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Biofarmacia y
Farmacocinética básica

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Antonio M. Rabasco Álvarez
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Biofarmacia y
Farmacocinética básica
Antonio M. Rabasco Álvarez
• Licenciado y Doctor en Farmacia por la Universidad de Sevilla
• Catedrático de Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la Universidad de Sevilla
• Ex-director del Departamento de Farmacia Galénica de la Universidad de Sevilla
• Director del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la
Universidad de Sevilla
• Diploma en “Bioestadística”, Universidad Autónoma de Barcelona
• Diploma en “Control de Calidad”, Universidad Politécnica de Madrid
• Experto en “Gestión y Prospección de la Tecnología”, Universidad de Sevilla
• Especialista en “Farmacia Industrial y Galénica”, Ministerio de Educación
y Cultura
• Director de 17 tesis doctorales y 21 tesis de licenciatura
• Autor de más de 100 artículos en revistas científicas y unos 10 capítulos de libros
• Evaluador de la Agencia Nacional de Evaluación y Prospectiva
• Experto-Evaluador de la Comisión Europea
• Vocal de Industria del Real e Ilustre Colegio Oficial de Farmacéuticos de Sevilla
• Vocal Autonómico de Industria del Consejo de Colegios de Farmacéuticos
de Andalucía
•
FORMACIÓN
Miembro de la Comisión Nacional de Formación Continuada del
Consejo General de Colegios Oficiales de España
• CONTINUADA
Miembro de la Comisión de Acreditación de Formación Continua
para Andalucía del Consejo Andaluz de Colegios de Farmacéuticos
• Académico Numerario de la Academia Iberoamericana de Farmacia
• Presidente de la Sociedad Hispano-Lusa de Medicamentos de Liberación Controlada
25
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
E
l presente capítulo se inicia con la explicación resumida del
concepto de las materias objeto del mismo, Biofarmacia y
Farmacocinética, así como su entronque con otras ciencias
vecinas y afines.
Se continúa con la descripción del paso del medicamento a través
del organismo, desglosándolo a través de las diferentes etapas que
componen el proceso LADMER: liberación del fármaco del sistema
terapéutico que lo vehiculiza, acceso al torrente circulatorio, con
estudio monográfico de las diferentes vías de entrada; distribución
del fármaco a los distintos lugares del organismo; y eliminación del
fármaco, bien por secreción, bien por biotransformación.
Se finaliza con la exposición de los conceptos de biodisponibilidad
y bioequivalencia que, como es bien sabido, constituyen herramien-
tas de amplia utilización en todos los estudios de evaluación compa-
rativa de medicamentos.
Para finalizar, creemos necesario resaltar que lo que se ha preten-
dido en estas páginas es efectuar una muy breve revisión sobre estos
conceptos, porque así lo exige el espíritu de la obra, pudiendo aquel
lector interesado en el tema acudir a las referencias bibliográficas
recogidas al final del capítulo.
FORMACIÓN
CONTINUADA
02. Biofarmacia y Farmacocinetc 19/06/02 11:03 Página 26

26 27
CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA

1. INTRODUCCIÓN el intervalo de administración en formas farma- organismo: Liberación, Absorción,

Habitualmente, los medicamentos se adminis-
tran para obtener una respuesta farmacológica
determinada con el fin de solucionar una patolo-
gía concreta. Para conseguir este fin, en la mayo-
ría de las ocasiones, es necesario que el fármaco
alcance una concentración adecuada en el lugar
de acción en un tiempo determinado. Por ello,
para poder controlar su comportamiento es nece-
sario conocer sus propiedades desde un punto de
vista biofarmacéutico y farmacocinético.
La concentración adecuada y la dosis requeri-
da para alcanzarla dependen también de otros
factores como el estado clínico del paciente, la
gravedad de la patología a tratar, la presencia de
otros fármacos y la de enfermedades intercu-
rrentes.
La Biofarmacia estudia la influencia de la
formulación y la técnica de elaboración de un
medicamento sobre su actividad terapéutica. En
ella se consideran los efectos de la forma de
dosificación sobre la respuesta biológica y los
factores que pueden afectar al principio activo y
a la forma farmacéutica que lo incluye. La Far-
macocinética explica el curso del fármaco y sus
metabolitos en el organismo, cuantificando
todos los procesos que se producen.
El interés básico del estudio de estas materias
se basa en determinar las dosis más adecuadas y
céuticas de biodisponibilidad óptima. Por otra
parte, permiten predecir y calcular la concentra-
ción de los fármacos en diferentes órganos, con el
fin de instaurar un régimen terapéutico óptimo.
Además, mediante estas herramientas se pueden
abordar los estudios de biodisponibilidad y bioe-
quivalencia que, como es bien sabido, son
imprescindibles para el desarrollo y evaluación
de muchas especialidades farmacéuticas.
Tanto la Biofarmacia como la Farmacocinéti-
ca se encuentran fuertemente entroncadas con
otras materias de amplia tradición en los planes
de estudio de la Licenciatura en Farmacia, como
son la Tecnología Farmacéutica y la Farmacolo-
gía. Aunque somos conscientes de que es prácti-
camente imposible prefijar límites estrictos a
estas disciplinas, en la Tabla 1 se representa de
forma esquemática una aproximación al ámbito
de aplicación de todas ellas. Como se indicaba
previamente, existen áreas comunes de muy
difícil delimitación, lo que aconseja su estudio
conjunto y relacionado. Tampoco debe dejarse
pasar por alto que el bloque global de estas 4
disciplinas constituye el núcleo central sobre el
que se fundamenta el estudio del medicamento,
por lo que se puede afirmar sin ningún reparo
que, hoy día, es imposible desarrollar plenamen-
te cualquier actividad asistencial si no se posee
el oportuno conocimiento interconectado de
estas 4 materias.
Distribución, Metabolización y
Excreción. Globalmente, la Meta-
bolización y Excreción pueden
agruparse bajo el término Elimina-
ción y, junto con la Distribución,
reciben la denominación de Dispo-
sición. La R final corresponde a la
Respuesta.
Así pues, las curvas de niveles
plasmáticos obtenidas tras la admi-
nistración de un medicamento
dependerán de su vía de adminis-
tración, del tipo de forma farma-
céutica, de la velocidad de libera-
ción del fármaco desde su forma de
dosificación, de su velocidad de
absorción, del modo de distribuirse en los flui-
dos y tejidos corporales, y de cómo se elimine
del organismo, bien por excreción, bien por bio-
transformación.
El conocimiento y la correcta interpretación
del LADMER de un medicamento constituye la
principal herramienta para poder regular los fac-
tores anteriormente mencionados. De hecho, el
inicio de la acción farmacológica, así como su
duración y su intensidad pueden ser fácilmente
deducibles a través del LADMER del medica-
mento. Constituyen excepciones a esta regla
aquellos fármacos en los que la respuesta farma-
RECUERDE
● Procesos que caracterizan la evo-
lución temporal y espacial de un
medicamento tras su administración:
- Liberación
- Absorción
- Distribución
- Metabolización
- Excreción
- Respuesta
cológica es independiente de la concentración
plasmática.
2.1. Liberación
La liberación es la primera etapa. Determi-
nará, en la mayoría de las ocasiones, el inicio
de la acción, la velocidad de absorción, la bio-
disponibilidad, etc. Constituye la “salida” del
fármaco de la forma farmacéutica que lo vehi-
culiza. Por lo general, implica la disolución del
fármaco en algún medio corporal. Mediante la

TABLA 1 ÁMBITOS DE APLICACIÓN DE LAS MATERIAS QUE SE CITAN

RECUERDE 2. LADMER
● La Biofarmacia estudia la influen- Se conoce como LADMER el Tecnología farmacéutica
cia de la formulación y la técnica de conjunto de procesos que caracte- Biofarmacia
elaboración de un medicamento rizan la evolución temporal y
espacial de un medicamento tras Farmacocinética/Farmacocinética Clínica
sobre su actividad terapéutica.
FORMACIÓN
● La Farmacocinética explica el
ser administrado a un organismo,
en determinadas condiciones y
Preformulación Estudios in vitro Estudios in vivo Absorción (F)
Farmacodinamia
Disposición (F) Respuesta
CONTINUADA
curso del fármaco y sus metabolitos
en el organismo, cuantificando todos
por una vía de administración
específica.
El acrónimo LADMER está for-
(F)
Elaboración
(M)
(M) (M)

