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Diabetes y síndrome metabólico: investigaciones clínicas y revisiones 14 (2020) 1875e1887

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Diabetes y síndrome metabólico: investigaciones clínicas y revisiones

página de inicio de la revista: www.elsevier.com/locate/dsx

Mecanismos fisiopatológicos subyacentes a MAFLD

a, *
Mohammad Shafi Kuchay , Narendra Singh Choudhary b
, Sunil Kumar Mishra a

a
División de Endocrinología y Metabolismo, Medanta the Medicity Hospital, Gurugram, 122001, Haryana, India
b
Instituto de Ciencias Digestivas y Hepatobiliares, Medanta­The Medicity Hospital, Gurugram, 122001, Haryana, India

información del artículo abstracto

Historia del artículo: Antecedentes y objetivos: La fisiopatología subyacente a la enfermedad del hígado graso metabólico asociado (MAFLD, por
Recibido el 8 de agosto de 2020 sus siglas en inglés) implica una multitud de procesos interrelacionados, incluida la resistencia a la insulina (RI) subyacente
Recibido en forma revisada
al síndrome metabólico, la lipotoxicidad atribuible a la acumulación de especies de lípidos tóxicos, la infiltración de células
21 de septiembre de 2020
proininflamatorias que causan la enfermedad hepática. lesión y, en última instancia, conduce a la activación y fibrogénesis de
Aceptado el 23 de septiembre de 2020
las células estrelladas hepáticas (HSC). Los procesos proximales, como la IR, la sobrecarga de lípidos y la lipotoxicidad,
están relativamente bien establecidos, pero los mecanismos moleculares posteriores, como los procesos inflamatorios, la
Palabras clave:
lipoapoptosis de los hepatocitos y la fibrogénesis, no se comprenden completamente.
Enfermedad del hígado graso asociada metabólicamente
Métodos: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos electrónicas Medline (PubMed), Scopus y Google
Esteatohepatitis asociada metabólica
Scholar hasta junio de 2020, utilizando palabras clave relevantes (enfermedad del hígado graso no alcohólico; enfermedad
Vía TAZ/IHH
Camino de muesca del hígado graso metabólica asociada; esteatohepatitis no alcohólica; patogénesis de NASH) para extraer estudios relevantes
vesículas extracelulares que describan patogénesis de MAFLD/MASH.
Factor de crecimiento de fibroblastos 19 Resultados: Varios estudios han informado nuevos conceptos subyacentes a la fisiopatología de MAFLD. La activación de las
Proteína morfogenética ósea 8B HSC es la vía final común para diversas señales de hepatocitos dañados y células proinflamatorias. Las HSC activadas luego
Enfermedad del hígado graso no alcohólico secretan un exceso de matriz extracelular (MEC) que se acumula y altera la estructura y función del hígado. TAZ (un regulador
nash
transcripcional), ligandos hedgehog (HH), factor de crecimiento transformante b (TGF­b), proteína morfogenética ósea 8B
(BMP8B) y osteopontina desempeñan funciones importantes en la activación de estas HSC. El microbioma intestinal
disfuncional, el metabolismo desregulado de los ácidos biliares, la producción endógena de alcohol y el manejo de la fructosa
intestinal modifican la susceptibilidad individual al MASH.
Conclusiones: Los conceptos más nuevos de fisiopatología subyacentes a MASH, como la vía TAZ/Ihh, las vesículas
extracelulares, el microARN, el microbioma intestinal disfuncional y el manejo de fructosa intestinal, presentan objetivos
prometedores para el desarrollo de agentes terapéuticos.
© 2020 Diabetes India. Publicado por Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

