Suscríbete a DeepL Pro para poder editar este

documento.
Entra en www.DeepL.com/pro para más información.

Archivos de Investigación Médica 52 (2021) 25e37

REVIEWARTICLE

Epidemiología, patogénesis, diagnóstico y tratamiento emergente de

Enfermedad del hígado graso no alcohólico
Evangelia Makri, Antonis Goulas y Stergios A. Polyzos
Primer Laboratorio de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Aristóteles de Tesalónica, Tesalónica, Grecia

Recibido para su publicación el 6 de mayo de 2020; aceptado el 30 de noviembre de 2020 (ARCMED_2020_636).

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA) es la enfermedad hepática crónica

más común, con una prevalencia estimada en aumento, en concierto con las epidemias de
obesidad y diabetes tipo 2. La patogénesis de la EHGNA no está totalmente dilucidada.
Además del aumento de peso y la resistencia a la insulina, parecen contribuir otros muchos
factores, como las adipocinas, la microbiota intestinal y la predisposición genética. La
enfermedad comienza como esteatosis hepática, que puede derivar en esteatohepatitis no
alcohólica (EHNA); si se añade fibrosis, aumenta el riesgo de cirrosis y/o carcinoma
hepatocelular. La biopsia hepática se considera el patrón de oro para el diagnóstico y la
estadificación de la HGNA; sin embargo, es necesario utilizar pronto herramientas de
diagnóstico fiables y de fácil aplicación, como los biomarcadores no invasivos, para
identificar a los pacientes en diferentes etapas, preferiblemente tempranas, de la
enfermedad. Aunque la modificación del estilo de vida es el primer paso para controlar la
HGNA, su cumplimiento es escaso, lo que lleva a la necesidad de un tratamiento
farmacológico. Por ello, se está investigando una serie de medicamentos. Dada la
multifacética fisiopatología de la HGNA, probablemente una combinación de enfoques de
forma individualizada puede ser un tratamiento más apropiado. Esta revisión resume la
evidencia sobre la epidemiología, la patogénesis, el diagnóstico y el tratamiento de la
HGNA. 2020 IMSS. Publicado por Elsevier Inc.

Palabras clave: Fibrosis, Resistencia a la insulina, Hígado graso no alcohólico, Esteatohepatitis no alcohólica,
Esteatosis, Tratamiento.
26 Makri et al./ Archives of Medical Research 52 (2021) 25e37
Introducción lesión (abombamiento de los hepatocitos) con o sin
presencia de fibrosis (5,6). El diagnóstico de la HGNA está
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA) es
limitado por el hecho de que la biopsia hepática es
la enfermedad hepática crónica más común en todo el
actualmente el patrón de oro para su estadificación y
mundo, con una prevalencia creciente, que afecta a cerca del
graduación, que es un procedimiento invasivo, aunque
25% de la población general (1). Esta enfermedad, que
mínimo (7). El HGNA puede evolucionar hacia la cirrosis y
aumenta rápidamente y que ha demostrado afectar a la
el carcinoma hepatocelular (CHC) (5,8) y, sobre todo, se
calidad de vida de los pacientes, se ha convertido en un
considera la causa de CHC de más rápido crecimiento en los
importante problema sanitario y económico (2,3). La HGNA
candidatos a trasplante de hígado (9). Además, la HGNA
se ha asociado fuertemente con la obesidad y la diabetes
aumenta el riesgo cardiovascular (10), y también se ha
mellitus de tipo 2 (4).
asociado a tasas más elevadas de enfermedad renal crónica,
La HGNA incluye una gama fenotípica de entidades
pero también a la progresión de esta última
patológicas que pueden clasificarse histológicamente en: independientemente de otras alteraciones metabólicas (11).
hígado graso no alcohólico (HGNA), caracterizado por la La patogénesis de la HGNA es multifactorial (12). Por lo
presencia de esteatosis en el O5% de los hepatocitos sin tanto, comprender en qué medida los mecanismos
evidencia de abombamiento significativo de los hepatocitos bioquímicos contribuyen a la aparición y la progresión de la
indicativo de lesión hepatocelular, y esteatohepatitis no enfermedad de forma individual es crucial para su
alcohólica (EHNA), definida como esteatosis hepática e tratamiento. En este sentido, a pesar de la eficacia de las
inflamación con hepatocitos modificaciones del estilo de vida (dieta y
ejercicio) en la mejora de la HGNA, son difíciles de conseguir y
mantener, lo que subyace a la necesidad de una intervención
Dirigir las solicitudes de reimpresión a: Stergios A. Polyzos, MD, MSc, farmacológica (13). No obstante, actualmente no hay ningún
PhD, First Laboratory of Pharmacology, School of Medicine, Campus of medicamento aprobado para el tratamiento de la HGNA (14).
Aristotle University of Thessaloniki, 54124 Thessaloniki, Macedonia,
Greece;
Teléfono: þ302310999316; Correo electrónico: spolyzos@auth.gr
0188-4409/$ - véase el asunto principal. Copyright 2020 IMSS. Publicado por Elsevier Inc.
https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2020.11.010
Esta revisión resume las pruebas disponibles sobre la factores de riesgo metabólico (8). Estos factores incluyen las
epidemiología, la patogénesis, el diagnóstico y el tratamiento siguientes características (8), que también están
del HGNA y comenta brevemente la reciente propuesta de estrechamente relacionadas con el síndrome metabólico
cambio en la nomenclatura de la enfermedad. (SM): a) perímetro de cintura de 102 cm en los hombres o de
88 cm en las mujeres (90/80 cm en los asiáticos); b) niveles
Propuesta de cambio de nomenclatura de triglicéridos (TG) de 150 mg/dL o tratamiento para los
TG; c) niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad
Recientemente, los grupos de expertos han propuesto un ! 40 mg/dL en hombres y ! 50 mg/dL en mujeres o
cambio en la nomenclatura de la HGNA por la de tratamiento para la dislipidemia; d) presión arterial sistólica
enfermedad del hígado graso asociada a la disfunción $130 mm Hg o presión diastólica $85 mm Hg o tratamiento
metabólica (HGPA) (3,8). Esta propuesta de cambio se basa
para la hipertensión arterial; e) prediabetes; f) evaluación del
en la constatación de que el uso de "no alcohólico" hace modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina
demasiado hincapié en la ausencia de alcohol, mientras que (HOMA-IR) $2,5; g) niveles de proteína C reactiva de alta
al mismo tiempo subestima la importancia de los múltiples sensibilidad O2 mg/L.
factores metabólicos que contribuyen al desarrollo y la
Basándose en el consenso propuesto, se suprime la
progresión de la HGNA (15). Así, el término HGNA se
mencionada clasificación de la HGNA en HGNA y EHNA
utiliza para referirse a la enfermedad hepática relacionada
(con o sin fibrosis) y todos los fenotipos se engloban en el
con la presencia de causas metabólicas (8). Según el nuevo
término único HGNA, que se describe además por el grado
consenso, además de una nomenclatura supuestamente más
de actividad y el estadio de fibrosis (8).
adecuada para la enfermedad, se proponen criterios más
Estos cambios en la nomenclatura parecen reflejar con
explícitos para su diagnóstico (8). A diferencia de la HGNA,
mayor precisión la fisiopatología de esta enfermedad tan
cuya definición se basa en la presencia de grasa intrahepática
heterogénea y pueden facilitar la investigación en este campo
en ausencia de una causa secundaria de acumulación de
con futuras implicaciones clínicas. No obstante, otros autores
grasa hepática, como el consumo significativo de alcohol, el
han propuesto que este cambio puede ser prematuro, por lo
uso de medicamentos esteatogénicos o los trastornos
que aún queda una ambigüedad residual en cuanto a la
hereditarios (5), la HGPM se define como la acumulación de
caracterización de la enfermedad (16). Además, también se
grasa hepática (esteatosis hepática) combinada con la
ha propuesto que el HGNA no se asocia invariablemente a la
presencia de sobrepeso/obesidad o DMT2 o al menos dos
presencia de SM, ya que, como se ha mencionado
 Hígado graso no alcohólico
anteriormente, es una enfermedad muy heterogénea en
términos fisiopatológicos (17). Aunque se espera que se den
los siguientes pasos, es decir, un consenso internacional con
más definiciones sobre la nueva terminología y una mejor
caracterización de los subtipos de HGNA (15), en nuestra
opinión, los términos de HGNA y HGNA no podrían
utilizarse invariablemente, ya que son entidades similares
pero no sinónimas, es decir, basadas en definiciones
similares pero no iguales.
Epidemiología del HGNA
Incidencia. En la actualidad, sólo existen unos pocos
estudios que estimen la incidencia de la HGNA, cuyo
diagnóstico se basa en la ecografía (US) o en las pruebas de
función hepática (LFT) (18,19). En un estudio de cohorte
de 565 sujetos realizado en Hong Kong, se estimó que la
incidencia de HGNA, diagnosticada mediante resonancia
magnética (RM) y elastografía transitoria (ET), tras un
seguimiento de 3e5 años, era de 34 por cada 1.000 personas-
año (20). Un metaanálisis informó de que la incidencia de
HGNA en Asia era de aproximadamente 52 por 1.000
personas-año, mientras que la incidencia en Occidente era
de aproximadamente 28 por 1.000 personas-año (21). El
mismo metaanálisis mostró que la incidencia de fibrosis
avanzada en pacientes con EHNA era de aproximadamente
68 por cada 1.000 personas-año, mientras que la tasa de
incidencia de CHC se estimó en 0,44 para los pacientes con
HGNA y en 5,29 por cada 1.000 personas-año para los
pacientes con EHNA (21).
Prevalencia. En las dos últimas décadas, la prevalencia de
la HGNA está aumentando y se espera que lo haga en un
futuro próximo, mientras que la prevalencia de otras causas
de enfermedad hepática crónica se mantiene estable o
incluso se reduce (22). Según el meta-análisis antes
mencionado, la prevalencia global de HGNA diagnosticada
por imagen es de aproximadamente el 25,2%, siendo la más
alta en Oriente Medio (31,8%) y Sudamérica (30,5%), y la
más baja en África (13,5%) (21). La prevalencia de HGNA
es menor cuando se utilizan las pruebas de función
pulmonar para su diagnóstico (13,0% en Europa, 12,9% en
Norteamérica y 9,3% en Asia) (21). Se ha establecido que
una gran parte de los pacientes con HGNA tienen las HLP
dentro del rango normal (23); sin embargo, se ha propuesto
que estos pacientes pueden tener disfunciones metabólicas
significativas y un riesgo elevado de fibrosis avanzada,
igual que los pacientes con las HLP aumentadas (24).
En cuanto a la EHNA, se estima que su prevalencia
global en la población general es del 1,5e6,5% (21). Sin
embargo, entre los pacientes con HGNA, la prevalencia de
EHNA diagnosticada mediante biopsia hepática se ha
estimado en aproximadamente un 59%, en presencia de
27
signos y síntomas clínicos, y en un 7e30% en ausencia de
signos y síntomas clínicos (21). La tasa más alta de EHNA
dentro de los pacientes con HGNA en la literatura es del
90%, según un estudio retrospectivo en una población turca
(25). Entre los pacientes con EHNA, aproximadamente el
41% desarrolla fibrosis hepática y la tasa media anual de
progresión de la fibrosis es de 0,09 (21).
