Climatérico

ISSN: 1369-7137 (impreso) 1473-0804 (en línea) Página de inicio de la revista: https://www.tandfonline.com/loi/icmt20

Acciones de los estrógenos en el sistema cardiovascular

ME Mendelsohn

Para citar este artículo: ME Mendelsohn (2009) Acciones de los estrógenos en el sistema
cardiovascular, Climaterio, 12: sup1, 18-21, DOI: 10.1080 / 13697130903020291

Para vincular a este artículo: https://doi.org/10.1080/13697130903020291

Publicado en línea: 21 de septiembre de 2009.

Envíe su artículo a esta revista

Vistas del artículo: 145

Ver artículos relacionados

Citar artículos: 3 Ver artículos que citan

Los términos y condiciones completos de acceso y uso se pueden encontrar en

https://www.tandfonline.com/action/journalInformation?journalCode=icmt20
CLIMACTERIC 2009; 12 (Suppl 1): 18–21

Acciones de los estrógenos en el sistema

cardiovascular
ME Mendelsohn

Instituto de Investigación de Cardiología Molecular, Centro Médico Tufts, Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts,
Boston, EE. UU.

Palabras clave: ESTRÓGENO, SISTEMA CARDIOVASCULAR, RECEPTORES DE ESTRÓGENO, ENDOTELIO VASCULAR,

MÚSCULO VASCULAR LISO

RESUMEN
Esta breve revisión resume el estado actual del campo de las acciones de los receptores de estrógenos en
el sistema cardiovascular y los efectos cardiovasculares de la terapia de reemplazo hormonal (TRH). Está
organizado en tres partes: una breve introducción y descripción general de la visión actual de cómo
funciona el estrógeno en los vasos sanguíneos; un resumen del estado actual de la información clínica
sobre la TRH y los efectos cardiovasculares; y una actualización de los modelos de ratón más avanzados de
la acción de los estrógenos utilizando ratones knockout para los receptores de estrógenos.

finales de los 70 y principios de los 80 por varios grupos 1,2,

INTRODUCCIÓN
El estrógeno recluta el sistema de señalización del óxido nítrico endotelial
vascular (eNOS), en el que se genera óxido nítrico, lo que provoca un
aumento de los niveles de GMP cíclico en las células del músculo liso
vascular (CMLV) adyacentes, lo que conduce a la activación de la proteína
quinasa tipo I dependiente de GMP cíclico, la efector principal de la
dilatación de VSMC 1-3 e inhibición de la proliferación de VSMC 1–
3. Los receptores de estrógeno activan esta vía de manera rápida,
a través de un pequeño subconjunto de receptores de estrógeno
(RE) localizados en las caveolas de las células endoteliales. 2,3 y
también a través de un mecanismo genómico: aumentos
regulados por ER en la expresión del gen eNOS 2,3.
Esta vía es la vía reguladora central de los efectos beneficiosos del
estrógeno en los vasos sanguíneos identificados hasta la fecha,
aunque es probable que existan otras importantes dianas genéticas
vasculares reguladas por el RE.
TRH Y CARDIOVASCULAR
EFECTOS: ACTUALIZACIÓN DE LA
HISTORIA CLÍNICA
La unión del estradiol a las células endoteliales vasculares y las
células del músculo liso se describió por primera vez en la
y nuestro laboratorio informó por primera vez en 1994 (revisado
en la referencia 3) de la presencia de RE funcional capaz de
regular la expresión génica en CMLV. Los ER, como todos los
receptores de hormonas nucleares, son factores de transcripción
activados por ligandos que regulan la expresión génica. Durante
los últimos 30 años, se ha acumulado una importante literatura
de estudios observacionales que demuestran, en promedio, una
reducción del 30% al 35% en el riesgo relativo de enfermedad
coronaria en mujeres que toman terapia de reemplazo hormonal
(TRH). 4. La mayoría de estos
las mujeres participaron en ensayos de TRH para el alivio de los
síntomas en la menopausia y, por lo tanto, se encontraban en el
grupo de edad de 50 a 59 años. De hecho, estos datos llevaron a
la conclusión de que la TRH probablemente debería
recomendarse para mujeres que se han sometido a una
histerectomía y para mujeres con enfermedad cardíaca conocida
o con alto riesgo de enfermedad coronaria. 4. Se consideró que
estos datos eran consistentes con la gran cantidad de datos
preclínicos, incluidos los datos en varias especies y modelos
animales, que respaldan que el reemplazo de estrógenos
protegía contra la lesión vascular y la aterosclerosis (revisado en
las referencias 1 y 2 y ver más abajo).