1. Introducción
MAFLD comprende un espectro de anomalías histológicas, que van
desde esteatosis leve hasta esteatohepatitis, hepatofibrosis y cirrosis. Es
la enfermedad hepática más común en todo el mundo [1]. En alrededor del
25% de los pacientes, MAFLD progresa a esteatohepatitis (MASH), lo que
aumenta el riesgo de enfermedad hepática terminal [2]. En esta revisión,
discutimos la fisiopatología de MASH, los mecanismos para el desarrollo
de fibrosis, incluida la interferencia entre hepatocitos estresados; células
proinflamatorias residentes y derivadas de la médula ósea; y HSC. También
analizamos conceptos relativamente nuevos en la patogénesis de MASH,
incluida la reactivación de vías de desarrollo, como TAZ, hedgehog y Notch,
microbioma intestinal disfuncional, vesículas extracelulares y microARN.
2. Uso del término "MAFLD" para "enfermedad del hígado graso no
alcohólico (NAFLD)" en esta revisión
Un panel internacional de expertos en una declaración de consenso
recomendó un cambio de nombre de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico (NAFLD) a enfermedad del hígado graso metabólicamente
asociada (MAFLD) para reflejar la comprensión evolucionada de la
enfermedad [3,4] . Varios editoriales también han comentado la importancia
de esta medida [5e10]. Este cambio en la nomenclatura desplaza el
enfoque hacia criterios diagnósticos excluyentes, la presencia de anomalías
metabólicas, en lugar de la ausencia de ingesta excesiva de alcohol.
También evita la competencia entre un diagnóstico de enfermedad hepática
alcohólica y MAFLD, reconociendo sus efectos sinérgicos sobre el hígado.

3. MAFLD desde la perspectiva del sur de Asia

* Autor correspondiente. . Se ha sugerido que los asiáticos del sur son más propensos a sufrir
Dirección de correo electrónico: drshafikuchay@gmail.com (MS Kuchay). MAFLD, ya que son metabólicamente más obesos en comparación con