La HGNA se ha asociado a factores de riesgo, que
parecen desempeñar un papel fundamental en el aumento de
su incidencia y prevalencia (26e29). Estos factores son la
obesidad, la DMT2, la dislipidemia y la hipertensión
(5,133). La mayoría de estas condiciones se incluyen bajo
el término de síndrome de resistencia a la insulina (IR) o
SM (30). Los pacientes con características de SM tienen un
mayor riesgo de padecer HGNA (29,31,32). En concreto,
aproximadamente el 50% de los pacientes con HGNA y el
80% de los pacientes con EHNA son obesos (21). El
sobrepeso y la obesidad se consideran factores de riesgo
comunes para la HGNA (133). Los pacientes con DMT2
también tienen una alta prevalencia de HGNA, y dos
metaanálisis indican que es del 56 al 59% en general
(33,34). Además, la prevalencia de EHNA entre los
pacientes con DMT2 fue del 37% y la de fibrosis del 17%
(33,35). Por el contrario, el 22,5% de los pacientes con
HGNA y el 43,6% de los pacientes con EHNA presentan
una DMT2 (21). Además de la DMT2, también se considera
que la prediabetes está relacionada con la HGNA, y se ha
propuesto que desempeña un papel en la inflamación y la
fibrosis hepáticas (36). La prevalencia global de la
dislipidemia, definida como el aumento de los niveles de
colesterol total o de lipoproteínas de baja densidad (CLD),
también es elevada, alrededor del 70% en los pacientes con
HGNA y EHNA (21) e, inversamente, la mitad de los
pacientes con dislipidemia, incluida la hipertrigliceridemia,
desarrollan HGNA (37,38). Las tasas de hipertensión y de
SM reportadas para los pacientes con HGNA y EHNA son
de aproximadamente el 40 y el 70%, respectivamente (21).
La asociación del HGNA con estas alteraciones metabólicas
fue uno de los factores desencadenantes que llevaron a los
expertos a incluir los factores metabólicos como parte de la
definición de HGNA, como se ha mencionado
anteriormente (8).
Otra cuestión que merece la pena mencionar es la entidad
HGNA magra, que se refiere al desarrollo de HGNA en
personas sin obesidad (39,40). La prevalencia de la HGNA
en personas delgadas se estimó en más del 7% y, en general,
es significativamente mayor que la de los pacientes con
sobrepeso/obesidad (41). Aunque la obesidad es un factor
predisponente clave en la HGNA, otros factores metabólicos
y genéticos pueden contribuir dinámicamente al desarrollo y
la progresión de la HGNA en personas delgadas (42,43).
28 Makri et al./ Archives of Medical Research 52 (2021) 25e37

Datos demográficos. La HGNA puede afectar a cualquier hepatocitos dan lugar al desarrollo de EHNA (46,54). La
edad, sexo y grupo étnico, pero su prevalencia difiere entre inflamación de larga duración con estrés oxidativo, daños en
los distintos grupos. Se ha estimado que afecta el ADN y regeneración celular desorganizada consecutiva y
aproximadamente al 45% de los hispanos, al 33% de los apoptosis pueden conducir progresivamente a una fibrosis
caucásicos y al 24% de las personas de ascendencia africana avanzada, cirrosis y/o CHC en una minoría de
en EE.UU. (44). La HGNA es más frecuente en los hombres pacientes.Diversos factores, como la predisposición genética
que en las mujeres entre los caucásicos, pero se distribuye y las alteraciones epigenéticas, los estímulos anabólicos, las
por igual entre ambos sexos entre los adultos negros e modificaciones de la adipoquina, las modificaciones de la
hispanos (44). Además, la prevalencia de HGNA y la microbiota intestinal e incluso las alteraciones endocrinas y
gravedad de la enfermedad hepática parecen aumentar con la la infección por determinados patógenos pueden contribuir a
edad (21,27,28), alcanzando un pico en las edades de la secuencia que va de la esteatosis hepática simple a la
45e64 años (45). enfermedad avanzada, mientras que la activación de las
células estelares hepáticas (HSC) se considera un
Patogénesis del HGNA acontecimiento clave en la patogénesis de la fibrosis hepática
(55e59).
La HGNA se define por la acumulación de grasa en forma de
TG en los hepatocitos (46). Los TG hepáticos proceden de
La hipótesis de los golpes múltiples. Teniendo en cuenta la
los ácidos grasos libres (AGL) de la dieta tras la lipólisis en
información presentada anteriormente, es bastante obvio que
el tejido adiposo que entran en la circulación, y de la
la patogénesis de la HGNA es un proceso complejo en el que
lipogénesis de novo, según la cual los ácidos grasos se
intervienen múltiples factores, incluidos los antecedentes
sintetizan en los hepatocitos a partir de otros sustratos, por
genéticos de los pacientes. La hipótesis de trabajo actual se
ejemplo, los hidratos de carbono
basa en un ''modelo paralelo de golpes múltiples'', en el que
(47). Los factores de transcripción clave en la lipogénesis de
varios factores que actúan en paralelo, como la obesidad, el
novo son la proteína de unión a elementos reguladores de
sedentarismo, la dieta rica en grasas, la RI, la acumulación
esteroles-1 (SREBP-1), activada por la insulina, la proteína
de lípidos en el hígado y la microbiota intestinal, conducen
de unión a elementos de respuesta a carbohidratos
al desarrollo de la inflamación y la fibrosis hepáticas (60,61)
(ChREBP), estimulada por la glucosa y la fructosa, y el
(Figura 1). Además, la interacción entre todos estos factores
receptor activado por el proliferador de peroxisomas
puede cambiar con el tiempo, de forma dinámica relacionada
(PPAR)-g (48,49).
con el fenotipo.
La síntesis de TG es un proceso importante para la
homeostasis hepática, y tiene lugar mediante la esterificación
de los FFAs. En los hepatocitos, los AGL, a través de la acil- Contribuyentes básicos a la ''Hipótesis del Golpe Múltiple''
CoA sintetasa, se transforman en acil-CoA grasos, que se Metabolismo, dieta y obesidad. Una dieta rica en hidratos de
transfieren a glicerol para su esterificación; alternativamente, carbono y/o grasas conduce a la acumulación de un exceso
si se necesita energía en el hepatocito, los acil-CoA grasos se de grasa en el
oxidan principalmente en la mitocondria (b-oxidación)
(50,51). Cuando hay una abundancia de AGL en los
hepatocitos, la capacidad de b-oxidación se satura, por lo que
puede producirse una peroxidación lipídica (133). El
resultado de este proceso es la sobreproducción de especies
reactivas de oxígeno (ROS), que dañan el ADN y promueven
la peroxidación de lípidos y proteínas y la inflamación
(51,52). La acumulación de TG en el hígado también puede
verse aumentada por la obstaculización de la proteína de
transferencia de triglicéridos microsómica (MTTP), una
enzima que promueve el transporte y la exportación de los
TG hepáticos al colesterol de las lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL-C). Esto puede ocurrir raramente debido a
mutaciones específicas en el gen MTTP o como
consecuencia de algunos medicamentos (48,53).
Cuando las adaptaciones hepáticas ya no pueden procesar
la abrumadora afluencia de TG, la lipotoxicidad, la
generación de ROS, la inflamación y la disfunción de los
 Hígado graso no alcohólico 29

Figura 1. Patogénesis de la HGNA. Una dieta poco saludable, con una ingesta calórica excesiva, compuesta por grasas e hidratos de carbono, y un estilo de
vida sedentario, así como el aumento del tejido adiposo visceral, contribuyen en gran medida a la patogénesis de la HGNA. Otro factor clave es la resistencia
a la insulina, que promueve la lipólisis y la lipogénesis de novo. La disbiosis de la microbiota intestinal, al aumentar la permeabilidad del intestino, conduce
a un aumento de la absorción de ácidos grasos y a la translocación bacteriana, promoviendo así la inflamación. La predisposición genética también contribuye
a la patogénesis de la HGNA. Estos factores dan lugar, en primer lugar, a la acumulación de grasa en los hepatocitos, y posteriormente desencadenan el estrés
oxidativo, el estrés del retículo endoplásmico y las vías de inflamación, lo que conduce a la apoptosis de los hepatocitos y a la fibrosis. La EHNA es un grado
progresivo de la HGNA, caracterizado por la esteatosis y la inflamación, que puede evolucionar hacia la fibrosis avanzada y la cirrosis en algunos pacientes.
Abreviaturas: EHGNA, enfermedad del hígado graso no alcohólico; EHNA, esteatohepatitis no alcohólica.
hígado, proporcionando el punto de partida de la patogénesis La obesidad y la sobrealimentación favorecen la
de la NAFLD (62). El tejido adiposo se considera un extenso esteatosis hepática, la inflamación crónica y la lipogénesis;
órgano endocrino que produce y secreta adipocinas, como la la dieta occidental moderna, principalmente en términos de
adiponectina y la leptina, y citoquinas, como la interleucina- cantidad y exceso de calorías, pero también posiblemente en
6 (IL6) y el factor de necrosis tumoral (TNF) (59). La términos de calidad y composición, se asocia positivamente
adiponectina tiene propiedades sensibilizadoras a la insulina con la HGNA (133). No sólo la grasa de la dieta, sino
y antiinflamatorias y, posiblemente, efectos antifibróticos, también el consumo excesivo de hidratos de carbono, a
en parte al suprimir la producción de citoquinas través de la lipogénesis de novo, contribuyen a la
proinflamatorias mediante la interferencia con la función del acumulación de TG intrahepáticos (70). Además, la fructosa,
factor nuclear kB (NF-kB). (63e65). Los niveles de un monosacárido lipogénico que abunda en muchos
adiponectina se asocian negativamente con la gravedad de la alimentos procesados, eleva las ERO a través de la
NAFLD (66). La leptina estimula la oxidación de los AGL y fructosilación no enzimática y regula el TNF de forma
la captación de glucosa y evita la acumulación de lípidos en independiente a la estimulación de la insulina (71), por lo que
el hígado al disminuir la expresión de SREBP-1 (67,68). Al se considera un importante factor dietético que contribuye a
contrario que la adiponectina, los niveles de leptina se la HGNA.
asocian positivamente con la gravedad de la NAFLD (69).
La obesidad conduce a la hipertrofia de los adipocitos y, en
consecuencia, a las alteraciones de las adipocinas, lo que Resistencia a la insulina. Un factor clave en la patogénesis
lleva al hígado a un estado de inflamación crónica de bajo de la HGNA es la RI, que conduce principalmente a la
grado (59). lipólisis en el tejido adiposo, ofreciendo así AGL al hígado
(51). Además, la RI promueve la lipogénesis hepática de
30 Makri et al./ Archives of Medical Research 52 (2021) 25e37
novo, lo que da lugar a una mayor acumulación de ácidos
grasos en el hígado (72,73). Además, la RI está
estrechamente asociada a la resistencia a la leptina, que es
común en los individuos obesos, y a la infiltración hepática
de macrófagos que producen citocinas, por lo que la RI se
relaciona con la inflamación hepática. La proteína quinasa
N-terminal C-jun-1 y su mediador descendente, el supresor
de la señalización de citoquinas (SOCS)-3, son mediadores
clave entre la resistencia a la leptina, las citoquinas y la RI
(74).
