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Extra bioquímica

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Vía de las pentosas fosfato
a ruta de la pentosa fosfato, también conocida como lanzadera de fosfatos de pentosas, es una ruta metabólica
estrechamente relacionada con la glucólisis, durante la cual se utiliza la glucosa para generar ribosa, que es
necesaria para la biosíntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos. Además, también se obtiene poder reductor en
forma de NADPH que se utilizará como coenzima de enzimas propias del metabolismo anabólico.

De esta manera, este proceso metabólico, el cual es regulado por insulina, tiene una doble función, ya que la
glucosa se usa para formar NADPH, mientras que también se puede transformar en otros componentes del
metabolismo, especialmente pentosas, utilizadas para la síntesis de nucleótidos y de ácidos nucleicos. Así, se
forma un puente entre rutas anabólicas y catabólicas de la glucosa. a ruta de la pentosa fosfato tiene lugar en el
citosol, y puede dividirse en dos fases:

Fase oxidativa: se genera NADPH.


Fase no oxidativa: se sintetizan pentosas-fosfato y otros monosacáridos-fosfato.
Fase oxidativa
durante fase oxidativa, a partir de glucosa-6-fosfato obtenida mediante la fosforilación de la
glucosa libre, se obtiene NADPH y finalmente se forma la pentosa ribulosa-5-fosfato, motivo por
el cual este proceso metabólico se denomina “la ruta de la pentosa fosfato”.

La primera reacción es la oxidación de la glucosa-6-fosfato, llevada a cabo por la enzima glucosa-


6-fosfato deshidrogenasa. En este primer paso se deshidrogena el grupo C1 para dar un grupo
carboxilo, el cual, junto al C5, forma una lactona, es decir, un éster intramolecular. Es aquí donde
se liberan dos hidrógenos de los cuales se transfiere un protón (H+) y dos electrones (e-)
(hidridión) al NADP+ que actúa como aceptor de electrones reduciéndose hasta formar la
primera molécula de NADPH; el protón sobrante queda libre en el medio.

Acto seguido, se produce la hidrólisis de la lactona gracias a la actuación de la lactonasa, con lo


que se obtiene el ácido libre 6-fosfogluconato. Seguidamente, este último se transforma en
ribulosa-5-fosfato por acción de la 6-fosfogluconato deshidrogenasa. Aquí se obtiene la segunda
molécula de NADPH, además de la liberación de una molécula de CO2 debido a la
descarboxilación oxidativa del ácido libre
Finalmente, la enzima pentosa-5-fosfato isomerasa, mediante un intermediario endiol, isomeriza la ribulosa-5-fosfato y
la convierte en ribosa-5-fosfato, gracias a la transformación del grupo cetosa en aldosa. Esta última reacción prepara un
componente central de la síntesis de nucleótidos para la biosíntesis de RNA, DNA y cofactores de nucleótidos. Al mismo
tiempo, lleva a cabo la transición hacia la fase no oxidativa de la ruta metabólica de la pentosa fosfato.

De este modo se acaba obteniendo dos moléculas de NADPH que, además de su uso en la biosíntesis reductiva, también
es responsable del mantenimiento de un medio reductor en la célula. Esto puede verse si hay un déficit de glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa, producido por un defecto en un gen que se encuentra en el cromosoma X, pudiendo afectar con
mayor proporción a los varones
Los glóbulos rojos de la sangre necesitan grandes cantidades de NADPH para la reducción de la hemoglobina
oxidada y para poder regenerar el glutatión reducido, un antioxidante que presenta importantes funciones
como la eliminación de peróxidos y la reducción de ferrihemoglobina (Fe3+). Estas necesidades se ven
cubiertas gracias a la ruta de la pentosa fosfato con el intermediario de reducción NADPH. Sin embargo, si
existe este defecto genético, debido a la ingesta de algún determinado medicamento, como el antimalárico
primaquina, o algunos vegetales, como por ejemplo las habas, los eritrocitos se distribuyen en un lugar de
debilidad, pudiendo desenvolver en una grave anemia hemolítica. Esta mutación genética podría aumentar la
producción de peróxidos y con ello también habría la oxidación de los lípidos de membrana, junto a la
aceleración de la degradación de los eritrocitos. De este modo, se puede observar como la ruta de la pentosa
fosfato es la única vía metabólica por la cual estas células pueden producir NADPH.

A pesar de todo, los afectados por este problema congénito se ven altamente favorecidos en un aspecto. Estos
suelen vivir en zonas tropicales, ya que son mejores protectores contra infecciones de malaria. Esto puede
verse explicado por la necesidad inmediata de los plasmodios hacia un medio reducido para su metabolismo,
ya que los parásitos resisten mucho menos el estrés oxidativo respecto a sus células huésped.
Reactivos Productos Enzima Descripción

Deshidrogenación. El grupo hidroxilo localizado en el C1 de la glucosa-


Glucosa-6-fosfato + NADP+ → 6-fosfogluconolactona + NADPH Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 6-fosfato es convertido en un grupo carbonilo, generando una lactona
y una molécula de NADPH durante el proceso.

6-fosfogluconolactona+ H2O → 6-fosfogluconato + H+ 6-Fosfoglucolactonasa Hidrólisis

→ Ribulosa-5-fosfato+ NADPH + CO2 Descarboxilación. El NADP+ es el aceptor de electrones, generando


6-fosfogluconato + NADP+ 6-Fosfoglucanato deshidrogenasa otra molécula de NADPH, un CO2 i Ribulosa-5-fosfato.

La reacción general de esta primera fase es:

Glucosa-6-fosfat + 2 NADP+ + H2O → Ribulosa-5-fosfat + 2 NADPH + 2 H+ + CO2


Así, se puede ver como el NADPH es usado en la síntesis de ácidos grasos y colesterol, reacciones de hidroxilación de
neurotransmisores, detoxificación de peróxidos de hidrógeno, así como en el mantenimiento del glutatión en su forma reducida
FASE NO OXIDATIVA
La fase no oxidativa de la ruta de la pentosa fosfato se inicia en caso que la célula necesite más
NADPH que ribosa-5-fosfato. En este segundo proceso se encuentran una compleja secuencia de
reacciones que permiten cambiar los azúcares C3, C4, C5, C6 y C7 de las pentosas para poder
formar finalmente gliceraldehído-3-fosfato y fructosa-6-fosfato, los cuales podrán seguir
directamente con la glucólisis.

Esta fase conlleva toda una serie de reacciones reversibles, el sentido de las cuales depende de
la disponibilidad del sustrato. Asimismo, la isomerización de ribulosa-5-fosfato a ribosa-5-fosfato
es también reversible. Esto nos permite poder eliminar el excedente de ribosa-5-fosfato para
acabar transformándolo en productos intermediarios de la glucólisis
La primera reacción llevada a cabo es la epimerización, regulada mediante la enzima pentosa-5-fosfato epimerasa, que
convertirá la ribulosa-5-fosfato, producto de la fase oxidativa, en xilulosa-5-fosfato, generando así el sustrato necesario para la
siguiente reacción controlada por la transcetolasa, la cual actúa junto a la coenzima pirofosfato de tiamina (TPP). Ésta
convertirá la xilulosa-5-fosfato en ribosa-5-fosfato y, mediante la transferencia de una unidad de C2 de la cetosa a la aldosa, se
producirá gliceraldehído-3-fosfato y sedoheptulosa-7-fosfato.

Sucedido esto, la transaldolasa, con la ayuda de un resto lisina en su centro activo, transfiere una unidad C3 de la
sedoheptulosa-7-fosfato a gliceraldehído-3-fosfato, con lo que se formarán la tetrosa eritrosa-4-fosfato, además de uno de los
primeros productos finales: la hexosa fructosa-6-fosfato, la cual se dirigirá hacia la glucólisis.

Acto seguido, la enzima transcetolasa vuelve a transferir una unidad C2, desde la xilulosa-5-fosfato a eritrosa-4-fosfato,
consiguiendo así formar otra molécula de fructosa-6-fosfato y un gliceraldehído-3-fosfato, ambos intermediarios de la
glucólisis. De esta manera, se cierra la fase no oxidativa de esta ruta metabólica.2

Esta fase de la ruta conectará los procesos metabólicos que generan NADPH con los que originan NADH/ATP. Por otra
parte, el gliceraldehído-3-fosfato y la fructosa-6-fosfato pueden intervenir, en vez de en el glucólisis, en la gluconeogénesis
para formar una nueva síntesis de glucosa
Reactivos Productos Enzima

Ribulosa-5-fosfato → Ribosa-5-fosfato Ribulosa-5-fosfato Isomerasa

Ribulosa-5-fosfato → Xilulosa-5-fosfato Ribulosa-5-fosfato 3-Epimerasa

→ Gliceraldehído-3-fosfato + 
Xilulosa-5-fosfato + Ribosa-5-fosfato Sedoheptulosa-7-fosfato Transcetolasa

Sedoheptulosa-7-fosfato +  → Eritrosa-4-fosfato +  Transaldolasa


Gliceraldehído-3-fosfato Fructosa-6-fosfato

→ Gliceraldehído-3-fosfato + 
Xilulosa-5-fosfato + Eritrosa-4-fosfato Transcetolasa
Fructosa-6-fosfato
La célula y la ruta de la pentosa fosfato
La ruta de la pentosa fosfato tiene una gran flexibilidad, de hecho, es un módulo ideal del metabolismo, que se adapta
continuamente a las cantidades requeridas de ATP, NADPH, ribosa-5-fosfato, piruvato o acetil-CoA, según las
necesidades de la célula.

Esta ruta se ve regularizada mediante la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. El regulador más importante es la
oferta de NADP+, el cual actúa como activador alostérico, mientras que el NADPH disminuye la actividad de la enzima
como inhibidor competitivo. En condiciones fisiológicas el NADPH se encuentra en mayor proporción (70:1) respecto
NADP+, si hubiese una utilización de equivalentes de reducción conduciría rápidamente a la estimulación de la
deshidrogenasa debido al aumento de la cantidad de NADP+.

Consecuentemente, esta ruta metabólica transcurre fuertemente en el tejido adiposo, donde hay una gran oferta de
glucosa y una alta necesidad de NADPH, requerido para la biosíntesis de ácidos grasos. Por el contrario, en el tejido
muscular, se encuentra una baja necesidad de NADPH, por lo que se realiza la inversión de la ruta.
En el caso del tejido adiposo, se dará lugar a NADPH para las células del tejido, pero, la formación de
ribosa-5-fosfato no dará suficiente síntesis de nucleótidos, hecho que provocará la conversión de las
pentosas en gliceraldehído-3-fosfato y fructosa-6-fosfato. Por lo general, estas biomoléculas se
incorporarán en la glucólisis, con la ayuda de la enzima piruvato deshidrogenasa, para formar, finalmente,
acetil-CoA necesario para la síntesis de ácidos grasos. Así pues, en la glucólisis simultáneamente se
forman equivalentes de reducción (NADPH, NADH) y también de energía (ATP). Este proceso se detiene
cuando ya hay suficiente y, además, se han cubierto las necesidades de ATP. En este momento, los
productos finales de la fase no oxidativa de esta ruta metabólica podrán incorporarse en la
gluconeogénesis, para formar nuevamente glucosa-6-fosfato y cerrar el ciclo.

Por último, hay otro tipo de células, las proliferantes que también se aprovechan de la gran flexibilidad de
este proceso metabólico. Estas necesitan una gran cantidad de ribosa-5-fosfato para poder sintetizar
ácidos nucleicos y, así, replicarse con facilidad y rapidez. De este modo, la ruta puede invertirse, gracias a
la reversibilidad de sus reacciones y, a partir de una molécula de gliceraldehído-3-fosfato y dos de
fructosa-6-fosfato, obtendremos como producto tres moléculas de ribosa-5-fosfato, sin formarse ningún
NADPH.3
Beta oxidación

La beta oxidación (β-oxidación) es un proceso catabólico de los ácidos grasos en el cual sufren remoción,
mediante la oxidación, de un par de átomos de carbono sucesivamente en cada ciclo del proceso, hasta que el
ácido graso se descompone por completo en forma de moléculas acetil-CoA, que serán posteriormente oxidados
en la mitocondria para generar energía química en forma de (ATP). La β-oxidación de ácidos grasos consta de
cuatro reacciones recurrentes.

El resultado de dichas reacciones son unidades de dos carbonos en forma de acetil-CoA, molécula que pueden
ingresar en el ciclo de Krebs, y coenzimas reducidos (NADH y FADH2) que pueden ingresar en la cadena
respiratoria.

No obstante, antes de que produzca la oxidación, los ácidos grasos deben activarse con coenzima A y atravesar
la membrana mitocondrial interna, que es impermeable a ellos.
Pasos previos

Activación de los ácidos grasos El paso previo a esas cuatro reacciones es la activación de los ácidos grasos a
acil coenzima A (acil CoA, R–CO–SCoA), la cual tiene lugar en el retículo endoplasmático (RE) o en la
membrana mitocondrial externa, donde se halla la acil-CoA sintetasa (o ácido graso tioquinasa), la enzima
que cataliza esta reacción:1

R–COOH + ATP + CoASH →Acil-CoA sintetasa→ R–CO–SCoA + AMP + PPi + H2O


El ácido graso se une al coenzima A (CoASH), reacción que consume dos enlaces de alta energía del ATP.
Traslocación a la matriz mitocondrial
Posteriormente debe usarse un transportador, la carnitina, para traslocar las moléculas de acil-CoA al interior de la matriz
mitocondrial, ya que la membrana mitoncondrial interna es impermeable a los acil-CoA.

La carnitina se encarga de llevar los grupos acilo al interior de la matriz mitoncondrial por medio del siguiente mecanismo.

La carnitina es fuertemente inhibida por el malonil-CoA, uno de los pasos reguladores en el proceso de lipogénesis.