mado por las iniciales de las 5 eta-

los procesos que se producen. pas que suelen producirse durante (F): fármaco; (M): medicamento.
el tránsito del medicamento por el
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28
CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
RECUERDE
● Liberación: es la salida del fárma-
co del dispositivo terapéutico que lo
vehiculiza para ponerse disponible
en el lugar de absorción.
● Factores que influyen en la velo-
cidad de liberación:
- El tamaño de la partícula del fármaco
- La solubilidad del fármaco
- La formulación del medicamento
- La técnica de elaboración
- El tipo de forma farmacéutica
utilizada
aplicación de procesos farmacotécnicos ade-
cuados se puede conseguir modular la veloci-
dad de liberación, pudiéndose liberar rápida-
mente o, alternativamente, efectuarse de un
modo mucho más lento.
Tan sólo los medicamentos que se adminis-
tran por vía intravenosa son aquellos que no
sufren los procesos de liberación y absorción,
ya que el fármaco entrará directamente en el
torrente circulatorio, sin necesidad de sufrir
etapas previas.
2.1.1. Factores que influyen
en la velocidad de liberación
Entre los factores que influyen en la veloci-
dad de liberación pueden citarse:
• Tamaño de partícula del fármaco: para
FORMACIÓN
una misma cantidad, un menor tamaño de partí-
CONTINUADA
cula dará lugar a un aumento de la superficie de
contacto entre el fármaco no disuelto y el medio
de disolución y, por tanto, a una mayor velocidad
de disolución. Por ello, en el caso de fármacos
muy poco solubles en agua, como por ejemplo
griseofulvina, es habitual utilizar polvo microni-
zado con el fin de conseguir incre-
mentar su superficie específica y,
por tanto, su velocidad de disolu-
ción (Figura 1). Pero no todo son
ventajas: al disminuir el tamaño de
la partícula, aumentará su reactivi-
dad y, por tanto, la posibilidad de
degradación si el fármaco es inesta-
ble en medio gástrico, o provocar
efectos indeseables locales si se tra-
ta de productos irritantes.
• Solubilidad del fármaco: por
regla general, los fármacos suelen
ser ácidos o bases débiles. Por ello,
su solubilidad varía considerable-
mente en función del pH del medio
donde se encuentren. Así, los fár-
macos básicos se disuelven mucho
más fácilmente en un medio ácido,
como el gástrico, mientras que los
ácidos lo hacen preferentemente en
medio alcalino. De este modo, pequeñas modifi-
caciones del pH del medio de disolución pueden
hacer variar la solubilidad de una determinada
sustancia y por ello aumentar o disminuir la
fracción ionizada, que es la más soluble en agua,
con las consiguientes implicaciones que conlle-
va a efectos de disolución y absorción.
Pero, además, existen otros factores que influ-
yen notablemente sobre la solubilidad de un fár-
maco: tal es el caso de la formación de sales y
ésteres o la elección de diferentes polimorfos.
• Formulación del medicamento: el tipo de
excipientes que se incluyan en la formulación
juega un importante papel, ya que según sea su
naturaleza -hidrófila o lipófila-, pueden favore-
cer o dificultar el contacto entre el fármaco y los
líquidos corporales, hidrófilos y, por tanto,
modificar su velocidad de disolución.
• Técnica de elaboración: en algunas formas
farmacéuticas, la técnica de elaboración utiliza-
da no presenta mucha relevancia en cuanto a
aspectos de liberación pero, en ciertos casos,
como por ejemplo en los comprimidos, puede
ser un factor determinante.
• Tipo de forma farmacéutica utilizada:
junto a la formulación y a la técnica de elabora-
29
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
siones A/O > suspensiones
acuosas > suspensiones oleo-
sas.
- En el caso de formas sóli-
das: polvos y granulados >
cápsulas de gelatina duras >
comprimidos > grageas.
En algunos casos, como
ocurre con ciertos sistemas de
liberación controlada, si la
velocidad de liberación es
inferior a la velocidad de
absorción puede modularse la
“entrada” del fármaco en el
organismo. Esto se consigue
Figura 1. Concentraciones plasmáticas de griseofulvina tras dosis mediante el diseño de dispo-
única en formas micronizada y ultramicronizada. (Adaptado de sitivos terapéuticos que están
Barret y Bianchini, con la autorización de Therapeutic Research basados en determinadas
Press, Inc.). estrategias cuya explicación
excede del contenido de este
capítulo. [Vid. Módulo VIII
del Primer PNFC en Farma-
ción, la forma galénica adoptada por el medica- cología y Farmacoterapia, CGCOF, 2000, pp.
mento posibilita la obtención de velocidades de 235-274].
liberación más o menos rápidas, en función de
los deseos del fabricante. De un modo muy
general, la velocidad de liberación de las dife- 2.2. Absorción
rentes formas galénicas mantendrá, de mayor a
menor, el siguiente orden: La absorción constituye la verdadera entrada
- En formas líquidas: soluciones acuosas > del fármaco en el organismo atravesando dife-
emulsiones O/A > soluciones oleosas, > emul- rentes membranas. Como se indicaba anterior-
FORMACIÓN
CONTINUADA
a b
Figura 2. a) Representación esquemática de la estructura de los fosfolípidos que componen la membrana
celular. b) Estructura tridimensional de la bicapa formada.
02. Biofarmacia y Farmacocinetc 19/06/02 11:03 Página 30
30
CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
Figura 3. Modelo de “mosaico fluido” formado por fosfolípidos y proteínas.
mente, sólo cabe hablar de absorción en el caso
de una administración extravasal, ya que si un
medicamento se administra directamente en un
vaso sanguíneo no se produce ni liberación ni
absorción.
La absorción implica el paso de las moléculas
del fármaco a través de una o más membranas
biológicas, antes de llegar a la circulación sisté-
mica. Por tanto, se hace necesario describir bre-
vemente las características de estas membranas.
Hace ya tiempo se observó que las membranas
estaban formadas por una bicapa lipídica com-
puesta a base de fosfolípidos con una cabeza
polar orientada hacia el exterior y colas hidrofó-
bicas dispuestas hacia el interior (Figura 2).
Pero pasados algunos años, se advirtió que ade-
más existían proteínas y carbohidratos. A raíz de
esto, en 1972, S.J. Singer y G.L. Nicholson pro-
ponen un nuevo modelo: el mosaico fluido,
basado también en la anterior configuración.
Estas proteínas globulares no están fijas a la
membrana y se sitúan recubriendo algunas
FORMACIÓN
zonas o incluyéndose entre los lípidos. Además,
CONTINUADA
existen poros de diámetro variable, aproximada-
mente entre 8 y 80 Å, según el tipo de membra-
na (Figura 3). No existen uniones químicas
entre las moléculas de los lípidos, por lo que
pueden moverse con total libertad. Esta circuns-
tancia, unida a la gran cantidad de ácidos grasos
insaturados que poseen, da lugar a que la mem-
brana tenga una naturaleza fluida.
Todas las membranas poseen una composi-
ción similar (lípidos, proteínas e hidratos de car-
bono), aunque las proporciones de estos com-
puestos varían considerablemente según su
procedencia. A título de ejemplo, la proporción
relativa entre proteínas y fosfolípidos puede
oscilar entre un valor de 0,23 para la mielina,
hasta 1,50 en el caso de los leucocitos, pasando
por 0,83 y 1,11 para los hepatocitos y eritrocitos,
respectivamente.
2.2.1. Mecanismos de absorción
El paso de los fármacos a través de estas
membranas puede efectuarse siguiendo diferen-
tes mecanismos:
• Difusión pasiva: es el mecanismo seguido
con más frecuencia por los fármacos. El flujo de
fármaco a través de la membrana se lleva a cabo
debido a la existencia de un gradiente de con-
centración. Para ello, el fármaco debe encontrar-
se disuelto en el lugar de absorción.
La difusión pasiva se produce según la prime-
ra ley de Fick. Sigue una cinética de primer
orden en la que la velocidad de transferencia es
proporcional a la concentración de fármaco en el
31
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
lugar de absorción. La veloci-
dad de difusión es función
directa de la superficie de
absorción, del coeficiente de
difusión del fármaco a través
de la membrana y de la dife-
rencia de concentraciones a
un lado y otro de la misma; es
función inversa del espesor
de la membrana. La difusión
pasiva no requiere gasto de
energía (Figura 4).
• Filtración: esta posibili-
dad, también denominada
difusión convectiva, consiste
en el paso del fármaco, disuel-
Figura 4. Esquema del transporte de un fármaco a través de una
to en un medio acuoso, a tra-
membrana por difusión pasiva. Ve: volumen del compartimento
vés de la membrana atravesan- exterior; Vi: volumen del compartimento interior; Ce: concentra-
do los pequeños poros que la ción del fármaco en el compartimento exterior; Ci: concentración
perforan. Como el diámetro de del fármaco en el compartimento interior; D: constante de difusión
estos poros es muy bajo, del del fármaco; h: espesor de la membrana; q: cantidad de fármaco
orden de 7 a 10 Å, sólo las que atraviesa la membrana por unidad de tiempo.
moléculas hidrófilas pequeñas
podrán atravesarlos. En gene-
ral, puede ser útil para molé-
culas esféricas con un peso
molecular inferior a 150 o
para moléculas más elonga-
das, con peso molecular de
hasta 400. Al igual que en el
caso anterior, no se produce
gasto de energía (Figura 5).
• Transporte activo: en este
caso, la absorción se efectúa en
contra de un gradiente de con-
centración y, si se tratara de
iones, en contra de un potencial
electroquímico. Ocurre de for-
ma unidireccional. Al igual que
ocurría en los casos anteriores,
el fármaco debe encontrarse FORMACIÓN
Figura 5. Esquema del transporte de un fármaco a través de una
membrana por difusión convectiva. n: número de poros; r: radio
del poro; A: superficie del poro; η: viscosidad del fluido en el inte-
también en solución acuosa en
el lugar de absorción. Ésta se
produce mediante transporta-
CONTINUADA
rior del poro.
dores, necesitando un aporte de
energía. Cada fármaco o grupo de fármacos utiliza A diferencia de lo que ocurre en situaciones
un transportador específico. anteriores, a veces, al administrar conjuntamen-
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32
CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
Figura 6. Esquema del transporte de un fármaco a través de una
membrana por transporte activo.
Figura 7. Esquema del transporte de un fármaco a través de una
membrana por difusión facilitada.
te dos medicamentos que sigan este mecanismo
de absorción, el fármaco con más afinidad por el
FORMACIÓN
transportador en cuestión desplaza al otro que
tenga menor afinidad, mediante un proceso de
ción del segundo.
Además, se pueden producir procesos de
CONTINUADA
inhibición competitiva, y no se produce la absor-
saturación si hay más moléculas para transportar
que transportadores disponibles. Éstos se suelen
localizar en la superficie externa de la membra-
na; forman un complejo con
el fármaco, merced al cual
atraviesan la membrana gra-
cias a la energía aportada por
el ATP. Después, ya en la par-
te interior, se disocia el com-
plejo, quedándose el fármaco
en el interior, mientras que el
transportador retorna al exte-
rior para seguir cumpliendo
su función. No es demasiado
utilizado en el caso de fárma-
cos (Figura 6).
• Difusión facilitada: la
difusión facilitada o transpor-
te facilitado requiere, asimis-
mo, la existencia del fármaco
en disolución y también utili-
za transportadores. Es un pro-
ceso muy parecido al trans-
porte activo, aunque se
diferencia del mismo en que
no se lleva a cabo en contra
de un gradiente de concentra-
ción y, por tanto, no consume
energía. El ejemplo más clá-
sico es el de la vitamina B12,
siendo, de hecho, un meca-
nismo muy poco utilizado
para fármacos (Figura 7).
• Transporte por pares
iónicos: este mecanismo de
absorción se utiliza para aque-
llos fármacos que se encuen-
tran muy ionizados a pH fisio-
lógico, como por ejemplo los
ácidos sulfónicos y los com-
puestos de amonio cuaternario. Según algunos
autores, este tipo de transporte puede ser conside-
rado como un tipo de difusión facilitada en el que
los iones lipófilos actúan como transportadores
de moléculas hidrófilas. El modo por el que se
efectúa el proceso de absorción es el siguiente: el
fármaco que se encuentra muy ionizado en el
lugar de absorción se une con ciertas sustancias
presentes en aquella zona, formando complejos
neutros, que se absorben por difusión pasiva.
33
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
Como ejemplo de ello puede
citarse el caso de propranolol,
fármaco básico, que forma
pares iónicos con el ácido
oleico (Figura 8).
• Endocitosis (pinocitosis
o fagocitosis): en este caso, la
absorción del fármaco se pro-
duce mediante la formación
de unas vesículas que englo-
ban el material a transportar y
lo introducen en el interior de
la célula a través de la mem-
brana. Para ello, la membrana
se invagina, rodeando bien
una gota de líquido extracelu- Figura 8. Esquema del transporte de un fármaco a través de una
membrana por pares iónicos.
lar (pinocitosis) o bien una
partícula sólida (fagocitosis).
Este mecanismo es el único
que posibilita la absorción de
fármacos aunque no se
encuentren previamente en
disolución; es poco habitual
(Figura 9).
También existe una variedad
especial de endocitosis que
está mediada por receptores;
en este caso, las células sinteti-
zan receptores que reconocen
las sustancias a transportar y
gracias a ellos se posibilita la
formación de las vesículas y la
entrada del producto en el inte-
rior de la célula.
Figura 9. Esquema del transporte de un fármaco a través de una
Habitualmente, los fárma- membrana por endocitosis.
cos se absorben mediante difu-
sión pasiva o mediante difu-
sión convectiva (paso a través
de poros). De todos modos, un fármaco puede vectiva. Por otra parte, también es importante
FORMACIÓN
absorberse de forma simultánea por más de un
mecanismo de los citados anteriormente. Tal es el
resaltar que no todos los mecanismos de absor-
ción que se han citado se encuentran disponibles
CONTINUADA
caso, por ejemplo, de la vitamina B12, que se
absorbe por transporte facilitado y por difusión
pasiva, de los glucósidos cardiotónicos, que lo
en todos los lugares del organismo. En la Tabla
2 se recogen las diferentes posibilidades, según
los lugares que se citan.
hacen mediante transporte activo y difusión pasi- Como se ha indicado de forma reiterada, para
va, o de algunas moléculas pequeñas, que se que puedan producirse estos procesos (a excep-
absorben por difusión pasiva o por difusión con- ción de la pinocitosis y la fagocitosis), es nece-
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34 35
CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA

