Capítulo 6 - Trastornos de La Sangre

Universidad
Hispanoamericana
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Fisiopatología de la enfermedad, 8e
Capítulo 6: Trastornos de la sangre
J. Ben Davoren; Gerald Hsu
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMAL

La sangre es un fluido extremadamente complejo, compuesto tanto por los elementos formes (glóbulos rojos, glóbulos blancos, plaquetas) como por
el plasma. Los glóbulos rojos (eritrocitos) son los elementos más comunes que la integran, transportan el oxígeno a las células del cuerpo a través de
su componente principal, la hemoglobina. Los glóbulos blancos generalmente están presentes en aproximadamente 1/700 de la cantidad de
eritrocitos y funcionan como mediadores de las respuestas inmunes a la infección y a otros estímulos de la inflamación. Las plaquetas son los
elementos formes que participan en la coagulación. El plasma es en gran parte agua, electrólitos y proteínas plasmáticas. Las proteínas plasmáticas
más importantes en la coagulación sanguínea son los factores de coagulación. Debido a que la sangre circula por todo el cuerpo, las alteraciones en la
fisiología de la sangre normal, ya sean de los elementos que la constituyen o de las proteínas plasmáticas, pueden tener consecuencias adversas
generalizadas.
ELEMENTOS FORMES DE LA SANGRE
Anatomía
A. Médula ósea y hematopoyesis
Si bien los elementos formes maduros de la sangre son muy diferentes entre sí tanto en su estructura como en su función, todas estas células se
desarrollan a partir de una población común de células madre hematopoyéticas, que reside en la médula ósea. El proceso de desarrollo se llama
hematopoyesis y representa una enorme tarea metabólica para el cuerpo. Más de 100 mil millones de células se producen cada día. Esto hace que la
médula ósea sea uno de los órganos más activos del cuerpo. En los adultos, la mayor parte de la médula activa reside en las vértebras, el esternón y las
costillas. En los niños, la médula es más activa en los huesos largos.
El proceso de diferenciación de células madre a eritrocitos maduros, granulocitos, linfocitos, monocitos o plaquetas se muestra en la figura 6–1. No
está claro exactamente qué eventos tempranos llevaron a las células madre a dividirse en un camino particular de desarrollo, pero están claramente
involucrados muchos péptidos diferentes, llamados citocinas (véase cuadro 6–1; véase también capítulo 3). Quizás debido a que los glóbulos blancos
maduros tienen una vida media mucho más corta en la circulación, en la médula ósea los precursores de los glóbulos blancos por lo general superan
en número a los precursores de los glóbulos rojos en una proporción de 3:1.
FIGURA 6–1
Hematopoyesis: Desarrollo de los elementos de la sangre formados a partir de las células madre de la médula ósea. Las células debajo de la línea
horizontal se encuentran en la sangre periférica normal. Se muestran las principales citocinas que estimulan el linaje de cada célula para diferenciarse
(CSF [colony-stimulating factor]: factor estimulante de colonias, EPO [erythropoietin]: eritropoyetina; G [granulocyte]: granulocito; IL [interleukin]:
interleuquina; M [macrophage]: macrófagos; SCF [stem cell factor]: factor de células madre; TPO [thrombopoietin]: trombopoyetina. Véase cuadro 6–1
para detalles.
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horizontal se encuentran en la sangre periférica normal. Se muestran las principales citocinas que estimulan el linaje de cada célula para diferenciarse
Universidad Hispanoamericana
(CSF [colony-stimulating factor]: factor estimulante de colonias, EPO [erythropoietin]: eritropoyetina; G [granulocyte]: granulocito; IL [interleukin]:
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interleuquina; M [macrophage]: macrófagos; SCF [stem cell factor]: factor de células madre; TPO [thrombopoietin]: trombopoyetina. Véase cuadro 6–1
para detalles.
(Reproducido con permiso de Ganong WF. Review of Medical Physiology. 22a. ed. Mc GrawHill; 2005.)

CUADRO 6–1
Citocinas que regulan la hematopoyesis
Citocinas Líneas celulares que estimula Fuente de citocinas
IL-1 Eritrocito Múltiples tipos de células

Granulocito
Megacariocito
Monocitos
IL-3 Eritrocito Linfocitos T

Granulocito
Megacariocito
Monocito
IL-4 Basófilo Linfocitos T
IL-5 Eosinófilo Linfocitos T
IL-6 Eritrocito Células endoteliales

Granulocito
Downloaded 2021121 4:22 P Your IP is 186.176.93.49 Fibroblastos
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Megacariocito Macrófagos Page 2 / 43
Monocitos
IL-11 Eritrocito Fibroblastos

(Reproducido con permiso de Ganong WF. Review of Medical Physiology. 22a. ed. Mc GrawHill; 2005.) Access Provided by:
CUADRO 6–1
Citocinas que regulan la hematopoyesis
Citocinas Líneas celulares que estimula Fuente de citocinas
IL-1 Eritrocito Múltiples tipos de células

Granulocito
Megacariocito
Monocitos
IL-3 Eritrocito Linfocitos T

Granulocito
Megacariocito
Monocito
IL-4 Basófilo Linfocitos T
IL-5 Eosinófilo Linfocitos T
IL-6 Eritrocito Células endoteliales

Granulocito Fibroblastos
Megacariocito Macrófagos
Monocitos
IL-11 Eritrocito Fibroblastos

Granulocito Osteoblastos
Megacariocito
Eritropoyetina Eritrocito Riñón

Células Kupffer del hígado
SCF Eritrocito Múltiples tipos de células

Granulocito
Megacariocito
Monocito
G-CSF Granulocito Células endoteliales

Fibroblastos
Monocitos
GM-CSF Eritrocito Células endoteliales

Granulocito Fibroblastos
Megacariocito Monocitos
Linfocito T
M-CSF Monocito Células endoteliales

Fibroblastos
Monocitos
Trombopoyetina Megacariocito Riñón, hígado
CSF: factor estimulante de colonias; G: granulocito; IL: interleuquina; M: macrófago; SCF: factor de las células madre.
La hormona principal que estimula la producción de los eritrocitos (eritropoyesis) es la eritropoyetina. Los riñones producen este péptido que
regula la producción de los glóbulos rojos mediante un sistema de retroalimentación: cuando los
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(anemia), el suministro de oxígeno a los riñones disminuye y los riñones producen más eritropoyetina, lo que hace que la médula produzca más
glóbulos rojos. Cuando los niveles de hemoglobina aumentan, los riñones producen menos eritropoyetina y la médula, menos glóbulos rojos.
Trombopoyetina Megacariocito Riñón, hígado
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CSF: factor estimulante de colonias; G: granulocito; IL: interleuquina; M: macrófago; SCF: factor de las células madre.
La hormona principal que estimula la producción de los eritrocitos (eritropoyesis) es la eritropoyetina. Los riñones producen este péptido que
regula la producción de los glóbulos rojos mediante un sistema de retroalimentación: cuando los niveles de hemoglobina en la sangre descienden
(anemia), el suministro de oxígeno a los riñones disminuye y los riñones producen más eritropoyetina, lo que hace que la médula produzca más
glóbulos rojos. Cuando los niveles de hemoglobina aumentan, los riñones producen menos eritropoyetina y la médula, menos glóbulos rojos.
Para los glóbulos blancos, la situación es más compleja. Las células más comunes son los granulocitos, llamados así porque sus citoplasmas están
llenos de gránulos. De estos, los neutrófilos son las células más prevalentes y las más importantes en la producción de la inflamación. La producción
de granulocitos (mielopoiesis) puede verse afectada por muchas citocinas en diferentes etapas del desarrollo. La figura 6–1 muestra que la
interleucina-3 (IL-3, interleukin-3), el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor) y el factor
estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF, granulocyte–macrophage colony-stimulating factor) son los más importantes. Las tres
proteínas se han purificado, secuenciado y clonado. Las dos últimas proteínas tienen un uso terapéutico. A diferencia del G-CSF, el GM-CSF también
estimula la maduración de una línea diferente de glóbulos blancos, la línea de monocitos-macrófagos. Estas células también forman parte del
sistema inmunológico (es decir, ingieren bacterias extrañas) y pueden residir en la piel y otros tejidos, no sólo en la sangre. Su función, junto con la de
las poblaciones de linfocitos B y T, se analiza más detalladamente en el capítulo 3.
Las plaquetas no son células, sino fragmentos de células multinucleadas más grandes en la médula, llamadas megacariocitos. Las plaquetas son
cruciales para la coagulación sanguínea normal. La producción de plaquetas también es estimulada por múltiples citocinas, pero depende
principalmente de la acción de IL-3, IL-6, IL-11 y la trombopoyetina (TPO, trombopoietin). Este péptido se produce en el hígado, el riñón, el músculo
esquelético y el estroma de la médula. Un modelo de trombopoyesis propone que la producción de TPO se produce a una concentración
determinada. Sin embargo, la cantidad de esta hormona libre para interactuar con los precursores de las plaquetas aumenta y disminuye,
probablemente como resultado de la captación por los receptores de TPO (c-Mpl) en las plaquetas existentes en la sangre. Por tanto, un recuento
plaquetario bajo (con una masa más baja de c-Mpl) estimula la trombopoyesis como resultado del aumento de los niveles circulantes de TPO. Un
segundo modelo propone que los niveles bajos de plaquetas pueden inducir un aumento de la producción de TPO en las células del estroma medular
a través de diversas citocinas, incluidos los factores de crecimiento derivados de las plaquetas (PDGF, platelets-derived growth factors) y el factor de
crecimiento de fibroblastos (FGF, fibroblast growth factor). Estos dos modelos no necesariamente son excluyentes entre sí. La inflamación también
puede conducir a trombocitosis a través de aumentos mediados por la IL-6 en la producción de TPO por el hígado.
Para toda la complejidad y la actividad metabólica de la médula, existe una notable regulación de la médula a través de la interacción de varias
citocinas. Normalmente, sólo los elementos más maduros de cada linaje celular se liberan en la circulación general, lo que demuestra este control
exquisito sobre el desarrollo. Deben funcionar mecanismos complejos de retroalimentación negativa para mantener las cantidades circulantes de
cada elemento forme en los niveles constantes en los que se encuentran.
El examen de la adecuación en el desarrollo de las células sanguíneas se realiza mejor con el microscopio, mediante frotis fino de sangre
(consúltese figura 6–2). El equipo técnico moderno, que puede clasificar las células de forma óptica por el tamaño y varios parámetros de reflexión
óptica, brinda información importante, especialmente sobre los valores de las células si están fuera de los rangos normales (consúltese cuadro 6–2).
Sin embargo, el examen microscópico del frotis de sangre, que por lo general utiliza tinción de Wright, proporciona información adicional una vez que
se detecta una anomalía y siempre debe hacerse cuando se sospecha un trastorno sanguíneo por motivos clínicos.
FIGURA 6–2
Frotis normal fino de sangre, visto a baja potencia (40X) con tinción de Wright. Predominan los eritrocitos, que pueden verse como discos delgados
con palidez central (véase texto). Las plaquetas son los numerosos cuerpos pequeños y oscuros. Las células más grandes con núcleos lobulados son
los neutrófilos maduros. Los linfocitos y los monocitos no están presentes en este frotis.
FIGURA 6–2
Frotis normal fino de sangre, visto a baja potencia (40X) con tinción de Wright. Predominan los eritrocitos, que pueden verse como discos delgados
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con palidez central (véase texto). Las plaquetas son los numerosos cuerpos pequeños y oscuros. Las células más grandes con núcleos lobulados son
los neutrófilos maduros. Los linfocitos y los monocitos no están presentes en este frotis.
CUADRO 6–2
Valores normales obtenidos en el recuento hemático automático de elementos formes de la sangre
Elemento Hombre adulto Mujer adulta
Hemoglobina 14–18 g/dL 12–16 g/dL
Hematocrito (porcentaje de sangre que es eritrocitos) 42–50% 37–47%
Recuento de glóbulos rojos 4.6–6 × 106/μL 4.2–5.4 × 106/μL
Volumen corpuscular medio (MCV) 80–100 fL 80–100 fL
Recuento de glóbulos blancos (total) 4 000–11 000/μL 4 000–11 000/μL
Neutrófilos 2 500–7 500/μL 2 500–7 500/μL

Linfocitos 1 500–3 500/μL 1 500–3 500/μL
Monocitos 200–800/μL 200–800/μL

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CUADRO 6–2
Valores normales obtenidos en el recuento hemático automático de elementos formes de la sangre
Elemento Hombre adulto Mujer adulta
Hemoglobina 14–18 g/dL 12–16 g/dL
Hematocrito (porcentaje de sangre que es eritrocitos) 42–50% 37–47%
Recuento de glóbulos rojos 4.6–6 × 106/μL 4.2–5.4 × 106/μL
Volumen corpuscular medio (MCV) 80–100 fL 80–100 fL
Recuento de glóbulos blancos (total) 4 000–11 000/μL 4 000–11 000/μL
Neutrófilos 2 500–7 500/μL 2 500–7 500/μL
Linfocitos 1 500–3 500/μL 1 500–3 500/μL
Monocitos 200–800/μL 200–800/μL
Eosinófilos 60–600/μL 60–600/μL
Basófilos <100/μL <100/μL
Plaquetas 150 000- 400 000/μL 150 000- 400 000/μL
Fisiología
A. Eritrocitos
Los glóbulos rojos maduros son células bicóncavas, en forma de disco, llenas de hemoglobina, que funcionan como componente que transporta el
oxígeno de la sangre. En contraste con la mayoría de las otras células, no tienen núcleos en la madurez; sus núcleos son extruidos durante la fase final
del desarrollo de los eritrocitos. La presencia de los eritrocitos con núcleos en el frotis de sangre periférica sugiere un estado de enfermedad
subyacente. Los glóbulos rojos normales tienen aproximadamente 8 μm de diámetro, un tamaño que es mayor que los capilares más pequeños. Sin
embargo, su forma bicóncava les da suficiente flexibilidad para deslizarse a través de los pequeños capilares y suministrar oxígeno a los tejidos. Una
vez extruidos de la médula ósea, los eritrocitos individuales funcionan durante aproximadamente 120 días antes de que el bazo los elimine de la
circulación.
En un frotis de sangre típico (teñido con tinción de Wright), los eritrocitos dominan el campo microscópico, y su forma de disco bicóncavo se parece a
la de una dona. Hay un borde externo más grueso que aparece rojo debido a la hemoglobina presente y un área de palidez central donde el disco es
más delgado. Los eritrocitos jóvenes (reticulocitos) parecen más azules (basófilos) porque aún contienen algunos ribosomas y mitocondrias unos días
después de la extrusión de los núcleos.
La hemoglobina es la sustancia más importante en el eritrocito. Esta proteína es en realidad un tetrámero, compuesto de dos subunidades de
proteínas α y dos subunidades de proteínas β (en la hemoglobina adulta normal, llamada hemoglobina A). Cada subunidad α o β contiene la porción
de unión real al oxígeno del complejo, hem. El hem es un compuesto cuyo átomo de importancia central es el hierro; es este átomo el que se une al
oxígeno en los pulmones y, posteriormente, lo libera en los tejidos del cuerpo. Un bajo nivel de hemoglobina en la sangre, por una variedad de causas
(véase discusión más adelante), es la anemia, el trastorno sanguíneo general más común.
B. Granulocitos: neutrófilos, eosinófilos y basófilos
Los granulocitos son los glóbulos blancos más comunes; de estos, los neutrófilos son los más abundantes, seguidos por los eosinófilos y los basófilos
(véase cuadro 6–2). En el desarrollo, los tres tipos son similares: a medida que maduran, sus núcleos se vuelven más complicados y multilobulados, y
cada uno desarrolla un citoplasma lleno de gránulos. Estos gránulos contienen una variedad de enzimas, prostaglandinas y mediadores de la
La hemoglobina es la sustancia más importante en el eritrocito. Esta proteína es en realidad un tetrámero, compuesto de dos subunidades de
proteínas α y dos subunidades de proteínas β (en la hemoglobina adulta normal, llamada hemoglobina A). Cada subunidad α o β contiene la porción
de unión real al oxígeno del complejo, hem. El hem es un compuesto cuyo átomo de importancia central es el hierro; es este átomo el que se une al
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oxígeno en los pulmones y, posteriormente, lo libera en los tejidos del cuerpo. Un bajo nivel de hemoglobina en la sangre, por una variedad de causas
(véase discusión más adelante), es la anemia, el trastorno sanguíneo general más común.
B. Granulocitos: neutrófilos, eosinófilos y basófilos
Los granulocitos son los glóbulos blancos más comunes; de estos, los neutrófilos son los más abundantes, seguidos por los eosinófilos y los basófilos
(véase cuadro 6–2). En el desarrollo, los tres tipos son similares: a medida que maduran, sus núcleos se vuelven más complicados y multilobulados, y
cada uno desarrolla un citoplasma lleno de gránulos. Estos gránulos contienen una variedad de enzimas, prostaglandinas y mediadores de la
inflamación, con factores específicos que dependen del tipo de célula. Las células progenitoras tempranas para cada tipo de granulocito (“blastos”)
son indistinguibles en el examen microscópico de la médula ósea, pero bajo la influencia de diferentes citocinas, se convierten en tipos de células
morfológicamente distintas.
Los basófilos contienen gránulos muy oscuros de color azul o púrpura cuando se tiñen con tinción de Giemsa o Wright. Los gránulos de los basófilos
son grandes y suelen ocultar el núcleo debido a su densidad. Por lo general, los basófilos funcionan en reacciones de hipersensibilidad (como se
describe en el capítulo 3). Sin embargo, su número puede aumentar en enfermedades no asociadas con la hipersensibilidad, como la leucemia
mielógena crónica.
Los eosinófilos contienen gránulos grandes, sorprendentemente “eosinofílicos” (tinción roja con tinción de Wright o Giemsa). Los núcleos de los
eosinófilos suelen ser bilobulados. Normalmente, los eosinófilos funcionan como parte de la respuesta inflamatoria a los parásitos demasiado
grandes para ser engullidos por las células inmunes individuales. También están involucrados en algunas reacciones alérgicas.
Los neutrófilos contienen gránulos que son “neutrofílicos” (es decir, ni eosinofílicos ni basofílicos). Aunque predominan en la sangre, su función
principal es en realidad en los tejidos; deben salir de la sangre insertándose entre las células endoteliales de la vasculatura para llegar a los sitios de la
lesión o la infección. Sus gránulos contienen enzimas altamente activas como la mieloperoxidasa, que junto con los iones de oxígeno de los
radicales libres producidos por las enzimas de la membrana como la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH, nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate) oxidasa, destruyen las bacterias que los neutrófilos ingieren mediante endocitosis o fagocitosis. Son la “primera línea de
defensa” contra patógenos bacterianos, y un bajo número de ellos (leucopenia) conduce directamente a una alta incidencia de infecciones
bacterianas significativas (véase discusión más adelante). De todas las células producidas por la médula ósea, los neutrófilos constituyen la mayor
fracción. Su vida útil en sangre, sólo 8 horas, es mucho más corta que la de cualquier otro tipo de célula. La evidencia de su importancia y su corta
supervivencia se manifiesta comúnmente, porque el examen microscópico de un frotis de sangre de un paciente con una infección activa puede
mostrar no sólo un aumento en el número de neutrófilos multilobulados maduros (neutrofilia), sino también un mayor número de células menos
maduras. Estas células menos maduras, liberadas de una gran reserva de almacenamiento en la médula ósea, se denominan células en banda
(neutrófilos ligeramente inmaduros) y tienen un núcleo característico en forma de herradura que aún no está completamente lobulado. El fenómeno
de encontrar estas células en la sangre periférica se llama desviación a la izquierda del linaje de los granulocitos.
C. Otros glóbulos blancos: monocitos y linfocitos
Tanto los monocitos como los linfocitos surgen de la célula madre común. Es la capacidad pluripotencial generalizada de las células madre para
diferenciarse en estas células, además de en granulocitos, eritrocitos y plaquetas, lo que hace que el trasplante de médula ósea sea una opción
terapéutica para los trastornos del sistema inmunológico y las neoplasias. Los monocitos tienen una vida útil muy larga, probablemente varios meses,
pero pasan sólo alrededor de 3 días en la circulación. En su mayoría, residen en los tejidos y actúan como células inmunes que envuelven a las
bacterias (fagocitosis) y, posteriormente, pueden “presentar” componentes de estas bacterias a los linfocitos de una manera que amplifica y refina
aún más la respuesta inmune (véase capítulo 3). En la evaluación del frotis de sangre, los monocitos son las células más grandes que se ven, con los
núcleos irregulares, pero no multilobulados y el citoplasma azul pálido, a menudo con vacuolas prominentes.
Los precursores de los linfocitos salen temprano de la médula y requieren una maduración extramedular (fuera de la médula) para convertirse en
células inmunitarias que funcionan normalmente en la sangre o en el sistema linfático (obsérvese figura 6–3). Sus funciones cruciales en el
reconocimiento del “yo” frente al “no-yo” y en la modulación de prácticamente todos los aspectos de la respuesta inmunitaria se describen en el
capítulo 3. En el examen microscópico del frotis de sangre, los linfocitos son células pequeñas, un poco más grandes que un eritrocito, con núcleos
oscuros que esencialmente ocupan toda la célula; normalmente sólo se ve un borde delgado de citoplasma azul claro. Los gránulos son escasos o
ausentes.
FIGURA 6–3
Desarrollo del sistema inmunológico a partir de la célula madre común de la médula ósea.
oscuros que esencialmente ocupan toda la célula; normalmente sólo se ve un borde delgado de citoplasma azul claro. Los gránulos son escasos o
ausentes.
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FIGURA 6–3
Desarrollo del sistema inmunológico a partir de la célula madre común de la médula ósea.
(Reproducido con permiso de Ganong WF. Revisión de Review of Medical Physiology. 22a. ed. McGrawHill; 2005.)
D. Plaquetas
Las plaquetas son los elementos formes más pequeños que constituyen la sangre. Son fragmentos de células multinucleadas más grandes, que son
los constituyentes discretos más grandes de la médula ósea (megacariocitos), pero las plaquetas no tienen núcleos propios. La mayoría de las
plaquetas permanecen en la circulación, no obstante, una minoría sustancial está atrapada en el bazo; este fenómeno se vuelve importante en una
variedad de disminuciones, mediadas por el sistema inmune, en el conteo de plaquetas (trombocitopenia; véase discusión más adelante). En el
contexto de un conteo de plaquetas normal, tienen una vida media circulatoria de aproximadamente 10 días. En casos de trombocitopenia, su vida
media disminuye, ya que se consumen en el mantenimiento rutinario de la integridad vascular.
Las plaquetas son componentes integrales del sistema de coagulación. Sus membranas proporcionan una fuente importante de fosfolípidos (PL,
phospholipids), que se requieren para la función de las proteínas del sistema de coagulación (obsérvese figura 6–4), y contienen receptores
importantes que permiten la unión a las células endoteliales (adherencia plaquetaria) para que se pueda formar un tapón de plaquetas en
respuesta a una lesión en los vasos sanguíneos. Esto evita una mayor pérdida de sangre después del trauma y limita la respuesta de coagulación al
sitio de la lesión en lugar de dejar que la coagulación proceda de manera inapropiada.
FIGURA 6–4
Sistemas de coagulación y trombolíticos, que muestran actividad equilibrada entre ellos.
(Ca2+: calcio; PAI [plasminogen activator inhibitor]: inhibidor del activador del plasminógeno; PL [phospholipids]: fosfolípidos; TF [tissue factor