Estudios recientes también han asociado la HGNA con la
pérdida de músculo esquelético (sarcopenia), basándose en
el concepto de que los músculos esqueléticos captan en gran
medida la glucosa y los AGL (75). Los músculos también
producen hormonas (mioquinas), como la miostatina y la
irisina (76), participando así en la homeostasis de la glucosa
y, directa o indirectamente, en el metabolismo hepático
(77,78).
Microbiota intestinal. Un microbioma gastrointestinal
desequilibrado puede hacer que el intestino delgado sea más
permeable, lo que provoca una elevada absorción de AGL
(79). El aumento de la permeabilidad intestinal también
conduce a la migración bacteriana a través de la barrera
epitelial intestinal, con la liberación concomitante de
lipopolisacáridos, productos bacterianos tóxicos y citoquinas
proinflamatorias, como la IL-6 y el TNF, iniciando y
manteniendo así la inflamación (79). Un mecanismo
importante que favorece este proceso es la activación de NF-
kB por el receptor Toll-like 4 (TLR4) en las células del
huésped (80). Además, la activación de TLR4 provoca
alteraciones en el metabolismo celular relacionadas con la
inflamación inducida por ácidos grasos saturados (81). El
hígado se considera un órgano sensible en este
procedimiento, ya que filtra gran parte de la sangre de la vena
porta (eje intestino-hígado). La microbiota intestinal también
puede modificar el metabolismo de los ácidos biliares y, por
tanto, contribuir a la patogénesis de la NAFLD a través de su
efecto sobre la activación del receptor X farnesoide (FXR)
y, a su vez, sobre la homeostasis de la grasa y la glucosa (82).
La genética. La predisposición genética puede potenciar aún
más el efecto de los factores mencionados sobre la expresión
de genes específicos, promoviendo así la disfunción
hepatocelular, la acumulación de TG, la inflamación
hepática crónica, la apoptosis y la fibrosis. Los principales
genes cuyos polimorfismos se han asociado a la NAFLD son
los genes del dominio de la fosfolipasa similar a la patatina
que contiene 3 (PNPLA3) y el miembro 2 de la superfamilia
de la transmembrana 6 (TM6SF2). PNPLA3 codifica la
adiponutrina, una enzima con actividad hidrolasa de los TG,
altamente expresada en los hepatocitos y adipocitos, donde
aparentemente participa en la remodelación de los TG y los
fosfolípidos en respuesta a la alimentación. Un polimorfismo
común en PNPLA3, rs738409 (I148 M), se ha asociado
fuerte y consistentemente con un mayor riesgo de NAFLD,
cirrosis hepática y HCC (83,84). El papel exacto de la
TM6SF2 no está aclarado, pero se ha informado de que la
variante rs58542926 (E167 K) se asocia con un mayor
contenido de TG en el hígado y una menor secreción de
VLDL-C, aumentando ambos la esteatosis hepática (85,86).
Sin embargo, se ha informado de que las variantes PNPLA3
I148 M y TM6SF E167 K no agravan la enfermedad
coronaria, probablemente debido a la reducción de los
niveles de lípidos en sangre (87). También se ha informado
de que el alelo rs72613567 A-INS de la hidroxiesteroide 17-
b deshidrogenasa 13 (HSD17B13) está inversamente
asociado con el riesgo de EHNA (88,89), hallazgos que
necesitan, sin embargo, una mayor validación. También se
han asociado varias variantes de otros genes con el HGNA,
aunque se necesitan más estudios para confirmar estas
asociaciones (90).
Diagnóstico de NAFLD
La HGNA se considera generalmente una enfermedad
clínicamente silenciosa, por lo que su diagnóstico es
mayoritariamente incidental. Es bastante frecuente que una
imagen abdominal realizada por otros motivos demuestre la
existencia de esteatosis hepática. El diagnóstico precoz y
preciso de la HGNA y de la fibrosis es vital para el manejo
de la enfermedad; en este sentido, es fundamental que los
pacientes con enfermedad avanzada sean diagnosticados
precozmente, para que reciban el manejo adecuado para la
prevención del progreso de la enfermedad (23).
Imágenes. Las técnicas de imagen que se han utilizado para
el diagnóstico de la HGNA son la ecografía, la tomografía
computarizada (TC) y la RM. La ecografía es un método
barato y no invasivo que, en el contexto de la HGNA, puede
mostrar un aumento de la ecogenicidad del parénquima
hepático, hepatomegalia, desenfoque del hemidiafragma y
pérdida de claridad de los vasos (95). La detección de HGNA
por US sólo es posible si más del 30% de los hepatocitos
están afectados por esteatosis, lo que la hace de baja
sensibilidad. Un metanálisis relevante informó de que la
sensibilidad de la ecografía es del 84,8% y la especificidad
del 93,6%; sin embargo, este metanálisis se refiere a la
HGNA moderada y grave (O20e30% de esteatosis) y
presenta una elevada heterogeneidad (91). Además, el
diagnóstico está sujeto a una elevada variabilidad
interobservador, es decir, depende en gran medida del
radiólogo. Además, la ecografía presenta una sensibilidad
aún menor en los individuos obesos, que constituyen la
mayoría de los pacientes con HGNA, debido a la
 Hígado graso no alcohólico
interferencia de la grasa abdominal subcutánea (23,92).
Además, la ecografía no puede proporcionar información
cuantitativa sobre la esteatosis hepática.
La TC es más sensible que la US para detectar la
esteatosis hepática (valores de atenuación para evaluar
indirectamente el contenido de grasa hepática), pero la
exposición a la radiación es un cierto inconveniente.
Además, otras sustancias acumuladas en el hígado, como el
hierro, pueden actuar como factores de confusión y afectar al
diagnóstico (95). La RM se considera un método seguro,
pero caro, para la estimación cualitativa y cuantitativa de la
esteatosis hepática. Es más sensible que la ecografía y puede
detectar el 5% de daño hepatocítico que se requiere
mínimamente para el diagnóstico de HGNA. Otra ventaja de
la RM es que puede detectar y cuantificar el contenido graso
directamente, en contraste con la US y la CT que utilizan
medidas sustitutas de la grasa. Una variante de la RM es la
fracción grasa de densidad de protones por resonancia
magnética (RM-PDFF), que se considera un método preciso
y sensible para detectar incluso estadios tempranos de
esteatosis (93); sin embargo, su escasa disponibilidad y su
elevado coste limitan actualmente su amplio uso. Otras
técnicas relacionadas con la RM que se utilizan
ocasionalmente en el diagnóstico de la HGNA son la
espectroscopia de RM, la RM de frecuencia selectiva y la
RM con desplazamiento químico; sin embargo, su utilidad
clínica sigue siendo cuestionable (95).
Además de estos métodos, el TE es una herramienta no
invasiva, rápida y basada en la ecografía, en la que se
propaga una onda elástica de baja frecuencia a través del
hígado para evaluar la rigidez hepática (92,94). Las técnicas
que utilizan este método incluyen el FibroScan, el impulso
de fuerza de radiación acústica (ARFI) y la imagen de
cizallamiento supersónico (SSI) (95). En lo que respecta al
FibroScan, recientemente se ha introducido una puntuación
que combina la rigidez hepática mediante TE controlado por
vibración, el parámetro de atenuación controlado (CAP) y el
AST, la puntuación FibroScan-AST (FAST), para el
diagnóstico de EHNA con alto riesgo de progresar a cirrosis
(95). La ET se comporta mejor en el diagnóstico de la cirrosis
que en el de la fibrosis avanzada. Sin embargo, al igual que
el US, la ET es menos sensible en pacientes obesos, lo que
limita su aplicación clínica de rutina (5,95). Por último, la
elastografía por resonancia magnética (ERM), también
utilizada para la cuantificación de la fibrosis, combina la
capacidad de la elastografía para proporcionar información
indirecta sobre la fibrosis hepática con las propiedades de la
RM, que evalúa todo el hígado (5). Sin embargo, el método
es caro y está poco disponible en el ámbito clínico.
Biopsia hepática. La biopsia hepática sigue siendo el patrón
de oro para el diagnóstico y la estadificación de la HGNA,
incluida la fibrosis (5). Sin embargo, se considera un
31
procedimiento caro, su eficacia depende de la experiencia
del médico que la realiza y conlleva el riesgo de
complicaciones que pueden llegar a ser incluso mortales,
aunque raramente (5,23). La biopsia también está sujeta a
errores de muestreo. Los resultados histológicos incluyen el
sistema de clasificación, que se refiere a la actividad
necroinflamatoria, y el sistema de estadificación, que
informa de la localización del almacenamiento y
remodelación inusuales del colágeno, es decir, el estadio de
la fibrosis (96).
Biomarcadores no invasivos. Un campo nuevo y prometedor
en el enfoque diagnóstico de la HGNA son los
biomarcadores no invasivos. Los biomarcadores se prefieren
como herramientas de cribado, debido a su disponibilidad y
a su mínimo riesgo en comparación con la biopsia hepática.
Idealmente, los marcadores no invasivos podrían establecer
el diagnóstico, controlar la evolución de la enfermedad y
evaluar la respuesta al tratamiento, todo al mismo tiempo
(23). Deberían reflejar la participación de los mecanismos
biológicos en las diferentes etapas, diferenciar entre la
variedad de fenotipos de la HGNA, proporcionar resultados
reproducibles y ser fáciles de aplicar, determinar e
interpretar (6). Sin embargo, hasta la fecha no se dispone de
un biomarcador de este tipo. Los biomarcadores que se
utilizan actualmente se han introducido para el diagnóstico
por separado de la HGNA, la EHNA o la fibrosis hepática.
Biomarcadores de la NAFL. Varios índices combinan
características demográficas (edad, sexo) con medidas
antropométricas (índice de masa corporal [IMC], perímetro
de la cintura) y análisis de sangre (TG, insulina, aspartato
aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT]).
Dichos índices incluyen: Puntuación de grasa hepática
NAFLD (NAFLD-LFS) (97), que consiste en la
concentración de insulina, la AST y la relación AST:ALT;
índice de hígado graso (FLI) (98), que consiste en el IMC, el
perímetro de la cintura, los TG y la g-glutamil transpeptidasa
(GGT); y el producto de acumulación de lípidos (LAP) (99),
que consiste en el perímetro de la cintura, los TG y el sexo.
Una puntuación más especializada, aunque más cara, es el
SteatoTest, que incluye: bilirrubina total, GGT, a2-
macroglobulina, haptoglobina, ALT, apolipoproteína A1,
IMC, colesterol total, TGs y glucosa, ajustados por edad y
sexo (100). Los biomarcadores mejor validados de la NAFL
son el NAFLDLFS, el FLI y el SteatoTest (6). Todas las
puntuaciones anteriores pueden detectar la esteatosis, pero
no su gravedad, ya que no pueden distinguir entre diferentes
grados de esteatosis (101).