https://doi.org/10.1016/j.dsx.2020.09.026
1871­4021/© 2020 Diabetes India. Publicado por Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
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MS Kuchay, NS Choudhary y SK Mishra
otras poblaciones étnicas [11e14]. Los asiáticos del sur suelen tener un mayor
porcentaje de grasa corporal visceral, obesidad abdominal, resistencia a la insulina
y baja masa muscular [15­19]. Además, se ha observado susceptibilidad genética
para el desarrollo de componentes del síndrome metabólico en los asiáticos del sur
[20e23]. La susceptibilidad genética, la adiposidad corporal disfuncional y la resistencia
a la insulina subyacente al síndrome metabólico hacen que los asiáticos del sur sean
más propensos a desarrollar MAFLD y sus consecuencias.
4. Fisiopatología de MASH
MASH se caracteriza por lipotoxicidad, inflamación y fibrosis, lo que en última
instancia conduce a una enfermedad hepática terminal [1]. Sin embargo, la
fisiopatología de MASH es compleja, multifactorial y no se comprende completamente.
4.1. Susceptibilidad genética a MAFLD
MAFLD es una enfermedad heterogénea y multifactorial. Los factores genéticos
juegan un papel crucial en el desarrollo y progresión de MAFLD. La mayor parte de la
variación genética que influye en MAFLD está impulsada por genes involucrados en
la biología de las gotitas de lípidos, incluido el dominio 3 de fosfolipasa similar a la
patatina (PNPLA3), el miembro 2 de la superfamilia transmembrana 6 (TM6SF2), la
17b­hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 13 (HSD17B13) , dominio O­aciltransferasa
unido a membrana que contiene 7 (MBOAT7) y regulador de glucocinasa (GCKR).
Sin embargo, se ha encontrado sistemáticamente que los dos primeros genes están
asociados con la enfermedad, y el conocimiento sobre otros genes y polimorfismos
ha ido evolucionando.
La variante genética más fuertemente asociada con MASH es un polimorfismo de
un solo nucleótido (SNP, variante I148M) en el gen PNPLA3 [24]. Este gen codifica
una proteína de gotitas de lípidos que participa en el paso lipolítico. La variante I148M
PNPLA3 es resistente a la degradación y se acumula en las gotitas de lípidos y altera
la movilización de TG a partir de las gotitas de lípidos. La variante I148M PNPLA3
aumenta el riesgo de todas las etapas del espectro MAFLD, desde la esteatosis
simple hasta la cirrosis hepática y el CHC [25,26]. Esta variante de PNPLA3 interactúa
con factores ambientales, como las bebidas ricas en fructosa y la inactividad física,
para desencadenar la acumulación de grasa hepática y la progresión de MAFLD [27].
A nivel molecular, la expresión del gen PNPLA3 está bajo el control transcripcional
directo de SREBP­1c (inducida por insulina) y ChREBP (inducida por glucosa) [28].
Recientemente, el silenciamiento de PNPLA3 con oligonucleótidos antisentido mejoró
MASH y la fibrosis en ratones knock­In PNPLA3 I143M, abriendo nuevas vías para la
medicina de precisión [29]. El retinol se almacena como palmitato de retinilo en gotitas
de lípidos de las HSC, lo que representa entre el 50 y el 80 % de las reservas
corporales totales de vitamina A en humanos [30]. PNPLA3 es responsable de la
liberación de retinol de las gotitas de lípidos de las HSC. La variante I148 M tiene una
actividad reducida de la retinilo­palmitato lipasa, lo que lleva a una reducción de la
liberación de retinol en la circulación. Los niveles circulatorios de la proteína de unión
a retinol 4 (RBP4), un marcador de las reservas de retinol también secretadas por los
hepatocitos, también son más bajos en pacientes portadores de la variante PNPLA3
I148M [31].
La variante TM6SF2 E167K se asocia con un mayor riesgo de
MASH progresivo pero riesgo reducido de enfermedad cardiovascular. La variante
E167K conduce a una disminución de la expresión del gen y a su función disminuida
[32]. Se asocia con una mayor acumulación de grasa en el hígado, debido a la
reducción de la secreción de lípidos (a través de la exportación de VLDL). Como esta
variante también reduce los lípidos circulantes, protege contra el riesgo de desarrollar
enfermedades cardiovasculares [33].
HSD17B13 es una proteína retinol deshidrogenasa asociada a gotitas de lípidos
que se expresa principalmente en el hígado [34]. Es un gen diana para SREBP­1c
regulado por insulina y está regulado positivamente en el hígado en MAFLD humano
[35]. Una variante de pérdida de función en HSD17B13 se asocia con un riesgo
reducido de enfermedad hepática crónica y de progresión de esteatosis simple a
MASH [36,37]. Una variante de empalme de HSD17B13 es
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Diabetes y síndrome metabólico: investigaciones clínicas y revisiones 14 (2020) 1875e1887
asociado con un mayor riesgo de MASH [38].
El papel de otros polimorfismos genéticos, como GCKR, MBOAT7, a la hora de
conferir susceptibilidad a MASH no se comprende completamente.
4.2. Sobrecarga de sustrato y generación de especies de lípidos tóxicos.
El evento proximal destacado de MAFLD es la acumulación de ácidos grasos
libres (AGL) en el hígado. El hígado obtiene ácidos grasos libres principalmente de
tres fuentes. (A) Captación de FFA de la circulación. La movilización excesiva de
ácidos grasos libres derivados de la lipólisis de los tejidos adiposos, impulsada por la
IR, es la principal fuente de TG hepáticos (alrededor del 60%)
[39,40]. (B) la lipogénesis de novo (DNL) representa aproximadamente el 26% de los
TG hepáticos almacenados. El exceso de carbohidratos se convierte en ácidos grasos
libres en el hígado mediante el proceso de DNL [39]. La velocidad de este proceso
está estrechamente regulada por varios factores de transcripción nuclear (TF), siendo
el más importante la proteína 1c de unión al elemento regulador de esteroles
(SREBP­1c). Este TF promueve la DNL al aumentar la transcripción de genes de
enzimas lipogénicas, como la acetil Co­A carboxilasa (ACC), la acil grasa sintasa
(FAS) y la esteroil carboxi desaturasa (SCD).
La hiperinsulinemia provoca una regulación positiva de SREBP­1c, lo que provoca
DNL desenfrenada. (C) Los lípidos de la dieta constituyen alrededor del 15% de los
TG en el hígado [39]. Además, la evidencia indica que los AG saturados son más
hepatotóxicos que los AG insaturados (tanto MUFA como PUFA) [41]. El palmitato
(16­C) y el estearato (18­C) son los principales AG saturados que se acumulan y se
asocian con la progresión de la enfermedad [42].
Existen dos mecanismos para la eliminación de FFA en el hígado. (A) oxidación
b , en la que los ácidos grasos libres se oxidan principalmente en las mitocondrias. (B)
Exportación de VLDL, en la que los FFA se reesterifican generando TG. Luego, los
TG se ensamblan y secretan a la circulación sistémica como constituyentes de las
VLDL. La esteatosis hepática ocurre cuando la meostasis de TG home se altera
debido a un aumento en la captación de FA y DNL, y una reducción en la oxidación
de FFA y la exportación de VLDL. Un conjunto de pruebas sugiere que los TG
contribuyen a la esteatosis pero no a las lesiones ni a la fibrosis [43,44]. El papel
protector de las gotitas de lípidos que contienen TG se demostró en ratones que
carecían de diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT­2) con incapacidad para convertir
los FFA en TG inertes [43]. Sin embargo, ensayos recientes de fase I y II demostraron
una reducción significativa del contenido de grasa del hígado después de la inhibición
de DGAT­2 para el tratamiento de MAFLD, sin efectos adversos significativos en el
hígado [45,46].
Cuando estos mecanismos de eliminación de FFA se ven superados, se generan
ROS y especies de lípidos tóxicos, como LPC, DAG y ceramidas, lo que desencadena
lipotoxicidad (Fig. 1). Dado que la sobrecarga de sustrato está en el centro de la
patogénesis de MASH, las estrategias dirigidas a disminuir la entrega de sustrato al
hígado o promover la eliminación de ácidos grasos libres del hígado representan vías
terapéuticas prometedoras. Algunos ejemplos se dan en la Tabla 1.
4.3. Activación de mecanismos de estrés hepático.
El estrés oxidativo, el estrés del ER y la formación de inflamasomas son los
procesos clave que contribuyen al desarrollo y la progresión de MASH. Estos procesos
se inician por sobrecarga de ácidos grasos libres y luego se perpetúan mediante
circuitos de retroalimentación de varias células proinflamatorias.
4.4. Estrés oxidativo y disfunción mitocondrial
Las especies reactivas de oxígeno (ROS) interactúan con compuestos biológicos
(proteínas, lípidos, ADN) y alteran su estructura y función [47]. Las principales
fuentes intracelulares de ROS son las mitocondrias, el retículo endoplásmico (RE),
los peroxisomas, la xantina oxidasa (XO) y el metabolismo del citocromo P450 [48].
En condiciones fisiológicas, estas ROS son neutralizadas por mecanismos
antioxidantes, como las superóxido dismutasas (Cu/Zn SOD y Mn SOD)) y
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glutatión peroxidasa (GPx). El estrés oxidativo se produce como resultado de
ya sea una producción excesiva de ROS o una reducción de las defensas
antioxidantes. En MASH, el estrés oxidativo resulta tanto del aumento de la
producción de especies oxidativas como de la degradación de los antioxidantes.
defensas [48,49].
Un aumento sustancial en la b­oxidación (secundaria a la sobrecarga de
ácidos grasos libres) es la principal fuente de ROS en MAFLD [50]. Sobreexpresión de
CYP2E1 también contribuye a la acumulación de ROS en MAFLD [51]. Una vez
La formación de ROS mitocondrial aumenta en MASH, desencadena varios
círculos viciosos. ROS daña directamente los polipéptidos de la cadena respiratoria
y así bloquear el flujo de electrones en la cadena respiratoria. ROS también
Oxida los lípidos insaturados y libera productos de peroxidación lipídica.
que inactivan la citocromo c oxidasa. Tanto las ROS como los productos de
peroxidación lipídica dañan el ADN mitocondrial (ADNmt) y
alterar la síntesis de polipéptidos de la cadena respiratoria [52]. rosa
También interactúa con los AG poliinsaturados (PUFA), lo que resulta en lípidos.
peroxidación y formación de 4­hidroxi­2­nonenal (4­HNE) y
malondialdehído (MDA) [53]. Estos compuestos pueden difundirse libremente.
en el espacio extracelular para afectar a las células distantes, amplificando así los
efectos del estrés oxidativo [54]. Casi todos endógenos
fuentes intracelulares de ROS (mitocondrias, peroxisomas, CYP2E1,
XO y ER) contribuyen a la progresión de la enfermedad en MAFLD (Fig. 2).
Se ha demostrado que una degradación de las defensas antioxidantes desempeña un papel
papel importante en el estrés oxidativo asociado con MASH, como lo demuestra
la disminución del glutatión hepático (GSH) y la disminución
Actividades de SOD, GPx, catalasa y glutatión transferasa en correlación con la
gravedad de la enfermedad [55].
El estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial contribuyen a