(thromboplasti)]: factor tisular (tromboplastina); TFPI [tissue factor pathway inhibitor]: inhibidor de la vía del factor tisular; tPA [tissue plasminogen
activator]: activador del plasminógeno tisular; vWf [von Willebrand factor]: factor von Willebrand. Todos los factores de coagulación se muestran
con números romanos y la adición de una “a” indica “activado”.)
El citoplasma también es importante para la función plaquetaria, en particular los gránulos densos intracelulares y los gránulos alfa. El fenómeno
de la activación de las plaquetas también se denomina “desgranulación” y puede iniciarse mediante la exposición de las plaquetas al factor de
coagulación de la sangre activado trombina, a la adenosina 5’-difosfato (ADP, adenosine 5′-diphosphate) o al colágeno. Esta última reacción es
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(Ca2+: calcio; PAI [plasminogen activator inhibitor]: inhibidor del activador del plasminógeno; PL [phospholipids]: fosfolípidos; TF [tissue factor

(thromboplasti)]: factor tisular (tromboplastina); TFPI [tissue factor pathway inhibitor]: inhibidor de la vía del factor tisular; tPA [tissue plasminogen
activator]: activador del plasminógeno tisular; vWf [von Willebrand factor]: factor von Willebrand. Todos los factores de coagulación se muestran
con números romanos y la adición de una “a” indica “activado”.)
El citoplasma también es importante para la función plaquetaria, en particular los gránulos densos intracelulares y los gránulos alfa. El fenómeno
de la activación de las plaquetas también se denomina “desgranulación” y puede iniciarse mediante la exposición de las plaquetas al factor de
coagulación de la sangre activado trombina, a la adenosina 5’-difosfato (ADP, adenosine 5′-diphosphate) o al colágeno. Esta última reacción es
probablemente la más importante, ya que ocurre cuando el colágeno, normalmente en la membrana basal debajo de las células endoteliales, se
expone a la sangre después de la lesión. La activación plaquetaria también se puede inducir por exposición al factor activador plaquetario (P A F,
platelet-activating factor) (una citocina fosfolípida derivada de los neutrófilos), al tromboxano A2, a la serotonina y la epinefrina.
Durante la activación plaquetaria, los gránulos densos y alfa liberan activadores adicionales de la actividad plaquetaria, como ADP y el factor
plaquetario 4, que también pueden unirse a las células endoteliales. El factor plaquetario 4 es clínicamente relevante porque se une al anticoagulante
terapéutico más utilizado, la heparina (véase discusión más adelante). Después de la activación, las plaquetas cambian de forma de discoide a esférica
con extensiones filopodiales y, finalmente, a una forma plana que permite una cobertura adecuada del sitio de lesión del vaso. El último paso en la
actividad plaquetaria es la agregación plaquetaria, en la cual las plaquetas se adhieren entre sí y reafirman el tapón plaquetario. En el examen del
frotis de sangre, las plaquetas son cuerpos granulares azules o púrpuras pequeños, de forma irregular. En condiciones en las que el número de
plaquetas está en incremento como resultado del aumento de la actividad medular, las plaquetas más inmaduras se pueden identificar por su tamaño
más grande.
PREGUNTAS DE CONTROL
1 . ¿Cuál es la proporción de glóbulos rojos y glóbulos blancos en el torrente sanguíneo?
2 . ¿Cuál es el número de células producidas diariamente por la médula ósea?
3 . ¿Cuáles son los diferentes elementos formes de la sangre y cómo pueden distinguirse ellos y sus subtipos?
FACTORES DE COAGULACIÓN Y SISTEMA DE COAGULACIÓN
Anatomía
El sistema de coagulación, con diagrama en la figura 6–4, es una interacción altamente compleja y regulada de células y proteínas plasmáticas. El
sistema de coagulación proporciona una activación inmediata cuando se requiere el control del sangrado (hemostasia) y limita su actividad al sitio
de la pérdida de sangre. De lo contrario, la coagulación podría ocurrir en todo el sistema circulatorio, lo que sería incompatible con la vida.
Los principales componentes de la hemostasia son las plaquetas (analizadas anteriormente), las células endoteliales (que recubren los vasos
sanguíneos), otras células portadoras del factor tisular (TF, tissue factor) y los factores de coagulación, que son proteínas plasmáticas. El resultado
final del sistema de coagulación activado es la formación de un complejo reticulado de moléculas de fibrina y plaquetas que terminan la hemorragia
después de la lesión. Para mantener un equilibrio bien regulado entre los factores protrombóticos y antitrombóticos, el sofisticado sistema de
coagulación proporciona varias preguntas de control (consúltese figura 6–4).
Los factores de coagulación no suelen circular en formas activas. La mayoría de ellos son enzimas (proteasas de serina) y permanecen latentes hasta
que se necesitan. Esto se logra al tener disponibles otras enzimas (las otras proteasas en el sistema de coagulación) que pueden escindir los factores
inactivos en activos. Todos los factores tienen números romanos, y las formas inactivas se escriben sin anotación (por ejemplo, el factor II, también
conocido como protrombina). Las formas activadas de los factores están representadas por la letra “a” (por ejemplo, factor IIa, también conocido
como trombina).
El hígado produce la mayoría de los factores de coagulación, pero el factor XIII se deriva de las plaquetas, y el factor VIII está formado por las células
endoteliales. Los factores II, VII, IX y X son factores particularmente importantes (consúltese cuadro 6–3) porque todos dependen de la enzima
hepática γ-carboxilasa. La gamma carboxilasa depende de la vitamina K, y el anticoagulante oral warfarina actúa al interferir la actividad de la
vitamina K. Dos de las proteínas anticoagulantes, la proteína S y la proteína C (véase discusión más adelante), también son dependientes de la
vitamina K.
CUADRO 6–3
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Factores de coagulación del plasma
El hígado produce la mayoría de los factores de coagulación, pero el factor XIII se deriva de las plaquetas, y el factor VIIIUniversidad Hispanoamericana
está formado por las células
endoteliales. Los factores II, VII, IX y X son factores particularmente importantes (consúltese cuadro 6–3) porque todos Access Provided by:
dependen de la enzima
hepática γ-carboxilasa. La gamma carboxilasa depende de la vitamina K, y el anticoagulante oral warfarina actúa al interferir la actividad de la
vitamina K. Dos de las proteínas anticoagulantes, la proteína S y la proteína C (véase discusión más adelante), también son dependientes de la
vitamina K.
CUADRO 6–3
Factores de coagulación del plasma
Nombre Fuente de producción
Factores procoagulantes
Factor I (fibrinógeno) Hígado
Factor II (protrombina) Hígado
Factor III (tromboplastina tisular) Tejidos
Factor IV (calcio) …
Factor V (proacelerina) Hígado
Factor VI (obsoleto = factor Va) …
Factor VII (proconvertina) Hígado
Factor VIII (factor antihemofílico) Células endoteliales
Factor IX (factor Christmas) Hígado
Factor X (factor Stuart–Prower) Hígado
Factor XI (antecedente de tromboplastina plasmática) Hígado
Factor XII (factor Hageman) Hígado
Factor XIII (factor estabilizador de fibrina) Plaquetas
Factores anticoagulantes
Antitrombina Hígado
Proteína C Hígado
Proteína S Hígado
Plasminógeno Hígado
Inhibidor de la vía del factor tisular Células endoteliales
Fisiología
La hemostasia se divide en tres procesos principales: hemostasia primaria, hemostasia secundaria y fibrinólisis.
La hemostasia primaria implica la vasoconstricción y la adhesión y activación de las plaquetas en los sitios de lesión endotelial. El colágeno y la
trombina activan las plaquetas, lo que provoca un aumento del calcio intracelular, la secreción de los gránulos de las plaquetas y la activación de
diversas vías de señalización.
La hemostasia secundaria es el proceso mediante el cual se forma la fibrina. La cascada de coagulación clásica, que involucra las vías intrínseca,
Fisiología Access Provided by:
La hemostasia se divide en tres procesos principales: hemostasia primaria, hemostasia secundaria y fibrinólisis.
La hemostasia primaria implica la vasoconstricción y la adhesión y activación de las plaquetas en los sitios de lesión endotelial. El colágeno y la
trombina activan las plaquetas, lo que provoca un aumento del calcio intracelular, la secreción de los gránulos de las plaquetas y la activación de
diversas vías de señalización.
La hemostasia secundaria es el proceso mediante el cual se forma la fibrina. La cascada de coagulación clásica, que involucra las vías intrínseca,
extrínseca y común, describe mejor la coagulación in vitro, según lo que fue probado por los ensayos de coagulación: el tiempo parcial de
tromboplastina activada (aPTT, activated partial thromboplastin time) y el tiempo de protrombina (PT, prothrombin time). El modelo de coagulación
basado en las células ha reemplazado la cascada de coagulación como una representación más precisa del proceso de coagulación in vivo (consúltese
figura 6–4). La hemostasia secundaria se divide además en tres fases superpuestas: iniciación, amplificación y propagación.
La iniciación se produce en la superficie de las células lesionadas. Comienza con la liberación de TF por dichas células. La FT, también llamada
tromboplastina, es un material proteico rico en lípidos expuestos al plasma al lesionarse la pared vascular. Activa directamente el factor VII,
formando el complejo TF-VIIa, que activa tanto al factor IX como al factor X. Juntos en la superficie de la célula lesionada, el factor Xa (una enzima) y Va
(un cofactor, activado del factor V por el factor Xa) catalizan la conversión de la protrombina (II) en trombina (IIa). La trombina, una serina proteasa,
escinde la proteína plasmática ubicua fibrinógeno en monómeros de fibrina, pequeñas proteínas insolubles que pueden polimerizarse entre sí para
formar el complejo de fibrina; sin embargo, la cantidad de trombina formada en el sitio de la célula lesionada es incapaz por sí misma para producir
suficiente fibrina para estabilizar el tapón plaquetario.
La amplificación, a diferencia de la fase de iniciación, ocurre en la superficie de las plaquetas. Durante esta fase, la trombina producida en la fase de
iniciación activa las plaquetas y los factores de coagulación V, VIII y XI que se encuentran en la superficie de las plaquetas. El factor VIII normalmente
forma complejo con el factor de von Willebrand (vWF), la proteína que permite que las plaquetas se adhieran a las células endoteliales. La
trombina activa el factor VIII liberándolo de vWF. También activa tanto V como XI, lo que les permite unirse a la superficie plaquetaria. El factor XIa
luego cataliza la activación de IX a IXa, proporcionando el factor complementario IXa en la superficie de las plaquetas.
La propagación implica plaquetas activadas que reclutan otras plaquetas circulantes al sitio de la lesión del vaso y la formación de dos complejos
principales: la tenasa y la protrombinasa, que son cruciales para la producción de la fibrina. Los factores VIIIa y IXa forman el complejo tenasa en la
superficie de las plaquetas en presencia de los PL y el calcio (VIIIa-IXa-Ca2+-PL). Juntos, activan el factor X en la superficie plaquetaria. El factor Xa luego
forma el complejo protrombinasa con el factor Va en la superficie plaquetaria, nuevamente en presencia de los PL y el calcio (Xa-Va-Ca2+-PL). Este
complejo cataliza la escisión de la protrombina (II) a trombina (IIa) y se pueden convertir múltiples moléculas por complejo. A medida que las
plaquetas activadas reclutan más plaquetas circulantes hacia el sitio de la lesión, una masa crítica de plaquetas conduce a una oleada de generación
de trombina. Esto, a su vez, conduce a una formación suficiente de fibrina para estabilizar el tapón plaquetario. Este polímero de fibrina se solidifica
aún más mediante enlaces químicos catalizados por el factor XIIIa, que a su vez se activa por la trombina. El factor XIIIa también incorpora la α2
antiplasmina en el coágulo para protegerlo de las proteasas fibrinolíticas.
La fibrinólisis implica el proceso de descomponer la fibrina en sus productos de degradación. La plasmina es la principal enzima catalítica en este
proceso. Es una proteasa sérica que escinde la fibrina, lo que provoca la ruptura del coágulo y crea productos de degradación de la fibrina que inhiben
la trombina. La trombina, que funciona en forma de retroalimentación negativa, en realidad ayuda a catalizar la formación de la plasmina a partir de la
proteína precursora inactiva, el plasminógeno. El plasminógeno también puede ser escindido por el activador de plasminógeno tisular (t-PA,
tissue plasminogen activator) para formar la plasmina; el t-PA y las proteínas relacionadas se usan clínicamente para romper los coágulos que se
forman en las arterias coronarias en pacientes con un nuevo infarto de miocardio, así como en las arterias cerebrales de pacientes con un nuevo
accidente cerebrovascular. Los inhibidores de la fibrinolisis incluyen el inhibidor del activador del plasminógeno y la α2 antiplasmina.
Además de la vía fibrinolítica, las verificaciones del sistema de coagulación (es decir, el sistema anticoagulante) también involucran diversos bucles de
retroalimentación e inhibidores. El factor Xa se une a otra proteína plasmática (y unida a lípidos) que se nombra inhibidor de la vía del factor
tisular (TFPI, tissue factor pathway inhibitor). El TFPI no sólo inhibe la actividad adicional del factor Xa en sí mismo, sino que también evita que el Xa
se una a la superficie de la placa, y la combinación del factor Xa y el TFPI inhibe en gran medida el complejo TF-VIIa. Además, la actividad corriente
abajo de la protrombinasa se puede mantener sólo si la lesión inicial continúa generando suficiente factor IXa y VIIIa (en forma de complejo tenasa)
para activar más factor X en las superficies plaquetarias.
Otros anticoagulantes incluyen un grupo de inhibidores de los factores de coagulación. Están compuestos de la antitrombina (AT, antithrombin), la
proteína S y la proteína C (véase discusión más adelante). La AT es una proteasa inhibidora y bloquea físicamente la acción de las serinas proteasas en
el sistema de coagulación. Su actividad se potencia hasta 2 000 veces por la heparina. La proteína C, activada por la trombina, escinde el factor Va en
una forma inactiva, de modo que el complejo protrombinasa no puede escindir la protrombina (II) en trombina. La proteína C requiere la proteína S
como cofactor. Este complejo también inactiva el factor VIIIa.
se una a la superficie de la placa, y la combinación del factor Xa y el TFPI inhibe en gran medida el complejo TF-VIIa. Además, la actividad corriente
abajo de la protrombinasa se puede mantener sólo si la lesión inicial continúa generando suficiente factor IXa y VIIIa (en forma de complejo tenasa)
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para activar más factor X en las superficies plaquetarias.
Otros anticoagulantes incluyen un grupo de inhibidores de los factores de coagulación. Están compuestos de la antitrombina (AT, antithrombin), la
proteína S y la proteína C (véase discusión más adelante). La AT es una proteasa inhibidora y bloquea físicamente la acción de las serinas proteasas en
el sistema de coagulación. Su actividad se potencia hasta 2 000 veces por la heparina. La proteína C, activada por la trombina, escinde el factor Va en
una forma inactiva, de modo que el complejo protrombinasa no puede escindir la protrombina (II) en trombina. La proteína C requiere la proteína S
como cofactor. Este complejo también inactiva el factor VIIIa.
PRUEBAS DE LABORATORIO DEL PROCESO DE COAGULACIÓN
Hay exámenes disponibles para determinar tanto el nivel absoluto como la actividad de cada uno de los factores de coagulación, pero en la práctica
hay dos pruebas comunes in vitro de la función de la coagulación, ambas reportadas en términos de “segundos requeridos para formar un coágulo”:
el PT y el aPTT. Las pruebas están diseñadas de tal manera que los resultados se prolongarán fuera del rango normal en diferentes estados
patológicos, pero las alteraciones significativas en la vía de la coagulación conducen inevitablemente a cambios en ambas pruebas debido a las
múltiples interacciones de los factores involucrados.
El PT evalúa las vías “extrínsecas” y dependientes del FT de la cascada de coagulación clásica y se utiliza de forma clínica para monitorear los efectos
de la warfarina. Debido a que la warfarina disminuye todos los niveles del factor dependiente de la vitamina K, eventualmente el aPTT también se
volverá anormal con dosis suficientemente altas; pero el factor VII tiene la vida media más corta de esos factores, por lo que sus niveles caen primero.
Debido a su papel crítico en la coagulación, la trombina es el factor principal cuya actividad debe reducirse para lograr y mantener la anticoagulación
terapéutica. El PT se informa clínicamente con su prueba complementaria, el índice internacional normalizado (INR, international normalized
ratio), que elimina el impacto de la pureza de los diferentes lotes de protrombina en el resultado del PT.
El aPTT evalúa las vías “intrínsecas” no dependientes del FT y las vías comunes y se prolonga más fácilmente cuando hay niveles reducidos de la
actividad del factor VIII o del factor IX, independientemente de si estos factores están presentes en concentraciones bajas o en concentraciones
normales, pero otras moléculas los están inhibiendo activamente. El aPTT también es muy sensible a la presencia de la heparina unida al AT y se utiliza
para controlar los efectos anticoagulantes de la heparina no fraccionada. Las heparinas de bajo peso molecular (un subconjunto purificado específico
de heparina no fraccionada) en combinación con el AT inhiben preferentemente el factor Xa. En las dosis de heparinas de bajo peso molecular que
suelen administrarse para la prevención o el tratamiento de la trombosis, el aPTT no se prolongará (al menos no dentro del “rango terapéutico”
habitual para la heparina no fraccionada) a pesar de la buena evidencia de la eficacia anticoagulante si la actividad del factor Xa se mide directamente.
Los anticoagulantes orales directos más recientes (trombina o inhibidores del factor Xa) afectan el aPTT o el PT/INR de manera que son menos
reproducibles, y puede ser necesario los análisis de antiXa específicos del fármaco o el tiempo de trombina en los casos en los que existe inquietud
acerca de la anticoagulación por debajo o por encima con estos agentes.
4 . Nombre los factores de coagulación dependientes de la vitamina K y el órgano en el que se sintetizan.
5 . ¿Cuáles son los dos complejos principales que se encuentran en la superficie de las plaquetas activadas que son importantes para el
aumento de la producción de trombina? Describa los factores de coagulación que forman estos complejos y lo que ellos activan
específicamente.
6 . ¿Cuál es la principal enzima catalítica en la fibrinólisis? Nombra dos inhibidores de la fibrinólisis.
DESCRIPCIÓN GENERAL DE LOS TRASTORNOS DE LA SANGRE