Correspondencia: Dr. ME Mendelsohn, Instituto de Investigación de Cardiología Molecular, Centro Médico Tufts, Facultad de Medicina de la
Universidad de Tufts, Boston, MA 02111, EE. UU.

ª 2009 Sociedad Internacional de Menopausia

DOI: 10.1080 / 13697130903020291
Acciones de los estrógenos en el sistema cardiovascular
Los elegantes estudios con primates del laboratorio de
Clarkson subrayaron esta hipótesis, y la idea de que el
momento de la TRH es importante, ya que la
administración de hormonas a animales más cercanos a
la menopausia quirúrgica ha demostrado ser bastante
eficaz para reducir la placa aterosclerótica, en contraste
con la TRH administrada a animales más viejos. más allá
de la menopausia, para la cual la TRH no tuvo un efecto
significativo (revisado en la referencia 5).
Los eventos que acompañaron el lanzamiento del ensayo
Women's Health Initiative (WHI) se han discutido con gran
detalle, y los investigadores clínicos y los profesionales están
discutiendo e interpretando más cuidadosamente los
resultados científicos, especialmente en los últimos 3-4 años.
Ahora existe un consenso y una concordancia emergentes
entre los científicos básicos / preclínicos, que han
argumentado enérgicamente que los datos preclínicos
apoyan un efecto beneficioso de los estrógenos en el sistema
cardiovascular, y los investigadores clínicos. Está claro que la
respuesta inicial a los informes de resultados del estudio WHI
fue una protesta generalizada de que "¡el estrógeno es
malo!" y que el péndulo ha vuelto sustancialmente a la
noción de que "¡el estrógeno es bueno!" si se administra al
grupo de edad correcto, las mujeres que atraviesan la
menopausia o que se encuentran al principio de ella.
Los resultados de la rama de estrógeno más progestina
del WHI aparecieron en 2002 y causaron una sensación
inmediata en la prensa no especializada debido a los
hallazgos de un mayor riesgo de cáncer de mama con el
tiempo y el aumento de eventos cardiovasculares en el
primer año del ensayo. 6,7. No se apreció de manera inmediata
o lo suficientemente amplia que el momento de la TRH se
administró en promedio lo suficientemente tarde después de
la menopausia en el estudio (donde las participantes tenían
una edad promedio de 63 años), por lo que los resultados de
WHI de hecho no fueron sorprendentes en absoluto. . Sin
embargo, cuando apareció el informe del grupo de
estrógeno solo del estudio, apenas un año después, la
opinión pública y médica se había visto influida
sustancialmente y la falta de un efecto negativo sobre la
enfermedad coronaria en el grupo de estrógeno solo del
ensayo de WHI se redujo. no se discutió ampliamente en ese
momento 8. Incluso los investigadores de WHI se sintieron
obligados a señalar en el informe de solo estrógenos que
sugería el estudio '. . . que las mujeres más jóvenes que usan
estrógenos equinos conjugados pueden tener un riesgo
reducido de enfermedad coronaria, pero esta posible
asociación puede deberse al azar ' 8.
Los científicos básicos y los investigadores traslacionales
en el campo continuaron señalando que los resultados de
WHI fueron bastante consistentes con la biología y la
investigación preclínica: abundante evidencia de estudios
celulares, de tejidos y animales apoyó la hipótesis del tiempo
(revisado en
Climatérico
Mendelsohn
referencia 3). En 2006-2007, cuando aparecieron los
análisis más completos de la enfermedad coronaria en el
estudio WHI 9,10, la idea de que las mujeres más jóvenes
