Hiperresistinemia y desregulación metabólica: una diafonía de riesgo en el cáncer de mama obeso

Resumen El cáncer de mama es la neoplasia maligna más común entre las mujeres en todo el
mundo. Existe una extensa literatura sobre la relación entre el peso corporal y el riesgo de cáncer
de mama, pero aún quedan algunas dudas sobre el papel de las adipocinas per se, el papel de la
insulina y la glucosa independientemente de la obesidad, así como la diafonía entre estos
jugadores. Así, en este estudio pretendemos determinar la relación entre índice de masa corporal
(IMC), glucemia, insulinemia, resistencia a la insulina, niveles de adipocinas en sangre y
características tumorales en un grupo portugués de mujeres pre y posmenopáusicas con
sobrepeso / obesidad con cáncer de mama. . Evaluamos datos clínicos y bioquímicos en 154
participantes, divididos en 4 grupos: (1) control con IMC \ 25 kg / m2, n = 29 (CT); (2) control con
IMC [25 kg / m2, n = 48 (CTOb); (3) cáncer de mama con IMC \ 25 kg / m2, n = 30 (BC); y (4) cáncer
de mama con IMC [25 kg / m2, n = 47 (BCOb). En mujeres con cáncer de mama, también
realizamos la caracterización del tumor. Encontramos que los BCOb presentan aumento de
glucosa en sangre en ayunas, insulina, resistina y proteína quimioatrayente de monocitos 1,
resistencia a la insulina y tumores más agresivos. Cabe destacar que este perfil no se correlaciona
con el IMC, proponiendo la participación de otros procesos además de la adiposidad. En conjunto,
nuestros resultados sugieren que el dismetabolismo de la glucosa, la resistencia a la insulina y los
cambios en la secreción de adipocinas, en particular la resistina, pueden estar involucrados en el
desarrollo y progresión del cáncer de mama en mujeres pre y posmenopáusicas con sobrepeso /
obesidad.

Palabras clave Cáncer de mama Resistina Insulina Glucosa

Introducción

El cáncer de mama (CM) es la neoplasia maligna más común entre las mujeres en todo el mundo
[1], siendo crucial para descubrir factores pronósticos y dianas terapéuticas para combatir la
enfermedad. Los factores de riesgo bien establecidos para el desarrollo y progresión de este tipo
de tumores son la prolongación de la vida, la influencia hormonal reproductiva, los antecedentes
familiares de BC y las características antropométricas [2, 3]. Los estudios epidemiológicos apoyan
que la obesidad se asocia positivamente con el desarrollo y la progresión de varios tipos de cáncer,
a saber, el de mama, y también con un aumento de la mortalidad por cáncer [3, 4].

El tejido adiposo, como órgano endocrino activo, secreta varias adipocinas bioactivas, regulando
procesos fisiológicos y patológicos como el apetito, la sensibilidad y resistencia a la insulina, la
inflamación, la inmunidad, la hematopoyesis y la angiogénesis [3]. Cuando el tejido adiposo se
vuelve disfuncional en la obesidad, desencadena desregulación metabólica, hipoxia, inflamación,
alteración de la expresión de adipocinas y angiogénesis, resistencia a la insulina y reclutamiento de
macrófagos [5]. La creciente evidencia ha demostrado que esta constelación de alteraciones
podría estar implicada en la tumorigénesis de mama, mayor recurrencia y mortalidad [3, 4]. De
hecho, el tejido adiposo mamario produce moléculas bioactivas que ejercen sus efectos sobre el
tejido mamario glandular normal y neoplásico por mecanismos endocrinos, paracrinos y
autocrinos [3, 6].

En resumen, existe una extensa literatura sobre la relación entre el peso corporal y el riesgo de
cáncer de mama, pero el papel de las adipocinas per se, el papel de la insulina y la glucosa
independientemente de la obesidad, así como la diafonía entre estos jugadores sigue siendo
controvertido. La desregulación metabólica tiende a devaluarse y enmascararse, siendo crucial
para aclarar su papel en la carcinogénesis. Por lo tanto, en este estudio pretendíamos determinar
la relación entre el índice de masa corporal (IMC), la glucemia, la insulinemia, la resistencia a la
insulina, los niveles de adipocinas en sangre y las características tumorales en un grupo de mujeres
portuguesas pre y posmenopáusicas con sobrepeso / obesidad con CM.