TRASTORNOS DE LOS ELEMENTOS FORMES
Los trastornos de los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas se separan para su discusión porque se encuentra que uno u otro puede
presentar resultados de mayor anormalidad durante las pruebas de laboratorio. Sin embargo, debido a la naturaleza clonal de la hematopoyesis
muchos trastornos afectan a todos los elementos formes de la sangre. Esto tal vez se demuestre mejor en la fase de “crisis de explosión” de la
leucemia mieloide crónica, en la que se puede demostrar que la mayoría de las células mieloides y linfoides en la sangre expresan un reordenamiento
genético idéntico, llamado bcr-abl o cromosoma Filadelfia, que ha surgido en una sola célula progenitora anormal.
1. Trastornos de los glóbulos rojos
Existen muchas anomalías en los glóbulos rojos, pero las principales son una variedad de anemias. La anemia se define como una concentración
anormalmente baja de hemoglobina en la sangre. Existen varios métodos de clasificación, pero los sistemas prevalecientes se basan en el tamaño y la
Los trastornos de los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas se separan para su discusión porque se encuentra que uno u otro puede
presentar resultados de mayor anormalidad durante las pruebas de laboratorio. Sin embargo, debido a la naturaleza clonal de la hematopoyesis
muchos trastornos afectan a todos los elementos formes de la sangre. Esto tal vez se demuestre mejor en la fase de “crisis de explosión” de la
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leucemia mieloide crónica, en la que se puede demostrar que la mayoría de las células mieloides y linfoides en la sangre expresan un reordenamiento
genético idéntico, llamado bcr-abl o cromosoma Filadelfia, que ha surgido en una sola célula progenitora anormal.
1. Trastornos de los glóbulos rojos
Existen muchas anomalías en los glóbulos rojos, pero las principales son una variedad de anemias. La anemia se define como una concentración
anormalmente baja de hemoglobina en la sangre. Existen varios métodos de clasificación, pero los sistemas prevalecientes se basan en el tamaño y la
forma de los glóbulos rojos.
En las personas normales, los eritrocitos son de tamaño y forma uniformes, y el hemograma automático muestra un volumen corpuscular medio
(MCV, mean corpuscular volume) cercano a 90 fL, que es el volumen estimado de una sola célula. Los sistemas automatizados generalmente informan
anomalías de los glóbulos rojos como los cambios en la concentración de la hemoglobina, el número de glóbulos rojos y el MCV. Las células pequeñas
(con bajo MCV) son denominadas microcíticas, y las células más grandes de lo normal se denominan macrocíticas. La relativa falta de uniformidad
de las formas celulares (poiquilocitosis) o de los tamaños celulares (anisocitosis) puede ayudar aún más a subclasificar los trastornos de los
eritrocitos.
La clasificación morfológica de las anemias se establece en el cuadro 6–4 y en la figura 6–5. En general, las anemias microcíticas son el resultado de las
anomalías en la producción de la hemoglobina, ya sea en el número de moléculas de hemoglobina por célula o en el tipo de dichas moléculas
(hemoglobinopatías). La anemia por deficiencia de hierro que resulta de la pérdida crónica de sangre y las talasemias son ejemplos de anemia
microcítica.
CUADRO 6–4
Clasificación morfológica y causas comunes de la anemia
Tipo MCV Causas comunes
Macrocítica Aumentado Deficiencia de ácido fólico

Deficiencia de vitamina B12
Enfermedad del hígado

Alcohol
Hipotiroidismo
Medicamentos (sulfonamidas, zidovudina, agentes antineoplásicos
Síndrome mielodisplásico
Microcítica Disminuido Deficiencia de hierro

Talasemia
Normocítico Normal Anemia aplásica

Anemia de enfermedad crónica
Enfermedad renal crónica
Anemia hemolítica
Esferocitosis
MCV: volumen corpuscular medio.
FIGURA 6–5
Apariencia de los eritrocitos en el frotis delgado en los diferentes tipos morfológicos de anemias. (1, poiquilocitosis [variación en la forma]; 2,
anisocitosis [variación en el tamaño].)
FIGURA 6–5
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Apariencia de los eritrocitos en el frotis delgado en los diferentes tipos morfológicos de anemias. (1, poiquilocitosis [variación en la forma]; 2,
anisocitosis [variación en el tamaño].)
(Reproducido con permiso de Chandrasoma P, et al. Concise Pathology. 3ra ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright © 1998

por The McGrawHill Companies, Inc.).
Las anemias macrocíticas reflejan una maduración nuclear anormal o una fracción más alta de glóbulos rojos grandes y jóvenes (reticulocitos).
Cuando los núcleos de los glóbulos rojos maduros parecen demasiado jóvenes y grandes para la cantidad de hemoglobina en el citoplasma, la anemia
macrocítica se denomina megaloblástica. Estas anemias suelen ser el resultado de deficiencias de vitaminas (vitamina B12 o ácido fólico) o de
medicamentos que interfieren con la síntesis del ADN. La maduración nuclear anormal también puede ser el resultado de la proliferación clonal en la
médula ósea, que produce estados preleucémicos denominados síndromes mielodisplásicos.
Las anemias normocíticas se deben a múltiples causas: disminución del número de precursores de los glóbulos rojos en la médula ósea (fallo primario
llamado anemia aplásica, reemplazo de los elementos de la médula ósea con el cáncer, ciertas infecciones virales o inhibición autoinmune llamada
aplasia pura de los glóbulos rojos), niveles bajos de eritropoyetina (resultado de una enfermedad renal crónica) o enfermedades inflamatorias
crónicas que afectan la disponibilidad de hierro en la médula. Otras anemias normocíticas pueden ser secundarias a la disminución de la vida útil de
las células que se producen. Ejemplos de este fenómeno son la pérdida aguda de sangre; anemias hemolíticas autoinmunes, en las cuales los
anticuerpos o el complemento se unen a los glóbulos rojos y causan su destrucción; anemia de células falciformes, en la que la hemoglobina
anormal polimeriza y elimina la resistencia habitual de los glóbulos rojos; y la esferocitosis hereditaria o eliptocitosis hereditaria, en la cual los
defectos en la membrana del eritrocito afectan su capacidad para contraerse a través de la microcirculación capilar.
Las anemias son muy comunes. En contraste, una concentración elevada de hemoglobina, denominada eritrocitosis, es poco frecuente. Los
incrementos en la concentración de la hemoglobina pueden ocurrir como un fenómeno secundario debido al aumento de los niveles de
eritropoyetina, como el que se encuentra en los fumadores o las personas que viven en alturas elevadas (cuyos niveles bajos de oxígeno en la sangre
estimulan la producción de eritropoyetina). Algunos tumores, especialmente los tumores renales, también pueden producir eritropoyetina. La
policitemia primaria es una anormalidad de la propia médula ósea. Este síndrome mieloproliferativo conduce a un aumento de la masa de glóbulos
rojos y, en consecuencia, bajos niveles de eritropoyetina por el mecanismo de retroalimentación negativa discutido anteriormente.
2. Trastornos de los glóbulos blancos
Las anomalías en las cantidades de glóbulos blancos ocurren con frecuencia (véase cuadro 6–5), mientras que son raras las anomalías de la función.
La transformación neoplásica en forma de leucemia (granulocitos y monocitos) o linfoma (linfocitos) es bastante común. Las leucemias se discuten en
el capítulo 5.
CUADRO 6–5
Causas del recuento anormal de neutrófilos
Neutrofilia Neutropenia
2. Trastornos de los glóbulos blancos
Las anomalías en las cantidades de glóbulos blancos ocurren con frecuencia (véase cuadro 6–5), mientras que son raras las anomalías de la función.
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La transformación neoplásica en forma de leucemia (granulocitos y monocitos) o linfoma (linfocitos) es bastante común. Las leucemias se discuten en
el capítulo 5.
CUADRO 6–5
Causas del recuento anormal de neutrófilos
Neutrofilia Neutropenia
Actividad incrementada de la Actividad disminuida de la médula

médula
Infecciones bacterianas Medicamentos (agentes antineoplásicos, antibióticos, oro, ciertos diuréticos, agentes antitiroideos,
Inflamación aguda antihistamínicos, antisicóticos)
Leucemia y trastornos Exposición a la radiación
mieloproliferativos Anemia megaloblástica
Neutropenia cíclica
Liberación desde la reserva Neutropenia de Kostmann (infantil)
medular Anemias aplásicas
Síndromes mielodisplásicos
Estrés (catecolaminas) Reemplazo de médula ósea por tumor
Corticosteroides
Exposición a endotoxinas
Desmarginación hacia la sangre
Infecciones bacterianas Supervivencia de neutrófilos disminuida

Hipoxemia
Estrés (catecolaminas) Septicemia
Corticosteroides Infección viral o rickettsial
Ejercicio Destrucción inmune asociada a los medicamentos
Destrucción inmune asociada con autoanticuerpos (lupus eritematoso sistémico, síndrome de Felty)
Hiperesplenismo
Los cambios en el recuento de los neutrófilos son las anomalías de los glóbulos blancos más comunes detectadas en el recuento sanguíneo
automatizado. Un incremento en el número de neutrófilos (leucocitosis) sugiere una infección o inflamación aguda o crónica, pero puede ser un
signo de muchas afecciones. Estas incluyen el estrés, porque los corticosticosteroides suprarrenales causan la desmarginación de los neutrófilos de
las paredes de los vasos sanguíneos.
Se puede observar una disminución en el número de neutrófilos (neutropenia) en las infecciones devastadoras y las enfermedades benignas como
la neutropenia cíclica (véase discusión más adelante), pero también se puede observar cuando la médula ósea está infiltrada por un tumor o
involucrada en los síndromes mielodisplásicos. Muchos medicamentos también pueden suprimir directamente la producción de la médula ósea, y
debido a que los neutrófilos tienen la vida media más corta en la sangre que cualquier célula producida por la médula ósea, su número puede
disminuir rápidamente.
Las cantidades de linfocitos pueden variar sustancialmente (véase cuadro 6–6). Los recuentos de linfocitos se elevan por lo general en las infecciones
virales, como la mononucleosis infecciosa. Sin embargo, los incrementos persistentes sugieren neoplasias malignas, en particular leucemia linfoide
crónica, que puede no causar ningún síntoma y ser descubierta de forma incidental en un hemograma habitual.
CUADRO 6–6
Causas del recuento anormal de linfocitos
Linfocitosis
Mediano a grande, predominan los linfocitos atípicos.
Infecciones virales (mononucleosis, paperas, sarampión, hepatitis, rubéola).
Respuestas inmunes activas, particularmente en niños.
Toxoplasmosis
disminuir rápidamente.
Las cantidades de linfocitos pueden variar sustancialmente (véase cuadro 6–6). Los recuentos de linfocitos se elevan por lo general en las infecciones
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virales, como la mononucleosis infecciosa. Sin embargo, los incrementos persistentes sugieren neoplasias malignas, en particular leucemia linfoide
crónica, que puede no causar ningún síntoma y ser descubierta de forma incidental en un hemograma habitual.
CUADRO 6–6
Causas del recuento anormal de linfocitos
Linfocitosis
Mediano a grande, predominan los linfocitos atípicos.

Infecciones virales (mononucleosis, paperas, sarampión, hepatitis, rubéola).
Respuestas inmunes activas, particularmente en niños.
Toxoplasmosis
Linfoma con células circulantes.
Leucemia linfocítica crónica
Pequeño, predominan los linfocitos maduros
Infecciones crónicas (tuberculosis)
Enfermedades autoinmunes (miastenia gravis)
Enfermedades metabólicas (enfermedad de Addison)
Linfoma con células circulantes
Leucemia linfocítica crónica
Predominan células inmaduras
Leucemia linfocítica aguda
Linfoma linfoblástico
Linfopenia
Estados de inmunodeficiencia (sida)

Terapia de corticosteroides
Fármacos tóxicos
Síndrome de Cushing
La disminución del recuento de los linfocitos (linfopenia) es una complicación frecuente de la terapia con corticosteroides, pero es más preocupante
para los estados de inmunodeficiencia; el VIH infecta directamente los linfocitos, y la probabilidad de las infecciones oportunistas aumenta a medida
que disminuyen los recuentos de linfocitos, lo que resulta en la progresión de la infección por el VIH a sida.
3. Trastornos plaquetarios
Las anomalías en el número de plaquetas son bastante comunes, especialmente los recuentos bajos (trombocitopenia). Las causas están listadas en
el cuadro 6–7. La disminución de la producción de plaquetas se produce cuando la médula ósea se ve afectada por una variedad de enfermedades o
cuando la producción de TPO por el hígado se ve afectada, como en la cirrosis. El aumento en la destrucción de las plaquetas es mucho más frecuente.
Hay tres mecanismos generales. Debido a que un número significativo de plaquetas normalmente reside en el bazo, cualquier aumento en el tamaño o
la actividad del bazo (hiperesplenismo) lleva a recuentos de plaquetas más bajos. El consumo de plaquetas como resultado de la coagulación en
curso también reducirá los conteos. Sin embargo, lo más común es el consumo mediado por el sistema inmunitario causado por los fármacos o por
los autoanticuerpos. Estos últimos generalmente se dirigen contra el antígeno gpIIb/IIIa de la membrana plaquetaria.
CUADRO 6–7
Causas de anomalías plaquetarias
Trombocitosis
Trastornos mieloproliferativos, especialmente trombocitemia esencial

Posesplenectomía
Reactivo (posquirúrgico, poshemorrágico, anemias)
Trastornos inflamatorios
Neoplasias
Hay tres mecanismos generales. Debido a que un número significativo de plaquetas normalmente reside en el bazo, cualquier aumento en el tamaño o
la actividad del bazo (hiperesplenismo) lleva a recuentos de plaquetas más bajos. El consumo de plaquetas como resultado de la coagulación en
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curso también reducirá los conteos. Sin embargo, lo más común es el consumo mediado por el sistema inmunitario causado por los fármacos o por
los autoanticuerpos. Estos últimos generalmente se dirigen contra el antígeno gpIIb/IIIa de la membrana plaquetaria.
CUADRO 6–7
Causas de anomalías plaquetarias
Trombocitosis
Trastornos mieloproliferativos, especialmente trombocitemia esencial

Posesplenectomía
Reactivo (posquirúrgico, poshemorrágico, anemias)
Trastornos inflamatorios
Neoplasias
Trombocitopenia
Disminución de la producción
Anemia aplásica
Infiltración de la médula
Vitamina B12 y deficiencias de folato
Radiación o quimioterapia
Hereditaria
Infección (VIH, parvovirus, CMV)
Cirrosis (niveles bajos de trombopoyetina)
Disminución de la supervivencia
Mediada por el sistema inmune (idiopática, lupus eritematoso sistémico, inducida por fármaco, neonatal de IgG materna
Hiperesplenismo
Coagulación intravascular diseminada
Púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico
Válvulas protéticas
Trastornos plaquetarios cualitativos
Heredados
Síndrome de Bernard-Soulier (defecto de adhesión)

