BUPRENORFINA

DESCRIPCION

La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores morfínicos mû y antagonista de los receptores

morfínicos kappa. Posee una actividad analgésica muy superior a la de la morfina (0,2 a 0,6 mg de
buprenorfina im equivalen a 5 a 15 mg de morfina im.). Además, los efectos analgésicos de la buprenorfina
son más prolongados que los de la morfina. La depresión respiratoria es dosis-dependiente y equivalente a de
la morfina. Muestra unos ligeros efectos bradicárdicos e hipotensores. Se cree que sus efectos adictivos son
inferiores a los de la morfina aunque la evidencia disponible hasta el momento es insuficiente.

Mecanismo de acción: la buprenoprfina es un potente agonista de los receptores opiáceos µ. Los receptores
opiáceos incluyen los µ (mu), k (kappa), y d (delta), todos ellos acoplados a los receptores para la proteína G
y actuando como moduladores, tanto positivos como negativos de la transmisión sináptica que tiene lugar a
través de estas proteínas. Los sistemas opioides-proteína C incluyen el AMP-cíclico y el fosfolipasa-3C-
inositol-1,4,5-trifosfato. Los opioides no alteran el umbral del dolor de las terminaciones de los nervios
aferentes a los estímulos nociceptivos, ni afectan la transmisión de los impulsos a lo largo de los nervios
periféricos. La analgesia se debe a los cambios en la percepción del dolor a nivel espinal que ocasionan al
unirse a los receptores m2, d y k, y a un nivel más elevado, a los receptores m1 y k3. La morfina, al igual que
otros opiáceos no muestra un efecto "techo" analgésico.

Los opioides actúan como agonistas de los receptores k cerrando los canales de potasio voltage-
dependientes y abriendo los canales de potasio calcio-dependientes (agonistas de los receptores m y d) lo
que ocasiona una hiperpolarización y una reducción de la excitabilidad de la neurona. La unión de los
opiáceos a sus receptores estimula el intercambio de guanosina trifosfato (GPT) del complejo de la proteína
G, liberándose una subunidad de dicho complejo que actúa sobre el sistema efector. En el caso de la
analgesia inducida por los opioides, el sistema efector es la adenilato ciclasa y el AMP-cíclico localizado en la
parte interna de la membrana plasmática neuronal. De esta forma, los opioides disminuyen el AMP-cíclico
intracelular inhibiendo la adenilato ciclasa, una enzima que modula la liberación de neurotransmisores
nociceptivos como la sustancia P, el GABA o la dopamina.

Los opioides también actúan como moduladores de los sistemas endocrino e inmunológico. Así, inhiben la
liberación de vasopresina, somatostatina, insulina y glucagón, todo ello debido al bloqueo de los
neurotransmisores GABA y acetilcolina. No se sabe muy bien como los agonistas opiáceos estimulan al
mismo tiempo procesos estimulantes e inhibitorios.

Desde del punto de vista clínico, la estimulación de los receptores m producen analgesia, euforia, depresión
circulatoria, disminución del peristaltismo, miosis y dependencia. Los mismos efectos son producidos por la
estimulación de los receptores k, que ademas producen disforia y algunos efectos psicomiméticos (p.j.
desorientación). La miosis es producida por un efecto excitador del segmento autonómico del núcleo del
nervio oculomotor, mientras que la depresión respiratoria se debe a un efecto directo sobre el centro que, en
el cerebro, regula la respiración.

Los agonistas opiáceos aumentan el tono muscular de la porción antral del estómago, el duodeno y intestino
grueso y los esfínteres. Al mismo tiempo, reducen las secreciones gástricas, pancreáticas y biliares todo lo
cual resulta en constipación y retraso de la digestión. El tono de la vejiga urinaria también aumenta con los
agonistas opiáceos, al igual que el del músculo detrusor, uréteres y esfinter vesical lo que puede ocasionar
retención urinaria. Otros efectos clínicos que pueden producir los opiáceos son supresión de la tos,
hipotensión y naúseas/vómitos. Los efectos antitusivos de los agonistas opiáceos se deben a una acción
directa sobre los receptores del centro de la tos de la médula y se consiguen con dosis menores que las
necesarias para la analgesia. La hipotensión se debe a un aumento de la liberación de histamina y a una
depresión del centro vasomotor de la médula. La inducción de la nausea es el resultado de una estimulacion
directa del sistema vestibular.