La enzima carnitina palmitoiltransferasa I (CPTI) de la membrana mitocondrial externa elimina el coenzima A de la molécula de
acil-CoA y, a la vez, la une a la carnitina situada en el espacio intermembrana, originado acilcarnitina; el CoA queda libre en el
citosol para poder activar otro ácido graso.
A continuación, una proteína transportadora, llamada translocasa, situada en la membrana mitocondrial interna, transfiere la
acilcarnitina a la matriz mitoncondrial y, paralelamente, la carnitina palmitoiltransferasa II (CPTII) une una molécula de CoA de la
matriz al ácido graso, regenerando así el acil-CoA .
La carnitina se devuelve al espacio intermembrana por la proteína transportadora y reacciona con otro acil-CoA, repitiéndose el
ciclo.
La carnitina, también reconocida como vitamina B11, es un derivado aminoacídico que participa en el circuito vascular
reduciendo niveles de triglicéridos y colesterol en sangre. Se produce naturalmente en el hígado a partir de los aminoácidos L-
metionina y la L-lisina.
Activación de un ácido graso y
traslocación de acil-CoA resultante
por la carnitina
Rojo: acil-CoA, verde: carnitina,
Rojo+verde: acilcarnitina, CoASH:
coenzima A, CPTI: carnitina
palmitoiltransferasa I, CPTII:
carnitina palmitoiltransferasa II, 1:
acil-CoA sintetasa, 2: translocasa, A:
membrana mitocondrial externa, B:
espacio intermembrana, C:
membrana mitocondrial interna, D:
matriz mitocondria
Descripción Reacción Enzima Producto final

Oxidación por FAD
El primer paso es la oxidación del ácido
graso por la acil-CoA deshidrogenasa. La acil-CoA
enzima cataliza la formación de un  deshidrogenasa trans-Δ2-enoil-CoA
doble enlace entre C-2 (carbono α) y C-3
(carbono β).

Hidratación
El siguiente paso es la hidratación del
enlace entre C-2 y C-3. Esta reacción es  enoil CoA hidratasa L-3-hidroxiacil CoA
estereospecífica, formando solo el 
isómero L.

Oxidación por NAD+
El tercer paso es la oxidación del L-3-
L-3-hidroxiacil CoA
hidroxiacil CoA por el NAD+, lo que deshidrogenasa 3-cetoacil CoA
convierte el grupo hidroxilo (–OH) en un
grupo cetona (=O).

Tiólisis
El paso final es la separación del 3- Una molécula de acetil
cetoacil CoA por el grupo tiol de otra β-cetotiolasa CoA y una de acil CoAcon
molécula de CoA. El tiol es insertado dos carbonos menos
entre C-2 y C-3.
Oxidación por FAD
El primer paso es la oxidación del ácido graso activado (acil-CoA graso) por FAD. La enzima acil-CoA-deshidrogenasa, una
flavoproteína que tiene el coenzima FAD unido covalentemente, cataliza la formación de un doble enlace entre C-2 y C-3. Los
productos finales son FADH2 y un acil-CoA-betainsaturado (trans-Δ2-enoil-CoA) ya que el carbono beta del ácido graso se une
con un doble enlace al perder dos hidrógenos (que son ganados por el FAD).

Hidratación
El siguiente paso es la hidratación (adición de una molécula de agua) del doble enlace trans entre C-2 y C-3. Esta reacción es
catalizada por enoil-CoA hidratasa y se obtiene un betahidroxiacil-CoA (L-3-hidroxiacil CoA); es una reacción estereospecífica,
formándose exclusivamente el isómero L.

Oxidación por NAD+


El tercer paso es la oxidación de L-3-hidroxiacil CoA por el NAD, catalizada por la L-3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa. Esto
convierte el grupo hidroxilo del carbono β en un grupo cetónico(lo satura). El producto final es 3-cetoacil-CoA con lo que el
carbono βbeta ya ha sido oxidado y está preparado para la escisión.

Tiólisis
El paso final para la rotura del cetoacil-CoA entre C-2 y C-3 por el grupo tiol de otra molécula de CoA. Esta reacción es
catalizada por β-cetotiolasa y da lugar a una molécula de acetil CoA y un acil CoA con dos carbonos menos.
Estas cuatro reacciones continúan hasta que la escición completa de la molécula en
unidades de acetil CoA. Por cada ciclo, se forma una molécula de FADH 2, una de NADH y
una de acetil CoA.

Esto supone una visión de un ciclo en espiral ya que repite los mismos pasos pero con
diferentes sustancias procedentes del ciclo anterior. Por ello se le llama hélice de Lynen.

Los ácidos grasos de un número impar de carbonos siguen las mismas vías, esto es, ciclos
de deshidrogenación, hidratación, deshidrogenación y lisis. Sin embargo, en el último
paso del ciclo, se forma una molécula de propionil-CoA (3C), potencialmente
gluconeogénico, a diferencia de los acetil-CoA (el Acetil-CoA que ingrese en el ciclo de los
ácidos tricarboxílicos es completamente oxidado a 2 moléculas de anhídrido carbónico
Rendimiento energético

Dado que durante la β-oxidación la cadena de carbonos de los ácidos


grasos se rompe en unidades de dos carbonos (unidas al coenzima A)
y que cada rotura produce una molécula de FADH2 y una molécula
de NADH + H+, es fácil calcular las moléculas de ATP generadas en la
oxidación completa de un ácido graso. FADH2 y NADH van a la
cadena respiratoria y los acetil-CoA ingresan en el ciclo de Krebs
donde generan GTP y más moléculas de FADH2 y NADH. Si tomamos
como ejemplo el ácido palmítico, ácido graso saturado de 16
carbonos, el rendimiento energético es el siguiente
Rendimiento de la beta oxidación del ácido palmítico (16 C)

Equivalencia de
Molécula Número moléculas de ATP Ciclo metabólico Total ATP
[cita requerida]

NADH 7 2.5 cadena respiratoria 17,5

FADH2 7 1.5 cadena respiratoria 10,5

acetil-CoA 8 10 ciclo de Krebs 80

Activación del ácido graso -2

Total 106

Teniendo en cuenta los dos enlaces de alta energía que se utilizan en la activación del ácido graso a acil-CoA, se obtiene
un rendimiento neto de 106 moléculas de ATP. Obviamente, cuanto más larga es la molécula de ácido graso, más
moléculas de ATP se generan.
BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS

Los ácidos grasos son biomoléculas muy importantes para los seres vivos. Son los principales
constituyentes de los triglicéridos (aceites y grasas, que actúan como reserva energética) y de
los fosfolípidos (que forman el armazón de las membranas celulares). Su biosíntesis es, pues, de
crucial importancia para todos los organismos.1

El principal precursor de los ácidos grasos es el malonil-CoA, una molécula que aporta dos de
sus tres átomos de carbono al esqueleto carbonado del ácido graso en crecimiento. El malonil-
CoA proviene, a su vez, del acetil-CoA. Todas las reacciones de síntesis de ácidos grasos tienen
lugar en el citosol de las células
Síntesis de malonil-CoA

En la síntesis de los ácidos grasos interviene un intermediario que no participa en la degradación


(beta-oxidación), el malonil-CoA. El malonil-CoA se forma a partir de acetil-CoA y de
bicarbonato, reacción que consume ATP y que está catalizada por la acetil-CoA carboxilasa,
enzima que requiere biotina como cofactor.1

Síntesis de malonil-CoA; reacción de la acetil-CoA carboxilasa.


Los colores corresponden a: enzima, coenzimas, substratos, iones metálicos, fosfato y bicarbonato
Elongación

Como en la β-oxidación, la elongación ocurre a través de cuatro reacciones recurrentes. En el diagrama adjunto,
las unidades de acetil y malonil se muestran como sus tioésteres con su proteína transportadora de acilos (ACP);
así es como los microorganismos y las plantas sintetizan sus ácidos grasos. En cambio, en los animales, esas
mismas reacciones ocurren en una gran enzima dimérica, la ácido graso sintasa que tiene todas las actividades
enzimáticas necesarias para la síntesis y liberación de ácidos grasos libres
Paso Descripción Reacción Enzima

El primer paso es la condensación del acetil-ACP y el


Condensación malonil-ACP, lo que conduce a la formación de  β-Cetoacil-ACP sintase
acetoacetil-ACP con liberación de CO2.

En este paso, el acetoacetil-ACP es reducido por el 


Redución del NADPH a D-3-hidroxibutiril-ACP. El doble enlace se β-Cetoacil-ACP
acetoacetil-ACP reduce a un grupo hidroxilo. Solo se forma el  reductasa
isómero D.

En esta reacción, el D-3-hidroxibutiril-ACP es 3-Hidroxiacil-ACP


Deshidratación deshidratado a crotonil-ACP. deshidratasa

Redución del Durante es paso final, el crotonil-ACP es reducido Enoil-ACP reductasa


crotonil-ACP  por el NADPH a butiril-ACP.
En el primer ciclo se condensan un acetil-ACP y un malonil-ACP (derivado del anterior), por lo que se juntan 4
carbonos de golpe. En los ciclos siguientes ya solo se añadirá un malonil-ACP, por lo que se irán añadiendo
carbonos de dos en dos. El producto final del proceso es siempre ácido palmítico, un ácido graso saturado de
16 carbonos, que es inmediatamente esterificado con el coenzima A, para formar palmitoil-CoA (lo mismo se
hace con cualquier ácido graso proveniente de la dieta). A partir de él, una vez transportado al retículo
endoplasmático, pueden sintetizarse otros ácidos grasos.

En vista de lo anterior, se entiende la siguiente estequeometría:

8 Acetil-CoA + 14 (NADPH + H+) + 7 ATP → Ácido palmítico (C16) + 8 CoA + 14 NADP+ + 7 (ADP + Pi) + 6 H2O
Dado que el Á.palmítico tiene 16 carbonos, se requieren 7 ciclos (de 4 carbonos el primero y 2 los siguientes)
para formarlo. Por ello se necesitan:

8 Acetil-CoA: uno por cada ciclo (para transformarse en 8 malonil-CoA) más uno extra en el primero, que se
condensa tal cual.
7 ATP: necesario uno en cada ciclo para transformar el Acetil-CoA en Malonil-CoA.
14 NADPH: Dos por ciclo.
CICLO DE
KREBS

El ciclo de Krebs (ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos)1 2 es una ruta metabólica, es decir,
una sucesión de reacciones químicas, que forma parte de la respiración celular en todas las células aeróbicas,
donde es liberada energía almacenada a través de la oxidación del acetil-CoA derivado de carbohidratos, grasas
y proteínas en dióxido de carbono y energía química en forma de trifosfato de adenosina (ATP). En células
eucariotas se realiza en la matriz mitocondrial. En las procariotas, el ciclo de Krebs se realiza en el citoplasma.
Además, el ciclo proporciona precursores de ciertos aminoácidos, así como el agente reductor NADH que se
utiliza en numerosas reacciones bioquímicas. Su importancia central para muchas vías bioquímicas sugiere que
fue uno de los primeros componentes establecidos del metabolismo celular y señala un origen abiogénico.3 4

En organismos aeróbicos, el ciclo de Krebs es parte de la vía catabólica que realiza la oxidación de glúcidos,
ácidos grasos y aminoácidos hasta producir CO2, liberando energía en forma utilizable: poder reductor y GTP
(en algunos microorganismos se producen ATP).
El metabolismo oxidativo de glúcidos, lípidos y proteínas frecuentemente se divide en tres etapas, de las cuales
el ciclo de Krebs supone la segunda. En la primera etapa, los carbonos de estas macromoléculas dan lugar a
acetil-CoA, e incluye las vías catabólicas de aminoácidos (p. ej. desaminación oxidativa), la beta oxidación de
ácidos grasos y la glucólisis. La tercera etapa es la fosforilación oxidativa, en la cual el poder reductor (NADH y
FADH2) generado se emplea para la síntesis de ATP según la teoría del acomplamiento quimiosmótico.

El ciclo de Krebs también proporciona precursores para muchas biomoléculas, como ciertos aminoácidos. Por
ello se considera una vía anfibólica, es decir, catabólica y anabólica al mismo tiempo.

El nombre de esta vía metabólica se deriva del ácido cítrico (un tipo de ácido tricarboxílico) que se consume y
luego se regenera por esta secuencia de reacciones para completar el ciclo, o también conocido como ciclo de
Krebs ya que fue descubierto por el alemán Hans Adolf Krebs, quien obtuvo el Premio Nobel de Fisiología o
Medicina en 1953, junto con Fritz Lipmann.
Visión general

El ciclo del ácido cítrico es una vía metabólica clave que unifica el metabolismo de los carbohidratos, las grasas y
las proteínas. Las reacciones del ciclo son llevadas a cabo por 8 enzimas que oxidan completamente el acetato,
en forma de acetil-CoA, y se liberan dos moléculas por cada una, de dióxido de carbono y agua. A través del
catabolismo de azúcares, grasas y proteínas, se produce un acetato de producto orgánico de dos carbonos en
forma de acetil-CoA que entra en el ciclo de ácido cítrico. Las reacciones del ciclo también convierten tres
equivalentes de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD +) en tres de NAD + reducido (NADH), un equivalente
de flavina adenina dinucleótido (FAD) en una de FADH2 y un equivalente de guanosina difosfato ) Y fosfato
inorgánico (Pi) en una de trifosfato de guanosina (GTP). El NADH y el FADH2 generados por el ciclo del ácido
cítrico son a su vez utilizados por la vía de la fosforilación oxidativa para generar trifosfato de adenosina rico en
energía (ATP).

Una de las fuentes primarias de acetil-CoA es la descomposición de azúcares por glucolisis que producen
piruvato que a su vez es descarboxilado por la enzima piruvato deshidrogenasa que genera acetil-CoA.
El producto de esta reacción, acetil-CoA, es el punto de partida para el ciclo del ácido cítrico.

El ciclo del ácido cítrico comienza con la transferencia de un grupo acetilo de dos carbonos de acetil-CoA al
compuesto aceptor de cuatro carbonos (oxaloacetato) para formar un compuesto de seis carbonos (citrato).

El citrato pasa entonces por una serie de transformaciones químicas, perdiendo dos grupos carboxilo como CO2.
Los carbonos perdidos como CO2 se originan de lo que fue oxaloacetato, no directamente de acetil-CoA. Los
carbones donados por acetil-CoA se convierten en parte de la columna vertebral de oxaloacetato de carbono
después de la primera vuelta del ciclo de ácido cítrico. La pérdida de los carbonos donados con acetil-CoA como
CO2 requiere varias vueltas del ciclo del ácido cítrico. Sin embargo, debido al papel del ciclo del ácido cítrico en el
anabolismo, pueden no perderse, ya que muchos intermedios del ciclo TCA también se utilizan como precursores
de la biosíntesis de otras moléculas. 8

La mayor parte de la energía disponible por los pasos oxidativos del ciclo se transfiere como electrones ricos en
energía a NAD +, formando NADH. Para cada grupo acetilo que entra en el ciclo del ácido cítrico, se producen tres
moléculas de NADH.

Los electrones también son transferidos al aceptor de electrones Q, formando QH2.

Al final de cada ciclo, el oxaloacetato de cuatro carbonos ha sido regenerado, y el ciclo continúa.
Reacciones del ciclo de
Krebs

El ciclo de Krebs tiene lugar en la membrana mitocondrial en la célula eucariota.