Materiales y métodos

Participantes y diseño del estudio

Un total de 154 mujeres portuguesas fueron reclutadas del Centro Hospitalario Universitario de
Coimbra (CHUC) entre 2009 y 2013. Se dividieron en cuatro grupos experimentales según su IMC y
la presencia o ausencia de CM: Control con IMC \ 25 kg / m2 (CT

grupo, n = 29); Control con IMC [25 kg / m2 (CTOb

grupo, n = 48); BC con IMC \ 25 kg / m2 (grupo BC,

n = 30); y BC con IMC [25 kg / m2 (grupo BCOb;

n = 47).

Los sujetos control (grupo TC) fueron seleccionados en el Servicio de Medicina Interna en el
control anual del mencionado hospital. Las mujeres del grupo CTOb también fueron seleccionadas
en este Departamento, en su primera consulta de Nutrición. Todos ellos fueron incluidos en el
estudio si nunca habían sido diagnosticados con una enfermedad benigna o maligna ni tenían
antecedentes familiares de BC. Los pacientes de los grupos BC y BCOb fueron seleccionados y
tratados quirúrgicamente en el Departamento de Ginecología del CHUC. Habían sido
diagnosticados recientemente con cáncer a partir de una mamografía positiva y tenían BC
confirmada histológicamente sin ningún tratamiento previo contra el cáncer. Todos los
participantes estaban libres de cualquier infección u otra enfermedad aguda en el momento de la
inscripción ocho y peso) fueron recogidos para todos los participantes en condiciones similares por
el mismo médico investigador durante la primera consulta. El IMC se calculó como el peso en
kilogramos dividido por la altura al cuadrado en metros (kg / m2). Las mujeres se consideraron
posmenopáusicas en el momento de la extracción de sangre si estaban al menos 12 meses
después de la menopausia o informaban de una ooforectomía bilateral.

También en la primera consulta se recogieron muestras de sangre en ayunas (al menos 8 h)

mediante punción venosa para su posterior análisis bioquímico. Esta fue realizada siempre por la
misma enfermera y entrega inmediata al Laboratorio de Fisiología de la Facultad de Medicina.

El estudio ha sido aprobado por el Comité de Ética del CHUC y se obtuvo el consentimiento
informado por escrito de todos los participantes.

Análisis bioquímico

Para la determinación de los parámetros plasmáticos y séricos, se centrifugó sangre en ayunas

(2500 g) a 4 CL y se almacenó a -80 CL.

Los niveles de glucosa sérica se determinaron mediante un analizador automático utilizando un kit
comercial (Olympus — Diagno´stica Portugal, Produtos de Diagno´stico SA, Portugal).

Los valores séricos de las adipocinas estudiadas, leptina, adipo-nectina y resistina, y la proteína
quimioatrayente de monocitos de quimiocinas 1 (MCP1) se determinaron usando los siguientes
kits comerciales de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas: Duo Set ELISA Development
System Human Lepttin, Duo Set ELISA Development System Human Adi-ponectin, Duo Set ELISA
Development System Human Resistin (CV interensayo \ 10; CV intraensayo \ 6; rango de detección
= 31,20-2000 pg / ml) todos de R&D System, Reino Unido, y Human MCP1 ELISA Set , BD
Biosciences Pharmin-gen, CA, EUA. Los niveles plasmáticos de insulina también se midieron
mediante el kit ELISA usando Mercodia Insulin ELISA, Mercodia AB, Suecia.

La resistencia a la insulina se evaluó mediante el índice de evaluación del modelo de homeostasis

(HOMA). HOMA se calculó como logaritmo de ((If) 9 (Gf)) / 22.5, donde (If) es el nivel de insulina
en ayunas (lU / mL) y (Gf) es el nivel de glucosa en ayunas (mmol / L) .

Caracterización del tumor

El tejido tumoral se obtuvo mediante mastectomía o tumorectomía. Un patólogo capacitado en el
Departamento de Anatomopatología del CHUC evaluó el tipo, grado y tamaño del tumor y la
afectación de los ganglios linfáticos. Para la notación de estadificación del cáncer, se aplicó la
clasificación TNM de tumores malignos. El estado de los receptores de estrógenos y progesterona
y la proteína HER-2 se evaluó mediante inmunohistoquímica siguiendo técnicas de diagnóstico de
rutina, en el mismo departamento. Cuando los resultados fueron ambiguos para la proteína HER-2,
la confirmación se realizó mediante la técnica FISH / SISH.

análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó mediante el software estadístico R, versión 3.0.2 e IBM-SPSS

versión 21 para Windows. Se adoptó un nivel de significancia de 0.05.