llegar hasta las células que conforman un tejido. trata de una zona específicamente preparada
TABLA 2 MECANISMOS DE ABSORCIÓN DISPONIBLES EN LOS LUGARES INDICADOS Después de un determinado periodo de tiempo, el para ello, debido a una serie de factores que
fármaco regresará al torrente circulatorio, donde seguidamente se comentarán.
Lugar Difusión Difusión Transporte Difusión Pares Pinocitosis sufrirá los procesos de aclaramiento. A partir de Entre ellos, se debe citar, en primer lugar, la
pasiva convectiva activo facilitada iónicos y fagocitosis este momento, el fármaco abandonará definitiva- gran superficie disponible para la absorción;
Cavidad bucal X X mente el organismo. Como puede apreciarse, pero no sólo por su longitud (600 cm aproxima-
Estómago X X X* durante todas las etapas que previamente se men- damente en el hombre), sino, sobre todo, por los
cionan, el fármaco está continuamente atravesan- pliegues, vellosidades y microvellosidades, que
Intestino delgado X X X X X X
do membranas y otras barreras biológicas. hacen que la superficie total efectiva de absor-
Intestino grueso X X X En este apartado se especifica, con los mati- ción sea de unos 200 m2 en un adulto (Figura
Recto X X X ces particulares en cada caso, cómo se produce 11). Otro importante factor a tener en cuenta es
Piel X X la absorción de los fármacos en función de la vía el flujo sanguíneo, bastante más elevado en este
(*) Posiblemente
de administración utilizada. lugar (1.000 ml/min) que en el estómago (250
• Vía oral: cuando se administra un medica- ml/min). En tercer lugar, puede citarse la presen-
mento por vía oral, éste debe superar diferentes cia de bilis, que se vierte en duodeno, la cual
etapas antes de acceder a la circulación general. favorecerá la absorción de los fármacos a través
sario que el principio activo se encuentre disuel- de ciertos fármacos muy poco solubles, la diso- Después de pasar por el esófago, el medicamento de diferentes mecanismos. Finalmente, también
to en el lugar de absorción. Por ello, en el caso lución es etapa limitante de la absorción. llega al estómago, lugar inespecífico de absor- se debe mencionar que aquellos fármacos que se
ción, con un pH ácido, que oscila en torno a las 2 absorban por mecanismos activos, con ayuda de
unidades. Debido a ello, la disolución de los fár- transportadores, se absorberán prioritariamente
2.2.2. Vías de macos ácidos queda dificultada, mientras que la a este nivel, ya que posiblemente sea el único
absorción de los básicos se encontrará favorecida. Por otra lugar del tracto gastrointestinal donde se encuen-
parte, los fármacos ácidos se hallan mayoritaria- tran presentes.
Veamos, de un modo muy mente en forma no ionizada, liposoluble, lo que Pero, al igual que sucedía en el estómago, en el
general, qué ocurre cuando se contribuiría a su absorción, mientras que en los intestino delgado también se puede producir la
administra un medicamento básicos predominará la forma ionizada, más degradación de algunos principios activos, parti-
extravasalmente: el fármaco hidrosoluble, lo que dificulta el paso a través de cularmente debido a ciertas enzimas situadas en
debe atravesar inicialmente membranas por difusión pasiva. el lumen o en la pared intestinal. Tal es el caso de
un epitelio celular, como ocu- Hay que recordar también
rre en el intestino delgado; que ciertas sustancias son
una mucosa, como por ejem- inestables en el medio ácido
plo la nasal; o incluso múlti- gástrico. Por ello, si permane-
ples capas de células, como cen durante demasiado tiem-
es el caso de la administra- po en él pueden sufrir cierta
ción sobre la piel, antes de degradación, lo que dará
llegar al espacio intersticial, lugar a un descenso más o
donde luego atravesará el menos importante del grado o
endotelio de un capilar para intensidad de absorción.
alcanzar el torrente circulato- A continuación, el fárma-

FORMACIÓN
Figura 10. Esquema del proceso de absorción gastrointestinal de
un fármaco. 1: difusión pasiva; 2: difusión convectiva; 3: difusión
rio (Figura 10).
Pero al mismo tiempo que
co, disuelto o no, accede, a
través del píloro, al intestino FORMACIÓN
CONTINUADA
facilitada; 4: transporte activo; 5: transporte por pares iónicos; 6:
endocitosis/pinocitosis; 7: endocitosis mediada por receptores; A:
difusión pasiva a través de la membrana; B: difusión a través de
los poros; C: difusión pasiva a través de uniones intercelulares; D:
está sucediendo esto, se está
produciendo el proceso inver-
so: parte del fármaco que ya se
delgado, donde encontrará un
pH que oscila entre las 5,5 y
7,5 unidades, aproximada-
CONTINUADA
ha absorbido y se encuentra mente. En este lugar se pro- Figura 11. Representación gráfica de la pared intestinal, vellosida-
pinocitosis; E: difusión pasiva a través de canales transendotelia-
les; F: endocitosis mediada por receptores; N: núcleo. circulando en sangre atraviesa duce la absorción de la mayo- des y células epiteliales.
el endotelio del capilar para ría de los fármacos, ya que se
02. Biofarmacia y Farmacocinetc 19/06/02 11:03 Página 36

36 37
CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA

clorpromazina, flurazepam, levodopa, pentazoci-
na, fenilefrina y salbutamol, entre otros.
Finalmente, a través de la válvula íleocecal, se
accede al colon. En la mayoría de los casos, el
fármaco ya se habrá absorbido en su totalidad, si
bien, en otras ocasiones, puede que no lo haya
hecho completamente y quede algo disuelto, o
que incluso permanezca cierta cantidad rema-
nente por disolver, si su velocidad de disolución
es demasiado baja. El colon es un lugar inespe-
cífico de absorción, mostrando características
mucho más desfavorables que el duodeno, yeyu-
no e íleon a estos efectos. Al igual que en casos
anteriores, los fármacos pueden sufrir cierta
degradación, principalmente debido a enzimas
procedentes de la flora bacteriana colónica.
Una vez que el fármaco ha sido absorbido en
cualquier lugar del tracto gastrointestinal, es
transportado por la vena porta hasta el hígado,
debiendo atravesar este órgano antes de llegar a
la circulación general. Si el fármaco se metabo-
liza considerablemente a este nivel, sufrirá una
importante degradación, accediendo a la circula-
ción sistémica solamente una cierta fracción de
la cantidad absorbida. Este proceso recibe el
nombre de efecto de primer paso hepático y pue-
de conducir a una reducción o incluso a la desa-
parición de la actividad del fármaco. Entre los
fármacos que sufren este proceso pueden citar-
se: codeína, lidocaína, morfina, imipramina,
pentazocina y propranolol.
También es necesario resaltar la importancia
que puede ejercer la veloci-
dad de vaciado gástrico sobre
la intensidad y/o velocidad de
absorción de ciertos fárma-
cos. De forma muy general,
puede afirmarse que una
menor permanencia del fár-
maco (ácido o básico) en el
estómago va a dar lugar a un
aumento en su velocidad de
absorción, si se absorbe a tra-
vés de mecanismos pasivos.
Por el contrario, los que
sufran procesos activos de
absorción y aquellos que
posean una velocidad de
disolución muy baja, tendrán
una menor intensidad de
absorción.
Entre los factores fisiológi-
cos y patológicos que pueden
acelerar la velocidad de
vaciado gástrico pueden
un aumento en la viscosidad o presión osmótica
del contenido gástrico, el ejercicio físico fuerte,
la mayoría de los procesos patológicos a nivel
gástrico, etc. Por otra parte, ciertos fármacos
también modifican la velocidad de vaciado gás-
trico: el bicarbonato sódico y los procinéticos,
tales como metoclopramida, que la aumentan;
por el contrario, los anticolinérgicos y algunos
analgésicos la disminuyen.
• Vía sublingual: la administración de medi-
camentos por esta vía permite conseguir con
cierta rapidez niveles plasmáticos eficaces,
situación muy conveniente en determinados
casos; además, se evita el paso del fármaco por
el hígado, ya que la cantidad absorbida pasa, a
través de las venas maxilares y sublinguales, a
las venas yugulares, siendo éstas afluentes de la
vena cava superior. La absorción se efectúa a
través de la mucosa sublingual, zona muy vascu-
larizada, de epitelio pluricelular y con un pH en
torno a la neutralidad.
La principal limitación que encuentra el fár-
maco a ese nivel es la poca superficie de absor-
ción disponible, por lo que sólo se utilizan cier-
tos fármacos para conseguir
una acción sistémica por esta
vía. Además de obviar el
efecto de primer paso hepáti-
co, entre las ventajas de esta
vía de administración puede
destacarse el hecho de que se
evita el tránsito del fármaco a
través de todo el tracto gas-
trointestinal eludiendo, de
este modo, el ataque de las
enzimas digestivas, el pH áci-
do y la flora intestinal, así
como las interferencias de los
alimentos.
directamente a la sangre, o bien de forma extra-
vasal, en la que el medicamento se inyecta en
otros lugares, primordialmente a nivel subcutá-
neo o intramuscular. Los líquidos inyectados por
estas dos vías se reparten en el tejido conjuntivo
subcutáneo o en la trama conjuntiva que rodea a
los fascículos musculares, produciéndose a partir
de esos lugares la absorción (Figura 13).
De un modo general, se puede afirmar que, en
igualdad de condiciones, la velocidad de absor-
ción de estos preparados a partir del lugar de
inyección será ligeramente superior en el caso
de la administración intramuscular, debido fun-
damentalmente a la existencia de un mayor flujo
sanguíneo. La vía subcutánea presenta una velo-
cidad de absorción más lenta debido a la menor
irrigación que posee esta zona; sin embargo, este
hecho puede constituir una ventaja en aquellas
ocasiones en las que se requiera una acción algo
más lenta, como puede ocurrir con insulina o
naloxona.
Los factores que modifican la velocidad e
intensidad de absorción son de muy diversa natu-
raleza, pudiendo englobarse en dos grandes gru-