El acetil-CoA (Acetil Coenzima A) es el principal precursor del ciclo. El ácido cítrico (6 carbonos) o citrato se obtiene en cada ciclo por
condensación de un acetil-CoA (2 carbonos) con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos). El citrato produce en cada ciclo una
molécula de oxaloacetato y dos CO2, por lo que el balance neto del ciclo es:

Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O → CoA-SH + 3 (NADH + H+) + FADH2 + GTP + 2 CO2
Los dos carbonos del acetil-CoA son oxidados a CO2, y la energía que tenía acumulada es liberada en forma de energía química: GTP y
poder reductor (electrones de alto potencial): NADH y FADH2. NADH y FADH2 son coenzimas (moléculas que se unen a enzimas)
capaces de acumular la energía en forma de poder reductor para su conversión en energía química en la fosforilación oxidativa.

El FADH2 de la succinato deshidrogenasa (complejo II de la cadena transportadora de electrones), al no poder desprenderse de la


enzima, debe oxidarse nuevamente in situ. El FADH2 cede sus dos hidrógenos a la ubiquinona (coenzima Q), que se reduce a ubiquinol
(QH2) y abandona la enzima.
Molécula Enzima Tipo de reacción Productos Comentarios

I. Citrato 1. Aconitasa Deshidratación cis-Aconitato+H2O Reacción reversible isomerización

II. cis-AconitatoNota 1 2. Aconitasa Hidratación Isocitrato Reacción reversible isomerización

III. Isocitrato 3. Isocitrato deshidrogenasa Oxidación NADH + Oxalosuccinato+H+ Síntesis de NADH

α-cetoglutarato+CO2 Reacción irreversible, es dependiente de la


IV. Oxalosuccinato 4. Isocitrato deshidrogenasa Descarboxilación
velocidad, sintetiza moléculas de 5 carbonos

5. α-cetoglutarato Descarboxilación oxidativa NADH + H+ Reacción irreversible, sintetiza NADH y moléculas


V. α-cetoglutarato deshidrogenasa + CO2 de 4 carbonos

GTP + La reacción de condensación del GDP + Pi y la


VI. Succinil-CoA 6. Succinil CoA sintetasa Hidrólisis hidrólisis de Succinyl-CoA implican el H2O necesario
CoA-SH para equilibrar la ecuación.

VII. Succinato 7. Succinato deshidrogenasa Oxidación FADH2 Utiliza FAD como un grupo prostético en la enzima y
sintetiza ATP.

VIII. Fumarato 8. Fumarato Hidratasa Adición (H2O) L-Malato

IX. L-Malato 9. Malato deshidrogenasa Oxidación NADH + H+ Reacción reversible

X. Oxalacetato 10. Citrato sintasa Condensación Citrato + Co-A Reacción irreversible


Visión simplificada y rendimiento del
proceso
El paso final es la oxidación del ciclo de Krebs, produciendo un oxaloacetato y dos CO2.
El acetil-CoA reacciona con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos) para formar citrato (6 carbonos), mediante una
reacción de condensación.
A través de una serie de reacciones, el citrato se convierte de nuevo en oxaloacetato.
Durante estas reacciones, se substraen 2 átomos de carbono del citrato (6C) para dar oxalacetato (4C); dichos átomos
de carbono se liberan en forma de CO2
El ciclo consume netamente 1 acetil-CoA y produce 2 CO2. También consume 3 NAD+ y 1 FAD, produciendo 3 NADH + 3
H+ y 1 FADH2.
El rendimiento de un ciclo es (por cada molécula de piruvato): 1 GTP, 3 NADH +3H+, 1 FADH2, 2CO2.
Cada NADH, cuando se oxide en la cadena respiratoria, originará 2,5 moléculas de ATP (3 x 2,5 = 7,5), mientras que el
FADH2 dará lugar a 1,5 ATP. Por tanto, 7,5 + 1,5 + 1 GTP = 10 ATP por cada acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs.
Cada molécula de glucosa produce (vía glucólisis) dos moléculas de piruvato, que a su vez producen dos acetil-COA, por
lo que por cada molécula de glucosa en el ciclo de Krebs se produce: 4CO2, 2 GTP, 6 NADH + 6H +, 2 FADH2; total 36 ATP.
Regulación

Muchas de las enzimas del ciclo de Krebs son reguladas por retroalimentación negativa (feedback), por unión
alostérica del ATP, que es un producto de la vía y un indicador del nivel energético de la célula. Entre estas
enzimas, se incluye el complejo de la piruvato deshidrogenasa que sintetiza el acetil-CoA necesario para la
primera reacción del ciclo a partir de piruvato (mediante una reacción irreversible), procedente de la glucólisis o
del catabolismo de aminoácidos gluncogénicos (es decir, los 20 aminoácidos estándar exceptuando lisina y
leucina). También las enzimas citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa, que
catalizan las tres primeras reacciones del ciclo de Krebs, son inhibidas por altas concentraciones de ATP. Esta
regulación frena este ciclo degradativo cuando el nivel energético de la célula es bueno.

Algunas enzimas son también reguladas negativamente cuando el nivel de poder reductor de la célula es
elevado. El mecanismo que se realiza es una inhibición competitiva por producto (por NADH) de las enzimas que
emplean NAD+ como sustrato. Así se regulan, entre otros, los complejos piruvato deshidrogenasa y citrato
sintasa.
Eficiencia

El rendimiento teórico máximo de ATP a través de la oxidación de una molécula de glucosa en


la glucólisis, ciclo del ácido cítrico, y la fosforilación oxidativa es treinta y ocho (suponiendo tres
equivalentes molares de ATP por NADH equivalente y dos ATP por FADH2). En eucariotas, se
generan dos equivalentes de NADH en la glucólisis, que se produce en el citoplasma. El
transporte de estos dos equivalentes en la mitocondria consume dos equivalentes de ATP,
reduciendo de este modo la producción neta de ATP a treinta y seis. Además, las ineficiencias
en la fosforilación oxidativa debido a la fuga de protones a través de la membrana mitocondrial
y el deslizamiento de la ATP sintasa/bomba de protones normalmente reduce la producción de
ATP a partir de NADH y FADH2 por debajo del rendimiento máximo teórico.9 Los rendimientos
observados son, por lo tanto, más cercanos a ~ 2,5 ATP por NADH y ~ 1,5 ATP por FADH2,
reduciendo aún más la producción total neta de ATP a aproximadamente treinta.10 La
evaluación del rendimiento total de ATP con recientemente revisado relaciones de protones a
ATP proporciona una estimación de 29,85 ATP por molécula de glucosa.
Principales vías que convergen en el ciclo de Krebs
El Ciclo de Krebs es una vía metabólica central en la que convergen otras, tanto anabólicas como catabólicas. Ingresan al ciclo por diferentes metabolitos:
Fumarato:

Acetil-CoA: Degradación de aspartato, fenilalanina y tirosina

Glucólisis Succinil-CoA

Oxidación de ácidos grasos Biosíntesis de porfirina

Biosíntesis de colágeno Degradación de valina isoleucina y metionina

Malato: Oxidación de ácidos grasos

Gluconeogénesis (por acción de la enzima málica o Alfa-cetoglutarato


malato deshidrogenasa dependiente de NADP+; Oxidación y biosíntesis de aminoácidos
esta enzima convierte el piruvato en malato
empleando NADPH, CO2 y H2O). Citrato

Oxalacetato: Biosíntesis de ácidos grasos y colesterol

Oxidación y biosíntesis de aminoácidos NADH y FADH Fosforilación oxidativa y cadena de transporte electrónico
Glucólisi
s

La glucólisis o glicólisis (del griego glycos, azúcar y lysis, ruptura), es la vía metabólica encargada
de oxidar la glucosa con la finalidad de obtener energía para la célula. Consiste en 10 reacciones
enzimáticas consecutivas que convierten a la glucosa en dos moléculas de piruvato, el cual es
capaz de seguir otras vías metabólicas y así continuar entregando energía al organismo.1

El tipo de glucólisis más común y más conocida es la vía de Embden-Meyerhof, explicada


inicialmente por Gustav Embden y Otto Fritz Meyerhof. El término puede incluir vías
alternativas, como la ruta de Entner-Doudoroff. No obstante, glucólisis se usa con frecuencia
como sinónimo de la vía de Embden-Meyerhof es el inicio del ciclo de Krebs . Es la vía inicial del
catabolismo (degradación) de carbohidratos
Visión general

Durante la glucólisis se obtiene un rendimiento neto de dos moléculas de ATP ; el ATP puede ser
usado como fuente de energía para realizar trabajo metabólico, mientras que el NADH puede
tener diferentes destinos. Puede usarse como fuente de poder reductor en reacciones
anabólicas; si hay oxígeno, puede oxidarse en la cadena respiratoria, obteniéndose 5 ATP (2.5
por cada NADH); si no hay dioxígeno, se usa para reducir el piruvato a lactato (fermentación
láctica), o a CO2 y etanol (fermentación alcohólica), sin obtención adicional de energía.

La glucólisis es la forma más rápida de conseguir energía para una célula y, en el metabolismo de
carbohidratos, generalmente es la primera vía a la cual se recurre. Se encuentra estructurada en
10 reacciones enzimáticas que permiten la transformación de una molécula de glucosa a dos
moléculas de piruvato mediante un proceso catabólico.
La glucólisis es una de las vías más estudiadas, y generalmente se encuentra dividida en dos
fases: la primera, de gasto de energía y la segunda fase, de obtención de energía.

• La primera fase consiste en transformar una molécula de glucosa en dos moléculas de


gliceraldehído (una molécula de baja energía) mediante el uso de 2 ATP. Esto permite
duplicar los resultados de la segunda fase de obtención energética.
• En la segunda fase, el gliceraldehído se transforma en un compuesto de alta energía, cuya
hidrólisis genera una molécula de ATP, y como se generaron 2 moléculas de gliceraldehído,
se obtienen en realidad dos moléculas de ATP. Esta obtención de energía se logra
mediante el acoplamiento de una reacción fuertemente exergónica después de una
levemente endergónica. Este acoplamiento ocurre una vez más en esta fase, generando
dos moléculas de piruvato. De esta manera, en la segunda fase se obtienen 4 moléculas
de ATP.
Reacciones posteriores
Luego de que una molécula de glucosa se transforme en 2 moléculas de piruvato, las condiciones del medio en que se
encuentre determinarán la vía metabólica a seguir.

En organismos aeróbicos, el piruvato seguirá oxidándose por la enzima piruvato deshidrogenasa y el ciclo de Krebs, creando
intermediarios como NADH y FADH2. Estos intermediarios no pueden cruzar la membrana mitocondrial, y por lo tanto, utilizan
sistemas de intercambio con otros compuestos llamados lanzaderas (en inglés, shuttles). Los más conocidos son la lanzadera
malato-aspartato y la lanzadera glicerol-3-fosfato. Los intermediarios logran entregar sus equivalentes4 al interior de la
membrana mitocondrial, y que luego pasarán por la cadena de transporte de electrones, que los usará para sintetizar ATP.

De esta manera, se puede obtener hasta 30 moles de ATP a partir de 1 mol de glucosa como ganancia neta.

Sin embargo, cuando las células no posean mitocondrias (ej: eritrocito) o cuando requieran de grandes cantidades de ATP (ej.:
el músculo al ejercitarse), el piruvato sufre fermentación que permite obtener 2 moles de ATP por cada mol de glucosa, por lo
que esta vía es poco eficiente respecto a la fase aeróbica de la glucólisis.

El tipo de fermentación varía respecto al tipo de organismos: en levaduras, se produce fermentación alcohólica, produciendo
etanol y CO2 como productos finales, mientras que en músculo, eritrocitos y algunos microorganismos se produce
fermentación láctica, que da como resultado ácido láctico o lactato.
FUNCIONES
Las funciones de la glucólisis son:

La generación de moléculas de alta energía (ATP y NADH) como fuente de energía celular en
procesos de respiración aeróbica (presencia de oxígeno) y fermentación (ausencia de oxígeno).
La generación de piruvato que pasará al ciclo de Krebs, como parte de la respiración aeróbica.
La producción de intermediarios de 6 y 3 carbonos que pueden ser utilizados en otros procesos
celulares.
Etapas de la glucólisis
La glucólisis se divide en dos partes principales y diez reacciones enzimáticas, que se
describen a continuación.

Fase de gasto de energía (ATP)


Esta primera fase de la glucólisis consiste en transformar una
molécula de glucosa en dos moléculas de gliceraldehído.
Glucosa + ATP                Glucosa-6-fosfato + ADP
2° paso: Glucosa-6-P isomerasa

Este es un paso importante, puesto que aquí se define la


geometría molecular que afectará los dos pasos críticos
en la glucólisis: El próximo paso, que agregará un grupo Glucosa-6-fosfato   
             
Fructosa-6-fosfato
fosfato al producto de esta reacción, y el paso 4, cuando
se creen dos moléculas de gliceraldehido que finalmente
serán las precursoras del piruvato.1 En esta reacción, la
glucosa-6-fosfato se isomeriza a fructosa-6-fosfato,
mediante la enzima glucosa-6-fosfato isomerasa. La
isomerización ocurre en una reacción de 4 pasos, que
implica la apertura del anillo y un traspaso de protones a
través de un intermediario cis-enediol8
Puesto que la energía libre de esta reacción es igual a
+1,7 kJ/mol la reacción es no espontánea y se debe
acoplar.
3.er paso: Fosfofructoquinasa

Fosforilación de la fructosa 6-fosfato en el


carbono 1, con gasto de un ATP, a través de la
enzima fosfofructoquinasa-1 (PFK1). También
este fosfato tendrá una baja energía de
hidrólisis. Por el mismo motivo que en la
primera reacción, el proceso es irreversible. El
nuevo producto se denominará fructosa-1,6-
bisfosfato. La irreversibilidad es importante, ya
que la hace ser el punto de control de la
glucólisis. Como hay otros sustratos aparte de
la glucosa que entran en la glucólisis, el punto
de control no está colocado en la primera
reacción, sino en esta. La fosfofructoquinasa
tiene centros alostéricos, sensibles a las
concentraciones de intermediarios como
citrato y ácidos grasos. Liberando una enzima
llamada fosfructocinasa-2 que fosforila en el
Fructosa-6-fosfato + ATP                Fructosa-1,6-bisfosfato + ADP
carbono 2 y regula la reacción
4° paso: Aldolasa

• La enzima aldolasa (fructosa-1,6-bisfosfato


aldolasa), mediante una condensación
aldólica reversible, rompe la fructosa-1,6-
bisfosfato en dos moléculas de tres
carbonos (triosas): dihidroxiacetona
fosfato y gliceraldehído-3-fosfato. Existen
dos tipos de aldolasa, que difieren tanto
en el tipo de organismos donde se
expresan, como en los intermediarios de
reacción.