Se realizó un análisis univariado en el que se comparó cada variable entre los cuatro grupos (CT,
CTOb, BC, BCOb). En primer lugar, se verificó la normalidad de las variables cuantitativas mediante
las pruebas de Kolmogorov-Smirnov junto con una inspección de sus representaciones gráficas.
Tras comprobar que no se cumplían los requisitos de normalidad en la mayoría de los casos, se
utilizaron sistemáticamente las pruebas de Kruskal-Wallis para evaluar las diferencias entre los
grupos. Las pruebas post hoc de Mann-Whitney U, que permitían comparaciones por pares, se
corrigieron para comparaciones múltiples utilizando ajustes de Tukey-Kramer. Las variables
categóricas se evaluaron mediante pruebas v2. Las correlaciones entre variables cuantitativas se
evaluaron mediante el coeficiente de correlación de Spearman. El poder estadístico de este
estudio es 0,98. Esto se calculó considerando la comparación de los valores de resistina entre los
grupos de CT versus BCOb, usando una prueba U de Mann-Whitney, con un nivel de significancia
de 0.05.

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Resultados

Datos antropométricos

Las mujeres se dividieron en cuatro grupos experimentales de acuerdo con su IMC y la presencia o
ausencia de BC, como se menciona en la Sec. 2. La distribución del IMC entre grupos se muestra en
la Tabla 1. Según la clasificación de IMC de la Organización Mundial de la Salud, las mujeres con
CTOb y BCOb son obesas o tienen sobrepeso. Sus valores de IMC son significativamente más altos
(p \ 0.001) que los grupos experimentales de CT y BC. La edad de las mujeres se distribuye por
igual entre los grupos, así como la presencia de la menopausia. No se encuentran diferencias
estadísticamente significativas en estas dos variables entre grupos (p = 0,314 yp = 0,953,
respectivamente) (Tabla 1).

Metabolismo de la glucosa y resistencia a la insulina

Las mujeres incluidas en el grupo BCOb muestran niveles significativamente más altos de glucosa
en sangre en ayunas e insulinemia, así como índice HOMA que los controles sanos (CT) (p \ 0,001).
Además, la glucemia también fue más alta que en el grupo CTOb (p \ 0.001) y el índice de insulina
y HOMA fue mayor que en el grupo BC (p \ 0.05) (Tabla 2). Este perfil metabólico indica que las
mujeres con sobrepeso / obesidad con cáncer de mama muestran sistemáticamente resistencia a
la insulina y una desregulación del metabolismo de la glucosa. Es importante destacar que las
mujeres con BC también muestran niveles altos de glucosa en ayunas cuando se comparan con
controles sanos (p <0.05). También se observa una elevación de los niveles de insulina y del índice
HOMA en el grupo CTOb (p \ 0,001), pero menos pronunciada que en las mujeres BCOb (Tabla 2).
Es interesante notar el porcentaje de mujeres con prediabetes (glucosa en ayunas alterada, IFG) y
diabetes, que es diferente entre los grupos. En el grupo CT, el 6% tiene IGF mientras que en CTOb,
este porcentaje aumenta al 20% y en BC al 33%. En el grupo CTOb, solo una mujer presenta
diabetes. En particular, el 50% de las mujeres con BCOb tienen hiperglucemia: el 25% tiene IFG y el
25% diabetes.

Resultados

Datos antropométricos

Las mujeres se dividieron en cuatro grupos experimentales de acuerdo con su IMC y la presencia o
ausencia de BC, como se menciona en la Sec. 2. La distribución del IMC entre grupos se muestra en
la Tabla 1. Según la clasificación de IMC de la Organización Mundial de la Salud, las mujeres con
CTOb y BCOb son obesas o tienen sobrepeso. Sus valores de IMC son significativamente más altos
(p \ 0.001) que los grupos experimentales de CT y BC. La edad de las mujeres se distribuye por
igual entre los grupos, así como la presencia de la menopausia. No se encuentran diferencias
estadísticamente significativas en estas dos variables entre grupos (p = 0,314 yp = 0,953,
respectivamente) (Tabla 1).