Fig. 1. Los ácidos grasos libres (AGL) están en el centro de la patogénesis del MASH. El hígado obtiene ácidos grasos libres del tejido adiposo expandido, bajo la influencia de la IR y de la dieta. El exceso de hidratos de carbono se
convierte en ácidos grasos libres mediante lipogénesis de novo (DNL) con la ayuda de factores de transcripción regulados positivamente (p. ej., SREBP­1c). Posteriormente, estos factores de transcripción regulan positivamente todas las
enzimas necesarias para la DNL (p. ej., ACC, FAS, SCD). Los FFA en el hígado sufren b­oxidación por parte de las mitocondrias o se convierten en triglicéridos (TG) y se exportan al
circulación sistémica como constituyentes de las VLDL. Cuando estos dos mecanismos de eliminación de ácidos grasos libres se ven superados, los TG comienzan a acumularse en forma de gotitas de lípidos en los hepatocitos (esteatosis).
La excesiva b­oxidación de los FFA da como resultado la producción de ROS y especies de lípidos citotóxicos (p. ej., LPC, DAG y ceramidas). Las proteínas mal plegadas se acumulan en el RE y se activan.
respuesta de proteína desplegada (UPR). El estrés oxidativo y el ER activan los inflamasomas. Estos procesos patológicos conducen a lesión hepatocelular, reclutamiento de células inflamatorias,
y apoptosis/necroptosis para producir el fenotipo histológico de MASH. Los procesos inflamatorios abrumadores estimulan las HSC y activan la fibrogénesis. SREBP1c, esterol
proteína de unión al elemento de respuesta­1c; ACC, acetil­coenzima A carboxilasa; FAS, ácido graso sintetasa; SCD, esteroil­coenzima A desaturasa; PNPLA3, fosfolipasa similar a la patatina
dominio que contiene 3; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad; AOS: apnea obstructiva del sueño; CHC, carcinoma hepatocelular.