Trombastenia de Glanzmann (defecto de agregación)
Enfermedad por almacenamiento del pool plaquetario (defecto de los gránulos)
Enfermedad de von Willebrand
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Adquiridos
Uremia
Disproteinemias
Enfermedad crónica del hígado
Inducida por medicamentos (especialmente aspirina)
Los trastornos plaquetarios funcionales son comunes, especialmente aquellos adquiridos que resultan de la uremia (insuficiencia renal) o la aspirina,
que inhibe la enzima ciclooxigenasa plaquetaria y disminuye la agregabilidad plaquetaria. Las anomalías hereditarias son inusuales con la excepción
de la enfermedad de von Willebrand, que da como resultado un defecto cuantitativo o cualitativo del vWF, la proteína transportadora del factor
Capítulo 6: Trastornos de la sangre, J. Ben Davoren; Gerald Hsu VIII.
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vWF también actúa como puente entre las plaquetas y el endotelio y, por tanto, es crucial para la formación del tapón plaquetario en la cascada de
coagulación.
Enfermedad crónica del hígado
Inducida por medicamentos (especialmente aspirina)
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Los trastornos plaquetarios funcionales son comunes, especialmente aquellos adquiridos que resultan de la uremia (insuficiencia renal) o la aspirina,
que inhibe la enzima ciclooxigenasa plaquetaria y disminuye la agregabilidad plaquetaria. Las anomalías hereditarias son inusuales con la excepción
de la enfermedad de von Willebrand, que da como resultado un defecto cuantitativo o cualitativo del vWF, la proteína transportadora del factor VIII. El
vWF también actúa como puente entre las plaquetas y el endotelio y, por tanto, es crucial para la formación del tapón plaquetario en la cascada de
coagulación.
Los incrementos en el recuento de plaquetas por encima de lo normal (trombocitosis) son relativamente comunes y son en especial propensos a
ocurrir en la recuperación de la anemia por deficiencia de hierro con la reposición de hierro. En los trastornos mieloproliferativos, como la
policitemia, los recuentos de plaquetas son a menudo altos. En la trombocitemia esencial, el recuento de plaquetas puede ser superior a 1 000 000/
μL.
TRASTORNOS DEL FACTOR DE COAGULACIÓN
Los trastornos más importantes del factor de coagulación son cuantitativos en lugar de cualitativos y, por lo general, hereditarios en lugar de
adquiridos (consúltese cuadro 6–8). Las excepciones a esta regla son los inhibidores de los factores adquiridos, que son anticuerpos que se
unen a uno de los factores de coagulación, más a menudo al factor VIII. Estos pueden o no causar problemas clínicos de sangrado, que pueden ser
extremadamente difíciles de tratar. Los trastornos cuantitativos que más comúnmente causan sangrado son la hemofilia A (deficiencia del factor VIII)
y la hemofilia B (deficiencia del factor IX). Ambos son rasgos recesivos ligados al cromosoma X, y los machos afectados tienen niveles muy bajos del
factor VIII o IX. No está claro por qué todos los machos afectados no tienen una ausencia completa de la actividad del factor VIII o IX. La hemofilia A es
más común, con una prevalencia de 1:10 000 hombres en todo el mundo. Ambos trastornos conducen a un sangrado postraumático excesivo y
espontáneo, en particular en las articulaciones y los músculos. Las hembras con el rasgo tienen 50% de la cantidad normal de cualquiera de los
factores y tienden a no tener ningún problema de sangrado; en general, sólo se necesita la mitad de las cantidades normales de la mayoría de los
factores de coagulación para coagular. La prueba aPTT generalmente está diseñada para dar resultado anormal cuando las actividades del factor VIII o
IX caen por debajo de 50% de lo normal.
CUADRO 6–8
Deficiencias del factor de coagulación
Factor Enfermedad Patrón de la herencia Frecuencia Gravedad de la enfermedad
Fibrinógeno Afibrinogenemia Autosómica recesiva Raro Variable
Disfibrinogenemia Autosómica dominante Raro Variable
Factor V Parahemofilia Autosómica recesiva Muy raro Moderado a severo
Factor VII Autosómica recesiva Muy raro Moderado a severo
Factor VIII Hemofilia A Recesiva ligada a X Común Leve a grave
vWF enfermedad de von Willebrand Autosómica dominante Común Leve a moderada
Factor IX Hemofilia B Recesiva ligada a X Poco común Leve a grave
Factor X Autosómica recesiva Raro Variable
Factor XI Síndrome de Rosenthal Autosómica recesiva Poco común Leve
Factor XII Rasgo de Hageman Autosómica recesiva o dominante Raro Asintomático
Factor XIII Autosómica recesiva Raro Grave
La deficiencia de vitamina K también conduce a disminuciones cuantitativas en los niveles de los factores II, VII, IX y X y las proteínas C y S; lo cual puede
producir una prolongación del tiempo de protrombina.
También ocurren anomalías hereditarias cuantitativas en los sistemas de anticoagulación. La deficiencia de la proteína S, la deficiencia de la proteína
espontáneo, en particular en las articulaciones y los músculos. Las hembras con el rasgo tienen 50% de la cantidad normal de cualquiera de los
factores y tienden a no tener ningún problema de sangrado; en general, sólo se necesita la mitad de las cantidades normales de la mayoría de los
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factores de coagulación para coagular. La prueba aPTT generalmente está diseñada para dar resultado anormal cuando las actividades del factor VIII o
IX caen por debajo de 50% de lo normal.
CUADRO 6–8
Deficiencias del factor de coagulación
Factor Enfermedad Patrón de la herencia Frecuencia Gravedad de la enfermedad
Fibrinógeno Afibrinogenemia Autosómica recesiva Raro Variable
Disfibrinogenemia Autosómica dominante Raro Variable
Factor V Parahemofilia Autosómica recesiva Muy raro Moderado a severo
Factor VII Autosómica recesiva Muy raro Moderado a severo
Factor VIII Hemofilia A Recesiva ligada a X Común Leve a grave
vWF enfermedad de von Willebrand Autosómica dominante Común Leve a moderada
Factor IX Hemofilia B Recesiva ligada a X Poco común Leve a grave
Factor X Autosómica recesiva Raro Variable
Factor XI Síndrome de Rosenthal Autosómica recesiva Poco común Leve
Factor XII Rasgo de Hageman Autosómica recesiva o dominante Raro Asintomático
Factor XIII Autosómica recesiva Raro Grave
La deficiencia de vitamina K también conduce a disminuciones cuantitativas en los niveles de los factores II, VII, IX y X y las proteínas C y S; lo cual puede
producir una prolongación del tiempo de protrombina.
También ocurren anomalías hereditarias cuantitativas en los sistemas de anticoagulación. La deficiencia de la proteína S, la deficiencia de la proteína
C y la deficiencia de AT ocurren y conducen a problemas de coagulación anormal, como se explica en la siguiente sección.
Finalmente, se debe incluir la condición de coagulopatía de consumo o de coagulación intravascular diseminada (DIC, disseminated
intravascular coagulation). Esta afección generalmente es el resultado de una infección devastadora, leucemias o linfomas específicos o hemorragia
masiva. En la DIC, los factores de coagulación se agotan. A menudo, el sistema fibrinolítico se activa simultáneamente, y puede ocurrir un sangrado
incontrolado en todo el sistema circulatorio. El PT y el aPTT usualmente son anormales.
7 . Defina la anemia y sugiera tres causas para la anemia macrocítica y microcítica.
8 . ¿Cuáles son algunas categorías de explicaciones para un recuento de glóbulos blancos que aumenta o disminuye sustancialmente en
comparación con el rango normal?
9 . ¿Cuáles son los tres mecanismos generales de la trombocitopenia?
10. ¿Cuál es la naturaleza de los defectos en la hemofilia A y B?
FISIOPATOLOGÍA DE TRASTORNOS SELECCIONADOS DE LA SANGRE

TRASTORNOS DE LOS GLÓBULOS ROJOS Page 19 / 43
1. Anemia por déficit de hierro
9 . ¿Cuáles son los tres mecanismos generales de la trombocitopenia?
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10. ¿Cuál es la naturaleza de los defectos en la hemofilia A y B?
FISIOPATOLOGÍA DE TRASTORNOS SELECCIONADOS DE LA SANGRE

TRASTORNOS DE LOS GLÓBULOS ROJOS
1. Anemia por déficit de hierro
Etiología
La anemia por déficit de hierro es la forma más común de anemia. Aunque en muchos países en vías de desarrollo puede ocurrir un déficit de hierro
en la dieta, en las naciones desarrolladas la principal causa es la pérdida de hierro, casi siempre a través de la pérdida de sangre de los tractos GI o
genitourinario.
Debido a la pérdida de sangre menstrual recurrente, las mujeres premenopáusicas representan la población con la mayor incidencia de déficit de
hierro. La incidencia en este grupo es aún mayor debido a las pérdidas de hierro durante el embarazo, debido a que el desarrollo del feto extrae de
manera eficiente el hierro materno para usarlo en su propia hematopoyesis. En los hombres o en mujeres posmenopáusicas con deficiencia de hierro,
el sangrado GI suele ser la causa más común. La pérdida de sangre en este caso puede deberse a trastornos relativamente benignos, como úlcera
péptica, malformaciones arteriovenosas o angiodisplasia (pequeñas anomalías vasculares a lo largo de las paredes intestinales). Las causas más
graves son la enfermedad inflamatoria intestinal y las neoplasias. La investigación endoscópica para excluir la neoplasia es obligatoria en pacientes
sin una causa conocida de deficiencia de hierro.
Existen otras causas menos comunes de deficiencia de hierro, pero la mayoría están relacionadas con la pérdida de sangre: los trastornos
hemorrágicos y la hemoptisis son las principales posibilidades. Cuando no se descubre ninguna fuente de sangrado, la ingesta dietética insuficiente
(p. ej., dietas vegetarianas) y la malabsorción GI deben considerarse como una posible causa de anemia por deficiencia de hierro. Dicha malabsorción
se produce en pacientes con enfermedad celíaca, infección por Helicobacter pylori, gastrectomía parcial o cirugía de bypass gástrico. Otros
mecanismos de la anemia por deficiencia de hierro incluyen la hemólisis intravascular (hemoglobinuria paroxística nocturna o enfermedad valvular
cardiaca) y el agotamiento del hierro en respuesta al tratamiento con eritropoyetina.
Patogénesis
Las reservas corporales de hierro son generalmente suficientes para durar varios años, pero hay una pérdida constante de hierro en personas
completamente sanas, por lo que el equilibrio de hierro depende de una ingesta y absorción adecuadas. El hierro en la dieta se absorbe
principalmente en el duodeno (véase figura 6–6). La absorción aumenta en el contexto de la anemia, la hipoxia y la deficiencia sistémica de hierro. El
hierro también se recicla a partir de los eritrocitos senescentes a través de la fagocitosis de los macrófagos y la lisis. La exportación de hierro al plasma
desde estos sitios celulares está regulada por la hepcidina, un péptido de 25 aminoácidos producido por el hígado. La hepcidina se une a la
ferroportina, una proteína transmembrana, que induce su internalización y degradación lisosomal. Cuando las reservas de hierro son bajas, la
producción de hepcidina se reduce y las moléculas de ferroportina se expresan en la membrana basolateral de los enterocitos, donde transfieren el
hierro del citoplasma de los enterocitos a la transferrina plasmática. A la inversa, cuando las reservas de hierro son adecuadas o elevadas, aumenta
la producción de hepcidina, lo que da lugar a la internalización de la ferroportina y se reduce la exportación del hierro al plasma. En los estados
inflamatorios, la producción de hepcidina aumenta, lo que lleva a la internalización de la ferroportina en los macrófagos y la captura de hierro
reciclado dentro de las reservas de los macrófagos.
FIGURA 6–6
Transporte y regulación del hierro en el enterocito duodenal. En condiciones normales (izquierda), el hierro (Fe) transita desde la luz intestinal hacia
el enterocito a través del transportador de metal divalente 1 (DMT1, divalent metal transporter 1) y se almacena intracelularmente unido a la ferritina o
se exporta a través de la ferroportina, donde se une a la transferrina del plasma. La hepcidina (media y derecha) se une a la ferroportina, lo que da
como resultado su internalización y degradación, que reduce la exportación de hierro de los almacenamientos intracelulares.
Transporte y regulación del hierro en el enterocito duodenal. En condiciones normales (izquierda), el hierro (Fe) transita desde la luz intestinal hacia
el enterocito a través del transportador de metal divalente 1 (DMT1, divalent metal transporter 1) y se almacena intracelularmente unido a la ferritina o
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se exporta a través de la ferroportina, donde se une a la transferrina del plasma. La hepcidina (media y derecha) se une a la ferroportina, lo que da
como resultado su internalización y degradación, que reduce la exportación de hierro de los almacenamientos intracelulares.
(Reproducido con permiso de Aster JC, et al. Pathophysiology of Blood Disorders. 2da. ed. McGrawHill; 2017, figura 5–2.)

El hierro se almacena en la mayoría de las células del cuerpo como ferritina, una combinación del hierro y de la proteína apoferritina. También se
almacena como hemosiderina, que es la ferritina parcialmente despojada de la capa de la proteína apoferritina. El hierro se transporta en la sangre
unido a su proteína transportadora, la transferrina. Debido a las complejas interacciones entre estas moléculas, una medición simple de hierro sérico
rara vez refleja las reservas de hierro corporal (véase discusión más adelante).
El hierro se encuentra sobre todo en la hemoglobina y también está en la mioglobina, la proteína que almacena el oxígeno en el músculo esquelético.
El papel principal del hierro es que constituye el ion en el centro de la molécula transportadora de oxígeno del cuerpo, el hemo. Sostenido de forma
estable en la forma ferrosa por los otros átomos en el hemo, el hierro se une al oxígeno de manera reversible. Cada subunidad de proteínas de la
hemoglobina contiene una molécula hemo; como la hemoglobina existe como tetrámero, se necesitan cuatro moléculas de hierro en cada unidad de
hemoglobina. En la deficiencia de hierro, el paso final en la síntesis de hemo se interrumpe (véase figura 6–7). En este paso, el hierro ferroso se inserta
en la protoporfirina IX por la enzima ferroquelatasa; cuando se interrumpe la síntesis de hem, su producción es inadecuada. La deficiencia de hem
inhibe la biosíntesis de globina a través de un inhibidor de la traducción regulado por el hem (HRI, heme-regulated translational inhibitor). La
actividad HRI elevada (resultado de la deficiencia de hem) inhibe un factor clave de iniciación de la transcripción para la síntesis de hem, eIF2. Por
tanto, menos hem y menos cadenas de globina están disponibles en cada precursor de glóbulos rojos. Esto causa directamente anemia, una
disminución en la concentración de la hemoglobina en la sangre.
FIGURA 6–7
Síntesis de hem, que enfatiza el papel del hierro y la inserción del hem en las cadenas individuales de globina para producir la hemoglobina, y el papel
del inhibidor de la traducción regulado por el hem (HRI, heme-regulated translational inhibitor) en la síntesis de globina. Las concentraciones
normales de hem mantienen baja la actividad del HRI, preservando la síntesis normal de globina.
FIGURA 6–7
Síntesis de hem, que enfatiza el papel del hierro y la inserción del hem en las cadenas individuales de globina para producir la hemoglobina, y el papel
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del inhibidor de la traducción regulado por el hem (HRI, heme-regulated translational inhibitor) en la síntesis de globina. Las concentraciones
normales de hem mantienen baja la actividad del HRI, preservando la síntesis normal de globina.
Como se señaló, el hem también es el aceptor de oxígeno en la mioglobina; por tanto, la deficiencia de hierro también conducirá a una disminución en
la producción de mioglobina. Otras proteínas también dependen del hierro; la mayoría de estas son enzimas. Muchas usan el hierro de la molécula de
hem, pero algunas usan el hierro elemental. Aunque no se conocen las implicaciones exactas de la deficiencia de hierro en su actividad, estas enzimas
son cruciales para el metabolismo, la producción de energía, la síntesis de ADN e incluso la función cerebral.
Patología
A medida que se agotan las reservas de hierro, el patrón del frotis de sangre periférica evoluciona. En la deficiencia temprana de hierro, el nivel de
hemoglobina en sangre disminuye, pero los eritrocitos individuales parecen normales. En respuesta a la caída del nivel de oxígeno, los niveles de la
eritropoyetina aumentan y estimula la médula, pero el nivel de hemoglobina no puede aumentar en respuesta debido a la deficiencia de hierro. Sin
embargo, otras hormonas presumiblemente también se estimulan, y la médula ósea “acelerada” resultante generalmente causa un recuento elevado
de plaquetas en la sangre. Un recuento elevado de glóbulos blancos es menos común. Los reticulocitos están notablemente ausentes.
Con el tiempo, la concentración de la hemoglobina de las células individuales disminuye, lo que lleva a la imagen clásica de los eritrocitos
hipocromáticos microcíticos (véase figura 6–5). Esto se encuentra más comúnmente como un MCV anormalmente bajo de los glóbulos rojos en el
hemograma automatizado. También hay anisocitosis y poiquilocitosis sustanciales, observadas en el frotis periférico, y pueden verse células blanco.
La forma de las células diana se produce porque existe un exceso relativo de membrana de los glóbulos rojos en comparación con la cantidad de
hemoglobina dentro de la célula, de modo que la membrana se acumula en el centro.
Los resultados de laboratorio son a menudo confusos. Un nivel bajo de ferritina sérica es un diagnóstico de deficiencia de hierro, pero incluso en
casos obvios, los niveles pueden ser normales; los niveles de ferritina aumentan en la inflamación aguda o crónica o en enfermedades significativas,
que pueden ser la causa de la pérdida de hierro (sangre). Los niveles séricos de hierro caen en muchas enfermedades, y los niveles de su portador
sérico, la transferina, también fluctúan, por lo que tampoco es un indicador consistente de la deficiencia de hierro, ni tampoco su relación, la
saturación de la transferrina. Sin embargo, la ferritina sérica es la más sensible y específica prueba de deficiencia del hierro. Si los niveles de ferritina
no son diagnósticos, puede ser útil medir el receptor soluble de la transferrina en suero (sTfR, serum-soluble transferrin receptor). Los TfR son
glucoproteínas de membrana que facilitan el transporte de hierro desde la transferrina plasmática hacia las células del cuerpo. Los precursores
eritroides aumentan la expresión de los TfR de membrana en el contexto de la deficiencia de hierro, pero no en la anemia debido a la enfermedad
crónica. Algo del TfR de membrana se libera en el suero como sTfR. La cantidad de sTfR en el suero refleja la cantidad de TfR de membrana. Una alta
proporción de sTfR a ferritina predice la deficiencia de hierro cuando la ferritina no está baja en el diagnóstico. Aunque útil, esta prueba ha tenido una
adopción limitada en la práctica clínica.
Además de observar una respuesta hematológica a la suplementación de hierro empírica, la biopsia de médula ósea puede confirmar un diagnóstico
de deficiencia de hierro. El hierro se encuentra normalmente en los macrófagos de la médula, donde se suministra a los precursores de los eritrocitos;
la hemosiderina intracelular se visualiza fácilmente con la tinción de azul de Prusia. Estos macrófagos no se tiñen en absoluto si hay deficiencia de
hierro.
Manifestaciones clínicas
Todas las anemias conducen a síntomas clásicos de disminución de la capacidad de transporte de oxígeno (es decir, fatiga, debilidad y dificultad para
adopción limitada en la práctica clínica.
Además de observar una respuesta hematológica a la suplementación de hierro empírica, la biopsia de médula ósea puede confirmar un diagnóstico
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de deficiencia de hierro. El hierro se encuentra normalmente en los macrófagos de la médula, donde se suministra a los precursores de los eritrocitos;
la hemosiderina intracelular se visualiza fácilmente con la tinción de azul de Prusia. Estos macrófagos no se tiñen en absoluto si hay deficiencia de
hierro.
Todas las anemias conducen a síntomas clásicos de disminución de la capacidad de transporte de oxígeno (es decir, fatiga, debilidad y dificultad para
respirar, especialmente disnea durante el esfuerzo), y la deficiencia de hierro no es una excepción. La disminución de la capacidad de transporte de
oxígeno conduce a una disminución del suministro de oxígeno a los tejidos metabólicamente activos, que, sin embargo, deben tener oxígeno; esto
lleva directamente a la fatiga. Los mecanismos compensatorios del cuerpo conducen a los síntomas y signos adicionales de la anemia. Algunos
pacientes se muestran pálidos no sólo porque hay menos hemoglobina por unidad de sangre (la hemoglobina oxigenada es roja y le da color a la piel),
sino también porque los vasos sanguíneos superficiales se contraen, lo cual desvía la sangre hacia estructuras más vitales. Los pacientes también
pueden responder a la anemia con taquicardia. Este aumento del gasto cardiaco es apropiado porque una forma de aumentar el suministro de
oxígeno a los tejidos es aumentar el número de veces que cada molécula de hemoglobina se oxigena en los pulmones cada hora. Esta taquicardia
puede causar soplos cardiacos benignos debido al aumento del flujo sanguíneo.
Las anomalías del tracto GI ocurren porque también se necesita hierro para las células en proliferación. Puede producirse una glositis, en la que no
existen las papilas normales de la lengua, así como atrofia gástrica con aclorhidria (ausencia de ácido estomacal). La aclorhidria puede agravar la
deficiencia de hierro porque el hierro se absorbe mejor en un ambiente ácido, pero esta complicación es bastante inusual.
En los niños, puede haber problemas significativos de desarrollo, tanto físicos como mentales. Los niños con deficiencia de hierro, en su mayoría en
regiones en desarrollo, se desempeñan mal en las pruebas de cognición en comparación con los niños con hierro adecuado. La terapia con hierro
puede revertir estos resultados si se inicia lo suficientemente temprano en la infancia. El mecanismo exacto de la pérdida cognitiva en la deficiencia del
hierro no se conoce. Otro fenómeno inexplicable pero frecuentemente observado en la deficiencia severa de hierro es la pica, un deseo de sustancias
no nutritivas como la arcilla o la tierra.
Muchos pacientes no tienen síntomas o características específicas en absoluto, y su deficiencia de hierro se descubre debido a la anemia observada en
un recuento sanguíneo obtenido para otro propósito. Es interesante que las anemias leves (hemoglobinas de 11 a 12 g/dL) pueden tolerarse muy bien
porque se desarrollan lentamente. Además de los mecanismos compensatorios fisiológicos discutidos anteriormente (aumento del gasto cardiaco,
desviación del flujo sanguíneo de áreas menos activas metabólicamente), también hay una adaptación bioquímica. La capacidad de transferir oxígeno
de la hemoglobina a las células depende en parte de una pequeña molécula en los eritrocitos llamada 2,3-bifosfoglicerato (2,3-BPG, 2,3-
biphosphoglycerate). En altas concentraciones, aumenta la capacidad de descargar oxígeno en los tejidos. La anemia crónica conduce a
concentraciones elevadas de 2,3-BPG en los eritrocitos.
Otros pacientes que no presentan síntomas directamente relacionados con la anemia presentan en su lugar síntomas o signos relacionados
directamente con la pérdida de sangre. Debido a que el sitio más común de la pérdida de sangre inesperada (no menstrual) es el tracto GI, los
pacientes a menudo tienen cambios visibles en las heces. Puede haber sangre macroscópica (hematoquecia), que es más común con los sitios de
sangrado cerca del recto, o sangre negra, alquitranada, metabolizada (melena) desde los sitios más proximales. La pérdida significativa de sangre en
el tracto urinario es muy poco frecuente.
11. ¿Cuál es la forma más común de la anemia y su causa más probable en una mujer premenopáusica? ¿En un hombre?
12. ¿En qué situaciones el nivel de ferritina sérica puede ser normal o elevado en un paciente con deficiencia de hierro?
13. ¿Cuáles son algunos trastornos asociados con la anemia por deficiencia de hierro?
14. ¿Cuáles son las adaptaciones fisiológicas para desarrollar lentamente la anemia por deficiencia de hierro?
2. Anemia perniciosa
Etiología
La anemia perniciosa es una anemia megaloblástica en la que existe una maduración nuclear anormal de los eritrocitos. A diferencia de muchos otros
tipos de anemia, como la que resulta de la deficiencia de hierro, la síntesis de hemoglobina es normal. La anemia perniciosa es el resultado final de
una cascada de eventos de origen autoinmune. El efecto final es una pérdida de las reservas adecuadas de vitamina B12 (cobalamina), que es un
cofactor involucrado en la síntesis de ADN. Las células de proliferación rápida son las más afectadas, predominantemente las células de la médula
2. Anemia perniciosa Access Provided by:
Etiología
La anemia perniciosa es una anemia megaloblástica en la que existe una maduración nuclear anormal de los eritrocitos. A diferencia de muchos otros
tipos de anemia, como la que resulta de la deficiencia de hierro, la síntesis de hemoglobina es normal. La anemia perniciosa es el resultado final de
una cascada de eventos de origen autoinmune. El efecto final es una pérdida de las reservas adecuadas de vitamina B12 (cobalamina), que es un
cofactor involucrado en la síntesis de ADN. Las células de proliferación rápida son las más afectadas, predominantemente las células de la médula
ósea y las del epitelio GI. El sistema nervioso también se ve afectado, lo que demuestra que se trata de una enfermedad sistémica. La anemia es
simplemente la manifestación más común.
Además de la anemia perniciosa, la deficiencia de cobalamina también puede ser resultado de un crecimiento excesivo de las bacterias en el intestino
(porque las bacterias compiten con el huésped por la cobalamina), de la mala absorción intestinal de la vitamina B12 que involucra al íleon terminal
(como en la enfermedad de Crohn), de la extirpación quirúrgica del antro del estómago (gastrectomía), y, rara vez, de la deficiencia de la dieta, que se
produce sólo en vegetarianos estrictos (veganos). En la dieta, la cobalamina se encuentra principalmente en los productos animales.
La anemia perniciosa es más habitual en pacientes mayores de ascendencia escandinava y se encuentra más comúnmente en los de ascendencia
europea y africana que en la asiática. En Estados Unidos, el de las negras es uno de los grupos más comunes. Sin embargo, la anemia perniciosa
representa sólo un pequeño porcentaje de pacientes con anemia.
Patogénesis
Los eventos iniciales en la cascada patogénica comienzan en el estómago (consúltese figura 6–8). Las células parietales gástricas se ven afectadas
primero por un fenómeno autoinmune que conduce a dos efectos discretos: pérdida de ácido gástrico (aclorhidria) y pérdida del factor intrínseco.
La anemia perniciosa interfiere tanto con la disponibilidad inicial como con la absorción de la vitamina B12: el ácido estomacal es necesario para la
liberación de la cobalamina de los productos alimenticios, y el factor intrínseco es una glicoproteína que se une a la cobalamina y se requiere para la
absorción efectiva de la cobalamina en el íleon terminal. Tanto el ácido estomacal como el factor intrínseco están compuestos exclusivamente por
células parietales.
FIGURA 6–8
Patogénesis y efectos de la anemia perniciosa (gastritis atrófica autoinmune).
células parietales.
FIGURA 6–8
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Patogénesis y efectos de la anemia perniciosa (gastritis atrófica autoinmune).
(Reproducido con permiso de Chandrasoma P, et al. Concise Pathology. 3ra. ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright ©