FORMACIÓN citarse la ingestión de líqui-

dos (Figura 12) o de bebidas
• Vía parenteral: cuando
se utiliza la vía de administra- FORMACIÓN
CONTINUADA
Figura 12. Efecto de la ingesta de volumen de agua sobre la absorción
frías, el ejercicio físico mode-
rado, la existencia de úlcera
duodenal, etc. Entre los que la
ción parenteral, el medica-
mento se inyecta directamente
dentro del organismo, bien de
CONTINUADA
disminuyen se pueden men- forma intravenosa, en la que
de diferentes medicamentos. Tomado de Shargel L, Yu ABC. Applied
Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 4 edition, 1999: 119.
th cionar los alimentos (sobre no existe la fase de absorción Figura 13. Algunas vías de administración parenteral.
todo si son ricos en lípidos), ya que el fármaco accede
02. Biofarmacia y Farmacocinetc 19/06/02 11:03 Página 38
38
CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
Figura 14. Desaparición de 125I insulina del
lugar de inyección tras ser administrada por
vía subcutánea en diferentes lugares.
pos: el primero de ellos referente al organismo
receptor y el segundo relacionado con el propio
inyectable a administrar. Dentro del primer grupo
se encuentran la edad, peso corporal, temperatu-
ra, flujo sanguíneo, pH y viscosidad del medio,
etc.; particularmente importantes son la edad, el
peso corporal y el flujo sanguíneo del lugar de
administración (Figura 14).
Los factores relacionados con la forma galé-
nica se pueden dividir, a su vez, en dos grupos:
aquellos referentes a la propia naturaleza del
fármaco (coeficiente de reparto, peso molecu-
FORMACIÓN
lar, pKa o, en el caso de suspensiones, también
la forma cristalina, solubilidad y tamaño de
CONTINUADA
partícula) y los implicados en la formulación
(vehículo acuoso u oleoso, soluciones o sus-
pensiones, pH, presencia de agentes viscosi-
zantes, vasoconstrictores o promotores de la
absorción, volumen de líquido inyectado, etc.)
(Figura 15).
Figura 15. Niveles plasmáticos obtenidos tras
administrar penicilina G (3 mg/kg) por vía im
con diferentes formulaciones: (I.M.): solución
acuosa; (P-I.M.): vehículo oleoso con procaí-
na; (AP-I.M.): vehículo oleoso con monoestea-
rato de aluminio.
Por otra parte, en ciertas ocasiones, el modo
en el que se administra el inyectable puede ejer-
cer una importante influencia sobre su velocidad
de absorción. Esto es debido a la precipitación
del fármaco en el lugar de aplicación, ya que
existe un importante cambio entre su solubilidad
en el vehículo y en la masa muscular donde se
administra. A mayor tamaño de partícula del
precipitado, menor será la velocidad de rediso-
lución y, por tanto, menor velocidad de absor-
ción. Estas situaciones se producen en los inyec-
tables de diazepam y fenitoína, cuando se
administran por vía intramuscular.
• Vía rectal: cuando se aplican por esta vía
preparados semisólidos, como los supositorios,
la absorción se producirá exclusivamente en la
ampolla rectal, mientras que las formas líquidas,
enemas, pueden acceder hasta el colon. En
ambos casos, el mecanismo seguido es la difu-
sión pasiva, constituyendo un factor limitante la
39
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
escasa superficie de absorción de la ampolla rec- piel; c) que acceda hasta la circulación general.
tal, de 200 a 400 cm2. En realidad, sólo se podría hablar de absorción
La vascularización a este nivel está integrada percutánea en el tercero de los casos, en el que
por las venas hemorroidales inferiores, medias se produce el acceso del fármaco, aplicado por
y superiores. Las dos primeras desembocan en vía tópica, al torrente circulatorio. Como el sis-
las venas ilíacas internas que, a su vez, llegan tema vascular no presenta ningún tipo de accesi-
hasta la vena cava inferior, con lo que se evita bilidad desde el exterior, es necesario atravesar
el tránsito inicial por el hígado y, por consi- la barrera cutánea y, por ello, cabe hablar de
guiente, un posible efecto de primer paso hepá- penetración, como el paso de un determinado
tico. Por el contrario, las hemorroidales supe- compuesto al interior de una capa de la piel, de
riores acceden a la vena mesentérica inferior, permeación, como la difusión de ese compuesto
que ingresa en la vena porta. Por ello, puede a través de las capas de la piel, y de absorción,
producirse cierta biotransformación hepática que sería el acceso del fármaco al torrente san-
presistémica. guíneo atravesando la membrana de un vaso.
Los factores que afectan a la absorción por esta La piel es mucho menos permeable que cual-
vía son similares a los ya comentados previamen- quier otro epitelio de revestimiento, por lo que la
te pero, por regla general, podría aseverarse que la absorción se encontrará bastante más limitada
absorción de un fármaco se
favorecerá mediante la utiliza-
ción de un excipiente en el que
sea poco soluble.
• Vía percutánea: la piel es
el órgano más extenso y acce-
sible del cuerpo humano. Es
una capa elástica, rugosa, con
capacidad para autorregenerar-
se. Tiene sólo unos milímetros
de grosor y separa el interior
del organismo del medio
ambiente exterior. Está consti-
tuida por dos capas de tejidos:
la epidermis, más externa, for-
mada por células con función
predominantemente protecto-
ra, y la dermis, estrato subya-
cente vascularizado e inerva-
do. Ambas capas permanecen
unidas entre sí en toda su
extensión a través de una capa
basal germinativa (Figura 16).
Cuando se administra un FORMACIÓN
medicamento por vía tópica,
se pretende conseguir uno de
los siguientes fines: a) que se
CONTINUADA
mantenga en la cara más Figura 16. Representación esquemática de un corte histológico de
externa de la piel; b) que la piel.
penetre en el interior de la
02. Biofarmacia y Farmacocinetc 19/06/02 11:03 Página 40
40
CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
que por otras vías. En cualquier caso presenta
suficiente permeabilidad, por lo que la penetra-
ción y absorción de un fármaco puede producir-
se a través de la piel y sus anejos en forma ade-
cuada. De los componentes de la piel, la
principal barrera limitante, de carácter lipófilo,
es la capa córnea, que presenta una estructura
extremadamente densa y con elevada cohesión
entre sus células cornificadas.
Por citar un dato, y a título de ejemplo com-
parativo, se ha observado que el coeficiente de
difusión de las moléculas a través de esta capa
es de mil a un millón de veces inferior al que se
observa en otras membranas celulares. Eviden-
temente, si por alguna razón faltara esta capa
córnea, la absorción se efectuaría de un modo
mucho más rápido.
Entre los factores que más afectan a la absor-
ción percutánea se pueden citar aquellos relacio-
nados con el lugar de absorción, y otros depen-
dientes de las características del fármaco y de
factores farmacotécnicos, como el tipo de vehí-
culo, el estado de la piel, la edad, etc.
En el caso de los niños, por ejemplo, se ha
observado un incremento tanto en la cantidad
como en la velocidad de absorción, debido al
menor grosor de la piel y al buen grado de hidra-
tación del estrato córneo. Esto puede constituir
un riesgo de toxicidad sistémica tras la adminis-
tración de ciertos medicamentos (corticoides,
particularmente) a bebés de corta edad.
• Vía pulmonar: la absorción se produce
exclusivamente por difusión pasiva a través de
las membranas de los bronquios, bronquiolos
y alvéolos. Dada la gran superficie existente a
este nivel (de 100 a 200 m2, según diferentes
autores) y el elevado flujo sanguíneo que poseen
los pulmones, puede afirmarse que esta vía
constituye una excelente entrada de fármacos
en el organismo.
FORMACIÓN
• Otras vías: además de las ya citadas, exis-
CONTINUADA
ten otros lugares en los que se puede producir la
absorción del fármaco. Tal es el caso de las vías
nasal, oftálmica, vaginal, bucal, etc. Debido al
enfoque de esta obra, no podemos extendernos
en su explicación detallada. El lector interesado
podrá encontrar información adicional en las
referencias bibliográficas generales que se reco-
gen al final del capítulo.
2.2.3. Factores que afectan
a la absorción
Citamos ahora, a modo de resumen, los facto-
res que de forma más notable influyen sobre la
absorción de los fármacos por las diferentes
vías. Pueden clasificarse en:
a) Dependientes del fármaco: hidrosolubili-
dad, coeficiente de reparto, peso molecular, pKa.
b) Dependientes del lugar de absorción: tipo o
naturaleza del lugar de absorción, superficie dis-
ponible, flujo de sangre, tiempo de contacto, pH
del medio del lugar de absorción.
c) Dependientes de factores farmacotécnicos
(indirectos): tipo de formulación y de forma far-
macéutica.
2.2.4. Parámetros farmacocinéticos
relacionados con la absorción
En el momento de evaluar la absorción de un
fármaco es importante distinguir dos aspectos:
velocidad e intensidad de absorción. La velocidad
de absorción hace referencia a la mayor o menor
rapidez con que un fármaco pasa a la sangre,
mientras que la intensidad indica el porcentaje de
fármaco que alcanza la circulación sanguínea.
Constante de velocidad de absorción (Ka): es
la constante de velocidad de entrada del fármaco
en la circulación sistémica cuando se administra
un medicamento por vía extravasal. Viene
expresada en unidades de t-1. En realidad, es una
constante, siempre que el fármaco se encuentre
disuelto en el lugar de absorción.
En cualquier caso, en la vida real se puede
observar muy frecuentemente que se obtienen
diferentes curvas de niveles plasmáticos al
administrar medicamentos de distintos laborato-
rios, aunque contengan igual cantidad de princi-
pio activo y se administren por la misma vía.
Esto es debido a que, en ciertos casos, la veloci-
dad de liberación puede ser más lenta que la pro-
pia capacidad de absorción y, por tanto, se frena
este proceso.
Area bajo la curva (AUC o ABC, según se uti-
lice terminología anglosajona o española): es
un parámetro que indica el grado o intensidad de
