La ruta de las pentosas fosfato (PPP).

La ruta de las pentosas fosfato, del fosfogluconato o de las hexosas fosfato ocurre en el citoplasma. Es fuente
de NADPH y ribosa5P para biosíntesis de ácidos nucleicos. Tiene una fase oxidativa (generación de NADPH) y otra
no oxidativa (interconversión no oxidativa de azúcares).

> Fase oxidativa de la RPF.

Se pasa de una hexosa a una pentosa. Consiste en dos oxidaciones que convierten la glucosa 6P en ribulosa 5P y
reducen el NADP+ a NADPH.
 La principal y primera enzima es la G6PDH o G6PD (glucosa 6P deshidrogenasa).
 La segunda enzima es la fosfoglucolactonasa que forma el 6-fosfogluconato que es un metabolito exclusivo de esta
ruta y por eso da nombre a la misma.
 La tercera enzima y última de esta fase es la 6-fosfogluconato deshidrogenasa que forma la ribulosa5P.
> Balance de la fase oxidativa.
Glucosa6P + 2NADP+ + H2O  Ribulosa5P + 2NADPH + 2H+ + CO2

> Fase no oxidativa.

Comprende pasos que convierten pentosas fosfato en glucosa6P, la cual inicia el ciclo de nuevo. En esta rama
existen 4 tipos de reacciones:
 Fosfopentosa isomerasa: convierte una cetosa (ribulosa) en aldosa (ribosa).
 Fosfopentosa epimerasa: epimeriza[1] el C3 (convierte ribulosa en xilulosa).
 Transaldolasa: transfiere unidades de 3C.
 Transcetolasa: transfiere unidades de 2C.
En esta fase se utilizan 3 ribulosas5P para formar 2 fructosas6P y un gliceroaldehido3P.
Todas las reacciones de la rama no oxidativa pueden ocurrir en sentido contrario ya que son próximas al equilibrio.
> Balance de la fase no oxidativa.
3Ribulosa5P (3x5C)  2Fructosa6P (2x6C) + gliceroaldehido3P (3C)
> Balance global.
3Glucosa6P + 6NADP+ + 3H2O  3Ribulosa5P + 6NADPH + 6H+ + 3CO2

> Relación de la ruta PPP con otros procesos metabólicos.

Procesos que requieren NADPH:
· Síntesis
· Detoxificación

> Regulación de la ruta PPP.

La entrada de glucosa6P en la ruta de las pentosas fosfato (RPF) es controlada por la concentración celular de
NADPH que es un fuerte inhibidor de la G6PDH. Como el NADPH es utilizado en varias rutas metabólicas la inhibición
se suaviza y la enzima se acelera para producir más NADPH.
La síntesis de G6PDH se induce por el incremento de la ratio insulina/glucagón después de una comida con alto
contenido en carbohidratos. Esto es fundamental para la síntesis de ácidos grasos.

> Funcionamiento de la RPF en 4 situaciones metabólicas.

1) Variaciones del flujo de la RPF (supuesto 1): las necesidades de NADPH y ribosa5P son iguales.
La reacción predominante en estas condiciones es la formación de dos NADPH y una ribosa5P a partir de la glucosa
6P utilizando la fase oxidativa de la vía de las PPP.
2) Variaciones del flujo de la RPF (supuesto 2): la célula necesita más ribosa5P que NADPH.
Las células en división rápida necesitan ribosa5P para la síntesis de nucleótidos precursores del DNA.
La glucosa6P se convierte en F6P y G3P por la glucólisis y estos dos intermediarios se convierten en ribosa5P por
las reacciones de la fase no oxidativa.

3) Variaciones del flujo de la RPF (supuesto 3): se requiere mucho más NADPH que ribosa5P.
El tejido adiposo requiere un elevado nivel de NADPH para la síntesis de ácidos grasos. La glucosa6P se oxida
completamente a CO2 generando NADPH.
Se emplea la gluconeogénesis para que vuelva a repetirse la fase oxidativa.

4) Variaciones del flujo de la RPF (supuesto 4): se requiere NADPH y ATP pero no se necesita ribosa5P.
G6P se convierte en ribulosa5P que se convierte en F6P y G3P (fase no oxidativa) que siguen a la glucólisis hasta
piruvato en lugar de revertir a G6P. Se generan simultáneamente ATP, NADPH y 5/6 C de la glucosa6P aparecen
en el piruvato.

> El glutatión.
Es un tripéptido formado por glutamato, cisteína y glicina que combate el estrés oxidativo que se produce en las
células al combatir los ROS por lo que es muy importante en el estrés oxidativo mitocondrial. Es muy importante en
los glóbulos rojos. Existe en dos formas:
- GSH: reducido
- GSSH: oxidado
Cuando se forman ROS como H2O2 son eliminados por la glutatión peroxidasa. El GSH cede su H al H2O2 resultando
GSSH y dos moléculas de agua. El glutatión reductasa pasa GSSH a GSH con aporte de NADPH y para regenerar
el NADPH se emplea la ruta de las pentosas fosfato.

> Deficiencia en G6PDH o G6PD.

La deficiencia en G6PDH es el defecto enzimático hereditario más común en nuestra especie. Se calcula que está
presente en más de 400 millones de personas en todo el mundo. Es un desorden genético ligado al cromosoma
X que provoca una anemia hemolítica (glóbulos rojos se destruyen) como respuesta a una infección o al consumo
de determinados alimentos (habas) o medicamentos que generan ROS y producen daño celular en los hematíes.
Las moléculas de Hb no pueden permanecer en estado reducido y se entrelazan unas con otras formando
corpúsculos de Heinz en las membranas lesionadas se deforman y la célula acaba lisiándose. Primaquina (fármaco
antipalúdico) & divicina (compuesto de las habas).
¿Por qué la deficiencia en G6PD afecta especialmente a los glóbulos rojos?
Los glóbulos rojos tienen mitocondrias por lo que la única fuente de G6PDH es la ruta de las PPP, las que tienen
mitocondrias son el sistema de la reacción de la nicotinamida nucleótido transhidrogenasa que mantiene el glutatión
reducido:
NADH + NADP+  NAD+ + NADPH
El favismo es una enfermedad producida por el consumo de habas. La mayor parte de la población con mutaciones
en el gen de la G6PDH es asintomática hasta que come habas o sustancias antipalúdicas porque tienen una
sustancia que se llama divacina y provoca la formación de ROS e la incapacidad de reducir el GSSH a GSH.

> Malaria & deficiencia en G6PDH.

El paludismo o malaria es producida por Plasmodium falciparum y tiene una fase del ciclo en los glóbulos rojos. Este
plasmodio es sensible al estrés oxidativo y requiere GSH en su ciclo. Esto explica por qué hay una frecuencia tan
elevada del gen de la G6PDH mutado en ciertas poblaciones en dónde la malaria es endémica. El mosquito vector
de la enfermedad muere en el norte.