Metabolismo de la glucosa y resistencia a la insulina

Las mujeres incluidas en el grupo BCOb muestran niveles significativamente más altos de glucosa
en sangre en ayunas e insulinemia, así como índice HOMA que los controles sanos (CT) (p \ 0,001).
Además, la glucemia también fue más alta que en el grupo CTOb (p \ 0.001) y el índice de insulina
y HOMA fue mayor que en el grupo BC (p \ 0.05) (Tabla 2). Este perfil metabólico indica que las
mujeres con sobrepeso / obesidad con cáncer de mama muestran sistemáticamente resistencia a
la insulina y una desregulación del metabolismo de la glucosa. Es importante destacar que las
mujeres con BC también muestran niveles altos de glucosa en ayunas cuando se comparan con
controles sanos (p <0.05). También se observa una elevación de los niveles de insulina y del índice
HOMA en el grupo CTOb (p \ 0,001), pero menos pronunciada que en las mujeres BCOb (Tabla 2).
Es interesante notar el porcentaje de mujeres con prediabetes (glucosa en ayunas alterada, IFG) y
diabetes, que es diferente entre los grupos. En el grupo CT, el 6% tiene IGF mientras que en CTOb,
este porcentaje aumenta al 20% y en BC al 33%. En el grupo CTOb, solo una mujer presenta
diabetes. En particular, el 50% de las mujeres con BCOb tienen hiperglucemia: el 25% tiene IFG y el
25% diabetes.

Niveles sistémicos de adipocinas

Para evaluar la función endocrina del tejido adiposo, se evaluaron los niveles sistémicos de las
principales adipocinas, leptina, adiponectina, resistina y la quimiocina inflamatoria MCP1 (Tabla 2).
En comparación con el grupo CT, se observan niveles más altos de leptina en ambos grupos con
sobrepeso / obesidad (CTOb y BCOb) (p \ 0,001), lo que se explica por la expansión del tejido
adiposo. Aunque no Se observan diferencias significativas en los niveles circulantes de adipo-
nectina entre los grupos (p = 0,148), tienden a disminuir en CTOb y ambos grupos de cáncer en
comparación con el grupo de CT. Por el contrario, se observa una tendencia a un aumento de los
niveles séricos de resistina en los grupos CTOb y BC, pero sus niveles solo son significativamente
más altos en mujeres BCOb (p \ 0,001) en comparación con CT.

Dichos resultados están de acuerdo con los valores sistémicos de MCP1. Aunque las pruebas post
hoc no pudieron dilucidar qué grupos estaban impulsando las diferencias encontradas entre los
grupos (p = 0.029), el valor p más bajo se encontró para la comparación entre CT y BCOb (p =
0.084).

Tabla 1 Caracterización general de las mujeres: índice de masa corporal (IMC), edad y menopausia
 Los valores de IMC y edad se dan como mediana, primer cuartil y tercer cuartil (entre paréntesis)
y las mujeres posmenopáusicas se representan en porcentaje. Las diferencias entre los grupos se
evaluaron mediante la prueba de Kruskal-Wallis seguida de pruebas post hoc (corregidas para
múltiples comparaciones con Turquía):

*** p \ 0,001 frente a CT y $$$ p \ 0,001 frente a BC. Control de TC con IMC \ 25 kg / m2, control
de CTOb con IMC [25 kg / m2, cáncer de mama BC con IMC \ 25 kg / m2 y cáncer de mama BCOb
con IMC [25 kg / m2

Tabla 2 Niveles sanguíneos en ayunas de glucosa, insulina, leptina, adiponectina, resistina y

proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1) y evaluación del modelo de homeostasis para la
resistencia a la insulina (HOMA)

Los valores presentados se dan como mediana, primer cuartil y tercer cuartil (entre paréntesis).
Las diferencias entre los grupos se evaluaron mediante la prueba de Kruskal-Wallis seguida de
pruebas post hoc (corregidas para comparaciones múltiples con Tukey): * p \ 0.05; ** p \ 0,01 y
*** p \ 0,001 frente a CT; ## p \ 0.01 versus CTOb; $ p \ 0.05 y $$$ p \ 0.001 versus BC. Control de
TC con IMC \ 25 kg / m2, control de CTOb con IMC [25 kg / m2, cáncer de mama BC con IMC \ 25
kg / m2 y cáncer de mama BCOb con IMC [25 kg / m2