absorción que se consigue tras la administración
de un medicamento. Corresponde al área exis-
tente entre el eje de abscisas y la curva que se
obtiene al representar las concentraciones plas-
máticas de un fármaco en función del tiempo.
Viene expresada en unidades de concentración
por tiempo.
tmáx: es el tiempo necesario para llegar a la
máxima concentración plasmática. Se expresa
en unidades de tiempo.
Cmáx: es la concentración máxima plasmática
que se alcanza tras la administración de un
medicamento. Se expresa en unidades de con-
centración.
2.3. Distribución
Después de acceder a la circulación general,
el fármaco se reparte por todo el organismo,
vehiculizado por la sangre. Su comportamiento
siempre es el mismo, con independencia de la
vía por la que se haya administrado, aunque su
distribución será desigual, según sus propias
características, las diferencias en la perfusión
sanguínea, el grado de unión a proteínas plas-
máticas y tisulares, las variaciones regionales
del pH, etc.
Una vez alcanzado el espacio vascular, los fár-
macos pueden emprender distintos derroteros:
1. Unirse a proteínas plasmáticas en un deter-
minado porcentaje,
2. Penetrar en eritrocitos u otras células san-
guíneas, o
FORMACIÓN
3. Quedarse circulando libremente en sangre.
A su vez, este fármaco libre, que no ha seguido
de comportarse siguiendo dos opciones: CONTINUADA
ninguna de las dos primeras posibilidades, pue-
a) filtrarse por los capilares, no atravesar las
membranas celulares y quedar en espacios
extravasculares o, lo más usual,
b) distribuirse a diferentes tejidos, donde per-
41
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
manece disuelto, difundiendo a través de las
membranas celulares.
Por regla general, los mecanismos que rigen
la distribución son los mismos que regulan la
absorción. Recordemos que el más importante
es la difusión pasiva. Por ello, aquellos fármacos
con elevada lipofilia difundirán más fácilmente
a través de los tejidos y tendrán más facilidad
para atravesar las diferentes membranas del
organismo. Tal es el caso de los psicofármacos,
anestésicos generales, etc.
2.3.1. Fijación a elementos
formes de la sangre
Cuando llegan a la sangre, los fármacos pue-
den penetrar en los hematíes, en cuyo interior
encontrarán un pH ligeramente superior, debido
al exceso de cargas catiónicas presentes en la
hemoglobina. Por ello, los aniones se fijan más
que los cationes y pueden acumularse en los eri-
trocitos.
La entrada del fármaco tiene lugar por difusión
a través de la membrana o pasando a través de los
canales acuosos, cargados positivamente, que la
perforan. Una vez en su interior, el fármaco pue-
de unirse a proteínas intracelulares, hemoglobina,
etc. En ciertos casos, el porcentaje de unión a eri-
trocitos puede ser dependiente de la concentra-
ción del fármaco (por ejemplo, diazepam) o de la
edad (como meperidina). Este último fármaco,
que se une considerablemente a estas células,
puede perder actividad en pacientes expuestos a
grandes alturas, ya que en esta situación se incre-
menta mucho el número de glóbulos rojos. De
este modo, queda menos fármaco libre, que es el
responsable de la actividad terapéutica.
Existen bastantes fármacos que se unen en
mayor o menor grado a los eritrocitos. Además
de los ya mencionados, citamos los siguientes, a
modo de ejemplo: ácido acetilsalicílico, cloro-
quina, clorpromazina, clonazepam, ciclospori-
na, digoxina, pentazocina, fenitoína, proprano-
lol, teofilina, etc. Otros elementos formes, los
leucocitos, participan escasamente en el trans-
porte de fármacos.
02. Biofarmacia y Farmacocinetc 19/06/02 11:03 Página 42
42
CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
2.3.2. Unión a proteínas plasmáticas posible el que se pueda producir saturación y des-
plazamiento de los lugares de unión por la admi-
La mayoría de los fármacos se unen a las pro- nistración simultánea de otro fármaco ácido. Así
teínas plasmáticas. Esta unión se efectúa a través
ocurre, por ejemplo, con fenilbutazona, salicila-
de enlaces reversibles, encontrándose en equili- tos y sulfamidas. Por el contrario, los fármacos
brio la fracción libre y la unida a proteínas. Elbásicos presentan poca afinidad por la albúmina y
porcentaje de unión es variable, pudiendo oscilarposeen un elevado número de lugares de unión;
desde el 0 hasta más del 99% (Tabla 3). Este por-en este caso, se hace muy poco probable la exis-
centaje de unión a proteínas plasmáticas se puedetencia de saturación o posibles desplazamientos
considerar como una constante para cada fárma- por competición.
co, siendo independiente de su concentración Las consecuencias de la fijación de los fárma-
plasmática; sin embargo, a concentraciones muy cos a las proteínas plasmáticas son numerosas: la
elevadas de fármaco, la cantidad de fármaco uni- fracción que se encuentra unida es farmacológica-
do se aproxima a un límite máximo, dependiendo mente inactiva. Actúa como si fuera un reservorio
del número de sitios de unión disponibles, o una forma de transporte; permanece en la san-
pudiendo presentarse el fenómeno de saturación. gre, no siendo metabolizada ni excretada, y cons-
Las proteínas mayoritarias que intervienen tituye una reserva móvil del fármaco. Solamente
son: albúmina, alfa-1-glicoproteí-
na ácida, globulinas y lipoproteí-
nas. La albúmina tiene un peso TABLA 3 GRADO DE FIJACIÓN DE ALGUNOS
molecular de 67.500 Da, aproxi- FÁRMACOS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
madamente, y está compuesta por
585 aminoácidos. Se trata de una Fármaco % de unión a proteínas plasmáticas
proteína que transporta, además de
fármacos, sustancias de naturaleza Warfarina 99,5
química muy diversa, como ácidos Candesartán 99,5
grasos, esteroides, calcio, etc. Su Piroxicam 99,3
principal función es regular la pre- Ibuprofeno 99
sión coloidosmótica de la sangre, y Diazepam 98
presenta una gran afinidad por las Furosemida 96
moléculas pequeñas hidrofóbicas
Omeprazol 95
cargadas negativamente.
De modo muy general, puede Fluoxetina 94
afirmarse que los fármacos que son Propranolol 93
ácidos débiles se unen prioritaria- Metadona 80
mente a la albúmina, mientras que Cefoxitina 75
las bases débiles lo hacen indistinta- Morfina 35
mente a todas las proteínas citadas Captoprilo 30
anteriormente, si bien poseen Digoxina 25
elevada afinidad por la alfa-1-glico-
proteína ácida. A este respecto, el FORMACIÓN
Amoxicilina
Famotidina
18
16
comportamiento de la albúmina es
totalmente diferente según se trate
de fármacos ácidos o básicos. En el
CONTINUADA
Gentamicina
Atenolol
Vigabatrina
3
2
1
caso de los primeros, existen pocos
lugares de unión y una gran afini- Gabapentina 0 detectar cierto tropismo del fármaco hacia deter-
dad; por tanto, se hace bastante
43
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
la fracción libre se halla dispo-
nible para su distribución a los
tejidos, la biotransformación o
la excreción, y es la que ejerce
la acción farmacológica.
Al unirse a las proteínas,
puede aumentar la solubilidad
del fármaco. Tal es el caso del
dicumarol, poco soluble en
agua, que se disuelve bien en
el plasma ya que su unión a
proteínas plasmáticas es de un
99%. Igual ocurre con otros
fármacos muy lipófilos, inso-
lubles en agua, (por ejemplo,
ciclosporina A), que son trans- Figura 17. Distribución y unión de un fármaco a proteínas plas-
portados mayoritariamente por máticas y tisulares. F: fármaco libre; F-PP: fármaco unido a
las lipoproteínas plasmáticas. proteínas plasmáticas; F-PT: fármaco unido a proteínas tisula-
res; F-R: fármaco unido a receptores o bifase.
2.3.3. Distribución tisular
Constituye el proceso de reparto del fármaco acción farmacológica; tal es el caso, por citar
en el conjunto de órganos y tejidos, efectuándo- alguno, de griseofulvina, que se deposita entre
se este equilibrio de distribución de un fármaco las laminillas de queratina en formación, fenil-
en el organismo a diferente velocidad, según el butazona e indometacina, que tienden a acumu-
tipo de tejido de que se trate. Esta unión puede larse en tejidos inflamados, o tetraciclinas, que
ser muy específica, como es el caso de la fija- presentan alta concentración en los tejidos en
ción de la cloroquina a los ácidos nucleicos. La vía de calcificación, como cartílagos de conju-
unión tisular suele involucrar la asociación del gación y dientes.
fármaco con una macromolécula en un medio Otros aspectos importantes a considerar rela-
acuoso. cionados con la distribución son:
Entre otros, los factores que de modo predo- • Paso de la barrera hematoencefálica: el
minante influyen sobre este proceso son: carac- cerebro y el líquido cefalorraquídeo se encuen-
terísticas fisicoquímicas del fármaco, su capaci- tran protegidos por un complejo sistema de
dad para unirse a proteínas plasmáticas, membranas que regulan la composición del
irrigación del órgano (inicialmente, la mayor líquido cefalorraquídeo e impiden el acceso de
perfusión sanguínea de un órgano determinado numerosos fármacos. La barrera hematoencefá-
implica una mayor posibilidad del fármaco para lica está constituida por los capilares del cerebro
FORMACIÓN
acceder a ese tejido concreto; posteriormente, se
produce una redistribución más lenta a partir de
que, de manera opuesta a otros capilares, están
formados por células endoteliales estrechamente
CONTINUADA
estos tejidos hacia otros, menos irrigados, en la
que intervienen otra serie de factores) y afinidad
particular del fármaco por un tejido específico
unidas por angostas zonas de unión, sin poros o
canales acuosos, y por la vaina formada por los
astrocitos, que está adherida a la membrana
(Figura 17). En muchas ocasiones, se ha podido basal del endotelio capilar. Esta circunstancia
obliga a las moléculas a pasar a través de la
minados tejidos, hecho que puede facilitar su membrana y del contenido de la célula.
02. Biofarmacia y Farmacocinetc 19/06/02 11:03 Página 44