tratadas con THS estaban protegidas contra los criterios
de valoración de la enfermedad coronaria ganó más
apoyo. En el informe de 2006 9, el cociente de riesgos
instantáneos (HR) para los resultados primarios (infarto
de miocardio o muerte coronaria) fue de 0,63 (intervalo
de confianza (IC) del 95%: 0,36-1,08) y, aunque estos no
alcanzaron signi fi cación, el CR para varios criterios de
valoración sí lo hizo, incluida la revascularización , que
fue menos frecuente entre las mujeres que recibieron
estrógenos equinos conjugados (CEE) (HR 0,55; IC del
95%: 0,35 a 0,86) y para el resultado primario más
revascularización (HR 0,66; IC del 95%: 0,44 a 0,97) 9.
La aparición del estudio de terapia con estrógenos y calcificación
de la arteria coronaria del WHI (WHI-CACS) en 2007 dio más apoyo a la
idea de que la TRH administrada a mujeres de 50 a 59 años de edad
bien podría tener un efecto beneficioso sobre la vasculatura y el
sistema cardiovascular. puntos finales 11. En este subestudio
complementario de WHI CEE solo, 1064 mujeres que tenían entre 50 y
59 años de edad en el momento de la aleatorización y que se
sometieron a histerectomía y una media de 7,4 años de tratamiento,
tuvieron una tomografía computarizada del corazón que demostró
significativamente menos calcificación coronaria que las mujeres que
no lo hicieron. recibir estrógeno 11. Estos datos fueron
apoyando las recientes declaraciones de consenso de las dos
principales organizaciones dedicadas al cuidado de las mujeres
menopáusicas, la International Menopause Society y la North
American Menopause Society, las cuales respaldaron firmemente
la hipótesis del tiempo y reconocieron los efectos
cardiovasculares potencialmente beneficiosos de la TRH en
menopausia más jóvenes. mujeres que reciben la terapia para los
síntomas, ya que revisamos la situación en ese momento 12. Unas
semanas más tarde, la prensa laica respondió y la Wall Street
Journal
publicó un artículo titulado "Cómo los NIH interpretaron mal
el estudio hormonal en 2002" (Tara Parker-Pope; Wall Street
Journal, 9 de julio de 2007).
De hecho, muchos estudios parecen respaldar la idea de
que el tiempo transcurrido desde la menopausia tiene una
influencia importante en la función vascular y respaldan aún
más la hipótesis del tiempo que ha evolucionado durante las
últimas dos décadas de estudio de los efectos de los
estrógenos en las enfermedades cardiovasculares. 3,13. El
resultado es que las ideas sobre el momento oportuno y el
potencial beneficioso de la TRH para las enfermedades
cardiovasculares en mujeres menopáusicas más jóvenes han
comenzado a afianzarse en la prensa no especializada (ver,
por ejemplo, Melinda Beck, 'Las 7 cosas que debe saber
sobre las hormonas' , Wall Street Journal,
3 de febrero de 2009).
19
Acciones de los estrógenos en el sistema cardiovascular
PAPELES DE ER a Y ER B EN
FISIOLOGÍA VASCULAR
Durante los últimos 15 años, nuestro laboratorio ha explorado los
mecanismos de acción de los estrógenos sobre las células vasculares
en dos áreas principales. En primer lugar, nosotros y varios
laboratorios hemos estudiado cómo el estrógeno conduce a una
rápida producción de óxido nítrico y dilatación vascular por parte de
las células endoteliales mediada por ER (revisado en las referencias 2 y
3). Esta vía de transducción de señales rápida es compleja e implica el
reclutamiento de Src quinasa mediado por ER y la vía de señalización
PI3 quinasa-Akt-eNOS en las caveolas de las células endoteliales