Gráficos de radar y correlaciones de parámetros fisiológicos

Los gráficos de radar en la Fig. 1 ilustran claramente los diferentes perfiles entre grupos. Solo se
consideraron las variables para las que se encontraron diferencias estadísticamente significativas
entre los grupos en el análisis univariado. De acuerdo con lo que se muestra en la Tabla 2, los
gráficos de radar muestran los valores más altos en todos los parámetros en mujeres BCOb y los
más bajos en el grupo CT. Comparando todos los grupos experimentales, es evidente el vínculo
entre sobrepeso / obesidad con MCP1, leptina y, con menor concentración, valores de insulina. Se
encontraron ligeras diferencias cuando la glucosa y HOMA se representan con este método.
Aunque la resistina aumenta en BC y BCOb y MCP1 (r = 0,47, p = 0,001). En el grupo de BCOb, solo
la leptina mantiene una correlación significativa con el IMC (r = 0,38, p = 0,01). Todos los demás
parámetros pierden su correlación cuando hay cáncer, lo que sugiere que otros jugadores además
del IMC están contribuyendo a la hiperresistinemia y la desregulación metabólica. Con este
escenario, realizamos una prueba de correlación de Spearman entre la resistina y todos los
parámetros sistémicos y también una prueba de correlación de Spearman parcial, con ajuste del
IMC (Tabla 4). En el grupo CTOb, observamos correlaciones positivas entre resistina y leptina (r =
0.49, p \ 0.01) y entre resistina y MCP-1 (r = 0.4, p = 0.01) sin ajuste de IMC. En el grupo BC, la
resistina se correlaciona con MCP-1 (r = 0.4, p = 0.04), solo después del ajuste del IMC. En el grupo
BCOb, la resistina se correlaciona negativamente con la adiponectina sin (r = -0,33, p = 0,03) y con
(r = -0,37, p = 0,01) ajuste del IMC. En este grupo, la resistina también se correlaciona con MCP-1
tanto sin (r = 0.45, p \ 0.01) como con (r = 0.46, p \ 0.01) ajuste del IMC.

Datos tumorales

En cuanto a los tipos de tumores, la mayoría de las mujeres de ambos grupos de cáncer tienen
carcinoma ductal invasivo (80% en BC y 79% en BCOb). En el grupo BC, el 10% tiene carcinoma
ductal in situ y el 10% carcinoma lobulillar invasivo. En el grupo BCOb el 13% tiene carcinoma
ductal in situ y el 4% carcinoma lobulillar invasivo y el mismo porcentaje para el carcinoma
mucinoso (tabla 5). Además, la mayoría de las mujeres en ambos grupos de cáncer presentan los
receptores de estrógeno y progesterona (96% en BC y 88% en BCOb). De estos, el 23% de las
mujeres con BC y el 29% de las mujeres con BCOb presentan HER-2 (Tabla 5). Representado en la
Fig. 2a, la caracterización del tumor en ambos grupos de cáncer indica que las mujeres con
sobrepeso / obesidad tienen tumores más agresivos.

Fig. 1 Gráficos de radar de las variables índice de masa corporal (IMC), glucosa, insulina, evaluación
del modelo de homeostasis para la resistencia a la insulina (HOMA), leptina, resistina y proteína
quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1). Solo se consideran las variables para las que se
encontraron diferencias estadísticamente significativas entre grupos en el análisis univariado.
Control de TC con IMC \ 25 kg / m2 (n = 29), control de CTOb con IMC [25 kg / m2 (n = 48), cáncer
de mama BC con IMC \ 25 kg / m2 (n = 30) y cáncer de mama BCOb con IMC [25 kg / m2 (n = 47)
Tabla 3 Coeficientes de correlación de Spearman entre el índice de masa corporal (IMC) y glucosa,
insulina, evaluación del modelo de homeostasis para la resistencia a la insulina (HOMA), leptina,
adiponectina, resistina y proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1)

Los valores en negrita son estadísticamente significativos (p \ 0.05)

Los valores p se dan entre paréntesis. Control CT con IMC \ 25 kg / m2 (n = 29), Control CTOb con
IMC [25 kg / m2 (n = 48), cáncer de mama BC con IMC \ 25 kg / m2 (n = 30) y cáncer de mama
BCOb con IMC [25 kg / m2 (n = 47)

En el grupo BCOb, el porcentaje de mujeres con tumores en grado 3 (17%), tamaño mayor de 2 cm
(21%), afectación de los ganglios linfáticos (45%) y estadificación tumoral II (49%) es mayor que en
las mujeres BC (3 , 7, 33 y 34%, respectivamente). Ninguno de estos parámetros fue
estadísticamente significativamente diferente entre los grupos. Además, para cada categoría
histopatológica tumoral (grados tumorales: G1, G2 y G3; estadio tumoral: 0, I y II; afectación del
ganglio linfático: sí o no; tamaño tumoral: B2 cm y [2 cm), evaluamos dif- diferencias en los niveles
de leptina, adiponectina, resistina y proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1). Solo
observamos en el grupo BCOb una diferencia estadísticamente significativa en leptina (p = 0,025)
entre mujeres con y sin afectación de los ganglios linfáticos (fig. 2b).