44 45
CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA

TABLA 4 DISTRIBUCIÓN TEÓRICA DEL FÁRMACO TABLA 6 VALORES DE UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Y VOLUMEN
SEGÚN LOS VALORES DEL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN DE DISTRIBUCIÓN DE ALGUNOS FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS

Volumen de distribución (litros) Distribución del fármaco % del peso corporal Fármaco Unión a proteínas plasmáticas (%) Volumen de distribución (l)
5 Sistema circulatorio únicamente 7 Amitriptilina 95 1.085
10-20 Distribuido también en fluido extracelular 15-27 Clomipramina 98 1.162
25-30 Distribuido también en fluido intracelular 35-42 Fluoxetina 94 1.400
40 Distribuido en todos los fluidos corporales 60 Imipramina 89 1.470
Maprotilina 88 3.640
Mianserina 95 441
Por regla general, las sustancias ionizadas o Nortriptilina 93 1.470
2.3.4. Parámetros farmacocinéticos
hidrosolubles tienen mucha dificultad para atra- relacionados con la distribución Trimipramina 95 2.170
vesar la barrera hematoencefálica, mientras que
los compuestos liposolubles penetran en el
cerebro fácilmente, ya que se ven menos afecta- • Volumen aparente de distribución (Vd): es
dos por las barreras anteriormente menciona- un parámetro farmacocinético que permite esti- en el organismo. Se define como el volumen vo de una amplia difusión tisular del fármaco.
das. Tal es el caso de la mayoría de los fármacos mar la amplitud de la distribución de un fármaco corporal en que tendría que haberse disuelto el Por el contrario, los que se unen en alta propor-
que ejercen su acción farmacoló- fármaco para alcanzar la misma concentración ción a proteínas plasmáticas, como permanecen
gica a nivel del Sistema Nervioso TABLA 5 VALORES DE VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN que la encontrada en el plasma (Tabla 4). mayoritariamente en el espacio vascular, presen-
Central. DE ALGUNOS FÁRMACOS CALCULADOS Por el momento, los valores de Vd que se reco- tarán, por regla general, bajo Vd. Sin embargo,
• Paso de la barrera placenta- PARA UN INDIVIDUO CON UN PESO DE 70 kg
gen en la Tabla 4 pueden parecer lógicos con una fármacos tales como algunos antidepresivos,
ria: existen numerosos fármacos situación real, dado el volumen corporal de una que poseen elevada fijación a proteínas plasmá-
que al ser administrados a la mujer persona, pero si se consulta cualquier texto sobre ticas, presentan elevado Vd, ya que tienen gran
Fármaco Vd (litros)
durante la gestación o en el esta materia, observaremos que existen algunos afinidad por proteínas tisulares. En la Tabla 6
momento del parto pueden llegar Amiodarona 4.970 fármacos y sus metabolitos activos que poseen figuran algunos de ellos.
al feto y repercutir en su desarro- Azitromicina 1.890 volúmenes de distribución de hasta 1.000 y 2.000 Como se viene observando, Vd se expresa en
llo, produciendo efectos tóxicos o Ciprofloxacino 210 litros, o incluso mucho más todavía. unidades de volumen, siendo un parámetro
farmacológicos. Citalopram 980 ¿Cómo se pueden explicar estos valores? La característico de cada fármaco. Si se divide el
La placenta se comporta como explicación radica en que estos fármacos se dis- volumen de distribución por el peso corporal, se
Cloroquina 57.400
muchas otras membranas biológi- tribuyen o almacenan específicamente en tejidos obtiene el coeficiente de distribución (ml.g-1),
cas con respecto a las sustancias Daunorubicina 1.610 más o menos periféricos por los que poseen ele- que es un parámetro general del fármaco válido
extrañas al organismo: las lipófilas Diltiazem 315 vada afinidad. Es, en estos casos, el artificio para todos los individuos de peso, estatura y
difunden fácilmente, mientras que Fluvoxamina 1.400 matemático que se utiliza para determinarlo el complexión normales.
las hidrófilas son poco absorbidas. Labetalol 392 que posibilita la consecución de estas cantidades • Porcentaje de unión a las proteínas plas-
Pero, además, puede comportarse Metadona 280 que pudieran considerarse como anómalas, ya máticas: oscila entre el 0 hasta más del 99%.
como una membrana activa para las Metoclopramida 210 que en teoría sería imposible que el fármaco se Se puede considerar como una constante para
sustancias biológicas necesarias Naltrexona 994 distribuyese en 2.000 litros de fluidos corporales cada fármaco, siendo independiente de la vía
para el feto, existiendo mecanismos
de transporte activo y de difusión FORMACIÓN
Pentazocina
Selegilina
392
300
cuando el individuo tiene un peso de 70 kg
(Tabla 5). FORMACIÓN de administración y de su concentración plas-
mática.
facilitada para ciertos compuestos,
tales como algunos iones, aminoá-
cidos, glucosa, etc. Por ello, deter-
CONTINUADA
Sumatriptán
Tiopental
168
210
CONTINUADA
La magnitud de este volumen aparente, ficti-
cio, será dependiente de la capacidad del fárma-
co para unirse a proteínas plasmáticas o tisula- 2.4. Eliminación
minados fármacos con estructura Tocainida 224 res. Aquellos que presenten un alto grado de
similar a los anteriores compuestos Tropisetrón 546 afinidad por los tejidos tenderán a poseer eleva- Una vez que el fármaco ha accedido a la san-
podrían atravesarla. dos valores de volumen de distribución, indicati- gre, el organismo, como siempre que reconoce
02. Biofarmacia y Farmacocinetc 19/06/02 11:03 Página 46
46
CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
la entrada de una sustancia extraña, pone en metabolitos, algunas veces activos, otras inacti-
marcha una serie de mecanismos destinados a su vos, que provienen de un solo fármaco. A conti-
expulsión. Se dividen en dos grupos: Biotrans- nuación, los metabolitos que se hayan formado
formación y Excreción. se excretarán por diferentes vías, como después
se comentará.
2.4.1. Biotransformación
2.4.1.1. Reacciones de
La biotransformación, también denominada biotransformación
metabolización, es el proceso por el que se pro-
duce una modificación en la estructura química Las reacciones de biotransformación se clasi-
del fármaco debido a la actuación de los siste- fican habitualmente en dos grupos: reacciones
mas enzimáticos del organismo. Como conse- de fase I y reacciones de fase II, que se producen
cuencia de ello, se obtienen productos de trans- por regla general de forma secuencial. Las pri-
formación, metabolitos, por regla general más meras son reacciones de oxidación, reducción o
hidrosolubles y menos activos que los productos hidrólisis.
iniciales de partida. Se trata de un proceso diná- Mediante estas reacciones, el fármaco modi-
mico e irreversible. fica su estructura debido a la aparición o intro-
La mayor parte de los fármacos son metaboli- ducción de algún grupo funcional que poste-
zados por diferentes rutas metabólicas, por lo riormente podría ser utilizado para sufrir un
que existirán diversos sistemas enzimáticos proceso de conjugación, reacciones de fase II.
implicados en su biotransformación. Por ello, es De este manera, se incrementa la solubilidad
un hecho frecuente la obtención de numerosos del compuesto y, por tanto, se facilita su elimi-
nación.
Las enzimas implicadas en las
reacciones de fase I poseen una
RECUERDE naturaleza y localización muy
variadas, pudiendo estar ubicadas
● Por distribución entendemos la en diferentes compartimentos sub-
forma en que se reparte el fármaco celulares: citoplasma (aldehído
por los diferentes lugares del orga- deshidrogenasa), mitocondria
nismo dependiendo de sus caracte- (monoamino oxidasa), retículo
endoplásmico (reductasas), frac-
rísticas fisicoquímicas. ción microsomal (monooxigenasas,
Los parámetros farmocinéticos citocromo P450), etc. Las enzimas
relacionados con la distribución son: de la fase II engloban metil transfe-
- El volumen aparente de distribu- rasas (COMT), glutation S-transfe-
ción (Vd): volumen corporal en que rasas, glucuronosil transferasas,
sulfotransferasas, etc.
tendría que haberse disuelto el fár-
FORMACIÓN
maco para alcanzar la misma con-
La mayoría de los fármacos
son metabolizados por el hígado,
plasma. CONTINUADA
centración que la encontrada en el
- Porcentaje de unión a proteínas
pero los riñones, el tracto gas-
trointestinal, los pulmones y
muchos otros tejidos poseen tam-
bién enzimas susceptibles de par-
plasmáticas. ticipar en el metabolismo de cier-
tos fármacos.
2.4.1.2. Factores que afectan
a la biotransformación
Como se puede deducir de lo anteriormente
expuesto, la biotransformación de un fármaco
debe ser un proceso complejo. Realmente es así;
en muchos casos existe una importante variabili-
dad interindividual que puede ser debida a la
superposición de diversas circunstancias entre
las que cabe citar aspectos genéticos (raza, feno-
tipo, genotipo, etc.), ambientales (dieta, hábitos
del individuo, enfermedades concurrentes,
administración de otros medicamentos, etc.) y
fisiológicos (edad, embarazo, sexo, estado de
salud, etc.).
Citemos algunos ejemplos: la actividad de
varios isoenzimas del citocromo P450 se reduce
drásticamente durante las infecciones víricas; esto
se puede traducir en la obtención de niveles tóxi-
cos en fármacos con estrecho índice terapéutico.
Otro de ellos, esta vez vinculado con aspectos
relacionados con la dieta, se refiere a la ingesta
continuada de algunos alimentos cuyos constitu-
yentes puedan afectar a la capacidad de biotrans-
formación del organismo. Un ejemplo de ello es
el zumo de pomelo que, debido a su contenido en
naringenina -un bioflavonoide-, por otra parte
presente en otros cítricos, reduce drásticamente la
actividad del CYP3A4 en los enterocitos.
La edad ejerce también una notable influencia
sobre el aclaramiento metabólico de los fárma-
cos: los recién nacidos y lactantes poseen baja
capacidad metabólica en líneas generales, ade-
más de un menor flujo hepático. Pero poco a poco
van madurando sus sistemas enzimáticos y, al
cabo de muy pocos años, ya alcanzan la mayor
capacidad metabólica de toda su vida, mantenién-
dose así en este máximo hasta el fin de la puber-
tad; a partir de este momento, empieza a declinar
FORMACIÓN
de forma progresiva hasta ir alcanzando la senec-
tud, donde se suele poseer una capacidad de bio-
transformación bastante más limitada.
CONTINUADA
No se debe finalizar este apartado sin hacer
una breve mención a la existencia de estereose-
lectividad en el metabolismo de muchos fárma-
cos enantiómeros, tanto en reacciones de fase I
como de fase II. En el hombre ya se ha puesto en
47
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
evidencia este hecho en bastantes fármacos (ibu-
profeno, propranolol, fenitoína, mexiletina, oxa-
zepam, tocainida, por citar algunos de ellos). La
importancia clínica de esta circunstancia depen-
de, en gran medida, del grado de extracción
hepática del fármaco en cuestión.
Un caso bastante bien estudiado en el que se
han observado importantes repercusiones clíni-
cas es el de warfarina. El S-enantiómero de war-
farina (que es de 3 a 5 veces más potente que el
R-) es 7-hidroxilado por el CYP2C9, mientras
que el R-enantiómero sufre hidroxilación y ceto-
reducción por el CYP3A4 y CYP1A2. Cual-
quier cambio en la actividad de las enzimas, pro-
ducido por alguno de los factores anteriormente
mencionados, puede modificar de un modo con-
siderable el tiempo de protrombina de un
paciente.
La isoforma 2C9 del CYP posee 2 variantes
alélicas, asociadas a una reducción de la activi-
dad metabólica; lógicamente, los individuos
portadores de éstas necesitan dosis mucho más
bajas de warfarina, y además se encuentran
potencialmente expuestos a un mayor riesgo de
complicaciones hemorrágicas que los indivi-
duos con actividad metabólica normal.
Finalmente, también se debe hacer breve
mención de la importancia del ritmo circadiano
sobre la actividad de los sistemas enzimáticos.
La variabilidad que se produce en éstos, estudia-
da por la Cronofarmacocinética, a la que se pue-
den agregar otros motivos, como la modifica-
ción del porcentaje de unión a proteínas
plasmáticas o el flujo hepático, pueden dar lugar
a modificaciones apreciables en las curvas de
niveles plasmáticos de muchos fármacos.
Asimismo, es importante recordar que existen