Biomarcadores de EHNA. Se han introducido varios
modelos clínicos y bioquímicos para evaluar la EHNA en
pacientes con HGNA. Los biomarcadores relevantes reflejan
32 Makri et al./ Archives of Medical Research 52 (2021) 25e37
la inflamación hepática, el estrés oxidativo, la señalización
anormal de las adipoquinas y la apoptosis. La citoqueratina-
18 (CK-18), una importante proteína de filamentos
intermedios de los hepatocitos, refleja la apoptosis. La CK-
18 está más elevada en los pacientes con EHNA que en los
pacientes con NAFL (102,103). Algunos marcadores
compuestos no invasivos combinan la CK-18 con las
características clínicas (sexo, IMC, DMT), los análisis de
sangre (plaquetas [PLT], ALT, TG), el antígeno de
superficie mediador de la apoptosis FAS, las adipocinas, la
catepsina D, el sitio de corte C-terminal del péptido N-
terminal del procolágeno tipo III (Pro-C3), el acetil-grupo de
movilidad alta caja 1 (acetil-HMGB-1) y PNPLA3 rs738409
(102). En cuanto a la inflamación, también se ha propuesto
la ferritina, una proteína de fase aguda, combinada con la
AST, el IMC, los PLT, la DMT y la hipertensión, o con la
insulina en ayunas y el colágeno tipo IV 7S (sistema de
puntuación NAFIC) para detectar la EHNA (104). En cuanto
al estrés oxidativo, los productos de la oxidación del ácido
linoleico, como el ácido 13 hidroxioctadecadienoico (13-
HODE), combinados con el ácido linoleico, la edad, el IMC
y la AST componen la puntuación oxNASH (105). También
se han estudiado diversas hormonas implicadas en la EHNA,
como la adiponectina, la leptina, la grelina, la resistina, la
visfatina, la proteína de unión al retinol 4 y la proteína de
unión al ácido graso 4, el factor de crecimiento de
fibroblastos-21 (FGF-21) (106); algunas de estas hormonas
se han incluido en conjuntos de marcadores no invasivos
(59). Otro panel de biomarcadores es el NASHTest, que
consiste en la edad, el sexo, la altura, el peso y los TG, el
colesterol, la a-2-macroglobulina, la apolipoproteína AI, la
haptoglobina, la GGT, la ALT, la AST y la bilirrubina total
(107). Nuestro grupo ha introducido el índice CHAI, que
tiene en cuenta la CK-18, el HOMA-IR y la AST (103), y el
HSENSI, que utiliza los niveles de homocisteína, la AST y
la velocidad de sedimentación globular (VSG), para la
HGNA y la EHNA, respectivamente (108). Los mismos
parámetros utilizados en el CHAI fueron utilizados
posteriormente por otros investigadores para introducir el
MACK-3 (109). Sin embargo, el elevado coste de la mayoría
de los índices de EHNA y la falta de una amplia validación
han restringido su uso hasta ahora (101).
Biomarcadores de la fibrosis hepática. La fibrosis hepática,
como se ha mencionado anteriormente, se considera el
principal factor pronóstico histológico de la enfermedad
avanzada (12). Por lo tanto, la búsqueda de marcadores de
fibrosis es la máxima prioridad en la investigación de
marcadores no invasivos de HGNA. Existen dos categorías
de marcadores séricos: indirectos o de clase II y directos o
de clase I (101). Los biomarcadores indirectos, que son más
fáciles de utilizar, consisten en datos de laboratorio
rutinarios que reflejan las consecuencias del daño hepático
(pruebas de función hepática, PLT, albúmina) y no
específicamente las alteraciones de las células fibrogénicas,
combinadas con otros factores de riesgo de la HGNA (edad,
DMT2) (101); algunos ejemplos son el índice de relación
entre AST y plaquetas (APRI) (110), el índice de fibrosis-4
(FIB-4) (111) y la puntuación de fibrosis de la HGNA
(NFS) (112). Los biomarcadores directos reflejan la
fisiopatología de la fibrogénesis y la fibrólisis hepáticas. Su
rendimiento es mejor que el de los marcadores indirectos,
pero muestran una baja sensibilidad en las primeras fases de
la fibrosis y no suelen estar disponibles en la rutina clínica,
en parte debido a su elevado coste y/o a la falta de estudios
de validación exhaustivos. Algunos biomarcadores de la
fibrosis incluyen componentes de la matriz extracelular y
enzimas relacionadas con sus alteraciones metabólicas, por
ejemplo, el ácido hialurónico (AH), las colagenasas séricas
y sus inhibidores (inhibidor tisular de la metaloproteinasa
[TIMP]), y las citocinas profibrogénicas (factor de
crecimiento transformante b1) (113,114). Otros
biomarcadores incluyen factores relacionados con el
depósito hepático de la matriz extracelular, como los
proteoglicanos (heparán sulfato, condroitín sulfato y
queratán sulfato), el colágeno, la elastina, la fibronectina y
la laminina, la glicoproteína no colágena más abundante en
las membranas basales (101). En particular, el Pro-C3 se
considera más específico que el péptido aminoterminal del
procolágeno III (PIIINP) y se relaciona especialmente con
el colágeno hepático (115). En la Tabla 1 se presentan los
biomarcadores directos e indirectos combinados para la
fibrosis hepática en la HGNA (116e123). El FIB-4 y el NFS
han sido validados externamente y se consideran rentables
(124e126).
Por último, un método prometedor e innovador, aunque
todavía preliminar, en el campo de los biomarcadores ha sido
la ''biopsia líquida''. En función de las moléculas que podrían
detectarse mediante análisis de sangre y reflejar la presencia
y el progreso de la
Tabla 1. Índices combinados no invasivos de fibrosis hepática en el
HGNA
enfermedad, la ''biopsia líquida'' puede ser la herramienta que
sustituya a la biopsia convencional y una solución cuando
esta última no pueda realizarse, por ejemplo, en pacientes
superobesos (127). Para ello, se examinaron los microARN
y los metabolitos derivados de la microbiota; sin embargo,
es necesario seguir investigando en este campo (127,128).
Gestión de la NAFLD
Los pacientes con HGNA tienen una mayor mortalidad
global en comparación con las poblaciones sin HGNA,
principalmente debido a enfermedades cardiovasculares,
cáncer o complicaciones hepáticas (113,129). El tratamiento
 Hígado graso no alcohólico
de la HGNA se centra en la enfermedad hepática,
principalmente la fibrosis, como principal factor pronóstico,
pero también podría incluir comorbilidades metabólicas
relativas como la obesidad, la hiperlipidemia y la DMT2
(12).
Modificaciones del estilo de vida. La medida más importante
y eficaz para el tratamiento de la HGNA, recomendada por
todas las sociedades científicas, es la pérdida de peso
mediante modificaciones del estilo de vida (5,6,130). Se
recomienda encarecidamente una dieta saludable y la
realización de actividad física regular como medidas de
primera línea en todos los pacientes con HGNA (5,6,130).
En particular, se ha informado de que las intervenciones
intensivas en el estilo de vida mejoran la HGNA, incluso en
los pacientes delgados, y la pérdida de peso mejora la HGNA
tanto en los pacientes delgados como en los obesos (131). La
dieta y el ejercicio deben adaptarse a cada paciente en
particular para obtener beneficios a largo plazo. Por lo
general, se propone una dieta baja en grasas y carbohidratos
con restricción calórica (déficit de 500e1000 kcal/día, para
inducir una reducción de peso de aproximadamente 0,5e1
kg/semana). Se necesita una reducción del peso corporal del
5% para la mejora de la esteatosis, pero se necesita un 7e10%
para mejorar la inflamación y la fibrosis (5,6,130,132). El
ejercicio, tanto aeróbico como de resistencia, puede conducir
a una mejora de la HGNA, incluso sin pérdida de peso (133).
No obstante, las modificaciones del estilo de vida son
difíciles de conseguir y mantener, lo que hace que el
tratamiento farmacéutico de la HGNA sea una necesidad
médica justificada pero aún no cubierta (133).
Medicamentos. El tratamiento farmacológico debe dirigirse
a los pacientes con HGNA que presentan una enfermedad
avanzada (EHNA con fibrosis) (5,6). Además, a la hora de
investigar el tratamiento más adecuado, no sólo hay que
tener en cuenta la eficacia, sino también la tolerabilidad y la
seguridad, en combinación con las comorbilidades
relacionadas con la HGNA. Aunque el tratamiento de la
Índice
APRI (110)
FIB-4 (111)
NFS (112)
BARD (116)
BAAT (117)
Hepascore (118)
Prueba ELF (119)
FibroTest (120)
Puntuación FibroMeter NAFLD (121)
Prueba FIBROSpect (122)
Puntuación de FORNs (123)
Hígado graso no alcohólico: NAFLD; AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanina aminotransferasa; APRI: índice de relación AST-plaquetas; FIB-4:
índice de fibrosis4; NFS: puntuación de la fibrosis de la NAFLD; BARD: puntuación de la relación IMC-AST-ALT-diabetes; BAAT: puntuación IMC-edad-
ALT-triglicéridos; Prueba ELF: prueba de fibrosis hepática mejorada; IMC: índice de masa corporal; PLT: plaquetas; DMT: diabetes mellitus tipo 2; TG:
triglicéridos; GGT: g-glutamil transpeptidasa; AH: ácido hialurónico; PIIINP: péptido aminoterminal del procolágeno III; TIMP-1: inhibidor tisular de la
metaloproteinasa-1.
33
HGNA es un tema candente, todavía no existe ningún
fármaco aprobado.
Medicamentos para reducir el peso. Dado que la obesidad
está estrechamente relacionada con la HGNA, se ha
investigado el orlistat, un fármaco contra la obesidad, en
pacientes con EHNA. El orlistat, derivado saturado de la
lipstatina que actúa como inhibidor de las lipasas
pancreáticas, no ha mostrado eficacia clínica en la HGNA,
mientras que los datos sobre la fibrosis son limitados a dosis
que inducen una reducción de peso moderada (134). Se
observaron resultados más favorables en los pacientes con
mayor reducción de peso, lo que implica que su efecto puede
estar impulsado principalmente por la pérdida de peso (133).
No se han investigado otros medicamentos aprobados para
la pérdida de peso en la EHNA (133).
Sensibilizadores a la insulina. Dado que la HGNA está
relacionada con la DMT, se han evaluado o se están
evaluando varios fármacos antidiabéticos para la EHNA. A
pesar de su consideración inicial, la metformina, un fármaco
antidiabético utilizado habitualmente como tratamiento de
primera línea de la DMT2, no ha demostrado ser
especialmente útil en el tratamiento de la EHNA. Aunque la
metformina mejora la RI en los pacientes con HGNA, no
mejora la histología hepática
(5,6).
Los medicamentos hipoglucemiantes, las
tiazolidinedionas (pioglitazona y rosiglitazona), son
agonistas de PPARg que mejoran la RI, en parte mediante la
regulación de la adiponectina (135). Las tiazolidinedionas
han demostrado su eficacia para mejorar la histología
hepática en pacientes con EHNA (5,6,135). Un efecto
indeseable es el aumento de peso, aunque éste se atribuye
principalmente a la grasa subcutánea (134). También debe
prestarse atención a la prescripción de pioglitazona a
pacientes con insuficiencia cardíaca, osteoporosis o cáncer
de vejiga, ya que existe un mayor riesgo de deterioro por el
uso de este fármaco (134). La pioglitazona se recomienda
actualmente para su uso fuera de indicación en determinados
Parámetros necesarios
AST, PLTs
edad, AST, ALT, PLT
edad, IMC, hiperglucemia, AST/ALT, PLT, albúmina.
