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T7. VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATO

Bioquimica Metabolica (Universidad CEU San Pablo)

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TEMA 7. VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATO

La vía de las pentosas fosfato satisfae las necesidades que tienen todos los organismos de disponer de una
fuente de NADPH para utilizarlo en la biosíntesis reductora. Esta vía ocurre en el citoplasma celular y no
tiene una estructura determinada, sino que puede adoptar formas diversas. Un ejemplo de este ciclo
ocurre en la fase no reductora del Ciclo de Kalvin (fijación del carbono). En cuanto a sus funciones,
podemos decir lo siguiente:

- Utiliza como fuente principal de NADPH citoplasmático; este cofactor se encuentra

fundamentalmente en reductasas que eliminan radicales de oxígeno.
✓ Detoxificación: glutatión reductasa (eritrocitos)
✓ Síntesis de esteroides, ácidos grasos y algunos neurotransmisores.
- Se obtiene ribosa 5-fosfato, necesaria para la formación de nucleótidos (ATP, GTP…), coenzimas
(NAD+ y FAD) y ácidos nucleicos.
- Se produce una interconversión de monosacáridos
- Es una vía alternativa para la obtención de ATP. En algunos organismos es una ruta exclusiva para
la obtención de energía, como ocurre en algunas bacterias.

Esta ruta se lleva a cabo en el hígado, las gónadas, los eritrocitos, las glándulas suprarrenales… En el
músculo esquelético hay poca actividad de esta ruta. Estos tejidos están implicados en:

- Síntesis de ácidos grasos

- Síntesis de colesterol
- Síntesis de neurotransmisores
- Síntesis de esteroides: hormonas sexuales, corticoides…
- Detoxificación (zonas en las que hay elevadas concentraciones de radicales libres):
✓ Reducción del glutatión oxidado
✓ Citocromo P450 monooxigenasa

La vía de las pentosas fosfato presenta dos etapas: la generación oxidativa de NADPH y la interconversión
no oxidativa de los azúcares.

I. Etapa oxidativa

Se genera NADPH al oxidar la glucosa 6-fosfato (G6P) hasta ribosa 5-fosfato (R5P). Este azúcar de cinco
carbonos y sus derivados son componentes del RNA y DNA, al igual que el ATP, NADH, FAD y coenzima A.

G6P + 2 NADP+ + H2O R5P + 2 NADPH + 2 H+ + CO2

La etapa oxidativa comienza con la deshidrogenación de la glucosa 6-fosfato en el carbono 1, reacción

que cataliza la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa; esta enzima es altamente específico para NAD +. El
producto es la 6-fosfoglucono-δ-lactona, que es un éster intramolecular constituido entre el grupo carboxilo
del C-1 y el grupo hidroxilo de C-5.

El siguiente paso es la hidrólisis de la 6-fosfoglucono-δ-lactona por una lactonasa específica, para dar
6-fosfogluconato. Este azúcar de seis carbonos se descarboxila entonces oxidativamente por la
6-fosfogluconato deshidrogenasa, para dar ribulosa 5-fosfato. Nuevamente, el NADP+ es el aceptor de
electrones. El paso final en la síntesis de ribosa 5-fosfato es la isomerización de la ribulosa 5-fosfato por la
fosfopentosa isomerasa.

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II. Etapa no oxidativa

La vía cataliza la interconversión de azúcares de tres, cuatro, cinco, seis y siete carbonos en una serie de
reacciones no oxidativas que conducen a la síntesis de azúcares de cinco carbonos para la biosíntesis de
nucleótidos o para convertir los excedentes de azúcares de cinco carbonos en intermediarios de la
glucólisis.

Las reacciones precedentes suministran por cada glucosa 6-fosfato oxidada dos moléculas de NADPH y
una ribosa 5-fosfato. Sin embargo, en muchas células, las necesidades de NADPH para las biosíntesis
reductoras son mucho mayores que las necesidades de ribosa 5-fosfato para su incorporación a
nucleótidos y ácidos nucleicos. En estos casos, la ribosa 5-fosfato se convierte en gliceraldehído 3-fosfato y
fructosa 6-fosfato mediante la transcetolasa y la transaldolasa. Estas dos enzimas crean una relación
reversible entre la vía de las pentosas fosfato y la glucólisis al catalizar estas tres reacciones sucesivas:

Resultado neto

La primera de las tres reacciones que unen la vía de las pentosas fosfato con la glucólisis es la formación
de glicraldehído 3-fosfato y sedoheptulosa 7-fosfato a partir de dos pentosas. El dador de la unidad de dos
carbonos es la xilulosa 5-fosfato, que es un epímero de la ribulosa 5-fosfato. La ribulosa 5-fosfato se
convierte por medio de la fosfopentosa isomerasa en el epímero apropiado para la reacción de la
transacetolasa.