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tabla 1
Agentes terapéuticos dirigidos predominantemente a la entrega de sustrato al hígado y/o eliminación de FFA del hígado en MASH.

Objetivo Mecanismo Droga

agonista de PPAR­g Aumentar la oxidación de FFA pioglitazona

Mejorar la IR
Antiinflamatorio
Antifibrótico
Agonista de PPAR­a/d Aumentar la oxidación de FFA Elafibranor ZLY16
Mejorar la IR
Antiinflamatorio
Antifibrótico
Agonista de PPAR­a/g Aumentar la oxidación de FFA Saroglitazar
Mejorar la IR
Antiinflamatorio
Antifibrótico
Agonista de Pan­PPAR Aumentar la oxidación de FFA IVA337
Mejorar la IR
Antiinflamatorio
Antifibrótico
Inhibidores de SGLT­2 Reducir el suministro de glucosa al hígado desviándola a través de la orina. empagliflozina
dapagliflozina
Ipragliflozina
Agonistas del receptor de GLP­1 Mejorar la IR Liraglutida
Reducir la ingesta de alimentos dulaglutida
Inducir la pérdida de peso Semaglutida
Antagonistas de ACC 1/2 Reducir DNL PF­05221304
Firsocostato
Antagonista de SCD 1 Reducir DNL aramhol
Inhibidor de DGAT2 Reducir los niveles de lípidos hepáticos. IONIS­DGAT2 receta