BMI, AST/ALT, T2DM
IMC, edad, ALT, TG.
edad, sexo, bilirrubina, GGT, HA, a2-macroglobulina
HA, PIIINP, TIMP-1
bilirrubina total, haptoglobina, GGT, a2-macroglobulina, apolipoproteína
A1
glucosa, AST, ferritina, ALT, peso corporal, edad
HA, a2-macroglobulina, TIMP-1
PLTs, GGT, edad, colesterol total
34 Makri et al./ Archives of Medical Research 52 (2021) 25e37
pacientes con EHNA, especialmente en aquellos con DMT2,
tras una cuidadosa evaluación de los beneficios y los daños
(5,6).
También se han investigado dos clases de terapias basadas
en la incretina, los agonistas de los receptores del péptido
similar al glucagón 1 (GLP-1 RAs) y los inhibidores de la
dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) (DPP-4is). Los AR de GLP-
1 estimulan la secreción de insulina de las células b en
función de la glucosa, y los DPP4is inhiben la DPP-4, una
enzima que cataliza la degradación proteolítica del GLP-1
endógeno (136). Los agentes basados en la incretina se han
investigado en pacientes con HGNA y parecen disminuir las
pruebas de función pulmonar (6). Aunque los resultados son
prometedores para los AR de GLP-1, los DPP-4is parecen
tener efectos mínimos en la HGNA (130), lo que indica que
podría tratarse de un efecto relacionado con la pérdida de
peso de los AR de GLP-1, que no se observa con los DPP-
4is, que se consideran neutros en cuanto al peso
(133).
Por último, estudios recientes que evalúan el efecto de
los inhibidores del cotransportador de glucosa sódica-2
(SGLT-2i) -fármacos antidiabéticos que impiden la
reabsorción renal de la glucosa y conducen a la reducción
de peso- en pacientes con HGNA mostraron que las pruebas
de función pulmonar y la esteatosis mejoraron, pero se
necesitan más estudios con confirmación histológica (137).
Fármacos hipolipemiantes. Las estatinas también se han
sugerido como fármacos para la HGNA, mostrando su
eficacia frente a la esteatosis hepática y la inflamación
(10,134). Dado que los pacientes con HGNA tienen un alto
riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares, las
estatinas pueden controlar la dislipidemia y deberían
considerarse, siendo la única contraindicación la cirrosis
descompensada (5). Los ensayos con fibratos mostraron
una eficacia mínima o nula frente a la EHNA, a pesar de las
expectativas iniciales (130). En cuanto a los ácidos grasos
poliinsaturados (PUFA), como los ácidos grasos omega-3,
disminuyen los TG intrahepáticos, pero no hay datos
suficientes con respecto a la EHNA (5,130). La variedad de
fórmulas y esquemas de dosificación diferentes complica
aún más la extracción de conclusiones seguras de los
ensayos con AGPI
(138).
Antioxidantes y terapias citoprotectoras. La vitamina E es un
antioxidante que protege las membranas celulares del daño
oxidativo y posiblemente regula la apoptosis (139). Se ha
demostrado que reduce la esteatosis y la inflamación en
pacientes con EHNA (140). Sin embargo, la vitamina E no
ha mostrado un efecto significativo sobre la fibrosis
hepática. Además, deben tenerse en cuenta los posibles
efectos adversos a largo plazo, como la mortalidad
cardiovascular y el cáncer de próstata (130). En la actualidad
se recomienda el uso de la vitamina E para pacientes
seleccionados con EHNA, especialmente los que no tienen
DMT, tras una cuidadosa evaluación de la relación
beneficio-riesgo (5,6).
La pentoxifilina, una xantina, es un inhibidor competitivo
no selectivo de la fosfodiesterasa, que se ha propuesto que
tenga una acción antagonista en los receptores de adenosina
A2, reduciendo así la inflamación. Existen pruebas de que la
pentoxifilina mejora la esteatosis, aunque no se han
demostrado beneficios sobre la inflamación hepática y la
fibrosis (5,6). Se ha indicado que el ácido ursodesoxicólico,
uno de los ácidos biliares secundarios, tiene cierto efecto
sobre las pruebas de función hepática en pacientes con
HGNA, pero no se acompaña de una mejora histológica, ni
siquiera en combinación con la vitamina E (6,134).
Probióticos. La disbiosis de la microbiota intestinal parece
contribuir a la patogénesis de la HGNA, por lo que se han
propuesto probióticos para la prevención y el tratamiento de
la HGNA (130,141). Hasta la fecha, se ha demostrado que
los probióticos mejoran las pruebas de función pulmonar o
el perfil lipídico en pacientes con HGNA, pero los datos
sobre los cambios histológicos no son concluyentes
(141,142). Los ensayos con probióticos son complicados
debido a las diferentes fórmulas y esquemas de dosificación
de los probióticos y al hecho de que la microbiota intestinal
se ve afectada por múltiples factores, principalmente con
cambios en la dieta (138).
Medicamentos emergentes. El ácido obetichólico, un ácido
biliar sintético que actúa como agonista del FXR, es un
agente prometedor para el tratamiento de la EHNA, ya que
los estudios preclínicos y en humanos indicaron una mejora
histológica de la esteatosis, la inflamación y la fibrosis
hepáticas (130,143). Un análisis provisional de un ensayo
clínico de fase 3, denominado ''Estudio global aleatorizado
de fase 3 para evaluar el impacto en la EHNA con fibrosis
del tratamiento con ácido obetichólico'' (REGENERATE),
mostró tasas más elevadas de mejora de la fibrosis, sin
empeoramiento de la EHNA, en comparación con el
placebo, aunque no logró mostrar la resolución de la EHNA
en tasas más elevadas que el placebo (144); los datos finales
de REGENERATE se esperan para 2022. A pesar de estos
efectos prometedores, el ácido obetichólico se ha asociado a
prurito y a un efecto desfavorable sobre el perfil lipídico, lo
que puede aumentar el riesgo cardiovascular, ya elevado en
los pacientes con EHNA (145).
Otros medicamentos actualmente investigados en ensayos
clínicos de fase 2 y 3, son: elafibranor, un agonista dual
PPAR-a/d (146); cenicriviroc, un antagonista dual del
receptor de quimioquinas C-C tipo 2/5 con posibles efectos
antiinflamatorios y antifibróticos (147); pegbelfermin, un
 Hígado graso no alcohólico 35

análogo del FGF-21 que promueve la oxidación de los ácidos los pacientes con HGNA que corren el riesgo de padecer una
grasos y reduce la lipogénesis hepática (148) inhibidores de enfermedad avanzada sigue siendo una necesidad no
la galectina-3, una enzima que contribuye a la fibrosis satisfecha, ya que la biopsia hepática, el actual patrón de oro,
hepática (149); resmetirom, un agonista selectivo del no puede aplicarse en la práctica a todos los pacientes con
receptor b de la hormona tiroidea, del que se ha informado HGNA. Y lo que es más importante, actualmente no existe
que reduce la esteatosis hepática (150) y el ácido araquidil- ningún tratamiento indicado para la HGNA, a pesar de que
amido-colanoico (Aramchol), un conjugado de ácido graso- hay varios ensayos clínicos en curso. Dada la estrecha
ácido bílico que parece reducir la acumulación hepática de relación de la HGNA con la obesidad, la DMT, la
TG (151). Sus resultados con respecto al grado de HGNA dislipidemia y la hipertensión, debe buscarse un tratamiento
están representados en la Tabla 2. Cabe mencionar que el individualizado que tenga en cuenta todas las
ensayo clínico de fase 3 para el sertib (STELLAR-3 y 4) se comorbilidades relevantes.
interrumpió de forma anticipada sin alcanzar el punto final,
mejorando la fibrosis o las pruebas de función pulmonar
(152). Financiación
También existen ensayos preclínicos y clínicos sobre la Esta revisión no recibió ninguna subvención específica de
espironolactona, antagonista de los receptores de organismos de financiación de los sectores público,
aminocorticoides, que sugieren una mejora de la IR y de la comercial o sin ánimo de lucro.
esteatosis hepática (153e155). Además, los datos de
pacientes con lipodistrofia indican que la leptina
recombinante (metreleptina) puede tener un efecto favorable Declaraciones de interés
sobre la esteatosis hepática en aquellos con HGNA y niveles Ninguna.
bajos de leptina; sin embargo, el efecto de la metreleptina
sobre la inflamación y la fibrosis hepáticas sigue siendo en
gran medida desconocido (156).
Referencias
1. Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, et al. Carga global de NAFLD y
NASH: tendencias, predicciones, factores de riesgo y prevención. Nat
Conclusiones Rev Gastroenterol Hepatol 2018;15:11e20.
2. Younossi Z, Tacke F, Arrese M, et al. Global perspectives on
La prevalencia de la HGNA está aumentando, nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis.
probablemente debido a la obesidad y a la DMT2. La Hepatology 2019;69:2672e2682.
esteatosis hepática, considerada el fenotipo más benigno de 3. Eslam M, Sanyal AJ, George J, et al. MAFLD: a consensus-driven
la enfermedad, puede convertirse en EHNA, fibrosis proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease.
Gastroenterology 2020;158:1999e2014.e1.
avanzada, cirrosis o CHC. La identificación no invasiva de
4. Athyros VG, Polyzos SA, Kountouras J, et al. Non-alcoholic fatty
Tabla 2. Principales medicamentos evaluados en los ensayos clínicos de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades
en curso para la EHNA y sus efectos en lesiones hepáticas específicas del Hígado. Hepatología 2018;67:328e357.
Efectos hepáticos 6. Guía de práctica clínica de la EASL-EASD-EASO para el manejo
de la enfermedad del hígado graso no alcohólico. J Hepatol
Medicamentos 2016;64:1388e1402.
Esteatosis Inflamación Fibrosis
emergentes 7. Polyzos SA, Mantzoros CS. Enfermedad futura grasa no
alcohólica. Metabolism 2016;65:1007e1016.
Ácido obetichólico Mejora Mejora Mejora 8. Eslam M, Newsome PN, Sarin SK, et al. Una nueva definición de
Elafibranor Mejora Mejora Mejora la enfermedad del hígado graso asociada a la disfunción
metabólica: Una declaración de consenso de expertos
Cenicriviroc Sin efecto Mejora Mejora
internacionales. J Hepatol 2020;73:202e209.
Simtuzumab Sin efecto Sin efecto Sin efecto 9. Younossi Z, Stepanova M, Ong JP, et al. La esteatohepatitis no
Inhibidores de la galectina Sin efecto Sin efecto Sin efecto alcohólica es la causa de más rápido crecimiento delcarcinoma
3 hepatocelular en candidatos a trasplante de hígado. Clin
Pegbelfermin Mejora Mejora NA Gastroenterol Hepatol 2019;17:
Resmetirom Mejora Mejora Sin efecto 748e755.e3.
10. Athyros VG, Alexandrides TK, Bilianou H, et al. El uso de
NA, no disponible; EHNA, esteatohepatitis no alcohólica. estatinas solas, o en combinación con pioglitazona y otros
tratamiento de la enfermedad hepática en pacientes con diabetes fármacos, para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no
mellitus tipo 2; nuevos niños en el bloque. Curr Vasc Pharmacol alcohólico/esteatohepatitis no alcohólica y el riesgo cardiovascular
2020;18:172e181. relacionado.patitis y el riesgo cardiovascular relacionado. una
5. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and declaración del panel de expertos. Metabolismo 2017;71:17e32.
management of nonalcoholic fatty liver disease: Guía de práctica
36 Makri et al./ Archives of Medical Research 52 (2021) 25e37
11. Musso G, Gambino R, Tabibian JH, et al. Asociación de la
enfermedad del hígado graso nohígado graso no alcohólico con la
enfermedad renal crónica: una revisión revisión sistemática y meta-
análisis. PLoS Med 2014;11:e1001680.