El gliceraldehído 3-fosfato y la sedoheptulosa 7-fosfato, generados por la transcetolasa, reaccionan

entonces para formar fructosa 6-fosfato y eritrosa 4-fosfato. La transaldolasa cataliza esta síntesis de un
azúcar de cuatro carbonos y de un azúcar de seis carbonos

En la tercera reacción, la transcetolasa cataliza la síntesis de fructosa 6-fosfato y glicraldehído 3-fosfato, a

partir de eritrosa 4-fosfao y xilulosa 5-fosfato. En este punto de la vía, se puede dar el reciclado de la
glucosa 6P (puede introducirse nuevamente en la vía para producir NADPH+H+), o bien se puede introducir
en el ciclo del ácido cítrico para generar ATP.

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La suma global de estas reacciones es:

2 Xilulosa 5-fosfato + Ribosa 5-fosfato 2 Fructosa 6-fosfato + Gliceraldehído 3-fosfato

Puesto que la xilulosa 5-fosfato puede formarse a partir de ribosa 5-fosfato por la acción secuencial de la
fosfopentosa isomerasa y la fosfopentosa epimerasa, la reacción neta partiendo de la ribosa 5-fosfato es:

3 Ribosa 5-fosfato 2 Fructosa 6-fosfato + Gliceraldehído 3-fosfato

Así pues, el exceso de ribosa 5-fosfato formado por la vía de las pentosas fosfato puede convertirse
completamente en intermediarios glucolíticos. Aún más, mediante esta vía, cualquier ribosa tomada en la
dieta puede procesarse hacia intermediarios glucolíticos. Resulta evidente que los esqueletos carbonados
de los azúcares pueden reorganizarse para atender las necesidades fisiológicas.

Las enzimas que se encargan de la regulación de la vía de las pentosas fosfato son:

- Transcetolasa: intercambia unidades de 2C y precisa de un cofactor, el pirofosfato de tiamina

(TPP – Vitamina B1)
- Transaldolasa: intercambia unidades de 3C; no requiere TPP pero lo hace a través de una lisina.

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EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA 6-FOSFATO A TRAVÉS DE LA VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATO ESTÁ

RELACIONADO CON LA GLUCÓLISIS

La glucosa 6-fosfato se metaboliza tanto en la glucólisis coo en la vía de las pentosas fosfato. En el destino
de la glucosa 6-fosfato es crucial la concentración de NADP+ citoplasmática.

La primera reacción de la etapa oxidativa de la vía de las pentosas fosfato, la deshidrogenación de la

glucosa 6-fosfato, es esencialmente irreversible. De hecho, esta reacción limita la velocidad en
condiciones fisiológicas y sirve como punto de control. El factor regulador más importante es el nivel de
NADP+, el aceptor de electrones en la oxidación de la glucosa 6-fosfato a 6-fosfoglucono-δ-lactona. El
efecto inhibidor de los bajos niveles de NADP+ está potenciado por el hecho de que el NADPH compite
con el NADP+ en su sitio de unión a la enzima. El marcado efecto del nivel de NADP + sobre la velocidad de
la etapa oxidativa de la vía de las pentosas fosfato asegura que la generación de NADPH esté
estrechamente acoplada a su utilización en la biosíntesis reductora. El control de la etapa no oxidativa de
la vía de las pentosas fosfato depende de la disponibilidad de sustratos.

Volviendo a las estrechas relaciones entre la glucólisis y la vía de las pentosas fosfato podemos estudiar el
metabolismo de la glucosa 6-fosfato en cuatro situaciones metabólicas diferentes:

1) Se requiere mucha más ribosa 5-fosfato que NADPH. Esta ribosa 5-fosfato se utiliza en la síntesis de
nucleótidos precursores del DNA. La mayor parte de la glucosa 6-fosfato se convierte en fructosa
6-fosfato y gliceraldehído 3-fosfato por la vía glucolítica. La transaldolasa y la transcetolasa
convierten entonces dos moléculas de fructosa 6-fosfato y una molécula de gliceraldehído
3-fosfato en tres moléculas de ribosa 5-fosfato mediante reacciones inversas a las descritas
anteriormente.

5 G6P + ATP 6 R5P + ADP + H+

2) Las necesidades de ribosa 5-fosfato y NADPH están equilibradas. La reacción predominante bajo
estas condiciones es la formación de dos NADPH y una ribosa 5-fosfato a partir de la glucosa
6-fosfato utilizando la etapa oxidativa de la vía de las pentosas fosfato.

G6P + 2 NADP+ + H2O R5P + 2 NADPH + 2 H+ + CO2

3) Se require mucho más NADPH que ribosa 5-fosfato. Esto ocurre, por ejemplo, en el tejido adiposo,
que requiere un elevado nivel de NADPH es necesario para la síntesis de ácidos grasos. En esta
situación, la glucosa 6-fosfato se oxida completamente a CO2. En esta modalidad están activos tres
grupos de reacciones:
- En la etapa oxidativa de la vía de las pentosas fosfato se forman dos NADPH y una ribosa
5-fosfato.