• Esta reacción tiene una energía libre (ΔG)


entre 20 a 25 kJ/mol, por lo tanto en
condiciones estándar no ocurre de manera
espontánea. Sin embargo, en condiciones
intracelulares la energía libre es pequeña
Fructosa-1,6-bisfosfato                Dihidroxiacetona-fosfato + 
debido a la baja concentración de los
Gliceraldehído-3-fosfato
sustratos, lo que permite que esta
reacción sea reversible
5° paso: Triosa fosfato isomerasa
• Puesto que solo el gliceraldehído-3-fosfato puede seguir los
pasos restantes de la glucólisis, la otra molécula generada
por la reacción anterior (dihidroxiacetona-fosfato) es
isomerizada (convertida) en gliceraldehído-3-fosfato. Esta
reacción posee una energía libre en condiciones estándar
positiva, lo cual implicaría un proceso no favorecido, sin
embargo al igual que para la reacción 4, considerando las
concentraciones intracelulares reales del reactivo y el
producto, se encuentra que la energía libre total es negativa,
por lo que la dirección favorecida es hacia la formación de
G3P.

• Este es el último paso de la "fase de gasto de energía". Solo


se ha consumido ATP en el primer paso (hexoquinasa) y el
tercer paso (fosfofructoquinasa-1). Cabe recordar que el 4.º
paso (aldolasa) genera una molécula de gliceraldehído-3-
fosfato, mientras que el 5.º paso genera una segunda
molécula de este. De aquí en adelante, las reacciones a
seguir ocurrirán dos veces, debido a las 2 moléculas de Dihidroxiacetona-fosfato                Gliceraldehído-3-fosfato
gliceraldehído generadas de esta fase. Hasta esta reacción
hay intervención de energía (ATP).
Fase de beneficio energético (ATP, NADH)
Hasta el momento solo se ha consumido energía (ATP), sin embargo, en la segunda etapa, el gliceraldehído es convertido a una
molécula de mucha energía, donde finalmente se obtendrá el beneficio final de 4 moléculas de ATP
6° paso: Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa

• Esta reacción consiste en oxidar el gliceraldehído-3-


fosfato utilizando NAD+ para añadir un ion fosfato a la
molécula, la cual es realizada por la enzima
gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa en 5 pasos, y de
esta manera aumentar la energía del compuesto.
• Técnicamente, el grupo aldehído se oxida a un grupo
acil-fosfato, que es un derivado de un carboxilo
fosfatado. Este compuesto posee una energía de
hidrólisis sumamente alta (cercana a los 50 kJ/mol) por
lo que se da inicio al proceso de reacciones que
permitirán recuperar el ATP más adelante.

• Mientras el grupo aldehído se oxida, el NAD+ se reduce,


lo que hace de esta reacción una reacción redox. El
NAD+ se reduce por la incorporación de algún [H+]
dando como resultado una molécula de NADH de carga
neutra.
7° paso: Fosfoglicerato quinasa
• En este paso, la enzima fosfoglicerato quinasa transfiere el
grupo fosfato de 1,3-bisfosfoglicerato a una molécula de
ADP, generando así la primera molécula de ATP de la vía.
Como la glucosa se transformó en 2 moléculas de
gliceraldehído, en total se recuperan 2 ATP en esta etapa.
Nótese que la enzima fue nombrada por la reacción inversa
a la mostrada, y que esta opera en ambas direcciones.

• Los pasos 6 y 7 de la glucólisis nos muestran un caso de


acoplamiento de reacciones, donde una reacción
energéticamente desfavorable (paso 6) es seguida por una
reacción muy favorable energéticamente (paso 7) que
induce la primera reacción. En otras palabras, como la célula
se mantiene en equilibrio, el descenso en las reservas de
1,3-bisfosfoglicerato empuja a la enzima GAP
deshidrogenasa a aumentar sus reservas. La cuantificación
de la energía libre para el acople de ambas reacciones es de
alrededor de -12 kJ/mol.

• Esta manera de obtener ATP sin la necesidad de O2 se


denomina fosforilación a nivel de sustrato.
8° paso: Fosfoglicerato mutasa

Se isomeriza el 3-fosfoglicerato
procedente de la reacción
anterior dando 2-fosfoglicerato,
la enzima que cataliza esta
reacción es la fosfoglicerato
mutasa. Lo único que ocurre aquí
es el cambio de posición del
fosfato del C3 al C2. Son energías
similares y por tanto reversibles,
con una variación de energía
libre cercana a cero
9° paso: Enolasa

La enzima enolasa
propicia la formación de
un doble enlace en el 2-
fosfoglicerato,
eliminando una molécula
de agua formada por el
hidrógeno del C2 y el OH
del C3. El resultado es el
fosfoenolpiruvato.
10° paso: Piruvato quinasa

Desfosforilación del
fosfoenolpiruvato,
obteniéndose piruvato
y ATP. Reacción
irreversible mediada
por la piruvato
quinasa.
El enzima piruvato quinasa es dependiente de magnesio y potasio. La energía libre es de -31,4
kJ/mol, por lo tanto la reacción es favorable e irreversible.

El rendimiento total de la glucólisis de una sola glucosa (6C) es de 2 ATP y no 4 (dos por cada
gliceraldehído-3-fosfato (3C)), ya que se consumen 2 ATP en la primera fase, y 2 NADH (que
dejarán los electrones Nc en la cadena de transporte de electrones para formar 3 ATP por
cada electrón). Con la molécula de piruvato, mediante un paso de oxidación intermedio
llamado descarboxilación oxidativa, mediante el cual el piruvato pasa al interior de la
mitocondria, perdiendo CO2 y un electrón que oxida el NAD+, que pasa a ser NADH más H+ y
ganando un CoA-SH (coenzima A), formándose en acetil-CoA gracias a la enzima piruvato
deshidrogenasa, se puede entrar al ciclo de Krebs (que, junto con la cadena de transporte de
electrones, se denomina respiración).
Regulación
El efecto Pasteur
es la visualización del poder que posee el O2 en la Regulación del sustrato
fermentación mediada por levadura, que fue descubierto
por Luis Pasteur al observar la relación entre la tasa de
fermentación y la existencia de aire. El determinó que
estas tenían una relación inversa, y además observó que La membrana plasmática de las células es
en condiciones aeróbicas, las células de levadura impermeable a la glucosa. Para llevarla dentro
aumentaban y la fermentación disminuía. de ella utiliza transportadores especiales
llamados GLUT, de los cuales hay diferentes
De esta manera, el efecto Pasteur fue una de las primeras
observaciones que alguien realizó al proceso de la
tipos y algunos especializados para cada célula
glucólisis de manera indirecta, pero observando que el
metabolismo primario de glucosa se podía realizar con
presencia o ausencia de oxígeno, y que en este último
ocurre la fermentación alcohólica.
Regulación de la actividad enzimática

• La glucólisis se regula enzimáticamente en los tres puntos irreversibles de esta ruta, esto es, en la primera reacción
(G → G-6P), por medio de la hexoquinasa; en la tercera reacción (F-6P → F-1,6-BP) por medio de la PFK1 y en el
último paso (PEP → Piruvato) por la piruvato quinasa.

• La hexoquinasa es un punto de regulación poco importante, ya que se inhibe cuando hay mucho G-6P en músculo.
Es un punto poco importante ya que el G-6P se utiliza para otras vías.

• La fosfofructoquinasa-1 es la enzima principal de la regulación de la glucólisis, actúa como una llave de agua, si está
activa cataliza muchas reacciones y se obtiene más fructosa-1,6-bisfosfato, lo que permitirá a las enzimas siguientes
transformar mucho piruvato. Si está inhibida, se obtienen bajas concentraciones de producto y por lo tanto se
obtiene poco piruvato.
• Esta enzima es controlada por regulación alostérica: por un lado se activa por concentraciones elevadas de ADP y
AMP, inhibiéndose en abundancia de ATP y citrato, y por otro se activa en presencia de un regulador generado por
la PFK2 que es la fructosa-2,6-bisfosfato (F-2,6-BP), que no es un metabolito ni de la glucólisis ni de la
gluconeogénesis, sino un regulador de ambas vías que refleja el nivel de glucagón en sangre
La lógica de la inhibición y activación son las siguientes:
• ATP: inhibe esta enzima pues si hay una alta concentración de ATP entonces la célula no
necesita generar más.
• Citrato: Si la concentración de citrato es alta el Ciclo de Krebs va más despacio de lo que
el sustrato (acetil-CoA) llega para degradarse, y la concentración de glucosa será más
alta. En el Ciclo de Krebs se produce mucho NADH y FADH2, para que funcionen se han
de reoxidar en la cadena de transporte electrónico creando gradiente de protones, si el
gradiente no se gasta los coenzimas no se reoxidan y el Ciclo de Krebs se para.
• AMP, ADP: la alta concentración de estas moléculas implica que hay una carencia de
ATP, por lo que es necesario realizar glucólisis, para generar piruvato y energía.
• La piruvatoquinasa se regula distintamente según el tejido en el que trabaje, pero en
hígado se inhibe en presencia de ATP y Acetil Coenzima-A (Acetil-CoA), y se activa
gracias de nuevo ante la F-1,6-BP y la concentración de fosfoenolpiruvato.
Regulación hormonal

Al aumentar la glucosa en la sangre, después de una comida, las células beta del
páncreas estimulan la producción de insulina, y esta a su vez aumenta la actividad
de la glucoquinasa en los hepatocitos.

Las concentraciones altas de glucagon y las bajas de insulina disminuyen la


concentración intracelular de fructosa-1,6-bisfosfato. Esto trae por consecuencia la
disminución de la glucólisis y el aumento de la gluconeogenésis.
Producción de glucosa
La gluconeogénesis es la ruta anabólica por la que tiene lugar la síntesis de nueva glucosa a partir de precursores
no glucosídicos (lactato, piruvato, glicerol y algunos aminoácidos). Se lleva a cabo principalmente en el hígado, y
en menor medida en la corteza renal. Es estímulada por la hormona glucagón, secretada por las células α (alfa)
de los islotes de Langerhans del páncreas y es inhibida por su contrarreguladora, la hormona insulina, secretada
por las células β (beta) de los islotes de Langerhans del páncreas, que estímula la ruta catabólica llamada
glucogenólisis para degradar el glucógeno almacenado y transformarlo en glucosa y así aumentar la glucemia
(azúcar en sangre).
Desde el punto de vista enzimático, producir glucosa desde láctico o piruvato cuesta más de lo que produjo su
degradación fosfórica. La ecuación extrafundamental es:
2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 9 NADH + 7 H + 3 H2O → Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 P + 2 NAD+
Glucólisis en plantas
Las plantas tienen la capacidad de realizar la fotosíntesis, y entre los
subproductos de este proceso está la glucosa. Esta es usada por las
plantas, entre muchas cosas, como fuente de energía en el proceso
de respiración, el cual a diferencia de la fotosíntesis es ejecutado
independientemente de la luz. Al respirar las plantas absorben
dióxido de carbono del aire y expulsan oxígeno y vapor de agua. El
intercambio de sustancias lo realizan las estomas; aberturas que
actúan como compuertas en las plantas que además tienen la
característica de cerrarse ante un descenso excesivo del vapor
atmosférico
GLUCOGENESIS
La glucogénesis (o glucogenogénesis) es el proceso metabólico por el cual se forma el
glucógeno; es un polisacárido formado por la unión de glucosas mediante enlace glucosídico de
tipo a 1-4 en su porción lineal y de tipo a 1-6 en los puntos de ramificación
El glucógeno cumple la función de almacenamiento de energía en los animales incluyendo el ser
humano. La glucogénesis ocurre en la mayoría de los tejidos, pero es especialmente relevante
en el hígado y en el músculo. La función del glucógeno hepático es la de proveer glucosa a la
sangre en períodos interalimentarios y la del glucógeno muscular es aportar glucosa para la
obtención de energía en el propio músculo durante el ejercicio físico.
La síntesis de glucógeno requiere de un precursor activo, en este caso es la UDP-glucosa, que se
forma a partir de la glucosa-1-fosfato según las reacciones siguientes:
El paso de la glucosa-6-fosfato a la glucosa-1-
fosfato es catalizado por la fosfoglucomutasa;
esta reacción es reversible y el sentido
dependerá de las concentraciones relativas de
ambas glucosas fosforiladas.

La glucosa-1-fosfato reacciona con el UTP por la acción de la enzima glucosa-1-fosfato


uridil transferasa, dando como productos UDP-glucosa y pirofosfato; la hidrólisis
ulterior del pirofosfato por una pirofosfatasa que rinde dos fosfatos inorgánicos es una
reacción fuertemente exergónica que favorece la síntesis de UDP-glucosa.
El inicio de la síntesis de glucógeno requiere de
una proteína glucogenina que acepta varios
residuos de glucosa que se unen a un OH de un
residuo de tirosina, esta transferencia de
residuos de glucosa lo cataliza una enzima
glucosil transferasa y el donante de residuos
glucosilos es la propia UDP-glucosa (fig. 8.8).
Cuando ya existen alrededor de 7 residuos de
glucosa unidos a la glucogenina comienza el
proceso de alargamiento de la molécula de
glucógeno catalizado por la glucógeno sintasa.
Es necesario aclarar, que como generalmente
ya existe una molécula preexistente de
glucógeno, lo mas frecuente es que no se
necesite de la participación de la glucogenina.
La enzima glucógeno
sintasa adiciona
moléculas de glucosa
aportadas por la UDP-
glucosa a la cadena
preexistente de
glucógeno o a los
residuos de glucosa
unidos a la glucogenina.
La adición de glucosa
ocurre por el extremo
no reductor de la
cadena según la
siguiente reacción:
La glucógeno sintasa participa en la síntesis de la cadena lineal
del polisacárido, la formación de los puntos de ramificación de
esta macromolécula requiere de otra enzima: la enzima
ramificante (amilo a1-4, a1-6 transglucosilasa). La enzima
ramificante transfiere un segmento de 6 o 7 residuos de
glucosa, de una cadena que contiene entre 10 a 12 residuos de
glucosa, hacia un grupo hidroxilo de un carbono 6 de algún otro
residuo de glucosa de la misma u otra cadena, uniendo dicho
segmento por un enlace de tipo a1-6 y por tanto se forma así
un nuevo punto de ramificación. Ambas enzimas trabajan de
forma concertada. La figura 8.9 muestra un esquema
representativo de la acción de ambas enzimas.