Farmacocinética: después de su administración oral, el fármaco se absorbe lentamente, observándose las

concentraciones plasmáticas pico a las dos horas. Por vía intravenosa, las concentraciones plasmáticas
máximas se alcanzan a los 5 minutos. La buprenorfina se une en un 96% a las proteínas del plasma-

El fármaco se metaboliza parcialmente por N-desalquilación y conjugación. Se elimina principalmente por vía
fecal, recuperándose en las heces aproximadamente el 70% de la dosis administrada. Un 20% se elimina por
vía renal en forma de conjugados

Toxicidad: se han llevado a cabo estudios de carcinogenésis de la buprenorfina en ratas Sprague-Dawley y

ratones CD-1. La buprenorfina se administró en la dieta a ratas a dosis de 0.6, 5.5, y 56 mg/kg/día (exposición
estimada aproximadamente 0.4, 3 y 35 veces la dosis recomendada diaria humana sublingual de 16 mg/m²)
durante 27 meses. Se produjero incrementos estadísticamente significativos relacionados con la dosis en los
tumores de células de Leydig. En el estudio de 86 semanas en ratones CD-1, la buprenorfina no fue
carcinogénico en dosis dietéticas de hasta 100 mg/kg/día (exposición estimada fue de aproximadamente 30
veces la dosis sublingual humana recomendada diaria de 16 mg /m²) .

La buprenorfina se ha estudiado en la batería estándar de test de mutagénesis. Los resultados fueron

negativos la prueba de la levadura (S. cerevisiae) , en el ensayo de "REC Bacillus subtilis ", negativo para
clastogenicidad de células CHO, células de la médula ósea de hámster chino y espermatogonias, y negativo
en el ensayo de linfoma de ratón L5178Y.

Los resultados fueron equívocos en la prueba de Ames. Los resultados fueron positivos en el ensayo de
supervivencia Green-Tweets (E. coli), positivo en una prueba de inhibición de la síntesis de ADN en el tejido
testicular de ratones por incorporación de a [3H] timidina, tanto "in vivo" como "in vitro" y positivo en la prueba
de síntesis no programada de ADN utilizando células testiculares de ratones.

Los estudios de reproducción de la buprenorfina en ratas no mostraron evidencia de alteración de la fertilidad

a dosis orales diarias de hasta 80 mg/kg/día (exposición de aproximadamente 50 veces la dosis humana
recomendada diaria de 16 mg / m²)

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Administración oral:
Adultos: se administrará inicialmente un comprimido cada 8 horas, que podrá aumentarse, según la intensidad
de dolor, a 1-2 comprimidos cada 6-8 horas. Los comprimidos se dejarán disolver debajo de la lengua. No
deben ser masticados ni tragados.
Administración parenteral:
Adultos: se administrará por vía intramuscular o intravenosa una o dos ampollas de Buprenorfina de 0,3 mg
según la intensidad del dolor. Esta dosis puede ser repetida, si es necesario, cada 6-8 horas.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La buprenorfina puede producir depresión respiratoria, por ello deberá administrarse con precaución en
pacientes con insuficiencia respiratoria. En pacientes bajo tratamientos prolongados con analgésicos
narcóticos, o en adictos, sus propiedades antagonistas pueden precipitar un síndrome de abstinencia
moderada, deberá por tanto administrarse con prudencia en tales casos.
La buprenorfina puede causar una discreta somnolencia que podría potenciarse por otros fármacos de acción
central. Por ello se advertirá a los pacientes que tengan precaución al conducir o manejar maquinaria
peligrosa. Puesto que la buprenorfina es metabolizada en el hígado, la intensidad y la duración de su efecto
pueden resultar alteradas en pacientes con deficiencias hepáticas.
Se han observado casos de hepatitis citolítica y hepatitis con ictericia en personas tratadas con buprenorfina
en los ensayos clínico. El espectro de anormalidades oscila entre aumentos asintomáticos y transitorios de las
transaminasas hepáticas a los informes de casos de muerte, insuficiencia hepática, necrosis hepática,
síndrome hepatorrenal y encefalopatía hepática. En muchos casos, la presencia de anomalías de enzimas
hepáticas preexistentes, la infección con el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C, el uso
concomitante de otros fármacos potencialmente hepatotóxicos, pueden haber jugado un papel causal o
contributivo. La retirada de buprenorfina ha resultado en la mejora de la hepatitis aguda en algunos casos; sin
embargo, en otros casos no fue necesario reducir la dosis.
Se recomiendan pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento, y también se recomienda la
monitorización periódica de la función hepática durante el tratamiento. Según el caso, deben tomarse
precauciones para evitar los signos y síntomas de abstinencia y se debe iniciar el seguimiento estricto del
paciente.
Deberá usarse con precaución en ancianos, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, lesiones
intracraneanas o estados convulsivos.

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La seguridad en el embarazo no ha sido establecida y por tanto no puede recomendarse su uso en tales
estados. No debe usarse como analgésico durante el parto. No utilizar en embarazo. Los derivados mórficos
no son teratógenos.
Se ha descrito un síndrome de abstinencia en el recién nacido, generalmente prematuros, de madres
toxicómanas con trastornos de conducta (hiperexcitabilidad, hipertonia), insomnio, vómitos, diarreas e
hipersudoración que puede desencadenar un estado comatoso de evolución fatal.
La buprenorfina está clasificada dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Por el momento, no se
recomienda la administración en niños.
La buprenorfina pasa a la leche materna. La lactancia materna no se recomienda en las madres tratadas con
este fármaco.