Discusión

Cada vez hay más pruebas que relacionan el sobrepeso / obesidad con un alto riesgo de desarrollo
de cáncer de mama y un peor pronóstico [2, 3]. En nuestro estudio observamos en mujeres con
sobrepeso / obesidad con CM un perfil metabólico adverso con alteración del metabolismo de la
glucosa, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, así como un perfil alterado en las quimiocinas
y adipocinas circulantes, especialmente la resistina. Estas observaciones podrían estar asociadas
con un estado tumoral clínico-patológico más maligno también observado en estas mujeres.

Las evidencias epidemiológicas indican que tanto las mujeres premenopáusicas como las
posmenopáusicas con obesidad, resistencia a la insulina, síndrome metabólico y diabetes tipo 2
(DM2) tienen un mayor riesgo de desarrollar BC [3]. Sin embargo, estudios previos proponen que
el vínculo entre la obesidad y el cáncer de mama es más fuerte en las mujeres posmenopáusicas y
muestran resultados discrepantes cuando se consideran las mujeres premenopáusicas [7]. En el
diseño de nuestro estudio, primero se analizó la influencia de la menopausia en todos los
parámetros evaluados. Como no existía evidencia de la influencia de este parámetro sobre los
parámetros sistémicos y también localmente sobre la malignidad tumoral, el estudio se llevó a
cabo sin división en mujeres pre y posmenopáusicas. Además, como ya se mencionó, el porcentaje
de mujeres posmenopáusicas es similar en todos los grupos (Tabla 1).

Tabla 4 Coeficientes de correlación de Spearman (sin ajuste del IMC) y coeficientes de correlación
de Spearman parciales (con ajuste del IMC) entre resistina y glucosa, insulina, evaluación del
modelo de homeostasis para resistencia a la insulina (HOMA), leptina, adiponectina, resistina y
proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP) -1)
Glucosa

Sin ajuste de IMC

Con ajuste de IMC

Insulina

Sin ajuste de IMC

Con ajuste de IMC

HOMA

Sin ajuste de IMC

Con ajuste de IMC

Leptina

Sin ajuste de IMC

Con ajuste de IMC

Adiponectina

Sin ajuste de IMC

Con ajuste de IMC

MPC-1

Sin ajuste de IMC

Con ajuste de IMC

Los valores en negrita son estadísticamente significativos (p \ 0.05)

Los valores p se dan entre paréntesis. Control CT con IMC \ 25 kg / m2 (n = 29), control CTOb con
IMC [25 kg / m2 (n = 48), cáncer de mama BC con IMC \ 25 kg / m2 (n = 30) y cáncer de mama
BCOb con IMC [25 kg / m2 (n = 47)

Tabla 5 Tipos de tumores y estado de los receptores de estrógeno (ER) y progesterona (PR) y
proteína HER-2

Los resultados se presentan como número de sujetos y porcentaje, entre paréntesis. BC Cáncer de
mama con IMC \ 25 kg / m2 y BCOb cáncer de mama con IMC [25 kg / m2

Se ha sugerido que la hiperinsulinemia, la resistencia a la insulina y los cambios en las adipocinas

desempeñan un papel fundamental en la obesidad- asociación de cáncer [3-5]. En la obesidad y la
diabetes tipo 2, la resistencia a la insulina conduce a una hiperinsulinemia crónica, que está
relacionada con el crecimiento tumoral [8] debido a los efectos mitogénicos directos de la insulina
e indirectamente a través del aumento de la producción del factor de crecimiento similar a la
insulina 1 (IGF1) [3, 4, 9]. De acuerdo, los grupos con sobrepeso / obesidad (CTOb y BCOb)
muestran niveles más altos de insulina en ayunas e índice HOMA. Sin embargo, considerando los
valores de corte para la población portuguesa (insulina en ayunas = 8,6 lU / ml e índice HOMA =
2,33), solo el grupo BCOb alcanza los valores de hiperinsulinemia y resistencia a la insulina [10]
(tabla 1). Además, el análisis de correlación de Spearman muestra un coeficiente de correlación
significativo entre el IMC y el índice HOMA y la insulinemia en el grupo CTOb, que no se observó
en mujeres BCOb, lo que demuestra que otros factores además de la masa grasa podrían
contribuir a la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia en pacientes con sobrepeso / obesidad
con BC (Tabla 3). En cuanto a la glucemia, se reportaron valores más altos en los grupos de cáncer
(BC y BCOb) (tabla 2). De acuerdo con los criterios de la Asociación Americana de Diabetes [11], el
33% de las mujeres en el grupo BC tenían IFG (sólo una mujer tiene DT2) y el 50% de las mujeres
en el grupo BCOb, de las cuales el 25% tenía DT2. Si bien se ha informado una asociación positiva
entre la obesidad y el cáncer, se han observado altas tasas de mortalidad relacionada con el
cáncer en pacientes con prediabetes y DM2, independientemente del IMC, lo que sugiere que la
diabetes puede ser un factor de riesgo independiente para el cáncer [4, 12, 13 ]. Un mecanismo
por el cual la glucosa podría inducir la progresión del cáncer es la inducción de estrés oxidativo,
que conduce a la estimulación de las vías de señalización inflamatorias que culminan en la
inestabilidad genómica y la interrupción de los mecanismos normales de señalización celular.
Todos estos mecanismos ya se han asociado con el cáncer [14].