Fig. 8.9. Acción concertada de la glucógeno sintasa y la enzima ramificante. La acción


concertada de las enzimas glucógeno sintasa, la cual cataliza la formación de los enlaces a 1-
4 de la cadena lineal, y de la enzima ramificante que interviene en la formación de los
enlaces a 1-6 presentes en los puntos de ramificación, permite la síntesis de la molécula de
glucógeno . La enzima ramificante transfiere un segmento de alrededor de 7 residuos de
glucosa (en verde en la figura) hacia otro punto de la molécula de glucógeno y los une por
enlace a 1-6.
La síntesis de glucógeno es un proceso repetitivo, altamente eficiente que se lleva a
cabo simultáneamente en los numerosos extremos no reductores del glucógeno
fundamentalmente en períodos de elevados niveles de glucosa en sangre
(hiperglucemia)

Regulación de la glucogénesis

La principal enzima reguladora es la glucógeno sintasa y su mecanismo fundamental es


de modulación covalente por fosforilación-desfosforilación; la enzima es más activa en su
forma no fosforilada. La hormona insulina favorece su desfosforilación ya que activa a la
enzima que le retira el grupo fosfato, una proteína fosfatasa. La forma fosforilada inactiva
se produce por la acción de varias quinasa fundamentalmente la proteína quinasa A
dependiente del AMPc. La enzima fosforilada únicamente alcanza alguna actividad si
existen en la célula elevadas concentraciones de glucosa-6-fosfato, como ocurre después
de una ingesta de alimentos ricos en glúcidos
Glucogenólisis
La glucogenólisis es el proceso mediante el cual se degrada el glucógeno. La importancia de este
proceso en el hígado es el aporte de glucosa a la sangre con lo que contribuye al mantenimiento
de la glicemia; sin embargo en el músculo no hay aporte de glucosa a la sangre y el músculo
utiliza la glucosa proveniente de la glucogenólisis como fuente de energía que precisa durante la
realización de ejercicios físicos.
La glucógeno fosforilasa es la principal enzima de este proceso; actúa escindiendo los enlaces
glicosídicos a1-4 utilizando un grupo fosfato, por lo que se forma glucosa-1-fosfato como
producto.
La glucógeno fosforilasa no rompe los enlaces a 1-6, para ello se requiere la
participación de otra enzima: la enzima desramificante (a1-4 transglucosilasa, a1-
6 glucosidasa). Ambas enzimas también funcionan de forma coordinada como se
evidencia en el esquema de la figura 8.11. La fosforilasa va separando
fosforolíticamente las glucosas de la cadena lineal hasta que faltan 4 residuos de
glucosa para alcanzar un punto de ramificación; en ese momento interviene la
desramificante; esta enzima tiene dos acciones: por su centro activo de
transferasa, traslada un segmento de 3 residuos de glucosa hacia otra cadena de
la molécula de glucógeno y por su centro de acción glucosidasa, escinde
hidrolíticamente el enlace glicosídico a 1-6 rindiendo glucosa libre. De modo que
la degradación del glucógeno da como productos glucosa-1-fosfato y glucosa
libre en una relación cercana de 10:1.

Fig. 8.11. Acción concertada de las enzimas glucógeno fosforilasa y


desramificante. La glucógeno fosforilasa cataliza la escisión fosforolítica de los
enlaces a 1-4 de la cadena lineal hasta 4 residuos antes de un punto de
ramificación; la enzima desramificante cataliza la transferencia de 3 residuos
de glucosa a otra cadena -acción transglicosilásica- y la ruptura hidrolítica del
enlace a 1-6 -acción glucosidásica- . La acción concertada de ambas enzimas
permite la degradación de la molécula de glucógeno.
La glucosa-1-fosfato se convierte en glucosa-6-fosfato por
acción de la enzima fosfoglucomutasa. El destino de la glucosa-
6-fosfato difiere en hígado y músculo como se había señalado
anteriormente. En el hígado está presente la enzima glucosa-6-
fosfatasa; esta enzima hidroliza el enlace éster fosfato de
posición 6 de la glucosa, de modo que se tienen los productos
glucosa libre y fosfato inorgánico. La glucosa libre puede salir
del hígado y pasar a la sangre. El músculo, sin embargo, carece
de glucosa-6-fosfatasa, de modo que en este tejido no se forma
glucosa libre, por ello la glucosa-6-fosfato que se produce por
degradación del glucógeno muscular no abandona ese tejido ya
que no es reconocida por su transportador y es únicamente
utilizada por el propio tejido muscular con fines energéticos.
Regulación de la glucogenólisis
La principal enzima reguladora de la glucogenólisis es la glucógeno fosforilasa. Esta
enzima presenta modulación covalente por fosforilación-desfosforilación y regulación
alostérica. Su forma activa es la fosforilada y esta forma está favorecida por la
liberación de glucagón o adrenalina, mediante la formación de AMPc el cual activa a
la proteína quinasa A, la que fosforila y activa a la glucógeno fosforilasa quinasa que a
su vez, fosforila y activa la glucógeno fosforilasa que degrada al glucógeno, de este
modo en condiciones de hipoglucemia que condiciona la liberación del glucagón se
estimula la degradación del glucógeno hepático y con ello el paso de glucosa a la
sangre que tiende a eliminar la hipoglucemia. Como puede apreciarse la activación
procede según una cascada enzimática que condiciona un efecto de amplificación de
la señal
Cascada enzimática de la glucógeno fosforilasa. La glucógeno fosforilasa participa de una cascada enzimática que
provoca la amplificación de la señal hormonal. Las hormonas adrenalina o glucagón condicionan la activación de la
adenilato ciclasa, esta interviene en la formación de AMPc a partir de ATP; el AMPc activa la proteína quinasa; esta
última a su vez, activa a la glucógeno fosforilasa quinasa, la cual convierte a la glucógeno fosforilasa b en la forma
activa a.

Por el mecanismo alostérico, La forma no fosforilada de la glucógeno fosforilasa, inactiva, adquiere actividad si
existe elevadas concentraciones de AMP (su efector positivo) y se inhibe por elevadas concentraciones de ATP y
glucosa-6-fosfato que actúan como efectores negativos.
Gluconeogénesis
La gluconeogénesis es el proceso mediante el cual se sintetiza glucosa a partir de compuestos no
glucídicos. Sus precursores son el ácido láctico, el glicerol y varios aminoácidos denominados
aminoácidos glucogenéticos. Este proceso ocurre principalmente en el hígado y con menor
intensidad en el riñón y se localiza intracelularmente en la mitocondria y el citosol.

La mayoría de las reacciones de esta vía ocurren por inversión de las reacciones de la vía
glucolítica con la excepción de las reacciones irreversibles de esta última vía. Estos pasos se
evaden por la participación de otras enzimas que forman rodeos metabólicos.
Primer rodeo metabólico

La formación del ácido fosfoenolpirúvico a partir de


pirúvico constituye el primer rodeo metabólico de la
gluconeogénesis. En él intervienen varias enzimas: la
pirúvico carboxilasa (principal enzima anaplerótica del
ciclo de Krebs) que catalizará la formación de ácido
oxalacético a partir del ácido pirúvico, seguidamente el
ácido oxalacético se convierte en ácido L málico por la
enzima L málico deshidrogenasa del ciclo de Krebs; este
puede salir de la matríz mitocondrial mediante
transportadores de ácidos dicarboxílicos y ya en el citosol
se convierte de nuevo en ácido L málico por una L málico
deshidrogenasa citoplasmática. La enzima ácido
fosfoenolpirúvico carboxiquinasa (PEP carboxiquinasa),
específica de esta vía, convierte el ácido málico en ácido
fosfoenolpirúvico; en esta reacción se requiere el
consumo de GTP y se pìerde CO2 (Fig. 8.14 ).
Una vez formado el ácido
fosfoenolpirúvico la vía procede por
la inversión de las reacciones de la
vía glucolítica hasta la formación de
la fructosa 1,6-bisfosfato ya que
todas las enzimas que participan
catalizan reacciones reversibles.
Segundo rodeo metabólico
El segundo rodeo metabólico elude la reacción de la fosfofructoquinasa 1 que es irreversible. La enzima que
interviene es la bisfosfofructofosfatasa 1 que cataliza la reacción de fructosa 1,6-bisfosfato a fructosa-6-fosfato y es la
enzima principal reguladora de esta vía.

Una vez formada la fructosa-6-


fosfato la enzima
fosfoglucoisomerasa, de la vía
glucolítica, la convierte en
glucosa-6-fosfato que debe ser
convertida en glucosa por la
glucosa-6-fosfatasa, reacción que
constituye el tercer y último
rodeo metabólico.
Tercer rodeo metabólico
La glucosa-6-fosfato
formada se convierte en
glucosa libre por la
acción de la enzima
glucosa-6-fosfatasa.
Como se vio
anteriormente esta
enzima interviene
también en la En el cuadro 8.3 se presentan, de forma resumida, las
glucogenólisis hepática y reacciones de la vía gluconeogenética y la glucolítica. Como
su acción permite que la puede constatarse en la formación de una molécula de glucosa
glucosa formada pueda se consume el equivalente de 6 ATP.
salir de este tejido.
Relaciones interorgánicas entre hígado, músculo y tejido
adiposo

El glicerol, precursor de la gluconeogénesis, proviene


fundamentalmente de la degradación de los triacilgliceroles del
tejido adiposo; el ácido láctico de la glucólisis anaerobia del
eritrocito y del músculo en ejercicio anaerobio. Entre el hígado
y el músculo se establece un ciclo ya que la glucosa formada en
la gluconeogénesis pasa a la sangre y puede alcanzar de nuevo
el músculo, este ciclo se conoce como ciclo de Cori y es
característico del ejercicio físico (Fig. 8.15).

Fig. 8.15. Ciclo de Cori. El láctico, formado por la glucogenólisis


y glucólisis muscular, es transportado por la sangre hasta el
hígado y en este tejido puede transformarse en glucosa, la cual
nuevamente puede llegar al tejido muscular conformando así el
ciclo de Cori.
Cuadro 8.3. Regulación de la
glucólisis y la gluconeogénesis.
Se presenta, de forma resumida,
la secuencia de reacciones de las
vías glucolítica y de la
gluconeogénesis; en esta se
indican los moduladores de las
distintas enzimas reguladoras de
la vía.
Entre el músculo y el hígado se
establece otra relación interorgánica
mediante el ciclo de Cahill (Fig 8.16),
la degradación de las proteínas
hísticas musculares, que ocurre
durante el ayuno, libera aminoácidos
que al transaminarse con el ácido
pirúvico proveniente de la glucólisis se
convierten en alanina, este
aminoácido pasa a la sangre, alcanza
el hígado y allí constituye un precursor
para la síntesis de glucosa, la cual pasa
a la sangre y puede de nuevo ingresar Fig. 8.16. Ciclo de Cahill. Las proteínas en el tejido muscular, en
al músculo. determinadas condiciones, se degradan a sus aminoácidos
constituyentes; estos pueden, por transaminación con el ácido
pirúvico proveniente de la glucólisis, formar alanina, la cual
resulta transportada por la sangre hasta el hígado. En el hígado,
la alanina puede convertirse en glucosa por el proceso de
gluconeogénesis, la cual puede alcanzar el tejido muscular y
conformar así el ciclo de Cahill.
Regulación de la gluconeogénesis
En la regulación de la gluconeogénesis intervienen 2 enzimas fundamentales la pirúvico
carboxilasa y la bisfosfofructofosfatasa 1.
La enzima pirúvico carboxilasa resulta activada por elevadas concentraciones de acetil
CoA.
La bisfosfofructofosfatasa 1 es la principal enzima reguladora de la gluconeogénesis y su mecanismo de regulación es
alostérico siendo sus efectores positivos el ATP y el citrato y sus efectores negativos el AMP, el ADP y la fructosa 2,6-
bisfostato. Como puede apreciarse los efectores alostéricos de esta enzima actúan de modo inverso a como lo hacen, esos
mismos efectores, en el caso de la enzima fosfofructoquinasa 1; ello es fundamental en la regulación coordinada de la
glucólisis y la gluconeogénesis.

La regulación coordinada de la glucólisis y la gluconeogénesis depende de tales efectos inversos. Así el nivel elevado de AMP
o ADP activa la glucólisis y deprime la gluconeogénesis ,un efecto opuesto lo provocaría un nivel elevado de ATP.

Por otra parte, la liberación de glucagón, al activar el centro fosfatásico de la enzima bifuncional condiciona que
disminuyan los niveles de fructosa 2,6 bisfosfato, lo cual provoca que se deprima la glucólisis al faltar el principal efector
alostérico positivo de la enzima marcapaso, la fosfofructoquinasa 1; por el contrario la gluconeogénesis se activaría al
decrecer la concentración de un efector negativo de la principal reguladora de esta vía, la bisfosfofructofosfatasa 1. Un
efecto inverso se provocaría por la liberación de la hormona insulina.
Cetogenesis
es un proceso metabólico por el cual se producen los cuerpos cetónicos como resultado del catabolismo de los
ácidos grasos.
Los cuerpos cetónicos se producen principalmente en las mitocondrias de las células del hígado. Su síntesis ocurre
en respuesta a bajos niveles de glucosa y después del agotamiento de las reservas celulares de glucógeno. La
producción de cuerpos cetónicos comienza para hacer disponible la energía que es guardada como ácidos grasos.
Los ácidos grasos son enzimáticamente descompuestos en la β-oxidación para formar acetil-CoA. Bajo
condiciones normales, la oxidación del acetil-CoA se produce en el ciclo de Krebs y su energía se transfiere como
electrones a NADH, FADH2, y GTP. Sin embargo, si la cantidad de acetil-CoA generada en el proceso de oxidación
de los ácidos grasos es superior a la capacidad de procesamiento del ciclo de Krebs, o si la actividad en este
proceso es baja dada la poca cantidad de elementos intermedios como el oxaloacetato, el acetil-CoA se usa para
la biosíntesis de los cuerpos cetónicos vía acetil-CoA y β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA).
Además de su papel en la síntesis de cuerpos cetónicos, el HMG-CoA es también un intermediario en la síntesis
del colesterol.
Tipos de cuerpos cetónicos
Los tres cuerpos cetónicos son:

Acetoacetato, el cual, si no es oxidado a una forma útil para obtener energía, es la fuente de los
otros dos cuerpos cetónicos siguientes.
Acetona, el cual no es usado como fuente de energía, es exhalado o excretado como desecho.
Betahidroxibutirato, el cual no es, en sentido técnico, una cetona de acuerdo a la nomenclatura
IUPAC.
Regulación
La cetogénesis podría o no ocurrir, dependiendo de los niveles disponibles de carbohidratos en las células o el cuerpo.
Esto está cercanamente relacionado con las vías del acetil-CoA:

Cuando el cuerpo tiene abundantes carbohidratos como fuente de energía, la glucosa es completamente oxidada a
CO2; el acetil-CoA se forma como un intermediario en este proceso, comenzando por entrar al ciclo de Krebs seguido
por la completa conversión de su energía química a ATP en el intercambio de la cadena de electrones mediante un
proceso de oxidación.
Cuando el cuerpo tiene exceso de carbohidratos disponibles, parte de la glucosa es totalmente metabolizada, y parte
de esta es almacenada para ser usada con acetil-CoA para crear ácidos grasos. (CoA es también reciclado aquí).
Cuando el cuerpo no tiene carbohidratos libres disponibles, la grasa debe ser descompuesta en acetil-CoA para poder
obtener energía. El acetil-CoA no se oxida a través del ciclo de Krebs porque los intermediarios (principalmente
oxaloacetato) se han agotado para suplir el proceso de la gluconeogénesis, y la resultante acumulación de acetil-CoA
activa la cetogénesis.
Patología
Los cuerpos cetónicos se crean a niveles moderados en el organismo mientras dormimos y
cuando no hay carbohidratos disponibles. Sin embargo, cuando el aporte en hidratos de carbono
es menor a unos 80 g/día, se dice que el cuerpo está en un estado de cetosis. Se desconoce si la
cetosis tiene o no efectos a largo plazo.