algunos fármacos que pueden estimular la acti-
vidad de ciertos sistemas enzimáticos (rifampi-
cina, carbamazepina, fenobarbital, isoniazida,
dexametasona, griseofulvina, etc.); estos fárma-
cos inductores aceleran el metabolismo de otros
fármacos cuando se administran conjuntamente,
con el consiguiente riesgo terapéutico por pérdi-
da de actividad de los segundos. Análogamente,
los inhibidores enzimáticos (omeprazol, fluoxe-
tina, fluvoxamina, ritonavir, macrólidos, etc.)
02. Biofarmacia y Farmacocinetc 19/06/02 11:03 Página 48
48
CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
pueden ocasionar el efecto opuesto: incremen-
tan la duración de la acción de otros fármacos o
producen su acumulación.
2.4.1.3. Efectos de primer paso
Como se ha indicado en páginas precedentes,
el fármaco que se administra por vía oral, o bien
el administrado por vía rectal que alcance las
venas hemorroidales superiores, va a ser trans-
portado por la circulación portal hasta el hígado,
donde podrá sufrir un cierto grado de metaboli-
zación antes de llegar a la circulación sistémica
(Figura 18). Igualmente puede suceder en el
epitelio intestinal durante el proceso de absor-
ción, debido a la existencia de sistemas enzimá-
ticos como el CYP3A4, que se encuentra en los
enterocitos.
FORMACIÓN
CONTINUADA
Figura 18. Representación simbólica del efecto de primer paso
hepático tras la administración de un medicamento por vía oral y
parenteral.
Todos estos procesos, que implican una pre-
via degradación del fármaco antes de acceder a
la circulación sistémica, reciben la denomina-
ción de efectos de primer paso o aclaramiento
presistémico, y son causa de disminución de la
biodisponibilidad de ciertos medicamentos
(Figura 19).
La importancia cuantitativa de estos efectos
presistémicos es variable. Depende, básicamen-
te, de la capacidad de metabolización del fárma-
co, de sus velocidades de absorción y biotrans-
formación, y de su dosis. Bajas dosis, unidas a
alta capacidad y velocidad de metabolización
darán lugar a una pérdida presistémica significa-
tiva. Dosis más altas pueden saturar estos efec-
tos presistémicos y, por tanto, minimizarlos.
2.4.2. Excreción
Es el proceso por el que se
elimina el fármaco del orga-
nismo sin sufrir modificacio-
nes. Inicialmente, puede afir-
marse que todas las vías de
eliminación de líquidos del
organismo pueden ser válidas
para producir la excreción de
los fármacos. Entre ellas, se
encuentran la orina, saliva,
bilis, sudor y leche materna.
Asimismo, los fármacos que
sean volátiles también pue-
den excretarse por vía pulmo-
nar a través del aire espirado.
De todas estas vías, la mayo-
ritaria es la renal, siendo la
contribución global de las
restantes bastante reducida.
En cualquier caso, todo es
relativo, porque aunque cuan-
titativamente la eliminación
de fármacos a través de la
leche materna no es demasia-
do importante para la madre,
sí que puede serlo para el lac-
tante. Dado que la más usual
49
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
pueden atravesar esta mem-
brana las moléculas que pose-
an un tamaño suficientemente
reducido. Las macromolécu-
las, como la albúmina, las
globulinas y otras proteínas
plasmáticas no pueden atra-
vesarla, ni mucho menos el
fármaco que se encuentre
unido a ellas. La velocidad de
filtración es función del flujo
sanguíneo renal, por lo que en
casos de insuficiencia cardia-
ca se producirá un descenso
de la excreción renal de los
fármacos. Se trata de un pro-
Figura 19. Diagrama esquemático en el que se muestran los efec- ceso pasivo que no requiere
tos presistémicos que dan lugar a que se obtenga una biodisponibi- gasto de energía.
lidad del 27% tras la administración de una dosis oral de un medi- • Secreción tubular: es un
camento a base de ciclosporina. Los valores numéricos en la parte proceso que sigue un meca-
inferior de la figura indican la fracción de la dosis perdida en cada nismo de transporte activo. Se
proceso (14% no absorbido o degradado en lumen intestinal; 51% efectúa en el túbulo proximal,
metabolizado por los enterocitos en la pared intestinal; 8% degra- lugar donde existen mecanis-
dado por efecto de primer paso hepático).
mos específicos de transporte
para algunos fármacos que
hacen que pasen de la sangre a
es la excreción renal, se le prestará especial la luz tubular. Es un proceso saturable, existien-
atención. do, por tanto, mecanismos de competición por un
mismo sistema de transporte activo. Es un proce-
so que requiere energía, por lo que los inhibido-
2.4.2.1. Excreción renal res metabólicos pueden bloquearlo. Además, la
capacidad de secreción puede saturarse a con-
El riñón es el principal órgano de excreción centraciones elevadas y cada sustancia posee su
de principios activos y de metabolitos. Posee velocidad máxima de secreción característica,
dimensiones relativamente pequeñas (10-12 denominada transporte máximo.
cm de longitud y 5-6 cm de ancho, con un peso Los aniones y los cationes disponen de meca-
comprendido entre los 120-200 g). A pesar de nismos de transporte independientes, compitien-
esto, gracias al millón de nefronas de que dis- do entre sí los distintos compuestos aniónicos y
pone, es capaz de mantener y controlar el equi- catiónicos. Incluso esta competencia, a veces,
librio del medio interno corporal. Para ello,
FORMACIÓN
efectúa tres funciones: filtración glomerular,
puede utilizarse con finalidad terapéutica; por
ejemplo, el probenecid bloquea la secreción nor-
ra 20). CONTINUADA
secreción tubular y reabsorción tubular (Figu-
• Filtración glomerular: el paso del fármaco
malmente rápida de la penicilina, lo que permite
mantener una concentración plasmática de peni-
cilina elevada durante más tiempo.
del plasma al filtrado glomerular se efectúa a • Reabsorción tubular: es el proceso por el
través de la pared del glomérulo por filtración que el fármaco que ha llegado a la luz tubular, ya
debida a un gradiente de presión. Solamente sea por filtración glomerular o por secreción
02. Biofarmacia y Farmacocinetc 19/06/02 11:03 Página 50
50
CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
Figura 20. Representación esquemática de una nefrona.
tubular, es reabsorbido a nivel tubular y pasa de
nuevo a la sangre. Los principios que rigen la
reabsorción tubular de los fármacos son los mis-
mos que en el paso a través de cualquier otra
membrana. Como ya se ha comentado, este pro-
ceso se efectúa por difusión pasiva, por lo que
influirán notablemente la liposolubilidad, el gra-
do de ionización y el peso molecular del fárma-
co a reabsorber. Recordemos que el pH de la ori-
FORMACIÓN
na puede modificar el grado de ionización de
numerosos fármacos y, por lo tanto, su mayor o
CONTINUADA
menor facilidad para poder ser reabsorbidos y
pasar a la sangre o, de forma alternativa, ser
excretados en la orina. Por tanto, los compuestos
polares y los iones son incapaces de entrar de
nuevo en la circulación y se excretarán a través
de la orina, a no ser que exista algún mecanismo
de transporte específico para
su reabsorción, como ocurre,
por ejemplo, en el caso de la
glucosa, ácido ascórbico y
algunas vitaminas del com-
plejo B.
Aunque el filtrado glome-
rular que llega al túbulo pro-
ximal tiene un pH similar al
plasma, el pH de la orina
expulsada oscila entre 4,5 y
7,8, lo que influye de forma
considerable sobre la veloci-
dad de excreción. Como las
formas no ionizadas de los
ácidos y las bases débiles
tienden a reabsorberse fácil-
mente, la acidificación de la
orina aumentará la reabsor-
ción de los ácidos débiles,
reduciendo su excreción, y
disminuirá la reabsorción de
las bases débiles, excretándo-
se, por tanto, con mayor rapi-
dez. La alcalinización de la
orina produce los efectos
contrarios. Estos razonamien-
tos pueden aplicarse en cier-
tos casos de intoxicación
debida a ácidos o bases débi-
les con el fin de aumentar su eliminación.
Entre los factores que ejercen influencia sobre
el aclaramiento renal pueden citarse como más
importantes la edad, sexo y ciertas patologías
cardíacas y renales.
2.4.2.2. Excreción biliar
y ciclo enterohepático
Otra de las rutas de excreción es a través de la
bilis. La excreción biliar de un fármaco es un
proceso bastante similar a la secreción tubular;
en este caso, los fármacos son transportados a
través del epitelio biliar en contra de un gradien-
te de concentración, siguiendo también mecanis-
mos de transporte activo. Pueden diferenciarse
51
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
tres sistemas de transporte activo
TABLA 7 ALGUNOS FÁRMACOS QUE
para la excreción biliar: uno para
ácidos, otro para bases y un tercero SE EXCRETAN EN SALIVA
para sustancias neutras. Evidente-
mente, se trata de procesos satura- Fármaco Ratio saliva/plasma
bles, ya que este mecanismo de Propranolol 12,0
transporte puede saturarse cuando Metilprednisolona 5,2
hay concentraciones plasmáticas Procainamida 3,5
elevadas de fármaco y, además,
Metoprolol 2,9
existirá competición si existen sus-
tancias con propiedades fisicoquí- Litio 2,85
micas similares que pretendan Anfetamina 2,76
excretarse a través de esta vía. Lidocaína 1,78
La excreción biliar se encuentra Paracetamol 1,40
favorecida por diversos factores, Trimetoprim 1,26
como un peso molecular superior Isoniazida 1,02
a 300-500 Da, la presencia simul- Teofilina 0,75
tánea en la molécula de grupos Cafeína 0,55
polares y apolares, y la conjuga-
Fenobarbital 0,32
ción, especialmente con ácido
glucurónico. Fenitoína 0,11
Cuando se excreta el fármaco Ácido valproico 0,06
en la bilis y ésta se vierte en el Tolbutamida 0,012
duodeno, aquél puede seguir dos
posibilidades: avanzar por el trac-
to intestinal y eliminarse por
heces, o reabsorberse, entrando de nuevo en la nes en el caso de fármacos volátiles, como los
circulación sistémica. Esta última situación se anestésicos generales administrados por inhala-
denomina ciclo enterohepático. Entre los fár- ción o ciertas esencias.
macos que siguen esta recirculación enterohe- A continuación se describen algunos aspec-
pática se encuentran: morfina, indometacina, tos particulares de algunas de estas vías de eli-
cloranfenicol, digitoxina, etc. minación.
a) Saliva: se trata de un líquido acuoso produ-
cido por las glándulas salivales, a razón de unos
2.4.2.3. Otras vías de excreción 0,6 ml/min y con un pH de 6,2 a 7,2. El fármaco
excretado por esta vía puede volver a entrar en el
Existen otros órganos que también contribuyen tracto gastrointestinal y absorberse de nuevo.
a la excreción, aunque su importancia, desde un Existen muchos fármacos que se excretan por vía
punto de vista cuantitativo, es mínima. Entre estas salival, algunos de los cuales se recogen en la
va, sudor, lágrimas, semen y leche materna.FORMACIÓN
posibles vías, pueden citarse fluidos como la sali- Tabla 7. Para muchos fármacos, se ha observado
la existencia de una proporción más o menos
CONTINUADA
El mecanismo que suelen seguir es la difusión
pasiva, aunque también puede aparecer la difu-
sión convectiva e incluso existe algún proceso
constante entre las concentraciones del fármaco
en saliva y plasma: siempre será bastante inferior
a la unidad en el caso de fármacos ácidos, mien-
activo, como la excreción de litio y fenitoína por tras que los básicos tendrán mayores valores. Las
la saliva. Como se indicó previamente, no debe concentraciones salivales de fármaco pueden ser
olvidarse la importancia excretora de los pulmo- muy útiles en ciertos casos para monitorizar a
02. Biofarmacia y Farmacocinetc 19/06/02 11:03 Página 52
52
CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
ciertos pacientes ambulatorios, particularmente a
niños y ancianos, ya que se trata de un procedi-
miento no invasivo y la toma de muestras se rea-
liza con mucha facilidad.
b) Leche materna: al igual que en el caso
anterior, la excreción de fármacos por esta vía
suele seguir procesos pasivos, aunque también
se han encontrado algunos casos de transporte
activo. Dado que posee un pH de 6,6 unidades,
ligeramente más ácido que el plasmático (7,4),
el reparto se verá favorecido asimismo a este
fluido en el caso de las bases débiles, en com-