1998 por The McGrawHill Companies, Inc.)
La evidencia de la destrucción autoinmune de las células parietales es fuerte: los pacientes con anemia perniciosa tienen atrofia de la mucosa gástrica
y las muestras patológicas muestran linfocitos infiltrantes, que son predominantemente células B productoras de anticuerpos. Además, 90% o más de
los pacientes tienen anticuerpos en su suero dirigidos contra las proteínas de la membrana celular parietal. El antígeno proteico principal parece ser
H+-K+ ATPasa, la bomba de protones, que es responsable de la producción del ácido estomacal. Las células T citotóxicas cuyos receptores
reconocen la H+-K+ ATPasa también pueden contribuir a la atrofia gástrica. Más de la mitad de los pacientes también tienen anticuerpos contra el
factor intrínseco o el complejo del factor intrínseco-cobalamina. Además, los pacientes con anemia perniciosa tienen una mayor incidencia de otras
enfermedades autoinmunes, como la enfermedad de Graves. Por último, la terapia con corticosteroides, utilizada como tratamiento de primera línea
para muchos trastornos autoinmunes, puede revertir los resultados patológicos en la anemia perniciosa. A pesar de esta evidencia, el mecanismo
exacto del evento incitante sigue siendo desconocido.
La deficiencia completa de la vitamina B12 se desarrolla lentamente, incluso después de que se produce la aclorhidria total y la pérdida del factor
intrínseco. Las reservas de la vitamina B12 en el hígado son adecuadas durante varios años. Sin embargo, la falta de esta vitamina conduce
eventualmente a alteraciones en la síntesis del ADN y, en el sistema nervioso, la síntesis alterada de la mielina.
En la síntesis de ADN, la cobalamina, junto con el ácido fólico, es crucial como cofactor en la síntesis de la desoxitimidina a partir de la desoxiuridina
(véase figura 6–9). La cobalamina acepta un grupo metilo del metiltetrahidrofolato, que conduce a la formación de dos compuestos intracelulares
importantes. El primero es la metilcobalamina, que se requiere para la producción del aminoácido metionina a partir de la homocisteína. El segundo
es el tetrahidrofolato reducido, que se requiere como donante de un solo carbono en la síntesis de la purina. Por tanto, la deficiencia de la cobalamina
agota las reservas del tetrahidrofolato reducido y altera la síntesis del ADN debido a la producción reducida de la purina. En la deficiencia de la
cobalamina, otros folatos reducidos pueden sustituir al tetrahidrofolato (y pueden explicar por qué las dosis farmacológicas de ácido fólico pueden
revertir parcialmente los cambios en las células sanguíneas megaloblásticas, pero no los cambios neurológicos, que se observan en la anemia
perniciosa). Sin embargo, el metiltetrahidrofolato, normalmente el donante de metilo a la cobalamina, se acumula. Este folato no puede retenerse
intracelularmente porque no puede ser poliglutamado; la adición de múltiples residuos de glutamato conduce a un compuesto cargado que no se
difunde libremente fuera de la célula. Por lo que, también existe una deficiencia relativa de folato en la anemia perniciosa. Además, la metionina
puede servir como principal donante de grupos metilo a estos otros folatos reducidos “sustituidos”; debido a que la metionina no se puede producir
con la deficiencia de la cobalamina, esto agrava los problemas en la síntesis de la purina.
importantes. El primero es la metilcobalamina, que se requiere para la producción del aminoácido metionina a partir de la homocisteína. El segundo
es el tetrahidrofolato reducido, que se requiere como donante de un solo carbono en la síntesis de la purina. Por tanto,Universidad Hispanoamericana
la deficiencia de la cobalamina
agota las reservas del tetrahidrofolato reducido y altera la síntesis del ADN debido a la producción reducida de la purina. En la deficiencia de la
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cobalamina, otros folatos reducidos pueden sustituir al tetrahidrofolato (y pueden explicar por qué las dosis farmacológicas de ácido fólico pueden
revertir parcialmente los cambios en las células sanguíneas megaloblásticas, pero no los cambios neurológicos, que se observan en la anemia
perniciosa). Sin embargo, el metiltetrahidrofolato, normalmente el donante de metilo a la cobalamina, se acumula. Este folato no puede retenerse
intracelularmente porque no puede ser poliglutamado; la adición de múltiples residuos de glutamato conduce a un compuesto cargado que no se
difunde libremente fuera de la célula. Por lo que, también existe una deficiencia relativa de folato en la anemia perniciosa. Además, la metionina
puede servir como principal donante de grupos metilo a estos otros folatos reducidos “sustituidos”; debido a que la metionina no se puede producir
con la deficiencia de la cobalamina, esto agrava los problemas en la síntesis de la purina.
FIGURA 6–9
Papel de la cobalamina (vitamina B12) y el ácido fólico en el ácido nucleico y el metabolismo de la mielina. La falta de cobalamina o ácido fólico retrasa
la síntesis de ADN (A), y la falta de la cobalamina conduce a la pérdida del ácido fólico, que no puede mantenerse intracelularmente a menos que esté
poliglutamado. La falta de la cobalamina también conduce a una síntesis anormal de la mielina, probablemente a través de una deficiencia en la
producción de metionina (B).

Se desconoce el mecanismo exacto de las consecuencias neurológicas de la anemia perniciosa, con la desmielinización (pérdida de las vainas de
mielina alrededor de los nervios). Se han sugerido defectos en la ruta de la metioína sintasa, pero no se han probado experimentalmente. En cambio,
las observaciones en las ratas gastrectomizadas deficientes en cobalamina implican un desequilibrio en las citocinas y los factores de crecimiento
como un mediador potencial del daño nervioso. La síntesis de la citocina factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) es regulada por
S-adenosil-metionina, un producto de la metionina. La deficiencia de la metionina puede conducir indirectamente, entre otros mecanismos, a la
neuropatía a través de la producción no regulada del TNF, una citocina mielinolítica.
La producción de succinil-coenzima A (CoA, succinyl-coenzyme A) también depende de la presencia de la cobalamina. No está claro si una disminución
en la producción de succinil-CoA, que puede afectar la síntesis de ácidos grasos, también está involucrada en la enfermedad desmielinizante.
Patología
Los trastornos gástricos asociados con la anemia perniciosa están dominados por el cuadro de la gastritis atrófica crónica (véase figura 6–8). El
epitelio cilíndrico, normalmente alto, es reemplazado por una mucosa muy delgada, y existe una infiltración obvia de células plasmáticas y linfocitos.
La anemia perniciosa también aumenta el riesgo de adenocarcinoma gástrico. Por tanto, el examen patológico también puede revelar cáncer.
La imagen del frotis de sangre periférica (véase figura 6–5) varía en dependencia de la cantidad de tiempo que el paciente ha estado deficiente de la
cobalamina. En etapas tempranas, el paciente puede tener anemia macrocítica leve, y suelen observarse eritrocitos ovoides grandes
(macroovalocitos). Sin embargo, en la anemia megaloblástica, hay anomalías en todas las líneas celulares. La imagen clásica revela una anisocitosis
y poiquilocitosis significativas de la línea de glóbulos rojos, y hay neutrófilos hipersegmentados que revelan la disgenesia nuclear de la síntesis
anormal del ADN (véase figura 6–10). En los casos graves de anemia perniciosa, las series de glóbulos rojos y blancos se confunden fácilmente con la
leucemia aguda porque las células se ven muy atípicas.
FIGURA 6–10
Hematopoyesis megaloblástica: cambios morfológicos visibles en el examen microscópico de médula ósea o sangre periférica.
La imagen del frotis de sangre periférica (véase figura 6–5) varía en dependencia de la cantidad de tiempo que el paciente ha estado deficiente de la
cobalamina. En etapas tempranas, el paciente puede tener anemia macrocítica leve, y suelen observarse eritrocitos ovoides grandes
(macroovalocitos). Sin embargo, en la anemia megaloblástica, hay anomalías en todas las líneas celulares. La imagen clásica revela una anisocitosis
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y poiquilocitosis significativas de la línea de glóbulos rojos, y hay neutrófilos hipersegmentados que revelan la disgenesia nuclear de la síntesis
anormal del ADN (véase figura 6–10). En los casos graves de anemia perniciosa, las series de glóbulos rojos y blancos se confunden fácilmente con la
leucemia aguda porque las células se ven muy atípicas.
FIGURA 6–10
Hematopoyesis megaloblástica: cambios morfológicos visibles en el examen microscópico de médula ósea o sangre periférica.