Si los niveles de los cuerpos cetónicos son demasiado altos, el pH de la sangre cae, resultando
en cetoacidosis. Esto es muy raro y, en general, ocurre solamente en la diabetes tipo I sin tratar,
y en alcohólicos tras beber y no comer.
Ciclo de la urea
El ciclo de la urea es un proceso metabólico en el cual se procesan los derivados proteicos y se
genera urea como producto final.
Si no se reutilizan para la síntesis de nuevos aminoácidos u otros productos nitrogenados, los
grupos amino se canalizan a un único producto final de excreción. La mayoría de especies
acuáticas, como por ejemplo los peces óseos, excretan el nitrógeno amínico en forma de
amoníaco por lo que se les llama animales amonotélicos; la mayoría de animales terrestres son
ureotélicos, excretan el nitrógeno amínico en forma de urea; las aves y también los reptiles son
uricotélicos, excretan el nitrógeno amínico en forma de ácido úrico.

En los organismos ureotélicos, el amoníaco depositado en las mitocondrias de los hepatocitos se


convierte en urea mediante el ciclo de la urea.

Esta ruta fue descubierta en 1932 por Hans Krebs (que más tarde también descubriría el ciclo
del ácido cítrico) y un estudiante médico asociado, Kurt Henseleit. La producción de urea tiene
lugar casi exclusivamente en el hígado y representa el destino de la mayor parte del amoníaco
allí canalizado. La urea pasa al torrente sanguíneo y de ahí a los riñones y se excreta en la orina.
Dando asi urea como producto final
Producción de urea a partir de amoníaco
en cinco pasos enzimáticos
El ciclo de la urea empieza en el interior de las mitocondrias del hígado, si bien tres de los pasos
siguientes tienen lugar en el citosol; por tanto, el ciclo abarca dos compartimientos celulares. El
primer grupo amino que entra en el ciclo de la urea proviene del amoníaco de la matriz
mitocondrial, como resultado de las múltiples rutas descritas. Parte del amoníaco también llega
al hígado vía vena porta a partir del intestino, en donde se produce por oxidación bacteriana de
aminoácidos. Cualquiera que sea su origen, el NH4 generado en las mitocondrias hepáticas se
utiliza inmediatamente junto con el CO2 (en forma de HCO3-) producido por la respiración
mitocondrial, generando carbamoil fosfato en la matriz. Esta reacción dependiente de ATP es
catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa I, la enzima reguladora. La forma mitocondrial de la
enzima es distinta de la forma citosólica (II), que tiene una función diferente en la síntesis de
pirimidinas.
El carbamoil fosfato, que puede ser considerado como un donador activado del grupo carbamilo, entra ahora en el ciclo de la
urea, que consta de cuatro pasos enzimáticos. En primer lugar, el carbamoil fosfato cede su grupo carbamilo a la ornitina para
formar citrulina y libera Pi y tiene lugar a través de un intermedio citrulil-AMP'. La ornitina desempeña pues un papel similar al
del oxalacetato en el ciclo del ácido cítrico, aceptando material en cada vuelta del ciclo. La reacción está catalizada por la ornitina
transcarbamilasa, y la citrulina formada pasa de la mitocondria al citosol.

El segundo grupo amino se introduce a partir del aspartato (generado en la mitocondria por transaminación y transportado al
citosol) mediante una reacción de condensación entre el grupo amino del aspartato y el grupo ureido (carbonilo) de la citrulina,
que forma argininosuccinato. Esta reacción citosólica, catalizada por la argininosuccinato sintetasa, requiere ATP. A continuación,
se corta reversiblemente el argininosuccinato por la argininosuccinato liasa, para formar arginina libre y fumarato, que entra en la
mitocondria y se une a la reserva de intermedios del ciclo del ácido cítrico. En la última reacción del ciclo de la urea, la enzima
citosólica arginasa corta la arginina dando urea y ornitina. La ornitina es transportada a la mitocondria para iniciar otra vuelta del
ciclo de la urea.

Las enzimas de muchas rutas metabólicas están agrupados. El producto de una enzima se canaliza directamente al siguiente
enzima de la vía. En el ciclo de la urea, los enzimas mitocondriales y citosólicos parecen estar agrupados de esta forma. La
citrulina transportada al exterior de la mitocondria no se diluye en la reserva general de metabolitos del citosol sino que pasa
directamente al centro activo de la argininosuccinato sintetasa. Esta canalización entre enzimas continúa para el
argininosuccinato, arginina y ornitina. Sólo se libera la urea a la reserva general de metabolitos del citosol.
Reacciones del ciclo de la urea

Pasos Reactantes Productos Catalizado por Localización

carbamoil fosfato + 2
1 2ATP + HCO3− + NH4+ CPS1 mitocondria
ADP + Pi

carbamoil fosfato +  citrulina + Pi


2 OTC mitocondria
ornitina

citrulina + aspartato +  argininosuccinato +
3 AMP + PPi ASS citosol
ATP

4 argininosuccinato Arg + fumarato ASL citosol

5 Arg + H2O ornitina + urea ARG1 citosol


Las reacciones del ciclo de la urea

1 L-ornitina
2 carbamil fosfato
3 L-citrulina
4 argininosuccinato
5 fumarato
6 L-arginina
7 urea
L-Asp L-aspartato
CPS-1 carbamil fosfato sintetasa I
OTC Ornitina transcarbamilasa
ASS argininosuccinato sintetasa
ASL argininosuccinato liasa
ARG1|Arginasa1
Conexiones entre los ciclos del ácido
cítrico y de la urea
Dado que el fumarato producido en la reacción de la argininosuccinato liasa es también un intermediario del ciclo
del ácido cítrico, los ciclos están, en principio, interconectados –en un proceso conocido como el “doble ciclo de
Krebs”-. Sin embargo, cada ciclo puede funcionar de manera independiente y la comunicación entre ellos depende
del transporte de intermedios clave entre la mitocondria y el citosol. Varias enzimas del ciclo del ácido cítrico,
incluyendo la fumarasa (fumarato hidratasa y la malato deshidrogenasa) también están presentes como isozimas
en el citosol. El fumarato generado en la síntesis citosólica de arginina puede, por tanto, convertirse en malato y a
continuación en oxalacetato en el citosol, y estos intermedios pueden seguir siendo metabolizados en el citosol o
ser transportados a las mitocondrias para su utilización en el ciclo del ácido cítrico.

El aspartato formado en las mitocondrias por transaminación entre oxalacetato y glutamato puede ser
transportado al citosol, en donde actúa como donador de nitrógeno en la reacción del ciclo de la urea catalizada
por la argininosuccinato sintetasa. Estas reacciones, que constituyen la desviación del aspartato-argininosuccinato,
proporcionan vínculos metabólicos entre las rutas separadas por las que se procesan los grupos amino y los
esqueletos carbonados de los aminoácidos.
La actividad del ciclo de la urea está
regulada a dos niveles
El flujo de nitrógeno a través del ciclo de la urea varía con la dieta de un organismo. Cuando la
dieta es mayoritariamente proteína, la utilización de los esqueletos carbonados de los
aminoácidos como combustible da lugar a la producción de mucha urea a partir del exceso de
grupos amino. Durante la inanición prolongada, en la que la degradación de proteína muscular
empieza a suministrar gran parte de la energía metabólica del organismo, también aumenta
sustancialmente la producción de urea.

Estos cambios en la demanda de actividad del ciclo de la urea se consiguen a largo plazo
mediante la regulación de las velocidades de síntesis de los cuatro enzimas del ciclo de la urea y
de la carbamil fosfato sintetasa I en el hígado.
Las cinco enzimas se sintetizan a velocidades más elevadas durante la inanición o en los animales
con dietas muy ricas en proteínas que en animales bien alimentados con dietas que contienen
principalmente glúcidos y grasas. Los animales con dietas carentes de proteínas producen niveles
más bajos de los enzimas del ciclo de la urea.

En una escala de tiempo más corta, la regulación alostérica de al menos una enzima clave ajusta
el flujo a través del ciclo de la urea. La primera enzima de la ruta, la carbamil fosfato sintetasa I,
está activada alostéricamente por el N-acetilglutamato, que es sintetizado a partir del acetil-CoA
y glutamato por la N-acetilglutamato sintasa. Este enzima cataliza el primer paso de la síntesis de
novo de la arginina a partir de glutamato en plantas y microorganismos. Los mamíferos, sin
embargo, tienen actividad N-acetilglutamato sintasa en el hígado, pero carecen del resto de
enzimas necesarias para convertir glutamato en arginina. Por tanto, el uso de N-acetilglutamato
para activar un paso en el ciclo de la urea resulta enigmático.
Defectos genéticos en el ciclo de la urea
pueden ser letales
Las personas con defectos genéticos en cualquiera de los enzimas que intervienen en la formación de urea no
pueden tolerar una dieta rica en proteínas. Los aminoácidos ingeridos en exceso con respecto a los
requerimientos diarios mínimos para la síntesis de proteínas se desaminan en el hígado, produciendo amoníaco
libre que no puede ser convertido en urea y exportado a la sangre, y el amoníaco es muy tóxico. Los humanos,
sin embargo, no podemos vivir de una dieta carente de proteína. Somos incapaces de sintetizar la mitad de los
20 aminoácidos estándar, y estos aminoácidos esenciales deben ser suministrados en la dieta.
A los pacientes con defectos en el ciclo de la urea se les aplican diversos tratamientos. La administración
cuidadosa de los ácidos aromáticos benzenoato o fenilacetato en la dieta puede ayudar a reducir los niveles de
amoníaco en la sangre. El benzenoato se convierte en benzenoil-CoA, que se combina con la glicina formando
hipurato. La glicina utilizada en esta reacción debe ser regenerada, y así el amoníaco se utiliza en la reacción de
la glicina sintasa. El fenilacetato se combina con glutamina para formar fenilacetilglutamina, y la subsiguiente
síntesis de glutamina sintasa ayuda a eliminar amoníaco. Tanto el hipurato como la fenilacetilglutamina son
compuestos no tóxicos que se excretan en la orina.
Otras terapias son más específicas de una determinada
deficiencia enzimática. La deficiencia de N-acetilglutamato
sintetasa tiene como resultado la ausencia del activador normal
de la carbamil fosfato sintetasa I. Este estado puede tratarse
administrando carbamil glutamato, un análogo del N-
acetilglutamato que es efectivo como activador de la carbamil
fosfato sintetasa I. Para las deficiencias en ornitina
transcarbamilasa, argininosuccinato sintetasa y argininosuccinato
liasa, es útil sumplementar la dieta con arginina. Muchos de estos
tratamientos deben ir acompañados de un control estricto de la
dieta y de suplementos de los aminoácidos esenciales. En los
pocos casos de deficiencia de arginasa, la arginina, el sustrato del
enzima defectivo, debe excluirse en la dieta.
El hábitat natural determina la ruta de
excreción del nitrógeno
La síntesis de urea no es la única ruta, ni siquiera la más común, para excretar el amoníaco. La base para las
diferentes formas moleculares en que se excretan los grupos amino se encuentra en la anatomía y en la fisiología
de los organismos en relación con su hábitat natural. Las bacterias y los protozoos simplemente liberan el amoníaco
en su entorno acuoso, en el que se diluye, con lo que se convierte en una forma inocua. En los peces óseos
(animales amonotélicos), el hígado es el lugar principal del catabolismo de los aminoácidos. El amonio producido
por transdesaminación se libera simplemente del hígado a la sangre para su transporte a las branquias, y es
rápidamente eliminado de la sangre a medida que el agua pasa a través de las branquias. Así pues, los peces óseos
no requieren un complejo sistema urinario.
En las aves y reptiles, la disponibilidad de agua para el proceso excretor constituye una consideración especialmente
importante. La excreción de urea en la orina requiere la excreción simultánea de una cantidad relativamente grande
de agua; el peso constituiría un impedimento para las aves en vuelo, mientras que los reptiles que viven en
ambientes áridos no pueden tener agua sobrante. Estos animales convierten el nitrógeno amínico en purinas, las
cuales se catabolizan a ácido úrico, un compuesto bastante insoluble que se excreta en las heces en forma de masa
semisólida de cristales de ácido úrico. Para tener la ventaja de excretar el nitrógeno amínico en esta forma, las aves y
reptiles llevan a cabo un trabajo metabólico considerable; la ruta desde los grupos amino de los aminoácidos a las
purinas y al ácido úrico es un proceso complejo y que requiere energía.
Aminoacidos
Un aminoácido es una molécula orgánica con un grupo amino (-NH2) y un grupo carboxilo (-COOH).1 Los aminoácidos más
frecuentes y de mayor interés son aquellos que forman parte de las proteínas. Dos aminoácidos se combinan en una
reacción de condensación entre el grupo amino de uno y el carboxilo del otro, liberándose una molécula de agua y
formando un enlace amida que se denomina enlace peptídico; estos dos "residuos" de aminoácido forman un dipéptido.
Si se une un tercer aminoácido se forma un tripéptido y así, sucesivamente, hasta formar un polipéptido. Esta reacción
tiene lugar de manera natural dentro de las células, en los ribosomas.
Todos los aminoácidos componentes de las proteínas son L-alfa-aminoácidos. Esto significa que el grupo amino está unido
al carbono contiguo al grupo carboxilo (carbono alfa) o, dicho de otro modo, que tanto el carboxilo como el amino están
unidos al mismo carbono; además, a este carbono alfa se unen un hidrógeno y una cadena (habitualmente denominada
cadena lateral o radical R) de estructura variable, que determina la identidad y las propiedades de cada uno de los
diferentes aminoácidos. Existen cientos de radicales por lo que se conocen cientos de aminoácidos diferentes, pero sólo 22
(los dos últimos fueron descubiertos en los años 1986 -selenocisteína- y 2002 -pirrolisina-)2 forman parte de las proteínas y
tienen codones específicos en el código genético.
La unión de varios aminoácidos da lugar a cadenas llamadas péptidos o polipéptidos, que se denominan proteínas cuando
la cadena polipeptídica supera una cierta longitud (entre 50 y 100 residuos aminoácidos, dependiendo de los autores) o la
masa molecular total supera las 5000 uma y, especialmente, cuando tienen una estructura tridimensional estable definida.
Estructura general de un aminoácido
La estructura general de un alfa-aminoácido se establece por la presencia de un carbono central
(alfa) unido a un grupo carboxilo (rojo en la figura), un grupo amino (verde), un hidrógeno (en
negro) y la cadena lateral (azul):
“R” representa la “cadena lateral”, específica para cada
aminoácido. Tanto el carboxilo como el amino son grupos
funcionales susceptibles de ionización dependiendo de los
cambios de pH, por eso ningún aminoácido en disolución se
encuentra realmente en la forma representada en la figura,
sino que se encuentra ionizado.