6 G6P + 12 NADP+ + 6 H2O 6 R5P + 12 NADPH + 12 H+ + 6 CO2

- Por acción de la transacetolasa y la transaldolasa, la ribosa 5-fosfato se convierte en

fructosa 6-fosfato y gliceraldehído 3-fosfato.

6 R5P 4 F6P + 2 G3P

- Se resintetiza glucosa 6-fosfato a partir de la fructosa 6-fosfato y del gliceraldehído 3-fosfato

mediante la vía de la gluconeogénesis.

4 F6P + 2 G3P + H2O 6 G6P + Pi

La suma de las tres reacciones de esta modalidad es:

G6P + 12 NADP+ + 7 H2O 12 NADPH + 12 H+ + 6 CO2 + Pi

Así pues, el equivalente de una glucosa 6-fosfato puede oxidarse completamente a CO2 con la
consiguiente generación de NADPH. Lo esencial de estas reacciones es que la transacetolasa, la

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transaldolasa y algunas enzimas de la vía gluconeogénica reciclan la ribosa 5-fosfato producida

por la vía de las pentosas fosfato a glucosa 6-fosfato.

4) Se requiere NADPH y ATP. Por otra parte, la ribosa 5-fosfato generada en la etapa oxidativa de la
vía de las pentosas puede transformarse en piruvato. La fructosa 6-fosfato y el gliceraldehído 3-
fosfato derivados de la ribosa 5-fosfato siguen la vía glucolítica, en vez de revertir a glucosa 6-
fosfato. Así, se generan simultáneamente ATP, NADH y cinco de los seis carbonos de la glucosa 6-
fosfato aparecen en el piruvato.

3 G6P + 6 NADP+ + 5 NAD+ + 5 Pi + 8 ADP Pyr + 3 CO2 + 6 NADPH + 5 NADH + 8 ATP + 2 H2O + 8 H+

El piruvato generado en estas reacciones puede oxidarse para generar más energía (ATP) o
utilizarse como precursor en numerosas biosíntesis.

LA GLUCOSA 6-FOSFATO DESHIDROGNASA TIENE UN PAPEL CLAVE EN LA PROTECCIÓN FRENTE A LAS

ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO (ROS)

Las especies reactivas de oxígeno (ROS, reactive oxigen species) generadas en el metbolismo oxivativo
ocasionan daños en todos los tipos de macromoléculas y pueden conducir, en última instancia, a la
muerte celular. En efecto, las ROS están implicadas en muchas enfermedades humanas.

El glutatión reducido (GSH), un tipéptido con un grupo sulfhidrilo libre, es necesario para combatir el estrés
oxidativo y mantener el estado reducido normal de la célula. Lo que ocurre es que se a oxida el peróxido
de hidrógeno (H2O2) a expensas de que se reduzca el glutatión.

El glutatión oxidado (GSSG) se reduce mediante el NADPH generado por la glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa de la vía de las pentosas fosfato. Así pues, las células que presentan bajos niveles de
glucosa 6-fosfato deshidrogenasa son especialmente sensibles al estrés oxidativo. Este estrés está aún más
acentuado en el eritrocito ya que, al carecer de mitocondrias, no dispone de medios alternativos para
generar poder reductor. La parte que se oxida del glutatión es el grupo tiol (SH).

Las células comienzan a presentar especies reactivas de oxígeno ROS (estrés oxidativo) cuando el
glutatión reducido se agota. Para regenerarlo, necesitamos la enzima glutation reductasa, que actúa
gracias a la ayuda del cofactor de reducción NADPH+ (se oxida el NADPH+ y se reduce el glutation).

La glutatión reductasa también se encarga de mantener el estado del grupo Hemo de otras proteínas.
Cuando se oxida el grupo hemo, la hemoglobina pasa a metahemoglobina.

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ALTERACIONES

1) Déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. Consideramos la primera de las reacciones de la vía de las
pentosas fosfato como limitante, puesto que si no se desencadena esta reacción no puede generarse
el NADPH necesario para reducir el glutatión. La enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa presenta una
tasa de mutación muy elevada en la población, y su gen está ligado al cromosoma sexual X. Esta
enzima resulta especialmente importante en los eritrocitos, debido a que el NADPH es el único medio
que estos poseen para reducir la forma disulfuro del glutatión a la forma sulfhidrilo.

El déficit de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa puede no presentar sintomatología y solo darse

cuando el individuo ingiere algún compuesto que genera grandes cantidades de ROS. Muchos de estos
compuestos son medicamentos como antipalúdicos y algunos antibióticos. Los efectos podrían incluso
llegar a anemia hemolítica (consumo de vicina) o ictericia (aumento de bilirrubina en sangre, que se
manifiesta con un color amarillento de la piel).

2) Déficit de la actividad de la transcetolasa (y de su cofactor, TPP). Este síndrome, conocido como

síndrome de Wernicke-Korsakoff se manifiesta con pérdidas de memoria, alteraciones mentales,
parálisis…

3) Déficit de la actividad de la transaldolasa

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