vasculares (ver referencia 3), pero no se discutirá más aquí. En
segundo lugar, hemos estudiado cómo el estrógeno protege contra la
lesión vascular con un enfoque específico en qué receptor (es) de
estrógeno median los efectos protectores de la hormona. 2,3,14-18. Hay
dos receptores de estrógeno: ER a y ER B, descubierto en 1987 y 1996,
respectivamente. Una cuestión fundamental que ha existido en el
campo desde que se identificaron por primera vez estos receptores es
cuáles son las funciones de estos ER ¿en vivo? Entre 1993 y 2002, se
realizaron una serie de estudios en ratones hembras ovariectomizados
utilizando un modelo de ratón de lesión vascular, y en otros estudios
utilizando una variedad de enfoques moleculares, celulares y
hemodinámicos, para explorar esta cuestión. 14-18. Estos estudios, para
resumir brevemente, llevaron a las conclusiones de que (1) ER a media
la protección del estrógeno contra la lesión vascular y la proliferación
de CMLV que se observa en este entorno, y (2) RE B es necesario para la
presión arterial normal y de alguna manera controla los genes que
codifican las proteínas que regulan el tono de las CMLV. Es importante
comprender que todos estos estudios se realizaron en ratones
modificados genéticamente que carecen de uno de los RE desde la
etapa de blastocisto,
es decir, al principio y durante todo el desarrollo. Estos
experimentos con ratones knockout para todo el cuerpo
han sido bastante informativos, pero dejan sin respuesta
una pregunta fundamental: ¿están los RE (s) en las células
vasculares involucrados en los efectos de las acciones de
los receptores de estrógeno y estrógeno en
Referencias
1. Mendelsohn ME, Karas RH. El estrógeno y la pared de
los vasos sanguíneos. Curr Opin Cardiol 1994; 9:
619–26
2. Mendelsohn ME, Karas RH. Mecanismos de la
enfermedad: los efectos protectores de los
estrógenos sobre el sistema cardiovascular. N Engl J
Med 1999; 340: 1801-11
20
Mendelsohn
fisiología cardiovascular y / o es el RE en otros tejidos que
median estos efectos cardiovasculares? Este problema
ahora se está examinando activamente en modelos
genéticos de ratón más nuevos y de vanguardia en los
que ER se puede eliminar selectivamente de las CMLV o
células endoteliales de ratones adultos. Estos modelos de
deleción inducible y específica de los vasos sanguíneos
de ER a o ER B permiten la inactivación temporal
controlada de ER en las células de los vasos sanguíneos y
ahora se utilizan activamente; permitirán estudiar
directamente la cuestión anterior.
Sigue habiendo una serie de cuestiones centrales en el
campo de las acciones de los estrógenos sobre el sistema
cardiovascular. En la actualidad, estos incluyen: para el
acciones rápidas de los estrógenos sobre la producción
de óxido nítrico en las células endoteliales vasculares y
sobre la dilatación vascular, ¿Cuál es el mecanismo
preciso de activación rápida de eNOS mediada por ER?
¿Qué eventos transcripcionales descendentes ocurren
como consecuencia descendente de la activación del ER
de membrana? Y, lo que es más importante, ¿cuál es el
papel fisiológico de la activación rápida de eNOS mediada
por ER? Para el acciones protectoras vasculares a más
largo plazo del estrógeno mediadas por cambios en la
expresión génica, Varias otras preguntas son
especialmente importantes en la actualidad: ¿qué
mecanismos median las diferencias en las respuestas de
estrógenos en mujeres (vasos) más jóvenes y mayores