Reducir la secreción de VLDL TG

Inhibidor de cetohexoquinasa Reducir DNL PF­06835919
Mimético del receptor b de la hormona tiroidea (THR­b) Aumentar el metabolismo de las grasas hepáticas. resmetiro
Disminuir los lípidos circulantes.
Agonista de sirtuina­1 Reducir DNL resveratrol
Aumentar la oxidación de FA
Antiinflamatorio
Agonista de niacina­R Reducir la lipólisis en el tejido adiposo. niacina
Disminuir la síntesis de TG
Aumentar la oxidación de FFA
agonista de FGF 19 Disminuir la síntesis de ácidos biliares. Aldafermín
Antiinflamatorio
Antifibrótico

la progresión de MAFLD mediante la inducción de citocinas inflamatorias hepáticas. La expresión de MCJ mejora la b­oxidación de FFA y minimiza los lípidos
Las ROS junto con los productos de la peroxidación lipídica dan como resultado acumulación, lo que resulta en un menor daño a los hepatocitos y
aumento de la liberación de varias citocinas (TGF­b, TNF­a, IL­8, Fas fibrosis [61].
ligando) que juega un papel clave en la muerte celular, la inflamación y
fibrosis [56]. Los productos finales aldehídos de la peroxidación lipídica son
4.5. Estrés del retículo endoplásmico
mediadores proinflamatorios bien documentados que activan
HSC, lo que conduce a una mayor síntesis de colágeno y al desarrollo de
En condiciones de estrés, como la sobrecarga de FFA, el desplegado y
fibrosis hepática [57]. Las citocinas inflamatorias también desempeñan un papel
Las proteínas mal plegadas se acumulan en la luz del RE. Para restablecer la
importante en la dirección de los leucocitos polimorfo y mononucleares.
homeostasis del RE, se utiliza una vía de señalización específica llamada
en tejidos inflamados [58]. Normalmente, los hepatocitos expresan Fas (un
Se activa la respuesta de proteína desplegada (UPR) [62]. En el marco de
receptor de membrana), pero no el ligando Fas, previniendo así la muerte celular.
Estrés ER, los tres biosensores transmembrana, a saber, proteínas
La expresión de Fas de hepatocitos aumenta en MASH. Además,
quinasa ER quinasa similar a ARN (PERK), que activa el factor de transcripción 6
El aumento de ROS también provoca la expresión del ligando Fas de los hepatocitos. Este
(ATF6) y la proteína 1 de señalización que requiere inositol (IRE1) se activan. La
conduce al ligando Fas en un hepatocito interactúa con Fas en otro
activación de PERK induce la expresión del proapoptotic
hepatocitos para causar apoptosis fratricida [59].
proteína CCAAT/proteína homóloga de unión potenciadora (CHOP),
Como ya se mencionó, las mitocondrias son fuentes importantes de ROS.
que a su vez media la apoptosis a través de varios mecanismos.
El exceso de ROS causa directamente inflamación mitocondrial y suprime las enzimas
incluyendo la generación de ROS. IRE­1a activa el terminal N C­Jun
de la cadena de transporte de electrones, lo que en última instancia conduce a
quinasa­1 (JNK), que promueve la apoptosis. IRE­1a también genera un
daño mitocondrial. En condiciones fisiológicas, dañado.
Forma empalmada de XBP (s­XBP) que promueve la degradación de proteínas mal
Las mitocondrias se eliminan mediante autofagia mitocondrial o
plegadas. ATF6 contribuye a la inducción de CHOP y se heterodimeriza con XBP,
mitofagia. Se ha demostrado que la mitofagia alterada
mejorando la degradación de proteínas. El
La maquinaria desencadena la activación del inflamasoma NLRP3, que a su vez
La respuesta acumulativa de estas tres vías de señalización es bloquear
provoca la progresión de MASH [60].
el inicio de la traducción, con el fin de reducir la carga sobre ER,
Recientemente, una proteína llamada proteína J controlada por metilación (MCJ)
corregir las proteínas mal plegadas, y cuando el daño está más allá
Se descubrió que es un regulador negativo endógeno del Complejo I de la cadena
reparar, inducir apoptosis [63,64]. La supresión de JNK1 puede prevenir el desarrollo
respiratoria que actúa para restringir la respiración mitocondrial.
de esteatohepatitis en un modelo de ratón de MASH.
Los niveles de MCJ en el hígado de pacientes con MAFLD están elevados. Decreciente
explicando la importancia de la señalización JNK en la patogénesis de