12. Polyzos SA, Kountouras J, Zavos C, et al. Enfermedad de hígado
graso no alcohólico: opciones de tratamiento multimodal para una
enfermedad patogénicamente múltiple. J Clin Gastroenterol
2012;46:272e284.
13. Vilar-Gómez E, Martínez-Pérez Y, Calzadilla-Bertot L, et al. La
pérdida de peso mediante la modificación del estilo de vidareduce
significativamente las características de la esteatohepatitis no
alcohólica. Gastroenterology 2015;149:365e367.
14. Mintziori G, Polyzos SA. Terapias emergentes y futuras para la
esteatohepatitis no alcohólica en adultos. Expert Opin
Pharmacother 2016;17: 1937e1946.
15. Polyzos SA, Mantzoros CS. Avanzando en la enfermedad del
hígado graso no alcohólico (NAFLD), ya que estamos pasando de
la era de la NAFLD a la enfermedad del hígado graso asociada al
dismetabolismo (DAFLD). Metabolismo 2020;111:154318.
16. Younossi ZM, Rinella ME, Sanyal A, et al. From NAFLD to
MAFLD: Implications of a premature change in terminology.
Hepatology, 2020.
17. Yilmaz Y. NAFLD in the absence of metabolic syndrome:
Diferentes epidemiología, mecanismos patogénicos, factores de
riesgo para lade la enfermedad? Semin Liver Dis 2012;32:14e21.
18. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Revisión sistemática: la
epidemiología y la historia natural de la enfermedad del hígado
graso no alcohólico y esteatohepatitis no alcohólica en adultos.
Aliment Pharmacol Ther 2011;34:274e285.
19. Marchesini G, Mazzotti A. Incidencia y remisión de NAFLD: ¿sólo
una cuestión de aumento y pérdida de peso? J Hepatol
2015;62:15e17.
20. Wong VW-S, Wong GL-H, Yeung DK-W, et al. Incidencia de la
enfermedad de hígado graso
noalcoholicfattyliverdiseaseinHongKong:a population
studywithpaired espectroscopia de resonancia magnética de
protones. J Hepatol 2015;62:182e189.
21. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, et al. Global epidemiology
of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of
prevalencia, incidencia y resultados. Hepatología 2016;64:73e84.
22. Younossi Z, Stepanova M, Afendy M, et al. The changing face of
enfermedad hepática crónica (EPC) en los Estados Unidos: The
rising epidemic de la enfermedad del hígado graso no alcohólico
(NAFLD). J Hepatol 2011;54:S8.
23. Polyzos SA, Mantzoros CS. Necessity for timely noninvasive
diagnosis de la enfermedad del hígado graso no alcohólico.
Metabolismo 2014;63:161e167.
24. Ulasoglu C, Enc FY, Kaya E, et al. Caracterización de pacientes
con con hígado graso no alcohólico comprobado por biopsia y
niveles normales de aminotransferasa.transferasa normales. J
Gastrointest Liver Dis 2019;28:427e431.
25. Yilmaz Y, Kani HT, Demirtas¸ CO€, et al. Growing burden of
nonalcoholic fatty liver disease in Turkey: Una experiencia de un
solo centro. Tur J Gastroenterol 2019;30:892e898.
26. Williamson RM, Price JF, Glancy S, et al. Prevalencia y factores
de riesgo para la esteatosis hepática y la enfermedad de hígado
graso no alcohólico en personas condiabetes tipo 2: el estudio de
diabetes tipo 2 de Edimburgo. Diabetes Care 2011;34:1139e1144.
27. Koehler EM, Schouten JNL, Hansen BE, et al. Prevalencia y
factores de riesgo de la enfermedad de hígado graso no alcohólico
en los ancianos: resultados del estudio de Rotterdam. J Hepatol
2012;57:1305e1311.
28. Park KS, Lee YS, Park HW, et al. Factores asociados o
relacionados con la gravedad patológica de la enfermedad del
hígado graso no alcohólico. Corea J Intern Med 2004;19:19e26.
29. Byrne CD, Targher G. NAFLD: una enfermedad multisistémica. J
Hepatol 2015;62(1 Suppl):S47eS64.
30. ArdernCI,KatzmarzykPT,JanssenI,etal.Directrices revisadas del
panel de tratamiento de adultos III ymortalidadpor enfermedad
cardiovascularen hombres que acuden a una clínica médica
preventiva. Circulation 2005;112:1478e1485.
31. Argo CK, Caldwell SH. Epidemiología e historia natural de la
esteatohepatitis no alcohólica. Clin Liver Dis 2009;13:511e531.
32. Younossi ZM, Stepanova M, Afendy M, et al. Cambios en la
prevalencia de las causas más comunes de las enfermedades
hepáticas crónicas en los Estados Unidos de 1988 a 2008. Clin
GastroenterolHepatol 2011; 9:e524ee560.
33. Younossi ZM, Golabi P, de Avila L, et al. The global epidemiology
of NAFLD and NASH in patients withtype 2 diabetes: Una revisión
sistemática y meta-análisis. J Hepatol 2019;71:793e801.
34. Dai W, Ye L, Liu A, et al. Prevalencia de la enfermedad del hígado
graso no alcohólico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2: Un
meta-análisis. Medicina (Baltimore) 2017;96:e8179.
35. Younossi ZM, Tampi RP, Racila A, et al. Economic and clinical
burden of nonalcoholic steatohepatitis in patientswith type 2
diabetes in the U.S. Diabetes Care 2020;43:283e289.
36. Yilmaz Y, Senates E, Yesil A, et al. No sólo la diabetes tipo 2, sino
también la prediabetes se asocia con la inflamación portal y la
fibrosis en pacientes con enfermedad de hígado graso no
alcohólico. J Diabet Complications 2014;28:328e331.
37. Assy N, Kaita K, Mymin D, et al. Fatty infiltration of liver in
hyperlipidemic patients. Dig Dis Sci 2000;45:1929e1934.
38. Wu K-T, Kuo P-L, Su S-B, et al. La gravedad de la enfermedad del
hígado graso no alcohólico se asocia con las relaciones entre el
colesterol total y los triglicéridos y el colesterol de lipoproteínas de
alta densidad. J Clin Lipidol 2016;10: 420e425. e1.
39. Zou B, Yeo YH, Nguyen VH, et al. Prevalencia, características y
resultados de mortalidad de NAFLD obesos, no obesos y delgados
en los Estados Unidos, 1999e2016. J Intern Med
2020;288:139e151.
40. Akyuz U,Yesil A, Yilmaz Y. Characterization of lean patients with
nonalcoholic fatty liver disease: Papel potencial de los niveles altos
de hemoglobina. Scand J Gastroenterol 2015;50:341e346.
41. Sookoian S, Pirola CJ. Revisión sistemática con metaanálisis: la
importancia de la gravedad de la enfermedad histológica en
pacientes delgados con enfermedad del hígado graso no alcohólico.
Aliment Pharmacol Ther 2018;47:16e25.
42. Younossi ZM, Stepanova M, Negro F, et al. Nonalcoholic fatty
liver disease in lean individuals in United States. fatty liver disease
in lean individuals in the United States. Medicine (Baltimore)
2012;91:319e327.
43. Zeng J, Yang RX, Sun C, et al. Prevalencia, características clínicas,
factores de riesgo e indicadores de adultos chinos delgados con
enfermedad de hígado graso no alcohólico. World J Gastroenterol
2020;26:1792e1804.
44. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, et al. Prevalencia de la
esteatosis hepática en una población urbana de Estados Unidos:
impacto de la etnia. Hepatology 2004;40:1387e1395.
45. Younossi ZM, Blissett D, Blissett R, et al. La carga económica y
clínica dela enfermedad del hígado grasono alcohólicoen los
Estados Unidos y Europa. Hepatology 2016;64:1577e1586.
46. Documento de posición de la AISF sobre la enfermedad del hígado
graso no alcohólico (HGNA):
 Hígado graso no alcohólico
actualizaciones y direcciones futuras. Dig Liver Dis
2017;49:471e483.
47. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, et al. Fuentes de ácidos
grasos almacenados en el hígado y secretados a través de
lipoproteínasen pacientes con enfermedad de hígado graso no
alcohólico. J Clin Invest 2005;115:1343e1351.
48. Liao W, Hui TY, Young SG, et al. El bloqueo de la proteína de
transferencia de triglicéridos microsomal interfiere con la secreción
de apoB sin causar retención o estrés en el RE. J Lipid Res
2003;44:978e985.
49. Lambert JE, Ramos-Roman MA, Browning JD, et al. El aumento
de la lipogénesis de novo es una característica distintiva de los
individuos con enfermedad de hígado graso no alcohólico.
Gastroenterology 2014;146:726e735.
50. Ferramosca A, Zara V. Modulation of hepatic steatosis by dietary
fatty acids. World J Gastroenterol 2014;20:1746e1755.
51. Polyzos S, KountourasJ, Zavos C. Nonalcoholic fatty liver disease:
the pathogenetic roles of insulin resistance and adipocytokines.
Curr Mol Med 2009;9:299e314.
52. Koliaki C, Szendroedi J, Kaul K, et al. La adaptación de la función
mitocondrial hepática en humanos con hígado graso no alcohólico
se pierde en la esteatohepatitis. Cell Metab 2015;21:739e746.
53. Yamaguchi K, Yang L, McCall S, et al. La inhibición de la síntesis
de triglicéridos mejora la esteatosis hepática pero exacerba el daño
hepático y la fibrosis en ratones obesos con esteatohepatitis no
alcohólica. Hepatology 2007;45:1366e1374.
54. Arab JP, Arrese M, Trauner M. Recientes conocimientos sobre la
patogénesis de la enfermedad del hígado graso no alcohólico.
AnnuRev Pathol 2018;13: 321e350.
55. Yamashita T, Honda M, Takatori H, et al. La activación de la vía
lipogénica se correlaciona con la proliferación celulary el mal
pronóstico en el carcinoma hepatocelular. J Hepatol
2009;50:100e110.
56. Dongiovanni P, Romeo S, Valenti L. Hepatocellular carcinoma in
nonalcoholic fatty liver: role of environmental and genetic factors.
World J Gastroenterol 2014;20:12945e12955.
57. Doulberis M, Srivastava S, Polyzos SA, et al. La infección activa
por Helicobacter pylori se asocia independientemente con la
esteatohepatitis no alcohólica en pacientes con obesidad mórbida.
J Clin Med 2020;9:933.
58. Polyzos SA, Kountouras J, Deretzi G, et al. El papel emergente de
los disruptores endocrinos en la patogénesis de la resistencia a la
insulina: un concepto que implica la enfermedad del hígado graso
no alcohólico. Curr Mol Med 2011;12:68e82.
59. Polyzos SA, Kountouras J, Mantzoros CS. Adipokines in
nonalcoholic fatty liver disease. Metabolism 2016;65:1062e1079.
60. Buzzetti E, Pinzani M, Tsochatzis EA. La patogénesis múltiple de
la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).
Metabolismo 2016;65: 1038e1048.