La aspiración de la médula ósea y la biopsia no son necesarias en el diagnóstico y los resultados pueden ser confusos porque la patología de la
médula puede confundirse con la leucemia aguda, la hipercelularidad, el aumento de eritroblastos e incluso cambios citogenéticos. Los resultados
típicos en la deficiencia de B12 incluyen cambios megaloblásticos (núcleos que son demasiado grandes e inmóviles en células con citoplasma maduro
lleno de hemoglobina) que se observan en cada etapa del desarrollo de los eritrocitos. Estas células no se ven en la sangre periférica porque los
eritrocitos anormales generalmente se destruyen en la médula (hemólisis intramedular) por procesos no explicados. Esto complica la anemia. Se
pueden observar cambios megaloblásticos en la médula, incluso en ausencia de cambios obvios en el frotis de sangre periférica.
Las anomalías de la médula espinal consisten en la desmielinización de las columnas espinales posterolaterales, llamada degeneración combinada
subaguda. Los nervios periféricos también pueden mostrar desmielinización. La desmielinización eventualmente resulta en la muerte de las células
neuronales, que también es obvia en el examen patológico. Debido a que las neuronas no se dividen, las nuevas neuronas no pueden reemplazar a las
muertas.
Los resultados de laboratorio incluyen niveles elevados de lactato deshidrogenasa (LDH, lactate dehydrogenase) y, a veces, bilirrubina indirecta
compatible con la hemólisis que se produce en la médula ósea. La LDH se libera directamente de los glóbulos rojos lisados y la hemoglobina libre se
metaboliza a bilirrubina. Los niveles séricos de la vitamina B12 suelen ser bajos, lo que revela el estado deficiente. Sin embargo, continúan las altas
tasas de los resultados de las pruebas con falsos positivos y falsos negativos porque sólo 20% del total de B12 sérica medida está unido a la proteína
para el suministro celular, la transcobalamina; el resto está destinado a la haptocorrina, que no está disponible para que las células la utilicen. Los
anticuerpos contra el factor intrínseco suelen ser detectables. Los incrementos séricos del ácido metilmalónico (MMA, methylmalonic acid) y/o la
homocisteína (véase figura 6–9) son altamente predictivos de la deficiencia de B12. La prueba de Schilling, que evalúa la absorción oral de la vitamina
B12 con y sin el factor intrínseco agregado, ya no se usa, debido a la falta de disponibilidad de la vitamina B12 marcada radiactivamente. Típicamente, el
enfoque es medir primero en el suero la B12 y, si los resultados son equívocos, obtener niveles séricos de MMA y/o homocisteína.
tasas de los resultados de las pruebas con falsos positivos y falsos negativos porque sólo 20% del total de B12 sérica medida está unido a la proteína
para el suministro celular, la transcobalamina; el resto está destinado a la haptocorrina, que no está disponible para que las células la utilicen. Los
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anticuerpos contra el factor intrínseco suelen ser detectables. Los incrementos séricos del ácido metilmalónico (MMA, methylmalonic acid) y/o la
homocisteína (véase figura 6–9) son altamente predictivos de la deficiencia de B12. La prueba de Schilling, que evalúa la absorción oral de la vitamina
B12 con y sin el factor intrínseco agregado, ya no se usa, debido a la falta de disponibilidad de la vitamina B12 marcada radiactivamente. Típicamente, el
enfoque es medir primero en el suero la B12 y, si los resultados son equívocos, obtener niveles séricos de MMA y/o homocisteína.
La presentación clínica consiste en uno o más síntomas relacionados con la deficiencia subyacente. La anemia es la anomalía más frecuente y suele ser
muy grave; se pueden observar niveles de hemoglobina de 4 g/dL (menos de un tercio de lo normal). Este grado de anemia es raro con otras causas,
como la deficiencia de hierro. Los síntomas típicos son fatiga, disnea o mareos porque una disminución de la masa de glóbulos rojos equivale a una
disminución de la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre. La insuficiencia cardiaca de gasto elevado es relativamente común, con
taquicardia y signos de insuficiencia ventricular izquierda (véase capítulo 10). Debido a que las demandas de oxígeno son constantes (o aumentan con
el ejercicio) y la capacidad de transporte de oxígeno está disminuyendo, la única forma de mantener la oxigenación de los tejidos en la anemia es
aumentar el gasto cardiaco (es decir, la cantidad de veces por minuto que cada glóbulo rojo está completamente oxigenado por los pulmones).
Eventualmente, sin embargo, el ventrículo izquierdo falla.
No obstante, los síntomas pueden ser leves debido a que la anemia se desarrolla lentamente como resultado del almacenamiento extenso de la
vitamina B12 en el hígado. Los pacientes con anemia generalmente se adaptan con el tiempo a cambios lentos en la capacidad de transporte de
oxígeno. En la deficiencia de vitamina B12 ocurren los mismos cambios en 2,3-BPG que estimulan el suministro de oxígeno a los tejidos a partir de la
hemoglobina contenida en los glóbulos rojos en otras anemias.
Los síntomas GI son menos prevalentes e incluyen malabsorción, desgaste muscular (inusual), diarrea (más común) y glositis (más común). En la
glositis, las papilas de la lengua normal están ausentes, independientemente de si la lengua es dolorosa, roja y “carnosa” o pálida y suave.
Los síntomas neurológicos tienen menos probabilidades de mejorar con la terapia de reemplazo con cobalamina. Al igual que con otras neuropatías
que involucran la pérdida de la mielina de los nervios sensoriales periféricos grandes, el entumecimiento y el hormigueo (parestesias) ocurren con
frecuencia y son los síntomas más comunes. La desmielinización y la muerte celular neuronal en los “tractos largos” posterolaterales de la médula
espinal interfieren con la entrega de la información posicional al tronco cerebral, el cerebelo y la corteza sensorial. Los pacientes, por tanto, se quejan
de pérdida del equilibrio y la coordinación. El examen revela alteración de la propiocepción (sentido de la posición) y del sentido de la vibración. La
demencia verdadera también puede ocurrir cuando la desmielinización involucra al cerebro. Es importante destacar que, aunque de manera algo
inesperada, los síntomas neurológicos pueden ocurrir en ausencia de cualquier cambio en el frotis de sangre periférica que sugiera anemia
perniciosa.
Con menos frecuencia, la deficiencia de la vitamina B12 puede manifestarse con trombosis y, posiblemente, en sitios inusuales, como los senos
venosos cerebrales. El estado protrombótico puede ser secundario a la hiperhomocisteinemia observada en la deficiencia grave de vitamina B12.
15. Nombre dos cofactores cruciales en la síntesis de ADN cuya deficiencia da como resultado anemia perniciosa. ¿En qué vías bioquímicas
específicas participan?
16. ¿Qué defectos neurológicos se observan en la anemia perniciosa prolongada?
17. ¿Qué síntomas de la anemia perniciosa suelen ser relativamente leves?
18. ¿Son necesarios los cambios en el frotis de sangre periférica para que se presenten los efectos neurológicos de la deficiencia de vitamina
B12?
TRASTORNOS DE LOS GLÓBULOS BLANCOS
1. Trastornos malignos
Las anomalías más importantes de los leucocitos son los trastornos malignos, leucemia y linfoma. Estos se discuten en el capítulo 5.
2. Neutropenia cíclica
La neutropenia absoluta, caracterizada por un recuento de neutrófilos inferior a 1 500–2 000/μL (>2 SD por debajo de la media en normales), es un
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1. Trastornos malignos
Las anomalías más importantes de los leucocitos son los trastornos malignos, leucemia y linfoma. Estos se discuten en el capítulo 5.
2. Neutropenia cíclica
La neutropenia absoluta, caracterizada por un recuento de neutrófilos inferior a 1 500–2 000/μL (>2 SD por debajo de la media en normales), es un
problema frecuente en la medicina y puede ser el resultado de un gran número de entidades patológicas (consúltese cuadro 6–5). La neutropenia
cíclica, sin embargo, es rara. Es interesante porque proporciona información sobre la producción y función normal de los neutrófilos. Se caracteriza
por una historia de por vida de recuentos de neutrófilos que disminuyen a cero o casi cero durante 3 a 5 días a la vez cada 3 semanas y luego se
recuperan. Curiosamente, los recuentos de neutrófilos en sangre periférica y los recuentos de monocitos oscilan en fases opuestas en este ciclo de 3
semanas.
Etiología
La neutropenia cíclica clásica de inicio en la infancia resulta de mutaciones heterocigotas de la línea germinal en el gen ELANE (ELAs-tase, expresado
en neutrófilos), antes conocido como ELA2, que codifica una enzima única, la elastasa de neutrófilos (NE, neutrophil elastase). La NE se encuentra en
los gránulos azurófilos primarios de los neutrófilos y los monocitos. Hay aproximadamente 100 casos de neutropenia cíclica infantil en la literatura, la
mayoría de los cuales son consistentes con una herencia autosómica dominante. Sin embargo, también ocurren casos esporádicos en adultos, y estos
están asociados con mutaciones de la elastasa de neutrófilos. No parece haber una predilección racial o sesgo de género en la incidencia.
Patogénesis
El recuento de neutrófilos en la sangre es estable en individuos normales, lo que refleja el hecho de que hay un gran grupo de almacenamiento de
granulocitos en la médula. La reserva de la médula excede el conjunto circulante de neutrófilos por 5 a 10 veces. Este grupo grande es necesario
porque toma casi 2 semanas para el desarrollo completo de un neutrófilo a partir de una célula madre inicial dentro de la médula ósea, sin embargo,
el promedio de vida de un neutrófilo maduro en la sangre es inferior a 12 horas.
En la neutropenia cíclica, la reserva almacenada no es adecuada. Las mediciones diarias de los recuentos de neutrófilos en la sangre revelan
variaciones notables en su número. Los estudios de la cinética de los neutrófilos en los pacientes afectados revelan que el defecto se encuentra en la
producción anormal, en lugar de en la disposición anormal de los neutrófilos. La producción de los neutrófilos ocurre en ondas discretas incluso en
individuos normales. Como los neutrófilos se diferencian de una célula progenitora temprana, producen elastasa de neutrófilos, que se cree que
inhibe la diferenciación de los mieloblastos en un bucle de retroalimentación negativa. Esto resulta en una onda oscilatoria con picos y depresiones de
producción de neutrófilos. A medida que el número de neutrófilos aumenta en la médula, se obtiene un pico el cual es suficiente para que la elastasa
de neutrófilos provoque una disminución en la diferenciación de neutrófilos. Luego, a medida que el número de neutrófilos cae nuevamente al nadir,
la producción de elastasa de neutrófilos también disminuye, lo que permite que el número de neutrófilos aumente nuevamente. En la neutropenia
cíclica, se plantea la hipótesis de que la elastasa de neutrófilos mutantes puede tener un efecto inhibidor excesivo, lo que ocasiona periodos mínimos
prolongados y reservas almacenadas inadecuadas para mantener un recuento de neutrófilos periféricos normal. Sin embargo, una vez que son
extruidos de la médula ósea, los neutrófilos parecen tener una vida útil normal (obsérvese figura 6–11).
FIGURA 6–11
Hipótesis del circuito de retroalimentación para explicar el ciclo hematopoyético. La elastasa de neutrófilos (NE) es postulada para inhibir la
diferenciación adicional por un mieloblasto. La onda sinusoidal gris denota oscilaciones en el recuento de neutrófilos. En este modelo, la NE es
producida por la cohorte de neutrófilos de diferenciación terminal y finalmente se retroalimenta para inhibir la producción adicional de neutrófilos, lo
que resulta en la pérdida del ciclo inhibitorio, al menos por un tiempo, hasta que se reanuda la producción de neutrófilos, seguido de nuevo por la
acción inhibitoria de la NE de forma cíclica.
Access Provided by:
(Tomado de Horwitz MS, et al. Neutrophil elastase in cyclic and severe congenital neutropenia. Blood 2007 Mar 1;109(5):1817–24. Copyright
American Society of Hematology.)
El progenitor mieloide de los neutrófilos también puede producir monocitos. Por tanto, durante los nadires de neutrófilos, la célula progenitora
mieloide puede diferenciarse preferentemente al linaje de los monocitos y dar lugar a las ondas oscilatorias opuestas de los neutrófilos y monocitos
observados en estos pacientes (consúltese figura 6–12).
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(Tomado de Horwitz MS, et al. Neutrophil elastase in cyclic and severe congenital neutropenia. Blood 2007 Mar 1;109(5):1817–24. Copyright
American Society of Hematology.)
El progenitor mieloide de los neutrófilos también puede producir monocitos. Por tanto, durante los nadires de neutrófilos, la célula progenitora
mieloide puede diferenciarse preferentemente al linaje de los monocitos y dar lugar a las ondas oscilatorias opuestas de los neutrófilos y monocitos
observados en estos pacientes (consúltese figura 6–12).
FIGURA 6–12
Variación cíclica regular de monocitos, reticulocitos y neutrófilos en un paciente con neutropenia cíclica. Tenga en cuenta que los monocitos y los
reticulocitos tienden a aumentar cuando los neutrófilos caen.
(Reproducido con permiso de Dale D, et al. Cyclic neutropenia: a clinical review. Blood Rev 1988;2:178. Copyright © Elsevier.)