paración con los ácidos.
Siempre que sea posible se debe evitar la
administración de medicamentos, particular-
mente los de estrecho índice terapéutico, y si
no quedara más remedio, debería acudirse a la
lactancia artificial. Existe una fórmula que per-
mite estimar la cantidad de fármaco que pasará
al lactante:
Q = Css * R * N
siendo Q los mg de fármaco ingeridos diaria-
mente por el niño, Css (mg/ml) la concentración
plasmática del fármaco en estado de equilibrio
en la madre, R la razón entre la concentración de
fármaco en leche materna y plasma, y N los ml
de leche ingeridos por el lactante en un día.
c) Semen: se ha observado que ciertos fár-
macos pueden excretarse en el líquido prostáti-
co y aparecer en el fluido seminal. A esta causa
se han atribuido algunos casos de malformacio-
nes congénitas fetales debidas a pacientes mas-
culinos que estaban tomando agentes antineo-
plásicos.
d) Lágrimas y sudor: estas vías poseen poca
relevancia. La excreción del fármaco puede pro-
ducir irritación en algunos casos o incluso colo-
rear las lentes de contacto hidrófilas.
FORMACIÓN conocer el aclaramiento, deberá multiplicarse el
2.4.3. Parámetros farmacocinéticos
relacionados con la eliminación
CONTINUADA de ese órgano concreto.
• Constante de velocidad de eliminación
(Ke): por regla general, la eliminación de un fár-
maco del organismo, ya sea mediante biotrans-
formación, excreción o por los dos mecanismos
a la vez, es un proceso que sigue una cinética de
orden uno, que viene establecido por la siguien-
te ecuación:
dQ
= -KeQ
dt
siendo Ke la constante de eliminación y Q la
cantidad de fármaco remanente. Por tanto, la
velocidad de eliminación será proporcional a la
cantidad de fármaco remanente en el organismo.
Viene expresada en t-1.
• Semivida biológica de eliminación (t1/2):
se define como el tiempo necesario para que una
concentración plasmática determinada descien-
da al 50%. Puede calcularse de forma sencilla,
conociendo la constante de eliminación. Es un
parámetro que orienta sobre el tiempo de perma-
nencia del fármaco en sangre. Viene expresado
en unidades de tiempo.
• Aclaramiento: se define como el volumen
de sangre que es depurado de un fármaco por
unidad de tiempo. Sus unidades son v.t-1.
Para evaluar la capacidad de aclaramiento de
un órgano para un determinado fármaco se hace
necesario conocer el coeficiente de extracción
(E), que se define según la siguiente ecuación:
Ca - Cv
E=
Ca
siendo Ca la concentración de entrada (arterial)
y Cv la de salida (venosa). Por tanto, el coefi-
ciente de extracción alcanzará valores entre 0 y
1, siendo un parámetro adimensional. Para
coeficiente de extracción por el flujo sanguíneo
El aclaramiento total de un fármaco será la
suma del aclaramiento de ese fármaco por todas
las vías (aclaramiento renal, hepático, etc.). La
velocidad de desaparición de un fármaco del
organismo será la suma de las velocidades de
todos los procesos de eliminación,
ya sea mediante metabolización o
biotransformación, o a través de las
diferentes rutas de excreción.
3. BIODISPONIBILIDAD Y
BIOEQUIVALENCIA
La biodisponibilidad o disponi-
bilidad fisiológica es un parámetro
específico de un medicamento con-
creto, que queda caracterizado, a su
vez, por otros dos parámetros: la
cantidad de principio activo absor-
bido a partir de una determinada
forma farmacéutica y la velocidad a
la que se produce dicho fenómeno.
Puede definirse como la fracción de
fármaco administrado que alcanza
la circulación general y que, por
consiguiente, llega al lugar de
acción, y la velocidad con que ocu-
rre dicho proceso. Se expresa en
porcentaje, pudiéndose encontrar
valores desde próximos a 0 (fárma-
cos con una absorción muy pobre, o
con importantes efectos de primer
paso) hasta incluso el 100%, que
indicaría que la totalidad del fárma-
co administrado ha llegado a la cir-
culación sistémica, sin sufrir nin-
gún tipo de pérdida. Como patrón
de referencia, la administración
intravenosa de cualquier medica-
mento se considera que tiene una
biodisponibilidad del 100%.
El acceso de un fármaco a la cir-
culación sistémica depende de
diversos factores, pudiendo citarse
como más relevantes:
1. Sus propiedades fisicoquími-
cas (solubilidad, velocidad de diso-
lución, tamaño de partícula, poli-
morfismo, coeficiente de reparto,
pKa, etc.), que condicionarán su
potencial de absorción.
53
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
RECUERDE
● La eliminación es la salida del
fármaco del organismo. Se puede
hacer a través de 2 vías:
- Biotransformación o metabolización
- Excreción
● Los parámetros farmacocinéticos
relacionados con la excreción son:
- Constante de velocidad de eli-
minación (Ke): por regla general, la
velocidad de eliminación de un fár-
maco es proporcional a la cantidad
de fármaco remanente en el orga-
nismo, de acuerdo con la expresión:
dQ
= -KeQ
dt
siendo Ke la constante de elimina-
ción (t-1) y Q la cantidad de fármaco
remanente
- Semivida biológica de elimina-
ción (t1/2): tiempo necesario para
que una concentración plasmática
determinada descienda al 50%.
- Aclaramiento: volumen de san-
gre que es depurado de un fármaco
por unidad de tiempo (v.t-1). El acla-
ramiento en un órgano concreto es
el producto del coeficiente de extrac-
FORMACIÓN
ción por el flujo sanguíneo de ese
órgano concreto. El aclaramiento
CONTINUADA
total de un fármaco será la suma del
aclaramiento de ese fármaco por
todas las vías (aclaramiento renal,
hepático, etc.).
02. Biofarmacia y Farmacocinetc 19/06/02 11:03 Página 54
54
CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
RECUERDE
● La biodisponibilidad de un medi-
camento es la fracción de fármaco
administrado que alcanza la circula-
ción general y que, por consiguiente,
llega al lugar de acción, y la velocidad
con que ocurre dicho proceso.
● Se consideran equivalentes far-
macéuticos aquellos medicamentos
que contienen el mismo principio acti-
vo en la misma cantidad, y similar
forma farmacéutica para la misma vía
de administración y cumplen con los
estándares oficiales legalmente esta-
blecidos en las farmacopeas.
● Dos medicamentos se consideran
alternativas farmacéuticas si contie-
nen el mismo principio activo aunque
no necesariamente la misma canti-
dad, forma farmacéutica o forma quí-
mica (sal, éster, etc.). Por ejemplo:
diferentes presentaciones de una
especialidad.
● Dos medicamentos son bioequi-
valentes si son equivalentes farma-
céuticos o alternativas farmacéuticas y
sus biodisponibilidades tras la admi-
nistración de la misma dosis son simi-
lares, al igual que sus efectos, con res-
pecto a eficacia y seguridad.
● Se dice que un medicamento es
FORMACIÓN
equivalente terapéutico con otro si
contiene la misma sustancia activa y
CONTINUADA
demuestra, desde el punto de vista clí-
nico, la misma eficacia y seguridad que
el de referencia, cuyas eficacia y segu-
ridad ya habían sido establecidas.
2. Las características de la forma
de dosificación que lo vehiculiza
(diseño, formulación, elaboración).
3. El sustrato biológico al que va
a ser administrado (factores fisioló-
gicos y patológicos).
Si, una vez administrado extra-
vasalmente el medicamento, el fár-
maco se libera y absorbe completa-
mente y con rapidez, podríamos
asegurar que presentará elevada
biodisponibilidad. Pero no siempre
ocurre así. Veamos algunas de las
situaciones más frecuentes en las
que se produce una disminución de
la biodisponibilidad. Comenzare-
mos indicando que, desde un punto
de vista general, todos aquellos fac-
tores, recopilados en el párrafo
anterior, que dificulten el acceso
del fármaco a la sangre podrán pro-
ducir una disminución de la biodis-
ponibilidad. Más concretamente,
también citaremos otros tales como
los efectos de primer paso y todos
aquellos que den lugar a una libera-
ción o absorción lentas o incomple-
tas, que vienen ya recogidos en los
apartados correspondientes cuando
se describió el proceso LADMER
en páginas precedentes.
Como se desprende de lo ante-
riormente expuesto, la realización
de estudios de biodisponibilidad es
imprescindible en muchas situacio-
nes comunes de la vida real (modi-
ficaciones en la formulación o pro-
cesos de fabricación, estudios de
posibles interacciones con alimen-
tos, evaluación y control biológico
de diferentes formas de dosifica-
ción, etc.), pero sobre todo siempre
que se necesite demostrar con sufi-
ciente bagaje científico la equiva-
lencia de distintas especialidades,
con el fin de avalar las sustitucio-
nes terapéuticas con las máximas
garantías de eficacia y seguridad, ya que las ine-
quivalencias entre distintos medicamentos pue-
den ser clínicamente relevantes.
• Equivalentes farmacéuticos: se dice que
dos medicamentos son equivalentes farmacéuti-
cos si contienen el mismo principio activo en la
misma cantidad, y similar forma farmacéutica
para la misma vía de administración y cumplen
con los estándares oficiales legalmente estableci-
dos en las farmacopeas. Sus excipientes pueden
ser distintos. La equivalencia farmacéutica no
implica necesariamente bioequivalencia, ya que
diferencias en los excipientes o el proceso de
fabricación, o ambos, puede dar lugar a que pro-
ductos equivalentes desde el punto de vista far-
macéutico difieran en cuanto a su liberación o
absorción.
• Alternativas farmacéuticas: otro concep-
to importante a efectos de la sustitución de
genéricos, que debe tenerse presente para no
confundirlo con lo anterior, es el de “alternati-
va farmacéutica”. Dos medicamentos se consi-
deran alternativas farmacéuticas si contienen el
mismo principio activo, aunque no necesaria-
mente la misma cantidad, forma farmacéutica,
o forma química (sal, éster, etc.). Esto ocurre
cuando un laboratorio registra varias presenta-
ciones con diferente potencia (cantidad de fár-
maco en unidades de peso, actividad biológica,
etc.) de un mismo producto; éstas son alternati-
vas farmacéuticas. La demostración de la bioe-
quivalencia de una de las presentaciones no
necesariamente garantiza que las demás sean
bioequivalentes con sus respectivos productos
de referencia.
• Bioequivalencia: dos medicamentos son
bioequivalentes si son equivalentes farmacéuti-
cos o alternativas farmacéuticas y sus biodispo-
nibilidades tras la administración de la misma
respecto a eficacia y seguridad. FORMACIÓN
dosis son similares, al igual que sus efectos, con
medicamento es equivalente terapéutico conCONTINUADA
• Equivalentes terapéuticos: se dice que un
otro si contiene la misma sustancia activa y
demuestra, desde el punto de vista clínico, la
misma eficacia y seguridad que el de referencia,
cuyas eficacia y seguridad ya habían sido esta-
55
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
blecidas. En la práctica, el método más apropia-
do para confirmar esto es efectuar un estudio
para demostrar su bioequivalencia, ya que se
presupone que dos medicamentos bioequivalen-
tes son terapéuticamente equivalentes.
Pero incluso si en algunos casos se observa el
mismo grado de absorción, aunque con distinta
velocidad, se podrían considerar equivalentes
terapéuticos si no presentan diferencias terapéu-
ticas relevantes. En este caso, se haría necesario
demostrarlo mediante un estudio clínico.
Con frecuencia, algunos de los problemas
terapéuticos que ocurren en el curso de trata-
mientos prolongados (toxicidad, pérdida de efi-
cacia, etc.), cuando la enfermedad estaba siendo
controlada con una formulación de un fármaco,
son debidos al cambio por sustitutos no equiva-
lentes. Esto se ha comprobado en el caso de
digoxina, fenitoína, etc. Sin embargo, en otras
ocasiones es posible la equivalencia terapéutica
aunque haya variaciones en la biodisponibili-
dad. Tal es el caso de amoxicilina, por ejemplo,
ya que posee un índice terapéutico tan amplio
que, diferencias moderadas en la concentración
plasmática debidas a diferencias en la biodispo-
nibilidad de sus formulaciones, pueden no afec-
tar la eficacia terapéutica o la seguridad del fár-
maco. Por el contrario, si se tratara de un
fármaco con un índice terapéutico relativamente
estrecho, las diferencias en la biodisponibilidad
sí serían determinantes.
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