61. Polyzos SA, Kountouras J, Zavos C. El proceso de múltiples golpes
y las funciones antagónicas del factor de necrosis tumoral-alfa y la
adiponectina en la enfermedad del hígado graso no alcohólico.
Hippokratia 2009; 13:127e128.
62. Polyzos SA, Kountouras J, Mantzoros CS. Tejido adiposo,
obesidad y enfermedad del hígado graso no alcohólico.
MinervaEndocrinol 2017;42: 92e108.
63. Adachi M, Brenner DA. La adiponectina de alto peso molecular
inhibe la proliferación de las células estrelladas hepáticas a través
de la activación de la proteína quinasa activada por monofosfato de
adenosina. Hepatology 2008;47: 677e685.
37
64. Tilg H, Moschen AR. Adipocytokines: mediatorslinking adipose
tissue, inflammation and immunity. Nat Rev Immunol 2006;6:
772e783.
65. Polyzos SA, Kountouras J, Zavos C, et al. El papel de la
adiponectina en la patogénesis y el tratamiento de la enfermedad
del hígado graso no alcohólico. Diabetes Obes
Metab2010;12:365e383.
66. Polyzos SA, Toulis KA, Goulis DG, et al. Adiponectina total en
suero en la enfermedad de hígado graso no alcohólico: unarevisión
sistemática y meta-análisis. Metabolismo 2011;60:313e326.
67. Tsochatzis E, Papatheodoridis GV, Archimandritis AJ. The
evolving role of leptinand adiponectin in chronic liver diseases. Am
J Gastroenterol 2006;101:2629e2640.
68. Polyzos SA, Kountouras J, Mantzoros CS. Leptin in nonalcoholic
fatty liver disease: a narrative review. Metabolismo
2015;64:60e78.
69. Polyzos SA, Aronis KN, Kountouras J, et al. Circulating leptin in
non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-
analysis.ysis. Diabetologia 2016;59:30e43.
70. Basaranoglu M, Basaranoglu G, Bugianesi E. Carbohydrate intake
y la enfermedad del hígado graso no alcohólico: la fructosa como
arma de destrucción masiva. Hepatobiliary Surg Nutr
2015;4:109e116.
71. Vos MB, Lavine JE. Dietary fructose in nonalcoholic fatty liver
disfacilidad. Hepatology 2013;57:2525e2531.
72. Bugianesi E, Moscatiello S, Ciaravella MF, et al. Resistencia a la
insulina en la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Curr
Pharm Des 2010;16: 1941e1951.
73. Guilherme A, Virbasius JV, Puri V, et al. Disfunciones de los
adipocitos que relacionan la obesidad con la resistencia a la insulina
y la diabetes de tipo 2. Nat Rev Mol Cell Biol 2008;9:367e377.
74. Polyzos SA, Kountouras J, Zavos C, et al. El papel potencialmente
adverso de la resistencia a la leptina en la enfermedad del hígado
graso no alcohólico: una hipótesis basada en una revisión crítica de
la literatura. J Clin Gastroenterol 2011;45:50e54.
75. Petta S, Ciminnisi S, Di Marco V, et al. La sarcopenia se asocia con
la fibrosis hepática grave en pacientes con enfermedad del hígado
graso no alcohólico. Aliment Pharmacol Ther 2017;45:510e518.
76. Polyzos SA, Kountouras J, Anastasilakis AD, et al. Irisin in
patentes con enfermedad de hígado graso no alcohólico.
Metabolismo 2014;63: 207e217.
77. Pedersen BK, Febbraio MA. Muscles, exercise and obesity:
skeletal muscle as a secretory organ. Nat Rev Endocrinol
2012;8:457e465.
78. Polyzos SA, Margioris AN. La obesidad sarcopénica. Hormonas
2018;17: 321e331.
79. Kirpich IA, Marsano LS, McClain CJ. Eje intestino-hígado,
nutrición y enfermedad del hígado graso no alcohólico. Clin
Biochem 2015;48:923e930.
80. Seki E, Brenner DA. Toll-like receptors and adaptor molecules in
liver disease: update. Hepatology 2008;48:322e335.
81. Lancaster GI, Langley KG, Berglund NA, et al. Evidencia de que
TLR4 no es un receptor para los ácidos grasos saturados, sino que
media la inflamación inducida por lípidos mediante la
reprogramacióndel metabolismo de los macrófagos.Cell Metab
2018;27:1096e1110.e5.
82. Arab JP, Karpen SJ, Dawson PA, et al. Bile acids and nonalcoholic
fatty liver disease:Perspectivas moleculares y
terapéuticas.Hepatology 2017;65:350e362.
83. Xu R, Tao A, Zhang S, et al. Asociación entre los polimorfismos
del gen de la fosfolipasa similar a la patatina que contiene 3
38 Makri et al./ Archives of Medical Research 52 (2021) 25e37
(PNPLA3) y la enfermedad del hígado graso no alcohólico: una
revisión y meta-análisis de HuGE. Sci Rep 2015;5:9284.
84. Sookoian S, Pirola CJ. Meta-análisis de la influencia de la variante
I148M del gen patatin-like phospholipase domain containing 3
(PNPLA3) en la susceptibilidad y la gravedad histológica de la
enfermedad del hígado graso no alcohólico. Hepatología
2011;53:1883e1894.
85. Mahdessian H, Taxiarchis A, Popov S, et al. TM6SF2 es un
regulador del metabolismo de la grasa hepática que influye en la
secreción detriglicéridosy en el contenido de las gotas lipídicas
hepáticas. Proc Natl Acad Sci U S A 2014;111: 8913e8918.
86. Liu Y-L, Reeves HL, Burt AD, et al. TM6SF2rs58542926 influye
en la progresión de la fibrosis hepática en pacientes con
enfermedad de hígado graso no alcohólico. Nat Commun
2014;5:4309.
87. Wu JT, Liu SS, Xie XJ, et al. Correlación independiente y conjunta
de las variantesPNPLA3 I148M y TM6SF2 E167K con el riesgo
de enfermedad coronaria en pacientes con enfermedad de hígado
graso no alcohólico. Lipids Health Dis 2020;19:29.
88. Ma Y, Belyaeva OV, Brown PM, et al. La 17-Beta hidroxiesteroide
deshidrogenasa 13 es una retinol deshidrogenasa hepática asociada
a características histológicas de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico. Hepatología 2019;69:1504e1519.
89. Pirola CJ, Garaycoechea M, Flichman D, et al. La variante de
empalme rs72613567 previene los peores resultados histológicos
en pacientes con enfermedad de hígado graso no alcohólico. J Lipid
Res 2019;60:176e185.
90. Anstee QM, Darlay R, Cockell S, et al. Estudio de asociación de
todo el genoma del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis
en una cohorte histológicamente caracterizada. J Hepatol
2020;73:505e515.
91. Hernaez R, Lazo M, Bonekamp S, et al. Precisión diagnóstica y
fiabilidad de la ecografía para la detección del hígado graso: un
meta-análisis. Hepatology 2011;54:1082e1090.
92. Chartampilas E. Imagen de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico y su utilidad clínica. Hormonas (Atenas)
2018;17:69e81.
93. Gu J, Liu S, Du S, et al. Valor diagnóstico de MRI-PDFF para la
esteatosis hepática en pacientes conenfermedad de hígado grasono
alcohólico: un metaanálisis. Eur Radiol 2019;29:3564e3573.
94. Lucas C, Lucas G, Lucas N, et al. Una revisión sistemática del
presente y el futuro de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico. Clin Exp Hepatol 2018;4:165e174.
95. Newsome PN, Sasso M, Deeks JJ, et al. Puntuación FibroScan-
AST (FAST) para la identificación no invasiva de pacientes con
esteatohepatitis no alcohólica con actividad y fibrosis
significativas: un estudio prospectivo de derivación y validación
global. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020;5:362e373.
96. Kleiner DE, Brunt EM. Nonalcoholic fatty liver disease: pathologic
patterns and biopsy evaluation in clinical research. Semin Liver Dis
2012;32:3e13.
97. Kotronen A, Peltonen M, Hakkarainen A, et al. Predicción de la
enfermedad del hígado graso no alcohólico y de la grasa hepática
mediante factores metabólicos y genéticos. Gastroenterology
2009;137:865e872.
98. Bedogni G, Bellentani S, Miglioli L, et al. El índice de hígado
graso: un predictor simple y preciso de la esteatosis hepática en la
población general. BMC Gastroenterol 2006;6:33.
99. Bedogni G, Kahn HS, Bellentani S, et al. Un índice simple de
sobreacumulación de lípidos es un buen marcador de esteatosis
hepática. BMC Gastroenterol 2010;10:98.
100. Poynard T, Ratziu V, Naveau S, et al. Valor diagnóstico de los
biomarcadores (SteatoTest) para la predicción de la esteatosis
hepática. Comp Hepatol 2005;4:10.
101. Wong VW-S,Adams LA, de Ledinghen V, et al. Biomarcadores no
invasivos en NAFLD y NASH: progreso actual y promesa futura.
Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018;15:461e478.
102. Vilar-Gomez E, Chalasani N. Evaluación no invasiva de la
enfermedad del hígado graso no alcohólico: Reglas de predicción
clínica y biomarcadores basados en sangre. J Hepatol
2018;68:305e315.
103. Polyzos SA, Kountouras J, Papatheodorou A, et al.
Adipocitoquinas y citoqueratina-18 en pacientes con enfermedad
de hígado graso no alcohólico: Introducción del índice CHA. Ann
Hepatol2013;12:749e757.
104. SumidaY, Yoneda M, Hyogo H, et al. A simple clinical scoring
system using ferritin, fasting insulin, and type IV collagen 7S for
predicting steatohepatitis in nonalcoholic fatty liver disease. J
Gastroenterol 2011;46:257e268.
105. Feldstein AE, Lopez R, Tamimi TAR, et al. Mass spectrometric
profiling of oxidized lipid products in human nonalcoholic fatty
liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. J Lipid Res 2010;51:
3046e3054.
106. Yilmaz Y, Eren F, Yonal O, et al. Aumento de los niveles séricos
de FGF21en pacientes con enfermedad de hígado graso no
alcohólico. Eur J Clin Invest 2010;40:887e892.
107. Poynard T, Ratziu V, Charlotte F, et al.Valor diagnóstico de los
marcadores bioquímicos (Test de Nash) para la predicción de la
hepatitis no alcohólica esteato enpacientes con enfermedad del
hígado graso no alcohólico. BMC Gastroenterol 2006;6:34.
108. Polyzos SA, Kountouras J,Slavakis A, et al. A novel noninvasive
index for nonalcoholic steatohepatitis: a pilot study. Biomarkers
2013; 18:607e613.
109. PolyzosSA, Kountouras J. CHAI y MACK-3 como índices no
invasivos para la esteatohepatitis no alcohólica. Liver Int
2019;39:1587.
110. Kruger FC, Daniels CR, Kidd M, et al. APRI: un simple marcador
de cabecera para la fibrosis avanzada que puede evitar la biopsia
hepática en pacientes con NAFLD/NASH. S Afr Med J
2011;101:477e480.
111. McPherson S, Stewart SF, Henderson E, et al. Los sistemas simples
de puntuación de la fibrosis no invasiva pueden excluir de forma
fiable la fibrosis avanzada en pacientes con enfermedad del hígado
graso no alcohólico. Gut 2010;59: 1265e1269.
