coma. Se ha observado actividad
convulsiva inducida por fármacos a concentraciones superiores a 50 a 60 μg / ml. Debido a que
la fenitoína sigue una farmacocinética de metabolismo no lineal o saturable, es posible
alcanzar concentraciones excesivas de fármaco mucho más fácilmente que para otros
compuestos que siguen una farmacocinética lineal. Los médicos deben comprender que todos
los pacientes con concentraciones séricas de fenitoína "tóxica" en los rangos enumerados no
presentarán signos o síntomas de toxicidad por fenitoína. Más bien, las concentraciones de
fenitoína en los rangos indicados aumentan la probabilidad de que ocurra un efecto adverso
del fármaco.
UTILIDAD CLÍNICA DE LAS CONCENTRACIONES DE FENITOÍNA LIBRES

Las concentraciones de fenitoína libre son una herramienta de control extremadamente útil
cuando se usan correctamente. La relación entre la concentración total (C), la concentración
no unida o "libre" (Cf) y la fracción no unida o "libre" (fB) es Cf = fBC. A los efectos de la
monitorización de fármacos terapéuticos de rutina, las concentraciones séricas totales de
fenitoína siguen siendo la forma principal de medir la terapia con el anticonvulsivo. En la
mayoría de los pacientes sin anomalías de unión a proteínas plasmáticas conocidas o
identificables, la fracción libre de fenitoína será normal (~ 10%) y no es necesaria la medición
de la concentración del fármaco libre. En la actualidad, las concentraciones de fármaco libre
son entre un 50% y un 100% más caras que las concentraciones totales, el laboratorio tarda
más en realizarlas y los resultados se devuelven a los médicos, y no están disponibles en todos
los laboratorios. En general, la monitorización de la concentración sérica de fenitoína no unida
debe restringirse a aquellos pacientes con motivos conocidos de tener alterada la unión a
proteínas plasmáticas del fármaco. Las excepciones a este enfoque son los pacientes con una
respuesta farmacológica aumentada o excesiva en comparación con su concentración total de
fenitoína. Por ejemplo, si un paciente tiene una respuesta anticonvulsiva satisfactoria a una
concentración baja de fenitoína total, una posible razón sería la unión anormal a las proteínas
plasmáticas (fB = 20%) por alguna razón no identificada, de modo que aunque la concentración
total fuera baja (5 μg / mL), una concentración terapéutica libre estaba presente en el paciente
(Cf = fBC = 0.2⋅ 5 μg / mL = 1 μg / mL). Por el contrario, si un paciente tiene una posible
reacción adversa al fármaco relacionada con la fenitoína y la concentración total de fenitoína
se encuentra dentro del rango terapéutico, una posible razón podría ser una unión anormal a
proteínas (20%) por una razón no identificada, de modo que aunque la concentración total
apareció para ser apropiado (15 μg / mL), una concentración tóxica libre estaba presente en el
paciente (Cf = fBC = 0.2 ± 15 μg / mL = 3 μg / mL).

Las concentraciones séricas de fenitoína libre deben medirse en pacientes con factores que se
sabe que alteran la unión a proteínas plasmáticas de fenitoína. Estos factores se dividen en
tres categorías amplias:

CUADRO 10-2 Estados patológicos y afecciones que alteran la unión a proteínas plasmáticas de
fenitoína

ALBUMINA INSUFICIENTE CONCENTRACIÓN (HIPOALBUMINEMIA)

Enfermedad hepática Hiperbilirrubinemia

Síndrome nefrótico ictericia warfarina

El embarazo

Fibrosis quística

Quemaduras

Trauma

Desnutrición

Mayor

DESPLAZAMIENTO POR COMPUESTOS ENDÓGENOS

Hiperbilirrubinemia

Ictericia

Enfermedad del higado

Disfuncion renal

DESPLAZAMIENTO POR COMPUESTOS EXÓGENOS

Interacciones con la drogas

Warfarina

Ácido valproico

Aspirina (> 2 g / d)

AINE con alta unión a albúmina

(1) falta de proteína de unión cuando hay concentraciones plasmáticas insuficientes de

albúmina, (2) desplazamiento de la fenitoína de los sitios de unión a la albúmina por
compuestos endógenos y (3) desplazamiento de la fenitoína de los sitios de unión a la
albúmina por compuestos exógenos (cuadro 10-2) .5-23 Cuando en un paciente están
presentes múltiples factores que disminuyen la unión a proteínas plasmáticas de fenitoína, la
fracción libre puede ser tan alta como 30-40% .24 Las concentraciones bajas de albúmina,
conocidas como hipoalbuminemia, pueden encontrarse en pacientes con enfermedad hepática
o el síndrome nefrótico, mujeres embarazadas, pacientes con fibrosis quística, pacientes
quemados, pacientes traumatizados, personas desnutridas y ancianos. Las concentraciones de
albúmina por debajo de 3 g / dl están asociadas con fracciones altas de fenitoína libre en el
plasma. Los pacientes con concentraciones de albúmina entre 2.5 a 3 g / dl típicamente tienen
fracciones libres de fenitoína de 15 a 20%, mientras que los pacientes con concentraciones de
albúmina entre 2.0 y 2.5 g / dl a menudo tienen fracciones de fenitoína libres> 20%. La
albúmina es producida por el hígado, por lo que los pacientes con enfermedad hepática
pueden tener dificultades para sintetizar la proteína.

Los pacientes con síndrome nefrótico desperdician la albúmina eliminándola en la orina. Los
pacientes desnutridos pueden verse tan privados de nutrición que se impide la producción de
albúmina. La desnutrición es la causa de la hipoalbuminemia en algunos pacientes de edad
avanzada, aunque existe una tendencia general a la baja de las concentraciones de albúmina
en los pacientes de edad avanzada. Mientras se recuperan de sus lesiones, los pacientes con
quemaduras y traumatismos pueden volverse hipermetabólicos y las concentraciones de
albúmina disminuyen si no se les proporcionan suficientes calorías durante esta fase de su
estado de enfermedad. Las concentraciones de albúmina pueden disminuir durante el
embarazo a medida que las reservas maternas se trasladan al feto en desarrollo y son
especialmente prevalentes durante el tercer trimestre. El desplazamiento de la fenitoína de los
sitios de unión a las proteínas plasmáticas por sustancias endógenas puede ocurrir en
pacientes con disfunción hepática o renal. El mecanismo es la competencia por los sitios de
unión de las proteínas plasmáticas de la albúmina entre las sustancias exógenas y la fenitoína.

La bilirrubina (un subproducto del metabolismo del hemo) es degradada por el hígado, por lo
que los pacientes con enfermedad hepática pueden tener concentraciones excesivas de
bilirrubina. Las concentraciones de bilirrubina total superiores a 2 mg / dl se asocian con una
unión anormal a las proteínas plasmáticas de fenitoína. Los pacientes con enfermedad renal en
etapa terminal (aclaramiento de creatinina <10 a 15 ml / min) con uremia (concentraciones de
nitrógeno ureico en sangre> 80 a 100 mg / dl) acumulan compuestos no identificados en la
sangre que desplazan la fenitoína de los sitios de unión a proteínas plasmáticas. La unión
anormal de fenitoína persiste en estos pacientes incluso cuando se instituyen procedimientos
de diálisis.