Dependiendo de las sustancias que actúen en las cadenas laterales, los aminoácidos se comportaran de distintas maneras, de
manera general a pH bajo (ácido), los aminoácidos se encuentran mayoritariamente en su forma catiónica (con carga positiva),
mientras que a pH alto (básico) se encuentran en su forma aniónica (con carga negativa).

Cuando el pH es igual al punto isoeléctrico (PI) observamos que el grupo carboxilo es desprotonado formándose el anión
carboxilo, en el caso inverso el grupo amino se protona formándose el catión amonio, a esta configuración en disolución acuosa
(que es la forma más común de encontrarlos) se le conoce como zwitterión, donde se encuentra en una forma dipolar (neutra
con carga dipolar + y -, con una carga global de 0).

La mayoría de los alfa-aminoácidos son aminas primarias, siendo 19 los que comparten esta característica, esto debido a que solo
difieren en la cadena lateral. Solo la prolina es una amina secundaria, pues los átomos de N y del carbono alfa se encuentran
dentro de un anillo.
Clasificación
Existen muchas formas de clasificar los aminoácidos; las tres que se presentan a continuación son las más comunes.

Según las propiedades de su cadena

Los aminoácidos se clasifican habitualmente según las propiedades de su cadena lateral:

 Neutros polares, polares o hidrófilos: serina (Ser, S), treonina (Thr, T), glutamina (Gln, Q), asparagina (Asn, N), tirosina (Tyr, Y),
cisteína (Cys, C).
 Neutros no polares, apolares o hidrófobos: alanina (Ala, A), valina (Val, V), leucina (Leu, L), isoleucina (Ile, I), metionina (Met,
M), prolina (Pro, P), fenilalanina (Phe, F), triptófano (Trp, W) y glicina (Gly, G).
 Con carga negativa o ácidos: ácido aspártico (Asp, D) y ácido glutámico (Glu, E).
 Con carga positiva o básicos: lisina (Lys, K), arginina (Arg, R) e histidina (His, H).
 Aromáticos: fenilalanina (Phe, F), tirosina (Tyr, Y), triptófano (Trp, W) y prolina (Pro, P) (ya incluidos en los grupos neutros
polares y neutros no polares).
Según su obtención
A los aminoácidos que deben ser captados como parte de A los aminoácidos que pueden sintetizarse en el propio
los alimentos y no pueden ser sintetizados por el organismo organismo se los conoce como no esenciales y son:
se los llama esenciales. La carencia de estos aminoácidos •Alanina (Ala, A)
en la dieta limita el desarrollo del organismo, ya que no es •Prolina (Pro, P)
posible reponer las células de los tejidos que mueren o •Glicina (Gly, G)
crear tejidos nuevos, en el caso del crecimiento. Para el ser •Serina (Ser, S)
humano, los aminoácidos esenciales son: •Cisteína (Cys, C) **
•Valina (Val, V) •Asparagina (Asn, N)
•Leucina (Leu, L) •Glutamina (Gln, Q)
•Treonina (Thr, T) •Tirosina (Tyr, Y) **
•Lisina (Lys, K) •Ácido aspártico (Asp, D)
•Triptófano (Trp, W) •Ácido glutámico (Glu, E)
•Histidina (His, H) * •Selenocisteína (Sec, U)
•Fenilalanina (Phe, F) •Pirrolisina (Pyl, O)
•Isoleucina (Ile, I)
•Arginina (Arg, R) *
•Metionina (Met, M)

Estas clasificaciones sobre aminoácidos esenciales varían según la especie. Se han aislado cepas de bacterias con requerimientos
diferentes de cada tipo de aminoácido. Para algunos aminoácidos hay dudas sobre si son esenciales en algunas especies, según
diferentes autores.
Según la ubicación del grupo amino
•Alfa-aminoácidos: El grupo amino está ubicado en el carbono n.º 2 de la cadena, es
decir el primer carbono a continuación del grupo carboxilo (históricamente este
carbono se denomina carbono alfa). La mayoría de las proteínas están compuestas
por residuos de alfa-aminoácidos enlazados mediante enlaces amida (enlaces
peptídicos).
•Beta-aminoácidos: El grupo amino está ubicado en el carbono n.º 3 de la cadena, es
decir en el segundo carbono a continuación del grupo carboxilo.
•Gamma-aminoácidos: El grupo amino está ubicado en el carbono n.º 4 de la cadena,
es decir en el tercer carbono a continuación del grupo carboxilo.
Aminoácidos codificados en el genoma
Los aminoácidos proteicos, canónicos o naturales son aquellos que están codificados en el
genoma; para la mayoría de los seres vivos son 20: alanina, arginina, asparagina, aspartato,
cisteína, fenilalanina, glicina, glutamato, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina,
metionina, prolina, serina, tirosina, treonina, triptófano y valina.

Sin embargo, hay excepciones: en algunos seres vivos el código genético tiene pequeñas
modificaciones y puede codificar otros aminoácidos. El aminoácido número 21 es la
selenocisteína, que aparece tanto en eucariotas como procariotas y arqueas, y el número 22 es
la pirrolisina que aparece solo en arqueas.3 4 5
Aminoácidos modificados
Modificaciones postraduccionales de los 20 aminoácidos codificados genéticamente conducen a la formación de más de 100
derivados de los aminoácidos. Las modificaciones de los aminoácidos juegan con frecuencia un papel de gran importancia en
la específica funcionalidad de una proteína.

Son numerosos los ejemplos de modificación postraduccional de aminoácidos. La formación de puentes disulfuro, claves en la
estabilización de la estructura terciaria de las proteínas, está catalizada por una disulfuro-isomerasa. En las histonas tiene
lugar la metilación de las lisinas. En el colágeno abunda el aminoácido 4-hidroxiprolina, que es el resultado de la hidroxilación
de la prolina. La metionina inicial de todos los polipéptidos (codificada por el codón de inicio AUG) casi siempre se elimina por
proteólisis.6

Algunos aminoácidos no proteicos tienen función propia, por ejemplo como neurotransmisores o vitaminas. Por ejemplo, la
beta-alanina o el ácido gamma-aminobutírico (GABA). Existen muchos aminoácidos no proteicos que juegan papeles distintos
en la naturaleza y pueden provenir o no de aminoácidos
Ejemplos de estos aminoácidos no proteínicos son:

•Norvalina •Quinurenina
•Sarcosina •Norleucina •Nicotianina
•Etilglicina o ácido α- •Ciclopentenilglicina •Ácido 2-azetidincarboxílico
•beta-alanina •β-(4-hidroxibenzotiazol-6-il)alanina
aminobutírico (AABA)
•Ácido djencólico •Ácido gamma-aminobutírico •β-(2-metil-4-hidroxibenzotiazol-6-il)-alanina
•Hipoglicinas A y B •Ácido iboténico •Indospicina
•Mimosina •Ácido pipecólico •Nε-(indol-3-acetil)lisina
•Aliina •Ácido guanidinacético •(p-hidroximetil)fenilalanina
•Canalina •Taurina •0-etil-L-homoserina, aislada de 
•Canavanina •Ácido trans-2-amino-5-cloro-4-hexenoico Corynebacterium ethanolaminophilum
•Ornitina •Ácido trans-2-amino-5-cloro-6-hidroxi-4-hexe
•5-Hidroxitriptófano
noico
•Homometionina •Ácido licopérdico, aislado de Lycoperdon
•Ácido 2-amino-4-cloro-4-pentenoico
•Homoserina perlatum
•Ácido diaminopimélico
•Homoarginina •Ácido lentínico
•Semialdehído aspártico
•Homofenilalanina •Ácido estizolobínico
•Semialdehído glutámico
•Homocisteína •Ácido estizolóbico
•Citrulina
•Homoleucina •Tiroxina
•DOPA
•Cistationina •Azoxibacilina
Reacciones de los aminoácidos
Los aminoácidos sufren en los seres vivos tres reacciones principales que se inician cuando un
aminoácido se une con el fosfato de piridoxal formando una base de Schiff o aldimina. De ahí en
adelante la transformación depende de las enzimas, que tienen en común el uso del fosfato de
piridoxal como coenzima. Las reacciones que se desencadenan pueden ser:
1.La transaminación, que necesita la participación de un α-cetoácido;
2.La descarboxilación;
3.La racemización, que es la conversión de un compuesto L en D, o viceversa. Aunque en las proteínas
los aminoácidos están presentes únicamente en la configuración L, en las bacterias podemos
encontrar algunos D-aminoácidos formando parte de péptidos pequeños.
Cadena de transporte de electrones
La cadena de transporte de electrones es una serie de mecanismos de electrones que se encuentran en la
membrana plasmática de bacterias, en la membrana interna mitocondrial o en las membranas tilacoidales, que
mediante reacciones bioquímicas producen trifosfato de adenosina (ATP), que es el compuesto energético que
utilizan los seres vivos. Solo dos fuentes de energía son utilizadas por los organismos vivos: reacciones de
reducción-oxidación y la luz solar (fotosíntesis). Los organismos que utilizan las reacciones redox para producir
ATP se les conoce con el nombre de quimioautótrofos, mientras que los que utilizan la luz solar para tal evento se
les conoce por el nombre de fotoautótrofos. Ambos tipos de organismos utilizan sus cadenas de transporte de
electrones para convertir la energía en ATP.
Conceptos generales
La misión de la cadena transportadora de electrones es la de crear un gradiente electroquímico que se
utiliza para la síntesis de ATP. Dicho gradiente electroquímico se consigue mediante el flujo de
electrones entre diversas sustancias de esta cadena que favorecen en último caso la translocación de
protones que generan el gradiente anteriormente mencionado. De esta forma podemos deducir la
existencia de tres procesos totalmente dependientes:
•un flujo de electrones desde sustancias individuales;
•un uso de la energía desprendida de ese flujo de electrones que se utiliza para la translocación de
protones en contra de gradiente, por lo que energéticamente estamos hablando de un proceso
desfavorable;
•un uso de ese gradiente electroquímico para la formación de ATP mediante un proceso favorable
desde un punto de vista energético.
Antecedentes
Las reacciones redox son reacciones químicas en las cuales los electrones son transferidos desde
una molécula donadora hacia una molécula aceptora. La fuerza que conduce a esta clase de
reacciones es la energía libre de Gibbs de los reactivos y los productos. La energía libre de Gibbs
es la energía disponible para realizar un trabajo. Ninguna reacción que incremente la energía
libre de Gibbs total de un sistema se realizará de forma espontánea.

La transferencia de electrones desde moléculas altamente energéticas (donadoras) hacia


moléculas de bajo poder energético (aceptoras) puede ser espaciado en una serie de reacciones
redox intermediarias, que en definitiva forman una cadena de transporte. El hecho de que estas
reacciones sean termodinámicamente posibles no significa que puedan ocurrir; por ejemplo una
mezcla de hidrógeno y oxígeno no entra en ignición de forma espontánea, se requiere
suplementar cierta energía de activación o bajar la energía de activación de la reacción
Los sistemas biológicos usan estructuras complejas que reducen la energía de activación de las reacciones bioquímicas.

El transporte de electrones se realiza mediante reacciones que son termodinámicamente favorables, y han sido acopladas a
reacciones que termodinámicamente no lo son, como por ejemplo son la separación de carga, la creación de un gradiente
osmótico o el cootransporte. De esta forma, la energía libre del sistema baja y hace posible que el proceso se lleve a cabo. Las
macromoléculas biológicas que catalizan este tipo de reacciones desfavorables, termodinámicamente hablando, se han
encontrado en todas las formas de vida conocidas, y solo realizan estas funciones si y solo si están acopladas a reacciones
termodinámicas favorables y que ocurran a la vez de las que no lo son.

La cadena de transporte de electrones produce energía para la formación de un gradiente electroquímico, es decir se utiliza ese
flujo para el transporte de sustancias a través de membrana. Este gradiente se utiliza para realizar, posteriormente un trabajo
mecánico, como puede ser la rotación de un flagelo bacteriano o la síntesis de ATP, que es imprescindible para un organismo.
Esta cadena también consiste en una serie de transportadores que actúan secuencialmente, los cuales son generalmente
proteínas integrales de membrana con grupos prostéticos capaces de aceptar y/o donar 1 o 2 electrones.

El ATP también se puede obtener de otras formas, como por ejemplo en la fosforilación a nivel de sustrato. Existen organismos
que obtienen el ATP exclusivamente mediante fermentación, pero en la mayoría de los casos la generación de grandes
cantidades de ATP se realiza a través de cadenas de transportes de electrones.
Cadenas de transporte de electrones en mitocondrias[editar]
Las células de la mayoría de eucariotas contienen orgánulos intracelulares conocidos con el nombre de mitocondrias que
producen ATP. Las fuentes de energía como la glucosa son inicialmente metabolizados en el citoplasma y los productos
obtenidos son llevados al interior de la mitocondria donde se continua el catabolismo usando rutas metabólicas que
incluyen el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, la beta oxidación de los ácidos grasos y la oxidación de los aminoácidos.