Además de estas anomalías metabólicas, se observaron cambios en el perfil de adi-pokine y

quimiocinas en mujeres con sobrepeso / obesidad con cáncer. El tejido adiposo secreta una
variedad de moléculas bioactivas que regulan los procesos fisiológicos y patológicos y, en la
obesidad, la expresión desregulada de tales moléculas puede, por tanto, estar implicada en el CB
relacionado con la obesidad [3, 5]. Evidencias recientes apoyan la idea de que la secreción alterada
de adipocinas es el resultado de una disfunción del tejido adiposo. Aunque los mecanismos
involucrados no se comprenden completamente, se cree que están involucradas la acumulación
excesiva de ácidos grasos no esterificados y la adaptación vascular defectuosa durante la
expansión del tejido adiposo. Esto a su vez podría conducir a hipoxia y un estado inflamatorio de
bajo grado, principalmente mediado por el reclutamiento de macrófagos. La secreción anormal de
adipocitos y macrófagos crea un entorno inflamatorio propicio para el desarrollo y la progresión
del cáncer [3, 5]. Varios estudios epidemiológicos sugirieron que la leptina, una de las adipocinas
clásicas, está involucrada en el desarrollo y la progresión del cáncer, aunque se establecieron
asociaciones inconsistentes y contradictorias entre la leptina circulante y el riesgo de cáncer de
mama [15].

Además, muchos estudios no aislaron el IMC en el diseño experimental y otros no encontraron

asociación entre la leptinemia y el cáncer premenopáusico o posmenopáusico [6, 15]. Los posibles
efectos protumorales de la leptina fueron respaldados por sus acciones mitógenas, ya que se
demostró que la leptina ejerce efectos neoplásicos en el CB actuando directamente en el
crecimiento tumoral, la migración y las vías de señalización de invasión o indirectamente al
disminuir la sensibilidad del tejido a la insulina, regulando las respuestas inflamatorias y
angiogénesis tumoral [15]. Sin embargo, en nuestro estudio, los niveles aumentados observados
en los grupos con sobrepeso / obesidad son consistentes con la cantidad de grasa corporal, lo que
podría estar asociado con la hiperleptina-mia y la resistencia a la leptina. A diferencia de la leptina,
la adiponectina se correlaciona negativamente con la grasa corporal y tiene efectos sensibilizantes
a la insulina, antiinflamatorios, antiaterogénicos y antineoplásicos [16, 17]. Estudios previos han
demostrado que la adipo-nectina podría ejercer efectos antineoplásicos de BC, directamente
modulando las vías de señalización de supervivencia o modulando indirectamente la sensibilidad a
la insulina y la respuesta inflamatoria. Aunque en nuestro estudio no se encontraron diferencias
significativas entre grupos, la adiponectinemia tiende a ser menor en los grupos con sobrepeso /
obesidad y cáncer (tabla 2). Aparte de la leptina y la adiponectina, que son las adipocinas más
estudiadas relacionadas con la patogénesis del cáncer, la resistina nos llamó la atención por tener
niveles significativamente altos solo en el grupo BCOb (Tabla 2). En realidad, en este grupo, la
resistina aumenta significativamente independientemente del IMC, como se muestra en la Tabla 3
y como ya fue informado por otros autores [18, 19]. Estudios epidemiológicos previos apoyan
nuestros hallazgos, indicando que la resistina sérica es significativamente alta en pacientes con
tumores de mama, gástricos y colorrectales y adenocarcinoma endometrial, carcinoma de células
escamosas de esófago y linfoma [19-22]. Además, algunos estudios destacaron que una alta
expresión de resistina en el tejido del CB se asocia con un estado clínico-patológico más agresivo y
un pronóstico adverso [19, 21, 22]. Sin embargo, nuestros datos no revelaron ninguna relación
entre la resistina y las características histopatológicas del tumor (fig. 2b).