112. Angulo P, Hui JM, Marchesini G, et al. The NAFLD fibrosis score:
a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with
NAFLD. Hepatology 2007;45:846e854.
113. Sayiner M, Otgonsuren M, Cable R, et al. Variables asociadas con
la utilización de recursos de pacientes hospitalizados y
ambulatorios entre los beneficiarios de medicare con enfermedad
de hígado graso no alcohólico con o sin cirrosis. J Clin
Gastroenterol 2017;51:254e260.
114. AdamsLA,GeorgeJ,BugianesiE,etal.Los modelos complejos de
fibrosis no invasiva son más precisos que los modelos simples en
la enfermedad del hígado graso no alcohólico. J Gastroenterol
Hepatol 2011;26:1536e1543.
115. Nielsen MJ, Nedergaard AF, Sun S, et al. El ELISA de PRO-C3
específico para el neoepítopo mide la verdadera formación de
colágeno de tipo III asociada aparámetroshepáticos y musculares.
Am J Transl Res 2013;5: 303e315.
116. Harrison SA, Oliver D, Arnold HL, et al. Desarrollo y validación
de un sencillo sistema de puntuación clínica de NAFLD para
 Hígado graso no alcohólico
identificar a los pacientes sin enfermedad avanzada. Gut
2008;57:1441e1447.
117. Ratziu V, Giral P, Charlotte F, et al. Fibrosis hepática en pacientes
con sobrepeso. Gastroenterology 2000;118:1117e1123.
118. Boursier J, Vergniol J, Guillet A, et al. Precisión diagnóstica e
importanciade las pruebas de fibrosis en sangre y la medición de la
rigidez del hígadode la rigidez hepática mediante FibroScan en la
enfermedad del hígado graso no alcohólico. J Hepatol
2016;65:570e578.
119. Guha IN, Parkes J, Roderick P,et al. Marcadores no invasivos de
fibrosis en la enfermedad del hígado graso no alcohólico:
Validación del panel europeo de fibrosis hepática y exploración de
marcadores simples. Hepatology 2008;47: 455e460.
120. Halfon P, Munteanu M, Poynard T. FibroTest-ActiTest como
marcador no invasivo de la fibrosis hepática. Gastroenterol Clin
Biol 2008;32(6 SUPPL. 1):22e39.
121. Aykut UE, Akyuz U, Yesil A, et al. A comparison of fibrometerTM
NAFLD score, NAFLD fibrosis score, and transient elastography
as noninvasive diagnostic tools for hepatic fibrosis in patients with
biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease. Scand J
Gastroenterol 2014;49:1343e1348.
122. Loomba R, Jain A, Diehl AM, et al. Validación de la prueba de
suero para la fibrosis hepática avanzada en pacientes con
esteatohepatitis no alcohólica. Clin Gastroenterol Hepatol
2019;17:1867e1876.
123. Unalp-Arida A, Ruhl CE. Liver fibrosis scores predict the liver
disease mortalidad en la población de los Estados Unidos.
Hepatología 2017;66: 84e95.
124. Kaya E, Bakir A, Kani HT, et al. Las puntuaciones simples no
invasivas son clínicamente útiles para excluir, no para predecir, la
fibrosis avanzada: un estudio en pacientes turcos con enfermedad
de hígado graso no alcohólico probada por biopsia. Gut Liver
2020;14:486e491.
125. Alkayyali T, Qutranji L, Kaya E, et al. Utilidad clínica de las
puntuaciones no invasivas en la evaluación de la fibrosis hepática
avanzada en pacientes con diabetes mellitus tipo 2: un estudio en la
enfermedad del hígado graso no alcohólico probada por biopsia.
Acta Diabetol 2020;57:613e618.
126. Kaya E, Bakir A, Eren F, et al. La utilidad de las puntuaciones no
invasivas en pacientes con enfermedad de hígado graso no
alcohólico con transaminasas séricas normales y elevadas. Hepatol
Forum 2020;1:8e13.
127. Turchinovich A, Baranova A, Drapkina O, et al. Ácidos nucleicos
circulantes libres de células nucleicos libres de células como
biomarcadores tempranos de NAFLD ytrastornos asociados a la
NAFLD. Front Physiol 2018;9:1256.
128. Aragónes G, Colom-Pellicer M, Aguilar C, et al. Metabolitos
circulantes metabolitos derivados de la microbiota: ¿una "biopsia
líquida"? Int J Obes 2020; 44:875e885.
129. Adams LA, Lymp JF, St Sauver J, et al. The natural history of
nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study.
Gastroenterology 2005;129:113e121.
130. Chitturi S, Wong VW-S, Chan W-K, et al. El grupo de trabajo de
Asia-Pacífico sobre las directrices de la enfermedad del hígado
graso no alcohólico 2017-Parte 2: gestión y grupos especiales. J
Gastroenterol Hepatol 2018; 33:86e98.
131. Hamurcu Varol P, Kaya E, et al. Papel de las intervenciones
dietéticas intensivas y de estilo de vida en el tratamiento del hígado
graso magro no alcohólico.de vida en el tratamiento de pacientes
delgados con hígado graso no alcohólico. lean nonalcoholic fatty
liver. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2020.
39
132. Polyzos SA, Kountouras J, Mantzoros CS. Obesity and
nonalcoholic hígado graso no alcohólico: De la fisiopatología a la
terapéutica. Metabolismo 2019;92:82e97.
133. Keating SE, Hackett DA, George J, et al. Exercise and non-
alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis.
J Hepatol 2012;57:157e166.
134. Centro Nacional de Directrices (Reino Unido). Non-Alcoholic
Fatty Liver Disease: Assessment and Management. Londres:
National Institute for Health and Care Excellence (Reino Unido);
2016.
135. Polyzos SA, Mantzoros CS. Adiponectin as a target for the
treatment of nonalcoholic steatohepatitis with thiazolidinediones:
Una revisión sistemática. Metabolism 2016;65:1297e1306.
136. Samson SL, Bajaj M. Potential of incretin-based therapies for
nonalcohólica del hígado graso. J Diabet Complications 2013;27:
401e406.
137. Barb D, Portillo-Sánchez P, Cusi K. Manejo farmacológico de la
enfermedad del hígado graso no alcohólico. Metabolismo
2016;65:1183e1195.
138. Polyzos SA, Kang ES, Boutari C, et al. Current and emerging
pharmacological options for the treatment of nonalcoholic
steatohepatitis. Metabolismo, 2020154203.
139. Amanullah I, Khan YH, Anwar I, et al. Effect of Vitamin E in
nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-
analysis of ensayos controlados aleatorios. Postgrad Med J
2019;95:601e611.
140. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Pioglitazona, vitamina
E o placebo para la esteatohepatitis no alcohólica. N Engl J Med
2010;362: 1675e1685.
141. Gao X, Zhu Y, Wen Y, et al. Eficacia de los probióticos en la
enfermedad del hígado graso no alcohólico en adultos y niños: Un
meta-análisis de ensayos controlados aleatorios. Hepatol Res
2016;46:1226e1233.
142. Wong VW-S, Won GL-H, Chim AM-L, et al. Tratamiento de la
esteatohepatitis no alcohólica con probióticos. Un estudio de
prueba de concepto. Ann Hepatol 2013;12:256e262.
143. Venetsanaki V, Karabouta Z, Polyzos SA. Agonistas del receptor
nuclear farnesoide X para el tratamiento de la esteatohepatitis no
alcohólica. Eur J Pharmacol 2019;863:172661.
144. Younossi ZM, Ratziu V, Loomba R, et al. Ácido obetichólico para
el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica: análisis
provisional de un ensayo de fase 3 multicéntrico, aleatorizado y
controlado con placebo. Lancet 2019;394:2184e2196.
145. Polyzos SA, Kountouras J, Mantzoros CS. Obeticholic acid for the
tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica: Expectativas y
preocupaciones. Metabolismo 2020;104:154144.
146. Ratziu V, Harrison SA, Francque S, et al. Elafibranor, un agonista
delreceptoractivado por el proliferador de peroxisomas-a y -d,
induce la resolución de la esteatohepatitis no alcohólicasin que la
fibrosis empeore.
Gastroenterología 2016;150:1147e1159.e5.
147. Lefebvre E, Moyle G, Reshef R, et al. Efectos antifibróticos del
antagonista dual CCR2/CCR5 en modelos animales de fibrosis
hepática y renal. riñón. PLoS One 2016;11:e0158156.
148. Sanyal A, Charles ED, Neuschwander-Tetri BA, et al.
Pegbelfermin (BMS-986036), un análogo del factor de crecimiento
de los fibroblastos 21 pEGilado, en pacientes con esteatohepatitis
no alcohólica: un ensayo de fase 2a aleatorizado, doble ciego y
controlado con placebo. Lancet 2018;392: 2705e2717.
149. Harrison SA, Marri SR, Chalasani N, et al. Estudio clínico
aleatorio: GR-MD-02, un inhibidor de la galectina 3, frente a
40 Makri et al./ Archives of Medical Research 52 (2021) 25e37

placebo en pacientescon esteatohepatitis no alcohólica con fibrosis

avanzada. Aliment Pharmacol Ther 2016;44:1183e1198.
150. Harrison SA, Bashir MR, Guy CD, et al. Resmetirom (MGL-3196)
para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica: un ensayo
multicéntrico randomised, double-blind, placebo-controlled, phase
2 trial. Lancet 2019;394:2012e2024.
151. Safadi R, Konikoff FM, Mahamid M, et al. El conjugado de
ácidosgrasosy ácidos biliares aramchol reduce el contenido de
grasa del hígado en pacientes con enfermedad dehígado graso no
alcohólico. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12: 2085e2091.e1.
152. Harrison SA, Wong VWS, Okanoue T, et al. Selonsertib para
pacientes con fibrosis puente o cirrosis compensada por EHNA:
resultados fromrandomizedphaseIII
STELLARtrials.JHepatol20;73:26e39.
153. Wada T, Kenmochi H, Miyashita Y, et al. La espironolactona
mejora el metabolismo de la glucosa y los lípidos al mejorar la
esteatosis hepática y la inflamación y suprimir el aumento de la
gluconeogénesis inducido por una dieta alta en grasas y fructosa.
Endocrinology 2010;151: 2040e2049.
154. Polyzos SA, Kountouras J, Zafeiriadou E, et al. Efecto de la
espironolactona y la vitamina e en los parámetros metabólicos
séricos y la resistencia a la insulina en pacientes con enfermedad
de hígado graso no alcohólico. J Renin Angiotensin Aldosterone
Syst 2011;12:498e503.
155. Polyzos SA, Kountouras J, Mantzoros CS, et al. Efectos de la
combinación de dosis bajas de espironolactona más vitamina E
frente a la monoterapia con vitamina E en la resistencia a la
insulina, los índices no invasivos de esteatosis y fibrosis, y los
niveles de adipocinas en la enfermedad del hígado graso no
alcohólico: un ensayo controlado aleatorio. Diabetes Obes
Metab2017;19:1805e1809.
156. PolyzosSA, Perakakis N, Mantzoros CS.Hígado graso en la
lipodistrofia: una revisión con un enfoque en las perspectivas
terapéuticas del reemplazo de adiponectina y/o leptina.
Metabolismo 2019;96:66e82.