INTERACCIONES

No debe ser administrado junto con inhibidores de la monoaminooxidasa y fenotiazinas. Asimismo deberá
evitarse el consumo de alcohol y el empleo de otros analgésicos, sedantes o hipnóticos, por existir el riesgo
de potencialización de la acción depresora central. En particular se debe evitar su adninistraciòn con tramadol
Se han evaluado las posibles interacciones de la buprenorfina con tres clases de agentes antirretrovirales han
sido evaluadas en lo que se refiere a sus efectos sobre la CYP3A4. Los nucleósidos inhibidores de
transcriptasa inversa no parecen inducir o inhibir la vía de la enzima citocromo P450, por tanto, no ocasionan
interacciones con buprenorfina. Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos son metabolizados
principalmente por la CYP3A4. El efavirenz, nevirapina y etravirina son conocidos inductores de CYP3A
mientras delaviridina es un inhibidor de la CYP3A. Se han observado interacciones farmacocinéticas
significativas entre los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos(por ejemplo, efavirenz y
delavirdina) y la buprenorfina en estudios clínicos, pero estas interacciones farmacocinéticas no dieron lugar a
ningún efecto farmacodinámico significativo.
Algunos antirretrovirales inhibidores de la proteasa con actividad inhibidora del CYP3A4 (nelfinavir, lopinavir /
ritonavir, ritonavir) tienen poco efecto sobre la farmacocinética de buprenorfina y sin efectos
farmacodinámicos significativos
Otros inhibidores de la proteasa con actividad inhibidora de CYP3A4 (atazanavir y atazanavir / ritonavir) han
originado niveles elevados de buprenorfina y norbuprenorfina con aumento de la sedación. Igualmente se han
observado los síntomas de un exceso de opioides en pacientes tratados concomitantemente con buprenorfina
y atazanavir con y sin ritonavir. Se recomienda la monitorización de estos pacientes, y puede estar justificadar
la educción de la dosis de buprenorfina .
Ha habido una serie de informes con respecto a un estado de coma y muerte asociada con el uso
concomitante de buprenorfina y benzodiazepinas. En muchos, pero no todos, de estos casos, la buprenorfina
fue mal utilizada. Los estudios preclínicos han demostrado que la combinación de benzodiazepinas y
buprenorfina altera la depresión respiratoria inducida por buprenorfina, haciendo que los efectos respiratorios
de la buprenorfina parecen similares a los de los agonistas opioides completos.
La buprenorfina sublingual debe prescribirse con precaución en pacientes que toman benzodiazepinas u otros
fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central, independientemente de que estos fármacos sean
prescritos por un médico o esten siendo objeto de mal uso. Los pacientes deben ser advertidos de que es
extremadamente peligroso para autoadministrarse benzodiacepinas no prescritas.
Se informa a los deportistas que este medicamento contiene un componente que puede establecer un
resultado analítico de control de dopaje como positivo.

REACCIONES ADVERSAS

Puede aparecer somnolencia, fácilmente reversible, especialmente en el postoperatorio. Ocasionalmente se

ha observado una ligera euforia. Puede producirse depresión respiratoria, náuseas, vómitos, vértigos y
sudoración en algunos pacientes ambulatorios. En ocasiones se han detectado ligeras variaciones de presión
arterial y pulso, o dificultad de iniciación de la micción. Existe la posibilidad de que aparezca un cuadro de
abstinencia al suspender un tratamiento prolongado. Si se observa cualquier otra reacción adversa no
descrita anteriormente, consulte a su médico o farmacéutico.

La buprenorfina tiene un amplio margen terapéutico y las experiencias clínicas han demostrado que es
posible administrar dosis muy superiores a las recomendadas sin que se produzcan efectos indeseables. Si
apareciera depresión respiratoria deberán adoptarse las medidas necesarias para mantener la ventilación y
oxigenación adecuadas. Se tendrá en cuenta que la naloxona antagoniza sólo parcialmente los efectos de la
buprenorfina. Puede ser útil el empleo de doxapram, estimulante respiratorio inespecífico, administrado por
vía IV a dosis repetidas o por perfusión.
En el caso de sobredosis, el tratamiento primario debe ser el restablecimiento de una ventilación adecuada
con asistencia mecánica de la respiración, si fuese necesario. La naloxona puede ser de valor para el
tratamiento de la sobredosis de buprenorfina., pero pueden ser necesarias dosis más altas y repetidas que las
dosis normales La larga duración de la acción de la buprenorfina debe tenerse en cuenta al determinar la
duración del tratamiento y vigilancia médica necesaria para revertir los efectos de una sobredosis. Una
duración insuficiente de la monitorización puede poner a los pacientes en peligro