La disociación de los niveles aumentados de resistina del IMC nos llevó a aclarar su relación con los
otros parámetros evaluados mediante la evaluación de las correlaciones de Spearman parciales
después del ajuste del IMC. A pesar de que la resistina se había relacionado con la resistencia a la
insulina, no encontramos una correlación entre esta adipocina y la insulina, glucosa o HOMA, ni
antes ni después del ajuste del IMC (Tabla 4).

La inflamación es otra fuerte conexión entre la resistina y el cáncer [19]. Esta adipocina conduce a
la activación del factor de transcripción NF-kB, promoviendo la activación de genes
proinflamatorios directamente involucrados en el inicio, promoción y progresión de la
carcinogénesis. NF-kB también induce la expresión de algunas citoquinas proinflamatorias, como
IL-6, que, junto con la activación de las cascadas MAPK y PI3K / Akt, estimulan la proliferación
celular, la diferenciación y regulan positivamente las proteínas antiapoptóticas y angiogénicas en
las células tumorales. [19]. La resistina también interfiere con la producción de moléculas de
adhesión endotelial como ICAM-1 y VCAM-1 y metaloproteinasas de matriz MMP-1 y MMP-2,
cruciales para la metástasis [3, 19]. Nuestros datos corroboran este fuerte vínculo entre la
resistina y la inflamación y su influencia en la carcinogénesis. Sin ajuste del IMC, la resistina se
correlaciona con MCP-1 en ambos grupos con sobrepeso / obesidad (CTOb y BCOb), mientras que
después del ajuste la correlación cambia a los grupos de cáncer (BC y BCOb) (Tabla 4). Como se
mencionó anteriormente, tanto en el estado de obesidad no saludable como en el microambiente
tumoral, la inflamación está presente, caracterizada por una mayor producción de moléculas
proinflamatorias y quimioatrayentes como MCP-1 [5, 19] que, en el presente estudio, alcanzan el
valor más alto en BCOb (Tabla 2). Las correlaciones parciales de Spearman muestran que incluso
sin la influencia de la inflamación crónica inducida por la obesidad, la MCP-1 es un vínculo
importante entre la resistina y el cáncer. Además, en el grupo BCOb, la resistina se correlaciona
negativamente con la adiponectina, una citocina antiinflamatoria, tanto antes como después del
ajuste del IMC (Tabla 4).

Los resultados mostrados en la Tabla 3 también hacen más evidente que los altos niveles de
resistina, MCP-1, insulina y HOMA encontrados en el grupo BCOb no solo podrían estar
relacionados con el peso corporal. Mientras que la leptina, resistina, MCP-1, insulina y HOMA se
correlacionan positivamente con el IMC en el grupo CTOb, en el grupo BCOb, independientemente
del sobrepeso / obesidad, solo la leptina mantiene la correlación positiva con el IMC.

Nuestros resultados sugieren que, en lugar de una influencia exclusiva del peso corporal / masa
grasa, el cáncer de mama puede estar gobernado en parte por la disfunción del tejido adiposo en
el sobrepeso / obesidad, asociado con resistencia a la insulina, inflamación y secreción alterada de
adipocinas.

En conclusión, encontramos en mujeres con sobrepeso / obesidad con CM un perfil metabólico

adverso con dis-metabolismo de la glucosa, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina,
concomitante con cambios de quimiocinas y adipocinas circulantes, especialmente resistina.
Consideramos fuertemente esta diafonía entre los perfiles metabólico, inflamatorio y endocrino
como un papel fundamental en el desarrollo y características clínico-patológicas más agresivas del
tumor de mama. Hay que tener en cuenta el pequeño tamaño de la muestra, la escasa
correspondencia entre los grupos y el diseño de casos y controles. Estas cuestiones deben tenerse
en cuenta en el diseño de estudios futuros para confirmar los resultados presentados. Por lo tanto,
nuestros datos deben analizarse más y validarse en una serie independiente más grande. Se
necesitan futuros estudios longitudinales y mecanicistas para probar la causalidad y proporcionar
más información sobre el papel de tales parámetros en la malignidad mamaria.

Cumplimiento de estándares éticos

Conflictos de intereses No existen posibles conflictos de intereses.

Financiamiento Este trabajo fue financiado con una subvención (PTDC / SAU-MET / 121133/2010)
de la Fundación Portuguesa de Ciencia y Tecnología.