Las ondas son notablemente constantes en su periodicidad. Casi todos los pacientes tienen un ciclo de entre 19 y 22 días, y la duración del ciclo de
cada paciente es constante durante su vida. Los neutrófilos y los monocitos no son los únicos elementos de la médula que presentan ciclos. Los
recuentos de plaquetas y reticulocitos también se realizan en ciclos con la misma duración, pero en contraste con el recuento de neurotrófilos en la
sangre, no se observan disminuciones clínicamente significativas. Esto es presumiblemente porque la vida útil de estos elementos es mucho más larga
que la vida de los neutrófilos. Debido a que se observa que varias líneas celulares se circulan, se cree que las mutaciones de la elastasa de los
neutrófilos aceleran el proceso de apoptosis (muerte celular programada) también en las células progenitoras iniciales, a menos que sean
“rescatadas” por el G-CSF.
Clínicamente, la administración de las dosis farmacológicas de G-CSF (filgrastim) a los individuos afectados tiene tres efectos interesantes que
superan parcialmente la afección. Primero, aunque el ciclo continúa, los recuentos medios de neutrófilos aumentan en cada punto del ciclo, de modo
que los pacientes rara vez son neutropénicos. En segundo lugar, la periodicidad del ciclo disminuye inmediatamente de 21 días a 14 días. En tercer
lugar, otras fluctuaciones de la línea celular cambian en paralelo; su periodicidad de ciclo también disminuye a 14 días, lo que sugiere que una célula
progenitora inicial está de hecho en el centro de esta enfermedad. Sin embargo, el hecho de que los ciclos no desaparezcan demuestra que hay otras
anomalías aún por descubrir. También sugiere que puede haber un ciclo inherente de todas las células madre en individuos normales que esté
modulado por múltiples citocinas en la médula.
Patología
Las características patológicas de la neutropenia cíclica se observan principalmente en el laboratorio. El frotis de sangre periférica parece normal,
excepto por la escasez de neutrófilos, maduros o inmaduros, durante los nadires de cada ciclo. Los neutrófilos individuales parecen normales. La
médula ósea, sin embargo, muestra diferencias sorprendentes según el día del ciclo en el que se examina. Durante el nadir de cada ciclo, hay un
aumento en el número de precursores mieloides tempranos, como los promielocitos y los mielocitos; son raros los neutrófilos maduros. Esta imagen
es similar a la observada en la leucemia aguda, pero 10 días después, a medida que aumentan los recuentos de neutrófilos en circulación, es típica una
médula de aspecto completamente normal.
En general, la neutropenia por cualquier causa pone a los pacientes en riesgo de infecciones bacterianas graves, casi siempre de organismos
entéricos, debido a la alteración en las defensas del huésped en el tracto GI. Esto es especialmente cierto cuando la neutropenia resulta de la
administración de agentes quimioterapéuticos, porque la quimioterapia también afecta el revestimiento del tracto GI. Los neutrófilos, con su
capacidad de engullir bacterias y liberar enzimas tóxicas y oxidar los radicales libres en los sitios de infección, suelen servir como primera línea de
aumento en el número de precursores mieloides tempranos, como los promielocitos y los mielocitos; son raros los neutrófilos maduros. Esta imagen
es similar a la observada en la leucemia aguda, pero 10 días después, a medida que aumentan los recuentos de neutrófilos en circulación, es típica una
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médula de aspecto completamente normal.
En general, la neutropenia por cualquier causa pone a los pacientes en riesgo de infecciones bacterianas graves, casi siempre de organismos
entéricos, debido a la alteración en las defensas del huésped en el tracto GI. Esto es especialmente cierto cuando la neutropenia resulta de la
administración de agentes quimioterapéuticos, porque la quimioterapia también afecta el revestimiento del tracto GI. Los neutrófilos, con su
capacidad de engullir bacterias y liberar enzimas tóxicas y oxidar los radicales libres en los sitios de infección, suelen servir como primera línea de
defensa del huésped contra las bacterias que habitan en el intestino. Dichos pacientes también tienen riesgo de contraer infecciones por hongos si la
neutropenia dura más de varios días; esto se debe a que los hongos tardan más en reproducirse e invadir el torrente sanguíneo. Las infecciones no
tratadas de cualquiera de los dos tipos pueden ser rápidamente fatales, en particular si el recuento de neutrófilos es inferior a aproximadamente 250/
μL.
En la neutropenia cíclica, entonces, se esperan infecciones recurrentes, y se han reportado muertes por infecciones por organismos intestinales. Cada
ciclo se caracteriza por malestar y fiebre coincidente con el tiempo en que disminuyen los recuentos de los neutrófilos. A menudo hay presencia de
linfadenopatía cervical, así como las úlceras orales. Estos síntomas generalmente duran alrededor de 5 días y luego desaparecen hasta el siguiente
ciclo.
Cuando se produce infección, el sitio suele ser predecible. Las infecciones de la piel, específicamente los abscesos piogénicos superficiales
(forunculosis) o la invasión bacteriana de la dermis o la epidermis (celulitis), son las más comunes y responden a la terapia con antibióticos con
pocas secuelas. El siguiente sitio de infección más común suele ser las encías, y la gingivitis crónica es evidente en cerca de la mitad de los pacientes.
También es el problema más notoriamente mejorado cuando los pacientes reciben terapia con filgrastim. Otras infecciones son inusuales, pero
cualquier paciente neutropénico está en riesgo de infección por organismos que residen en el sistema GI. En los pocos pacientes que requirieron
cirugía abdominal durante su neutropenia, se observaron úlceras similares a las que aparecían en la boca; esta destrucción de la barrera de la mucosa
normal presumiblemente facilita la entrada de bacterias intestinales al torrente sanguíneo. Debido a que el periodo de mayor susceptibilidad a la
infección es sólo de unos pocos días en cada ciclo, la mayoría de los pacientes crecen y se desarrollan normalmente.
19. ¿Cuánto tiempo tarda un neutrófilo en desarrollarse a partir de una célula madre en la médula ósea? Una vez que está completamente
maduro, ¿cuál es su vida útil?
20. ¿A qué nivel de neutropenia aumenta dramáticamente la incidencia de infección?
21. ¿Cuáles son los sitios y los tipos de infecciones más comunes observados en pacientes neutropénicos?
22. ¿Cuál es la probable anomalía subyacente en la neutropenia cíclica?
TRASTORNOS DE LAS PLAQUETAS
1. Trombocitopenia inmune asociada a fármacos
Etiología
La trombocitopenia, definida como la aparición de niveles de plaquetas por debajo del rango normal del laboratorio, es una anomalía comúnmente
encontrada. Si bien existen muchas causas (consúltese cuadro 6–7), siempre debe considerarse la posibilidad de una trombocitopenia inmune
inducida por los medicamentos.
Se han asociado muchos medicamentos con este fenómeno, y los más comunes se enumeran en el cuadro 6–9. En la práctica, la asociación entre un
fármaco dado y la trombocitopenia se hace generalmente en forma clínica en lugar de con pruebas específicas. La trombocitopenia generalmente
ocurre al menos 5 a 7 días después de la exposición al medicamento, si se administra por primera vez. El medicamento sospechoso se detiene y los
recuentos de plaquetas se recuperan en unos pocos días. La nueva provocación con el fármaco, que rara vez se realiza, casi siempre reproduce la
trombocitopenia.
CUADRO 6–9
Medicamentos comunes que pueden causar trombocitopenia
Abciximab Heparina
fármaco dado y la trombocitopenia se hace generalmente en forma clínica en lugar de con pruebas específicas. La trombocitopenia generalmente
ocurre al menos 5 a 7 días después de la exposición al medicamento, si se administra por primera vez. El medicamento sospechoso se detiene y los
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recuentos de plaquetas se recuperan en unos pocos días. La nueva provocación con el fármaco, que rara vez se realiza, casi siempre reproduce la
trombocitopenia.
CUADRO 6–9
Medicamentos comunes que pueden causar trombocitopenia
Abciximab Heparina
Acetaminofeno Hidroclorotiazida
Acetazolamida Indinavir
Alopurinol Interferón alfa
Amiodarona Agentes de contraste yodados
Anfotericina B Linezolid
Aspirina Metildopa
Atorvastatina Medicamentos antiinflamatorios no esteroides (NSSIDA)
Captopril Ondansetrón
Carbamazepina Penicilinas
Cefalosporinas Pentoxifilina
Clorotiazida Fenotiazinas
Clortalidona Fenitoína
Cimetidina Prednisona
Clopidogrel Procainamida
Cocaína Quinidina
Danazol Quinina
Digoxina Ranitidina
Eptifibatida Rifampina
Etanol Sulfonamidas (antibióticos e hipoglucemiantes)
Famotidina Ticlopidina
Fluconazol Tirofiban
Furosemida Ácido valproico
Sales de oro Vancomicina
La heparina es la causa más importante de trombocitopenia debido a su uso frecuente en pacientes hospitalizados; su uso también tiene el potencial
de causar un síndrome trombótico que amenaza la vida. La fisiopatología de la trombocitopenia causada por la heparina es también la más
completamente descrita.
Patogénesis
Furosemida Ácido valproico Universidad Hispanoamericana
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Sales de oro Vancomicina
La heparina es la causa más importante de trombocitopenia debido a su uso frecuente en pacientes hospitalizados; su uso también tiene el potencial
de causar un síndrome trombótico que amenaza la vida. La fisiopatología de la trombocitopenia causada por la heparina es también la más
completamente descrita.
Patogénesis
Aunque el fenómeno de la trombocitopenia inducida por fármacos se sabe desde hace décadas que es de naturaleza inmune, los mecanismos
específicos han sido controvertidos durante mucho tiempo. La asociación de los anticuerpos con las plaquetas conduce a su destrucción a través del
bazo. El bazo actúa como el principal “filtro de la sangre” y reconoce que las plaquetas unidas a anticuerpos son anormales y, por tanto, las elimina. La
extirpación del bazo también se produce en la trombocitopenia autoinmune (idiopática), que es relativamente frecuente y difícil de distinguir
clínicamente de la trombocitopenia inducida por los fármacos.
Hay varios mecanismos subyacentes a la trombocitopenia inmune inducida por los fármacos. La trombocitopenia inducida por quinina o NSAID
implica la unión estrecha del anticuerpo a las plaquetas normales sólo en presencia del fármaco sensibilizador. El anticuerpo generalmente se dirige a
los epítopos en los complejos de la glucoproteína IIb/IIIa o Ib/IX, los principales receptores de las plaquetas para el fibrinógeno y el vWF,
respectivamente. Se cree que los antibióticos penicilina y cefalosporina conducen a la destrucción de las plaquetas a través de los anticuerpos
dependientes de la enfermedad. El medicamento actúa como un hapteno, una molécula pequeña que provoca una respuesta inmunológica sólo
cuando se une a una molécula portadora o proteína grande. Algunos fármacos (sales de oro, procainamida y posiblemente sulfonamidas) pueden
inducir autoanticuerpos capaces de unirse y destruir las plaquetas incluso en ausencia del fármaco sensibilizador. Finalmente, los agentes
antitrobóticos que bloquean la unión del fibrinógeno a los receptores gpIIb/IIIa (abciximab, tirofiban o eptifibatida) pueden causar una
trombocitopenia mediada por el sistema inmunitario, en la cual los pacientes desarrollan trombocitopenia severa dentro de las horas de exposición.
El mecanismo implica anticuerpos de origen natural que reconocen el componente murino del abciximab o los cambios estructurales en el receptor
gpIIb/IIIa causados por la unión del tirofiban o la eptifibatida.
Para la heparina, existe una clara evidencia de que se une a una proteína de la plaqueta, factor plaquetario 4 (PF4, platelet factor 4). El PF4 reside en los
gránulos alfa de las plaquetas y se libera cuando se activan. Se une nuevamente a la superficie de las plaquetas a través de una molécula específica del
receptor PF4, lo que aumenta aún más la activación de las plaquetas. También se une con alta afinidad a la heparina y a las moléculas de
glicosaminoglicanos similares a la heparina presentes en el endotelio vascular. Esta adhesión no inmune al PF4 puede conducir a una
trombocitopenia leve a través de la promoción de la unión de las plaquetas al fibrinógeno y su posterior agregación, conocida como
trombocitopenia inducida por la heparina (HIT, heparin-induced thrombocytopenia) tipo I. Esto puede suceder en 30% de los pacientes
expuestos a la heparina sin secuelas clínicas. Sin embargo, la combinación de la heparina con PF4 también puede actuar como un estímulo antigénico
que provoca la producción de inmunoglobulina G (IgG, immunoglobulin G) dirigida contra la combinación. Esta respuesta inmunológica se conoce
como trombobitopenia inducida por la heparina (HIT) tipo II. Aproximadamente 10 a 20% de estos pacientes con anticuerpos contra la
heparina-PF4 desarrollarán el síndrome clínico grave de la trombocitopenia inducida por la heparina (y la trombosis) (HIT[T], heparin-induced
thrombocytopenia [and thrombosis]), que paradójicamente involucra a ambas trombocitopenias 5 a 10 días después de la exposición al fármaco y un
estado protrombótico a través del aumento de la activación plaquetaria. Existe un riesgo 10 veces mayor de HIT en pacientes que reciben heparina no
fraccionada (HNF, unfractionated heparin) en comparación con aquellos que reciben heparinas de bajo peso molecular. Los pacientes sometidos a
cirugía cardiaca u ortopédica tienen un mayor riesgo de HIT clínica (1 a 5%) que los pacientes clínicos u obstétricos (0.1 a 1%) cuando reciben UFH. Las
mujeres corren el doble de riesgo de HIT que los hombres.
La trombocitopenia se produce como HIT tipo II después de una serie de pasos. Primero, el PF4 se libera de las plaquetas ya sea por la heparina en sí o
por otros estímulos. La heparina luego se une al PF4 y forman un complejo antigénico que resulta en la producción de anticuerpos IgG que pueden
unirse directamente a este compuesto. El nuevo complejo de IgG–heparina–PF4 se une a las plaquetas a través del receptor de plaquetas Fc, por su
extremo IgG. Las plaquetas unidas a este complejo de anticuerpos son destruidas por el bazo.
A pesar de la trombocitopenia resultante, la HIT tipo II conduce a un estado protrombótico a través de la unión adicional de la porción de la heparina-
PF4 al receptor PF4 en las plaquetas, lo que promueve la reticulación, la activación y la agregación de las plaquetas (consúltese figura 6–13).
FIGURA 6–13
Patogenia de la trombocitopenia inducida por la heparina (HIT). La IgG es el autoanticuerpo contra el complejo heparina-PF4. Las plaquetas pueden
unirse entre sí y activarse a través de la interacción con el receptor IgG-Fc, la interacción con el receptor PF4-PF4, o ambos. De esta manera puede
ocurrir agregación y formación de trombos. Además, la IgG puede unirse a la construcción de heparina-PF4 unida a las células endoteliales y causar
daño vascular, lo que también puede provocar la formación de trombos.
PF4 al receptor PF4 en las plaquetas, lo que promueve la reticulación, la activación y la agregación de las plaquetas (consúltese figura 6–13).
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FIGURA 6–13
Patogenia de la trombocitopenia inducida por la heparina (HIT). La IgG es el autoanticuerpo contra el complejo heparina-PF4. Las plaquetas pueden
unirse entre sí y activarse a través de la interacción con el receptor IgG-Fc, la interacción con el receptor PF4-PF4, o ambos. De esta manera puede
ocurrir agregación y formación de trombos. Además, la IgG puede unirse a la construcción de heparina-PF4 unida a las células endoteliales y causar
daño vascular, lo que también puede provocar la formación de trombos.
Debido a que cada extremo de esta molécula de IgG-heparina-PF4 se puede unir a una plaqueta, es posible que las plaquetas se puedan entrecruzar
por una sola molécula. Muchas plaquetas podrían realmente interactuar de esta manera, lo que lleva a una mayor agregación y activación de las
plaquetas. Clínicamente, esto disminuye el número de plaquetas circulantes, pero también puede conducir a la creación de un trombo en el sitio de
activación. Por tanto, a pesar del hecho de que la heparina es el anticoagulante más utilizado, en este caso puede provocar la coagulación. Además, la
activación de las plaquetas a través de este mecanismo conduce a mayores cantidades de PF4 circulante, que puede unirse a más heparina y así
continuar el ciclo. El exceso de PF4 también puede unirse a la superficie endotelial a través de los glicosaminoglucanos del tipo heparina descritos
anteriormente. Por lo que, es posible que los anticuerpos contra la construcción de heparina-PF4 también se unan a las células endoteliales, lo que
puede conducir a una lesión de las células endoteliales y aumentar aún más el riesgo de trombosis local al liberar TF y, en última instancia, trombina.
Por último, existe cierta evidencia de que los macrófagos pueden liberar TF en respuesta a estos anticuerpos, lo que estimula incluso más la
coagulación.
Patología
El frotis de sangre periférica no es sorprendentemente anormal, a menos que el recuento de plaquetas sea inferior a aproximadamente 75 000/μL, y
por lo general es anormal sólo porque se ven relativamente pocas plaquetas. La morfología de las plaquetas suele ser normal, aunque se pueden ver
grandes plaquetas. Estas plaquetas grandes son menos maduras y son una compensación de la médula ósea por un bajo recuento de plaquetas
periféricas, con un aumento de la producción de plaquetas a partir de los megacariocitos. Aunque los medicamentos, en particular la heparina,
pueden causar agregación plaquetaria in vivo e in vitro, esto generalmente no es evidente en la revisión del frotis de sangre.
La médula ósea generalmente parece normal, aunque el número de megacariocitos puede estar relativamente aumentado, lo que es probable que
refleje un intento de aumentar el número de plaquetas (fragmentos de megacariocitos) en la circulación. En unos pocos casos de trombocitopenia
mediada por el sistema inmunitario, sin embargo, puede haber una disminución en el número de megacariocitos. Existen muchas hipótesis acerca de
por qué puede ocurrir esto, pero lo más probable es que la combinación antigénica de la proteína plaquetaria y el medicamento también ocurra en los
megacariocitos, de modo que tanto ellos como las plaquetas de la circulación periférica se destruyan inmunológicamente. Esta destrucción no
implicaría al bazo, por supuesto, pero requeriría la muerte celular dependiente de los anticuerpos.
En pacientes que desarrollan trombocitopenia inducida por la heparina y trombosis, se observan trombos relativamente ricos en plaquetas en
comparación con los trombos “típicos” que se observan en otras situaciones. Se describen como “coágulos blancos”. Los trombos pueden ser
arteriales o venosos.
Manifestaciones clínicas Page 35 / 43
A pesar del hecho de que el recuento de plaquetas en la trombocitopenia mediada por el sistema inmunitario puede ser extremadamente bajo (<10
000/μL, comparado con un valor normal de más de 150 000/μL), el sangrado severo es inusual. Más a menudo, hay hematomas fáciles con trauma
megacariocitos, de modo que tanto ellos como las plaquetas de la circulación periférica se destruyan inmunológicamente. Esta destrucción no
implicaría al bazo, por supuesto, pero requeriría la muerte celular dependiente de los anticuerpos.
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En pacientes que desarrollan trombocitopenia inducida por la heparina y trombosis, se observan trombos relativamente ricos en plaquetas en
comparación con los trombos “típicos” que se observan en otras situaciones. Se describen como “coágulos blancos”. Los trombos pueden ser
arteriales o venosos.
A pesar del hecho de que el recuento de plaquetas en la trombocitopenia mediada por el sistema inmunitario puede ser extremadamente bajo (<10
000/μL, comparado con un valor normal de más de 150 000/μL), el sangrado severo es inusual. Más a menudo, hay hematomas fáciles con trauma
mínimo. Con recuentos de plaquetas de menos de aproximadamente 5 000/μL, pueden aparecer espontáneamente hemorragias puntiformes
(petequias) en la piel o las membranas mucosas. Estas son autolimitadas porque los factores de coagulación del plasma aún están intactos, y sólo se
necesita un pequeño número de plaquetas agregadas para proporcionar los fosfolípidos adecuados para la coagulación.
La relación entre la probabilidad de sangrado y el recuento de plaquetas no es lineal. El tiempo de sangrado, una prueba utilizada clínicamente para
evaluar la función plaquetaria, ni siquiera comienza a prolongarse de manera anormal hasta que el recuento de plaquetas es inferior a 90 000/μL. El
sangrado espontáneo es poco probable hasta que el recuento de plaquetas es inferior a 20 000/μL, pero aún es poco frecuente hasta que el recuento
es menor a aproximadamente 5 000/μL, asumiendo que los pacientes no tienen otras anomalías de la hemostasia. Por ejemplo, la aspirina inhibe la
agregación plaquetaria y aumenta la probabilidad de sangrado. Cuando se produce un sangrado por trombocitopenia, la mayoría de las veces es en la
mucosa o superficial en la piel. Esto se ve con más frecuencia con un sangrado nasal (epistaxis), pero también se puede observar sangrado de las
encías, tracto GI o mucosa de la vejiga.
Sin embargo, como se mencionó, cuando se produce una trombocitopenia inmunitaria como resultado de la heparina, se puede producir una
coagulación paradójica en lugar de sangrado. Esto puede crear una imagen muy confusa, porque la heparina se puede haber administrado
terapéuticamente para otra trombosis; puede ser difícil determinar si la nueva trombosis es una extensión del coágulo inicial o una nueva resultante
de la exposición a la heparina. Sin embargo, la aparición de la trombocitopenia simultánea proporciona una pista.
Cuando se producen la trombocitopenia inducida por la heparina y la trombosis, la manifestación clínica de la nueva trombosis dependerá del sitio
del trombo. La mayoría de los estudios de este trastorno sugieren que cuando se produce una trombosis, se encuentra en el lugar de una lesión o
anomalía vascular previa. Por tanto, en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica, las trombosis arteriales son mucho más comunes que los
coágulos venosos. Los pacientes experimentan un inicio de rápido de dolor intenso, generalmente en una extremidad, con la extremidad fría y pálida.
Las pulsaciones están ausentes. Esto puede ser peligroso para la vida (5 a 10% de mortalidad) o al menos extremadamente amenazador porque se
interrumpe el flujo de oxígeno a la zona afectada, y puede ser necesaria la extirpación de emergencia del coágulo o la cirugía de bypass vascular. Este
tipo de coágulos venosos también ocurren de una manera similar a los coágulos venosos típicos (véase discusión más adelante). Además, para
detener la heparina, los pacientes con HIT tipo II necesitan anticoagulación para prevenir y tratar la formación de trombosis. Los inhibidores directos
de la trombina (argatroban, lepirudina o bivalirudina) proporcionan un medio directo para bloquear los efectos de la trombina, un mediador primario
del sistema de coagulación.
23. ¿Cuál es la modalidad más común de la causa de la trombocitopenia?
24. Nombre los anticuerpos de la proteína plaquetaria implicados en la patogénesis de la trombocitopenia inducida por heparina.
25. ¿Por qué mecanismo puede la trombocitopenia inducida por heparina aumentar la formación de coágulos?
26. ¿Por qué el sangrado mayor es inusual en la trombocitopenia inducida por los fármacos?
TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN
1. Estados hipercoagulables hereditarios
Etiología
La formación de coágulos de sangre en los vasos por lo demás normales es claramente anormal porque el sistema de coagulación en las especies de
mamíferos está equilibrado positiva y negativamente por muchos factores. No obstante, hay una serie de enfermedades que dan como resultado una
coagulación anormal (trombosis). Los estados anormales de coagulación pueden ser primarios, ya que las anomalías se deben a predisposiciones
genéticas que involucran a los factores de coagulación en sí, o secundarias (es decir, que se adquieren) debido a cambios en los factores de
coagulación, los vasos sanguíneos o el flujo sanguíneo.
1. Estados hipercoagulables hereditarios Universidad Hispanoamericana
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Etiología
La formación de coágulos de sangre en los vasos por lo demás normales es claramente anormal porque el sistema de coagulación en las especies de
mamíferos está equilibrado positiva y negativamente por muchos factores. No obstante, hay una serie de enfermedades que dan como resultado una
coagulación anormal (trombosis). Los estados anormales de coagulación pueden ser primarios, ya que las anomalías se deben a predisposiciones
genéticas que involucran a los factores de coagulación en sí, o secundarias (es decir, que se adquieren) debido a cambios en los factores de
coagulación, los vasos sanguíneos o el flujo sanguíneo.
Como señaló por primera vez el patólogo Virchow hace más de 150 años, existen tres posibles contribuyentes a la formación de un coágulo anormal
(trombo): la disminución del flujo sanguíneo, la lesión de los vasos o la inflamación y los cambios en las propiedades intrínsecas de la sangre. Los
cambios fisiológicos persistentes en cualquiera de estos tres factores (la tríada de Virchow) se conocen como “estados hipercoagulantes”.
Los estados primarios, o heredados, hipercoagulantes son todos defectos genéticos autosómicos dominantes. Esto significa que los portadores
(heterocigotos) se ven afectados. A excepción de la hiperprotrombina, todos conducen sólo a disminuciones moderadas (50%) en los niveles de los
factores relevantes. A pesar de la caída relativamente modesta, los individuos afectados están predispuestos a la trombosis anormal. Estos trastornos
son relativamente raros en la población general, pero representan un porcentaje significativo de pacientes jóvenes que acuden a atención médica con
trombosis. Los estados específicos que se analizarán son la resistencia a la proteína C activada (APC, activated protein C) (la anomalía más frecuente),
la deficiencia de la proteína C, la deficiencia de la proteína S, la deficiencia de AT y la anomalía de la protrombina G20210A. La hiperhomocistinemia,
un error innato del metabolismo, también es un estado hipercoagulable heredado, pero como no implica a la cascada de la coagulación, no se discute
aquí.
Patogenesis
En la cascada de la coagulación, el factor V activado (Va, activated factor V) desempeña un papel fundamental (véase figura 6–14). Es necesario para la
formación del complejo protrombinasa con el factor Xa, que conduce a la explosión de la trombina y la generación de la fibrina durante la hemostasia.
Por tanto, el factor Va es un excelente punto de control negativo, de modo que una vez que comienza la formación de los coágulos, no se activa sin
control.
FIGURA 6–14
Papel central del factor V en el control de la cascada de coagulación. La acción de cada uno de los factores de control negativo (proteína S, proteína C y
antitrombina) se muestra en color.
La proteína C es el principal inhibidor del factor Va. Aunque es un factor de anticoagulación, su producción depende de la γ-carboxilación dependiente
de la vitamina K, al igual que los factores de coagulación II, VII, IX y X. La proteína C, cuando es activada por la presencia de la coagulación que genera la
trombina, descompone el factor Va a una forma inactiva, y la activación del factor X se ralentiza. Por sí misma, sin embargo, la proteína C sólo influye
débilmente en el factor Va; su efecto negativo sobre el factor Va se ve reforzado por una proteína cofactor, la proteína S. Page 37 / 43
Sin embargo, el factor V no proporciona el único punto de control negativo. La proteína C también inhibe el factor VIIIa activado, que es fundamental
para la formación del complejo tenasa-factor IXa, que se necesita para activar el factor X en las plaquetas activadas lo que conduce a la generación de
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La proteína C es el principal inhibidor del factor Va. Aunque es un factor de anticoagulación, su producción depende de la γ-carboxilación dependiente
de la vitamina K, al igual que los factores de coagulación II, VII, IX y X. La proteína C, cuando es activada por la presencia de la coagulación que genera la
trombina, descompone el factor Va a una forma inactiva, y la activación del factor X se ralentiza. Por sí misma, sin embargo, la proteína C sólo influye
débilmente en el factor Va; su efecto negativo sobre el factor Va se ve reforzado por una proteína cofactor, la proteína S.
Sin embargo, el factor V no proporciona el único punto de control negativo. La proteína C también inhibe el factor VIIIa activado, que es fundamental
para la formación del complejo tenasa-factor IXa, que se necesita para activar el factor X en las plaquetas activadas lo que conduce a la generación de
protrombinasa (consúltese figura 6–4). Los factores II, IX, X y XI (las serina proteasas) son inhibidos por una molécula diferente, AT. La acción de la
propia AT también está regulada y depende en gran medida de la unión de un acelerador, heparina o de las moléculas similares presentes en
abundancia a lo largo de las células endoteliales que recubren la vasculatura. La evidencia sugiere que la AT también puede inhibir el complejo TF-VIIa.
El hecho de que las deficiencias de la actividad de la proteína S, la proteína C y la AT causen trombosis clínicamente significativa demuestra un
concepto importante: es la falta de una adecuada actividad anticoagulante, en lugar de la sobreproducción de la actividad procoagulante, lo que
caracteriza la mayoría de los estados hipercoagulables.
A. Resistencia a la proteína C activada.
La resistencia a APC es el estado hipercoagulable hereditario más común, con 3 a 7% de la población general heterocigótica para la anomalía. Hasta
25% de los pacientes que tienen trombosis venosa sin un evento incitante se ha encontrado que tienen la resistencia a la APC. La mayoría de los casos
resultan de una única mutación en un par de bases del ADN en el gen del factor V, donde la guanina (G, guanine) se reemplaza por la adenina (A,
adenine). Este único cambio de base conduce a la sustitución del aminoácido glutamina por la arginina en la posición 506, y el factor V alterado se
conoce como “factor V de Leiden”, llamado así por la ciudad en los Países Bajos donde se descubrió. Este cambio de aminoácido altera la
conformación tridimensional del sitio de escisión dentro del factor Va, donde la APC normalmente se une para inactivarlo. Por tanto, las moléculas del
factor Va pueden continuar aumentando la conversión del factor Xa de protrombina a trombina (factor IIa), a través del complejo de la protrombinasa,
y la coagulación no se inhibe. Esta mutación también conduce a la pérdida de un producto de escisión que se forma normalmente cuando el factor V es
inactivado por la APC, un cofactor importante en la inactivación del factor VIIIa por la APC. Así, la pérdida de este cofactor conduce a una actividad
anticoagulante disminuida y contribuye al estado de hipercoagulabilidad.
B. Deficiencia de proteína C.
La deficiencia de proteína C es común; hasta 1 de cada 200 individuos en la población es heterocigoto. Sin embargo, la trombosis es poco común entre
estas personas. Se piensa que las familias que son propensas a la trombosis tienen factores genéticos adicionales, además de la deficiencia de
proteína C, que aumenta su riesgo de trombosis.
Como se señaló anteriormente, la proteína C desactiva los factores Va y VIIIa, pero se requiere de la proteína S para su propia acción. La proteína C
también depende de la presencia de plaquetas PL y el calcio. En la deficiencia de proteína C, hay menos inhibición del complejo de la protrombinasa,
lo que lleva a una formación de coágulos relativamente sin restricciones. Normalmente, parte de la trombina generada se une a una proteína de las
células endoteliales, la trombomodulina, y este complejo activa la proteína C en primer lugar. Este “circuito de retroalimentación negativa” se pierde
en la deficiencia de proteína C.
Sin embargo, la deficiencia de proteína C no es una única enfermedad, a diferencia del factor V de Leiden. La deficiencia de tipo I se refiere a individuos
con niveles disminuidos de proteína C. La deficiencia tipo II denota casos con niveles normales de proteína C, pero con una baja actividad.
C. Deficiencia de proteína S.
La deficiencia de proteína S también es un trastorno heterogéneo poco común. La deficiencia de proteína S del tipo I se refiere a los casos con niveles
bajos de proteína S, libres y totales. La deficiencia de tipo II, que es la menos encontrada, se refiere a una proteína S con funcionamiento anormal. La
deficiencia de tipo III se refiere sólo a niveles bajos de proteína S libre. En la cascada de la coagulación, cuando los factores Va y Xa forman complejos,
el sitio de inactividad del factor Va está “oculto” de la proteína C. La proteína S, no una proteasa en sí misma, expone este sitio para que la proteína C
pueda escindir Va. Debido a que la proteína S es tan crucial, la deficiencia de proteína S también conduce a la acción procoagulante no regulada del
factor Xa.
D. Deficiencia de antitrombina.
La deficiencia de AT es menos común que cualquiera de los trastornos discutidos anteriormente, con cerca de 1 en 2 000 casos en la población
general. La AT se une e inhibe no sólo la trombina (de ahí su nombre), sino también las formas activadas de los factores IX, X, XI y XII, y quizás también
el complejo factor VII-FT. A diferencia de la escisión proteolítica de la proteína C sobre el factor Va, la AT se une a cada factor y bloquea directamente su
actividad; no es una enzima. Esta acción es acelerada, hasta 2 000 veces, de manera reversible con la molécula anticoagulante de heparina, que se une
el sitio de inactividad del factor Va está “oculto” de la proteína C. La proteína S, no una proteasa en sí misma, expone este sitio para que la proteína C
pueda escindir Va. Debido a que la proteína S es tan crucial, la deficiencia de proteína S también conduce a la acción procoagulante no regulada del
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factor Xa.
D. Deficiencia de antitrombina.
La deficiencia de AT es menos común que cualquiera de los trastornos discutidos anteriormente, con cerca de 1 en 2 000 casos en la población
general. La AT se une e inhibe no sólo la trombina (de ahí su nombre), sino también las formas activadas de los factores IX, X, XI y XII, y quizás también
el complejo factor VII-FT. A diferencia de la escisión proteolítica de la proteína C sobre el factor Va, la AT se une a cada factor y bloquea directamente su
actividad; no es una enzima. Esta acción es acelerada, hasta 2 000 veces, de manera reversible con la molécula anticoagulante de heparina, que se une
a la AT a través de su secuencia de pentasacáridos. El anticoagulante fondaparinux es una versión sintética de esta secuencia de cinco sacáridos, y por
tanto también puede unirse a la AT. En la deficiencia de la AT, entonces, los pasos múltiples de la coagulación están desequilibrados, y la cascada de
coagulación puede proceder sin restricciones. Se han reportado más de 100 mutaciones diferentes de la AT. Los defectos moleculares de tipo I
implican una disminución paralela en el antígeno y la actividad, mientras que los defectos de tipo II involucran una molécula disfuncional con actividad
disminuida, pero niveles del antígeno normales o casi normales.
E. Hiperprotrombinemia.
Una mutación en la región no traducida del gen de la protrombina (una mutación de un solo par de bases, llamada mutación G20210A) se asocia con
niveles elevados de protrombina (II) en el plasma y un mayor riesgo de trombosis. Presumiblemente, esto conduce a un exceso en la generación de la
trombina cuando se activa el complejo de la protrombinasa. Este es quizás el segundo estado hipercoagulable hereditario más común después del
factor V de Leiden. Es la primera trombofilia hereditaria asociada con la sobreproducción de factores procoagulantes.
Patología
Las características patológicas de los trombos en estados hipercoagulables son indistinguibles de las de individuos genéticamente normales en
términos anatómicos o microscópicos generales, excepto que existe una mayor probabilidad en los estados hipercoagulables de tener un coágulo en
sitios inusuales (consúltese la sección de manifestaciones clínicas).
La mayoría de las características patológicas de los estados hipercoagulables hereditarios consisten en anomalías que se detectan en el laboratorio.
En la evaluación de pacientes sospechosos de tener un estado hipercoagulable hereditario, existen dos tipos básicos de anomalías detectables en el
laboratorio. El primer tipo es cuantitativo: los ensayos inmunológicos específicos pueden definir la cantidad relativa de proteína C, proteína S, AT o
fibrinógeno presente en el suero de un paciente dado, pero no evalúan la función de ninguna de estas moléculas. El segundo tipo es cualitativo: los
análisis de la actividad de proteína C o proteína S (en lugar de la cantidad) miden la capacidad (o incapacidad) de proteína C o S del paciente para
prolongar el tiempo de coagulación in vitro. La resistencia a APC se puede evaluar con un ensayo de coagulación diferente, pero por lo general la
presencia de la mutación específica en el factor V de Leiden se evalúa mediante la reacción en cadena de la polimerasa porque se conoce la secuencia
completa de la molécula. La reacción en cadena de la polimerasa también se utiliza para detectar la anomalía de protrombina G20210A. Los niveles de
protrombina también pueden ser medidos y están consistentemente en el cuartil más alto de los niveles de protrombina encontrados.
La mayoría de los eventos tromboembólicos encontrados en la práctica clínica son secundarios, no primarios. Los pacientes tienen coágulos de
sangre generalmente en las venas profundas de las piernas por dos razones: 1) debido al flujo sanguíneo lento (en venas de alta capacidad y flujo
bajo) comparado con otros sitios, particularmente cuando están inactivos (por ejemplo, reposo en cama después de la cirugía o como resultado de
una enfermedad), y 2) porque las extremidades tienen más probabilidades de sufrir lesiones que el tronco. El trauma causa la compresión o lesión de
los vasos sanguíneos; así, dos elementos de la tríada de Virchow se observan más fácilmente en las piernas que en cualquier otra parte.
Estos coágulos venosos en las piernas (comúnmente denominados trombosis venosa profunda [DVT, deep venous thromboses]) generalmente se
presentan con dolor, inflamación y enrojecimiento por debajo del nivel del trombo, con pulsos arteriales normales y perfusión de la extremidad distal.
Debido a que el retorno de la sangre a la circulación central está bloqueado en estos vasos de gran capacidad, las venas colaterales superficiales que
se encuentran debajo de la piel pueden ser prominentes y estar inflamadas. La inflamación es mecánica, porque el flujo sanguíneo arterial normal
continúa hasta la extremidad, mientras que el retorno venoso se ve comprometido, lo que lleva a la congestión. El dolor se produce principalmente
como resultado de la inflamación, pero también puede ocurrir por la acumulación del ácido láctico en los músculos de las piernas. Esto sucede
cuando la presión en las piernas aumenta hasta el punto de que compromete el flujo sanguíneo arterial y el suministro adecuado de oxígeno a esos
músculos.
La embolia pulmonar, la principal fuente de morbilidad y mortalidad después de la DVT de la extremidad inferior, generalmente se presenta con
dificultad para respirar de inicio agudo, hipoxemia y un historial que sugiere una DVT inicial que ahora se ha fracturado y ha migrado a través del lado
derecho del corazón al sistema arterial pulmonar. El coágulo bloquea el flujo de sangre desde el corazón a una porción del pulmón, lo quePage
Capítulo 6: Trastornos de la sangre, J. Ben Davoren; Gerald Hsu lleva39 / 43
a la
hipoxemia, que puede ser exacerbada por una enfermedad pulmonar subyacente.
Las presentaciones clínicas de todos los estados hipercoagulables son similares, pero hay algunas diferencias interesantes. Las DVT tienden a ocurrir
continúa hasta la extremidad, mientras que el retorno venoso se ve comprometido, lo que lleva a la congestión. El dolor se produce principalmente
como resultado de la inflamación, pero también puede ocurrir por la acumulación del ácido láctico en los músculos de las piernas. Esto sucede
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cuando la presión en las piernas aumenta hasta el punto de que compromete el flujo sanguíneo arterial y el suministro adecuado de oxígeno a esos
músculos.
La embolia pulmonar, la principal fuente de morbilidad y mortalidad después de la DVT de la extremidad inferior, generalmente se presenta con
dificultad para respirar de inicio agudo, hipoxemia y un historial que sugiere una DVT inicial que ahora se ha fracturado y ha migrado a través del lado
derecho del corazón al sistema arterial pulmonar. El coágulo bloquea el flujo de sangre desde el corazón a una porción del pulmón, lo que lleva a la
hipoxemia, que puede ser exacerbada por una enfermedad pulmonar subyacente.
Las presentaciones clínicas de todos los estados hipercoagulables son similares, pero hay algunas diferencias interesantes. Las DVT tienden a ocurrir
(ya sea que se encuentre en estado hipercoagulable o no) en pacientes con antecedentes de trauma, embarazo, uso de anticonceptivos orales o
inmovilidad, pero rara vez en adolescentes o adultos jóvenes. Se sospecha de estados hipercoagulables hereditarios en pacientes que presentan un
evento tromboembólico, generalmente porque son jóvenes o experimentan coágulos recurrentes. Los eventos que ocurren sin ningún riesgo
específico son particularmente sospechosos. Debido al patrón dominante de la herencia, la sospecha se despierta cuando otros miembros de la
familia han tenido problemas de coagulación, lo que subraya la importancia de tener un historial familiar.
A pesar de las distintas anomalías de la coagulación, la mayoría de los trombos todavía se producen en los sitios habituales (es decir, las venas
profundas de las piernas con o sin embolia pulmonar). Es más probable encontrar otros sitios inusuales (por ejemplo, el seno sagital del cráneo o las
venas mesentéricas en el abdomen) en pacientes con trastornos de la coagulación subyacentes que en los que no lo tienen. Las trombosis arteriales,
sin embargo, son extremadamente raras.
Curiosamente, sólo una minoría de pacientes con un estado hipercoagulable heredado desarrollan trombosis sintomática; esto es particularmente
cierto para los heterocigotos. Cada trastorno es ligeramente diferente, probablemente debido a la redundancia de los factores en la cascada de
coagulación. Y, sin duda, la penetrancia de cada estado varía en pacientes individuales debido a factores que aún no comprendemos. Los
heterocigotos que desarrollan trombosis generalmente se presentan en el contexto de un factor de riesgo “típico”: sufrir una lesión, tener una
extremidad inmovilizada, someterse a una cirugía o estar embarazada.
Las deficiencias homocigóticas de proteína C o proteína S presentan la mayor probabilidad de causar enfermedades. Ambas afecciones generalmente
causan trombosis, que es fatal en la vida temprana (púrpura fulminante neonatal), aunque en algunos pacientes pueden no presentarse hasta la
adolescencia. Es poco probable que los heterocigotos para la deficiencia de proteína C desarrollen una trombosis a lo largo de su vida, aunque tienen
una probabilidad aproximadamente 4 a 6 veces mayor que los miembros de la población general. Los heterocigotos para la deficiencia de la proteína S
tienen un riesgo relativo aumentado de 1 a 10 veces de trombosis.
La deficiencia de la AT es otro defecto importante en términos de la probabilidad de desarrollar trombosis. Estos pacientes tienen un riesgo relativo de
trombosis de por vida de 5 a 10 veces mayor.
La situación es compleja en el caso de la resistencia APC. Los heterocigotos para la resistencia de APC probablemente representan más de un tercio de
todos los pacientes con trombosis familiar. Aunque hay un riesgo relativo de trombosis para los heterocigotos de esta mutación de 3 a 5 veces mayor,
la heterocigosidad rara vez conduce a trombosis, a menos que exista un factor de riesgo adicional para la hipercoagulabilidad. En los heterocigotos,
las proteínas C y S todavía pueden escindir el factor VIIIa, y la anomalía del factor V es una insensibilidad relativa más que absoluta a la APC. Así
también, todavía hay un control negativo en la cascada de coagulación en el paso del factor X por el TFPI.
Incluso el factor homocigótico V de Leiden no causa trombosis inevitablemente. Las familias en las que las mujeres homocigotas han tenido
embarazos repetidos sin dificultad han sido descritas cuidadosamente. Esto es algo sorprendente porque el embarazo, un estado hipercoagulable en
sí mismo, conduce a una disminución en la concentración de la proteína S, por lo que se esperaría que amplificara la resistencia a la proteína C. Sin
embargo, hay un riesgo de trombosis al menos 20 a 50 veces mayor frente a la población general de los homocigotos para factor V de Leiden.
Las personas con la mutación de la protrombina G20210A son casi todos heterocigotos, con un riesgo de trombosis aproximadamente de 2 a 3 veces
mayor que la población general.
27. ¿Qué constituye la tríada de Virchow de los factores que predisponen a la formación de coágulos intravasculares?
28. ¿En cuáles proteínas las deficiencias pueden dar lugar a trombosis clínicamente significativas?
29. ¿Cuál es la base para la resistencia a la proteína C activada?