(hipótesis de tiempo)? ¿Qué ER (s) median los efectos
protectores vasculares del estrógeno en la lesión
vascular? ¿En la aterosclerosis? Y, finalmente, ¿el RE está
involucrado en los efectos protectores del estrógeno que
el RE expresado en las propias células vasculares y / o el
RE en otros tejidos? Estas importantes cuestiones se
están abordando activamente en varios laboratorios.
Comprender la fisiología molecular y celular de la acción
del receptor de estrógeno en el tejido cardiovascular
contribuirá de manera importante al desarrollo de la
próxima generación de TRH para mujeres.
Conflicto de interés Nulo.
Fuente de financiaciónEste trabajo se apoya en
parte de NIH RO1 HL50569 al autor.
3. Mendelsohn ME, Karas RH. Bases moleculares y
celulares de las diferencias cardiovasculares de
género. Ciencias 2005; 308: 1583–7
4. Grady D, Rubin SM, Petitti DB, et al. Hormona
terapia para prevenir enfermedades y prolongar la vida
en mujeres posmenopáusicas. Ann Intern Med 1992;
117: 1016–37
Climatérico
Acciones de los estrógenos en el sistema cardiovascular
5. Clarkson TB. Los efectos del estrógeno en las arterias
varían según la etapa de la vida reproductiva y el grado
de progresión de la aterosclerosis subclínica. Menopausia
2007; 14: 373–84
6. Grupo de redacción para los investigadores de la
Iniciativa de salud de la mujer. Riesgos y beneficios del
estrógeno más progestina en mujeres
posmenopáusicas sanas. JAMA 2002; 288: 221–32
7. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al.
Estrógeno más progestina y riesgo de
enfermedad coronaria. N Engl J Med 2003; 349:
523–34
8. El Comité Directivo de la Iniciativa de Salud de la
Mujer. Efectos del estrógeno equino conjugado
en mujeres posmenopáusicas con histerectomía.
JAMA 2004; 291: 1701–12
9. Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al. Estafa-
estrógenos equinos jugados y enfermedad
coronaria. Arch Intern Med 2006; 166: 356–7
10. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al.
Terapia hormonal posmenopáusica y riesgo de
enfermedad cardiovascular por edad y años desde la
menopausia. JAMA 2007; 297: 1465–77
11. Manson J, Allison MA, Rossouw JE, et al. Estro-
terapia génica y calcificación de arterias coronarias.
N Engl J Med 2007; 356: 2591–602
Climatérico
Mendelsohn
12. Mendelsohn ME, Karas RH. HRT y los jóvenes de
corazón. N Engl J Med 2007; 356: 2639–41
13. Vitale C, Mercuro G, Cerquetani E, et al. Hora
dado que la menopausia influye en el efecto agudo y
crónico de los estrógenos sobre las funciones endoteliales
ción. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28:
348–52
14. Iafrati MD, Karas RH, Aronovitz M, et al.
El estrógeno inhibe la respuesta a la lesión vascular en ratones
deficientes en receptores alfa de estrógeno. Nat Med
1997; 3: 545–8
15. Karas RH, Hodgin JB, Kwoun M, et al.
El estrógeno inhibe la respuesta a la lesión vascular en ratones
hembra con deficiencia de receptores de estrógeno beta.
Proc Natl Acad Sci EE. UU. 1999; 96: 15133–6
16. Karas RH, Schulten H, Pare G, et al. Efectos de
estrógeno en la respuesta a la lesión vascular en el
receptor de estrógeno a, b ( ratones knockout doble).
Circ Res 2001; 89: 534–9
17. Pare G, Krust A, Karas RH, et al. Estrógeno
receptor a Media los efectos protectores del
estrógeno contra la lesión vascular. Circ Res 2002;
90: 1087–92
18. Zhu Y, Bian Z, Lu P, et al. Vascular anormal
función e hipertensión en ratones deficientes en el
receptor de estrógeno B. Ciencias 2002; 295: 505–8
21