El resultado final de estas rutas es la producción de dos donadores de electrones: NADH y FADH2. Los electrones de estos
dos donadores son pasados a través de la cadena de electrones hasta el oxígeno, el cual se reduce para formar agua. Esto es
un proceso de múltiples pasos que ocurren en la membrana mitocondrial interna. Las enzimas que catalizan estas
reacciones tienen la notable capacidad de crear simultáneamente un gradiente de protones a través de la membrana,
produciendo un estado altamente energético con el potencial de generar trabajo. Mientras el transporte de electrones
ocurre con una alta eficiencia, un pequeño porcentaje de electrones son prematuramente extraídos del oxígeno, resultando
en la formación de un radical libre tóxico: el superóxido. En los últimos años se ha descubierto que los complejos de la
cadena de transporte de electrones suelen juntarse unas con otras formando estructuras proteínicas mayores que se
nombran supercomplejos respiratorios.

.
Estos supercomplejos suelen estar formados únicamente por los complejos I, III y IV en plantas, mientras que en
mamíferos se les han encontrado en conjunto con complejo II también. Se ha propuesto que la función de la formación de
los supercomplejos respiratorios es la canalización de los electrones a través de los complejos I, III y IV, con la finalidad de
agilizar el transporte de electrones, regular la formación de radicales de oxígeno o incrementar la eficiencia de producción
de ATP por medio de la exclusión de la alternativa oxidasa o de las NAD(P)H dehidrogenasas del tipo II del transporte de
electrones. De esta forma únicamente las proteínas que tienen la capacidad de transportar protones a través de la
membrana interna de las mitocondrias y que por lo mismo contribuyen a la formación del gradiente electroquímico para
la producción de ATP estarían incluidas en la estructura de los supercomplejos.

El parecido entre las mitocondrias intracelulares y las bacterias de vida libre es altísimo. El conocimiento de la estructura,
la funcionalidad y las similitudes en el ADN entre mitocondrias y las bacterias prueban fuertemente el origen
endosimbiótico de las mitocondrias. Es decir, hay fuertes pruebas que indican que las células eucarióticas primitivas
incorporaron bacterias, que debido a las fuerzas selectivas de la evolución se han trasformado en un orgánulo de estas
Transportadores redox mitocondriales
Se han identificado cuatro complejos enzimáticos unidos a membrana interna mitocondrial. Tres
de ellos son complejos transmembrana, que están embebidos en la membrana interna, mientras
que el otro está asociado a membrana. Los tres complejos transmembrana tienen la capacidad
de actuar como bombas de protones. El flujo de electrones global se esquematiza de la siguiente
forma:
NADH → Complejo I → Q → Complejo III → Citocromo c → Complejo IV → H2O

Complejo II
Complejo I
El complejo I o NADH deshidrogenasa o NADH:ubiquinona oxidoreductasa (EC 1.6.5.3) capta dos electrones del NADH y los
transfiere a un transportador liposoluble denominado ubiquinona (Q). El producto reducido, que se conoce con el nombre de
ubiquinol (QH2) puede difundir libremente por la membrana. Al mismo tiempo, el Complejo I transloca cuatro protones a través
de membrana y produce un gradiente de protones.

El flujo de electrones ocurre de la siguiente forma:

El NADH es oxidado a NAD+, y reduce al FMN a FMNH2 en un único paso que implica a dos electrones. El siguiente
transportador de electrones es un centro Fe-S que solo puede aceptar un electrón y trasferirlo a la ubiquinona generando una
forma reducida, denominada semiquinona. Esta semiquinona vuelve a reducirse con el otro electrón que quedaba, generando
el ubiquinol, QH2. Durante este proceso, cuatro protones se translocan a través de la membrana interna mitocondrial, desde la
matriz hacia el espacio intermembrana.

Complejo II
El Complejo II o succinato deshidrogenasa; [1] EC 1.3.5.1 no es una bomba de protones. Además es la única enzima del ciclo
de Krebs asociado a membrana. Antes de que este complejo actúe, el FADH2 se forma durante la conversión de succinato en
fumarato en el ciclo del ácido cítrico. A continuación los electrones son transferidos por medio de una serie de centros FeS
hacia Q. EL glicerol-3-fosfato y el acetil-CoA también transfieren electrones a Q mediante vías diferentes en que participan
flavoproteínas.
Complejo III
El complejo III o complejo citocromo bc1; EC 1.10.2.2, obtiene dos
electrones desde QH2 y los transfiere a dos moléculas de citocromo c,
que es un transportador de electrones hidrosoluble que se encuentra
en el espacio intermembrana de la mitocondria. Al mismo tiempo,
transloca cuatro protones a través de la membrana por los dos
electrones transportados desde el ubiquinol.
Complejo IV
El complejo IV o citocromo c oxidasa; EC 1.9.3.1 capta cuatro electrones
de las cuatro moléculas de citocromo c y se transfieren al oxígeno (O2),
para producir dos moléculas de agua (H2O). Al mismo tiempo, se
translocan cuatro protones al espacio intermembrana, por los cuatro
electrones. Además "desaparecen" de la matriz 2 protones que forman
parte del H2O
Acoplamiento con la fosforilación
oxidativa
La hipótesis del acoplamiento quimiosmótico, lo que el valió el Premio Nobel de Química a Peter D. Mitchell, explica que la
cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa están acopladas por el gradiente de protones. El flujo de
protones crea un gradiente de pH y un gradiente electroquímico. Este gradiente de protones es usado por la ATP sintasa para
formar ATP vía la fosforilación oxidativa. La ATP sintasa actúa como un canal de iones que "devuelve" los protones a la matriz
mitocondrial. Durante esta vuelta, la energía libre de Gibbs producida durante la generación de las formas oxidadas de los
transportadores de electrones es liberada. Esta energía es utilizada por la síntesis de ATP, catalizada por el componente F1 del
complejo FOF1 ATP sintasa.
El acoplamiento con la fosforilación oxidativa es un paso clave en la producción de ATP. Sin embargo, en ciertas ocasiones
desacoplarlo puede tener usos biológicos. En la membrana interna mitocondrial de los tejidos adiposos marrones existe una
gran cantidad de termogenina, que es una proteína desacopladora, que actúa como una vía alternativa para el regreso de los
protones a la matriz. Esto resulta en consumo de la energía en termogénesis en vez de utilizarse para la producción de ATP. Esto
puede ser útil para generar calor cuando sea necesario, por ejemplo en invierno o durante la hibernación de ciertos animales.
También se conocen desacoplantes sintéticos como el caso del 2,4-dinitrofenol, que se ha usado como pesticida, debido a su
alta toxicidad.
Resumen
La cadena de transporte de electrones mitocondrial utiliza electrones desde un donador ya sea
NADH o FADH 2 y los pasa a un aceptor de electrones final, como el O2, mediante una serie de
reacciones redox. Estas reacciones están acopladas a la creación de un gradiente de protones
generado por los complejos I, III y IV. Dicho gradiente es utilizado para generar ATP mediante la
ATP sintasa.
Las reacciones catalizadas por los complejos I y III están en equilibrio. Las concentraciones de
reactivos y productos son aproximadamente los mismos. Esto significa que estas reacciones son
reversibles al incrementar la concentración de producto.
Cadena transportadora de electrones en
bacterias
En eucariotas, el NADH es el donador de electrones más importante. En procariotas, es decir bacterias y arqueas la
situación es algo más complicada, debido a que hay un gran número de donante de electrones y un gran número
de aceptores. Si generalizamos el transporte en bacterias este podría quedar de la siguiente forma:
Donador Donador Donador
↓ ↓
Aceptor Aceptor
Es posible que los electrones entren a la cadena en tres niveles: un nivel en donde participa una deshidrogenasa,
otro en la que actúa un reservorio de quinonas, o en un nivel en el que actúa un transportador móvil como es el
citocromo. Estos niveles corresponden a sucesivos potenciales redox más positivos o sucesivas bajadas de las
diferencias en el potencial relativo en los aceptores de electrones. En otras palabras, corresponden a cambios cada
vez menores en la energía libre de Gibbs.
Las bacterias pueden usar múltiples cadenas de transporte de electrones, e incluso
simultáneamente. Las bacterias pueden usar varios donadores diferentes de electrones. Por
ejemplo, Escherichia coli, cuando crece en condiciones aeróbicas usando glucosa como
fuente de energía, usa dos NADH deshidrogenasas diferentes y dos quinol oxidasas
diferentes, un total de cuatro cadenas de transporte que funcionan simultáneamente.

Las bacterias también generan un gradiente de protones, para ello utilizan al menos tres
bombas de protones, al igual que las mitocondrias, aunque se han descrito casos en los que
solo existen dos o incluso una. Evidentemente siempre tiene que existir al menos una bomba
de protones para poder generar el gradiente electroquímico, que es esencial para la
generación de ATP
Donadores de electrones
En la biosfera actual, los donadores de electrones más comunes son las moléculas orgánicas. Los
organismos que usan moléculas orgánicas como fuente de energía son conocidos como
organotrofos. Sin embargo, existen procariotas que son capaces de utilizar fuentes inorgánicas
como fuente de energía y se les conoce por ello con el nombre de litotrofos. Estos donadores
inorgánicos incluyen al hidrógeno, al monóxido de carbono, el amonio, el nitrito, sulfuro, y el ion
ferroso. Los litotrofos se han observado creciendo en formaciones de rocas a centenares de
metros bajo la superficie de la Tierra.

El uso de donadores de electrones inorgánicos como fuente de energía es de particular interés


en el estudio de la evolución. Este tipo de metabolismo tuvo que ser el antececesor de los
actuales modelos de organotrofos.
Deshidrogenasas
Las bacterias pueden usar un gran número de donadores de electrones. Cuando utilizan materia orgánica como
fuente de energía, el donador puede ser el NADH o el succinato, en tal caso los electrones entran a la cadena de
transporte mediante la NADH deshidrogenasa, que es similar al complejo I mitocondrial, o bien mediante la
succinato deshidrogena, que es similar al complejo II. Otras deshidrogenasas pueden ser utilizadas dependiendo
del donador; ejemplos pueden ser la formato deshidrogenasa, la lactato deshidrogenasa, la gliceraldehído-3-
fosfato deshidrogenasa, H2 deshidrogenasa, también conocida por el nombre de hidrogenasa, y etc. Algunas de
estas deshidrogenasas también actúan como bombas de protones, otras simplemente donan los electrones al
reservorio de quinonas. La mayoría de las deshidrogenasas son sintetizadas solo en caso de necesidad, por lo
que dependiendo del ambiente en el que se encuentra podremos detectar una o varias de estas
deshidrogenasas. Las bacterias son capaces por tanto de realizar una regulación transcripcional de las mismas
Transportadores de quinona
Las quinonas son transportadores móviles liposolubles. En general desempeñan las mismas
funciones que la quinona mitocondrial, aunque las bacterias presenten quinonas específicas
como son por ejemplo la ubiquinona o la menaquinona.
Bombas de protones
Se considera como bomba de protones cualquier proceso que genere un gradiente de protones
a través de la membrana. Los protones pueden ser movidos físicamente a través de la
membrana, como es el caso de los complejos I y IV de las mitocondrias. El mismo efecto se
observa cuando los electrones se mueven en la dirección opuesta. El resultado es la
desaparición de protones de la matriz y la aparición de protones en el espacio intermembrana.
Este es el caso del complejo III de las mitocondrias, en el cual se observa el ciclo Q. Algunas
deshidrogenasas son bombas de protones, otras no. La mayoría de las oxidasas y la mayoría de
las reductasas si lo son, aunque existen excepciones. El citocromo bc1 es una bomba de
protones en muchas bacterias, aunque no en todas (por ejemplo, Escherichia coli es una
excepción).
Citocromos
Los citocromos son proteínas que contienen porfirinas que tienen ligado un átomo de hierro.
Existen citocromos que son hidrosolubles, otros que son liposolubles. Otra peculiaridad es que
existen citocromos móviles como por ejemplo el citocromo c. Aunque la gran mayoría funcionan
asociadas a macromoléculas como pueden ser los complejos III y IV.
Oxidasas y reductasas terminales
Cuando una bacteria crece en ambientes aeróbicos, el aceptor final de los electrones es
reducido hasta agua por una enzima que se denomina oxidasa. Cuando una bacteria crece en
ambientes de hipoxia, el aceptor de electrones es reducido por una enzima que se denomina
reductasa. En las mitocondrias el complejo terminal es la citocromo oxidasa, pero las bacterias
aeróbicas pueden utilizar varias oxidasas. Escherichia coli, no presenta citocromo oxidasa, por lo
que en condiciones aeróbicas utiliza dos quinol oxidasa diferentes para reducir el oxígeno a
agua. Ambas quinol oxidasas actúan a su vez como bombas de protones.

Las bacterias anaeróbicas no pueden utilizar el oxígeno como aceptor final de los electrones, por
lo que requieren reductasas especializadas para cada una de los aceptores. Escherichia coli
puede usar, por ejemplo, una fumarato reductasa, la nitrato reductasa, la nitrito reductasa o la
DMSO reductasa dependiendo de si existen esos aceptores en el medio en el que estás
creciendo.
Aceptores de electrones
Al igual que existen un gran número de donadores de electrones, también existen un gran
número de aceptores que pueden ser de ambos tipos, es decir de origen orgánico o inorgánico.
Si el oxígeno está disponible, se usará como aceptor, ya que genera mayor producción
energética. En los ambientes anaeróbicos, se puede utilizar NO3-, NO2-, Fe3+, SO42-, CO2 y
pequeñas moléculas orgánicas como por ejemplo el fumarato.
Resumen
En general, las cadenas de transporte de electrones bacterianas son inducibles. Según el medio
en el que estén creciendo, las bacterias sintetizarán distintos complejos transmembranas que
producirán diferentes transportes en sus membranas.
Cadena de transporte de electrones
fotosintética
En la fosforilación oxidativa, los electrones se transfieren desde un donador de electrones de
alta energía hasta un aceptor a través de una cadena de transporte de electrones. En la
fotofosforilación, se usa la energía de la luz solar para crear un donador de electrones altamente
energético y un aceptor de esos electrones. Los electrones se transfieren desde el donador
hasta el aceptor a través de una cadena de transporte totalmente diferente a la que se observa
en las mitocondrias.

La cadena de transporte de electrones fotosintética tiene varias similitudes con la cadena


oxidativa. Tienen transportadores móviles, transportadores liposolubles y móviles,
transportadores hidrosolubles y bombas de protones, que se encargan de generar el gradiente
electroquímico.

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