REFERENCIAS
sí mismo, conduce a una disminución en la concentración de la proteína S, por lo que se esperaría que amplificara la resistencia a la proteína C. Sin
embargo, hay un riesgo de trombosis al menos 20 a 50 veces mayor frente a la población general de los homocigotos para factor V de Leiden.
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Las personas con la mutación de la protrombina G20210A son casi todos heterocigotos, con un riesgo de trombosis aproximadamente de 2 a 3 veces
mayor que la población general.
27. ¿Qué constituye la tríada de Virchow de los factores que predisponen a la formación de coágulos intravasculares?
28. ¿En cuáles proteínas las deficiencias pueden dar lugar a trombosis clínicamente significativas?
29. ¿Cuál es la base para la resistencia a la proteína C activada?
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Capítulo 6 - Trastornos de La Sangre

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Universidad

Fisiopatología de la enfermedad, 8e

Capítulo 6: Trastornos de la sangre

J. Ben Davoren; Gerald Hsu

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMAL

ELEMENTOS FORMES DE LA SANGRE

A. Médula ósea y hematopoyesis

(Reproducido con permiso de Ganong WF. Review of Medical Physiology. 22a. ed. Mc Graw­Hill; 2005.)

Citocinas Líneas celulares que estimula Fuente de citocinas

IL-1 Eritrocito Múltiples tipos de células

IL-3 Eritrocito Linfocitos T

IL-4 Basófilo Linfocitos T

IL-5 Eosinófilo Linfocitos T

IL-6 Eritrocito Células endoteliales

IL-11 Eritrocito Fibroblastos

Citocinas Líneas celulares que estimula Fuente de citocinas

IL-1 Eritrocito Múltiples tipos de células

IL-3 Eritrocito Linfocitos T

IL-4 Basófilo Linfocitos T

IL-5 Eosinófilo Linfocitos T

IL-6 Eritrocito Células endoteliales

IL-11 Eritrocito Fibroblastos

Eritropoyetina Eritrocito Riñón

SCF Eritrocito Múltiples tipos de células

G-CSF Granulocito Células endoteliales

GM-CSF Eritrocito Células endoteliales

M-CSF Monocito Células endoteliales

Trombopoyetina Megacariocito Riñón, hígado

Elemento Hombre adulto Mujer adulta

Hemoglobina 14–18 g/dL 12–16 g/dL

Hematocrito (porcentaje de sangre que es eritrocitos) 42–50% 37–47%

Recuento de glóbulos rojos 4.6–6 × 106/μL 4.2–5.4 × 106/μL

Volumen corpuscular medio (MCV) 80–100 fL 80–100 fL

Recuento de glóbulos blancos (total) 4 000–11 000/μL 4 000–11 000/μL

Neutrófilos 2 500–7 500/μL 2 500–7 500/μL

Monocitos 200–800/μL 200–800/μL

Elemento Hombre adulto Mujer adulta

Hemoglobina 14–18 g/dL 12–16 g/dL

Hematocrito (porcentaje de sangre que es eritrocitos) 42–50% 37–47%

Recuento de glóbulos rojos 4.6–6 × 106/μL 4.2–5.4 × 106/μL

Volumen corpuscular medio (MCV) 80–100 fL 80–100 fL

Recuento de glóbulos blancos (total) 4 000–11 000/μL 4 000–11 000/μL

Neutrófilos 2 500–7 500/μL 2 500–7 500/μL

Linfocitos 1 500–3 500/μL 1 500–3 500/μL

Monocitos 200–800/μL 200–800/μL

Eosinófilos 60–600/μL 60–600/μL

Basófilos <100/μL <100/μL

Plaquetas 150 000- 400 000/μL 150 000- 400 000/μL

B. Granulocitos: neutrófilos, eosinófilos y basófilos

C. Otros glóbulos blancos: monocitos y linfocitos

(Reproducido con permiso de Ganong WF. Revisión de Review of Medical Physiology. 22a. ed. McGraw­Hill; 2005.)

Sistemas de coagulación y trombolíticos, que muestran actividad equilibrada entre ellos.

(Ca2+: calcio; PAI [plasminogen activator inhibitor]: inhibidor del activador del plasminógeno; PL [phospholipids]: fosfolípidos; TF [tissue factor

(Ca2+: calcio; PAI [plasminogen activator inhibitor]: inhibidor del activador del plasminógeno; PL [phospholipids]: fosfolípidos; TF [tissue factor

1 . ¿Cuál es la proporción de glóbulos rojos y glóbulos blancos en el torrente sanguíneo?

2 . ¿Cuál es el número de células producidas diariamente por la médula ósea?

FACTORES DE COAGULACIÓN Y SISTEMA DE COAGULACIÓN

Nombre Fuente de producción

Factor I (fibrinógeno) Hígado

Factor II (protrombina) Hígado

Factor III (tromboplastina tisular) Tejidos

Factor V (proacelerina) Hígado

Factor VI (obsoleto = factor Va) …

(Reproducido con permiso de Ganong WF. Review of Medical Physiology. 22a. ed. Mc GrawHill; 2005.)

(Reproducido con permiso de Ganong WF. Revisión de Review of Medical Physiology. 22a. ed. McGrawHill; 2005.)

(Reproducido con permiso de Aster JC, et al. Pathophysiology of Blood Disorders. 2da. ed. McGrawHill; 2017, figura 5–2.)