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Fig. 2. Modelo básico que demuestra una producción excesiva de ROS y disfunción mitocondrial. La IR conduce a una mayor lipólisis y a una liberación desenfrenada de ácidos grasos libres. En los
hepatocitos, los FFA saturan la b­oxidación (tanto en las mitocondrias como en los peroxisomas) y provocan una producción excesiva de ROS. El CYP2E1 mitocondrial también es una fuente directa de
ROS. Una reducción de los mecanismos antioxidantes (GPx y MnSOD) también contribuye a la acumulación de ROS. El exceso de ROS produce peroxidación lipídica, ambos procesos perjudican aún
más la función mitocondrial (por agotamiento de ATP, daño oxidativo, mutación del ADNmt), iniciando así un círculo vicioso. La peroxidación lipídica conduce a la formación de metabolitos altamente
reactivos (4­HNE y MDA), que se difunden libremente hacia el espacio extracelular y afectan a las células distantes. La peroxidación lipídica también activa las células de Kupffer, regula positivamente
las citoquinas proinflamatorias (TNF­a, IL­6, IL­8) y promueve la infiltración de neutrófilos en el tejido hepático. La b­oxidación incompleta de los FFA conduce a la acumulación de especies de lípidos
tóxicos, como LPC, DAG y ceramidas, que mejoran aún más la producción de ROS y actúan como sustancias inflamatorias. ROS, especies reactivas de oxígeno; FFA, ácidos grasos libres; 4­HNE, 4­
hidroxi­2­nonenal; MDA, malondialdehído; LPC, lisofosfatidilcolinas; DAG, diacilgliceroles; CYP2E1, citocromo P450 2E1; GPx, glutatión peroxidasa; MnSOD, superóxido dismutasa de manganeso.

esta enfermedad [65]. desarrollo de MASH.

Además, la luz del RE es el principal sitio de almacenamiento de calcio.
Los AG saturados pueden inducir una alteración del almacenamiento de calcio del
RE, lo que resulta en una mayor generación de ROS y la inducción de apoptosis [66].
Por último, la UPR provoca una disminución del mecanismo antioxidante mediante la
inhibición del factor nuclear (2­derivado de eritroides) como 2 (Nrf2).
Nrf2 es un efector crítico de la supervivencia celular, que activa la transcripción de
enzimas antioxidantes, desempeñando un papel crítico en la eliminación de ROS.
En un modelo de ratón, la eliminación de Nrf2 se asoció con un aumento significativo
del estrés oxidativo como resultado de una menor expresión de genes de estrés
antioxidante, lo que resultó en una rápida progresión a MASH [67].
4.6. Activación del inflamasoma
Los inflamasomas son receptores de reconocimiento de patrones intracelulares
(PRR) que son responsables de la producción de citoquinas proinflamatorias, como
IL­1b e IL­18 [68]. La secreción de IL­1b mediada por inflamasomas se inicia mediante
la activación de TLR como señal de cebado y se estimula mediante una variedad de
segundas señales que incluyen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP),
patrones moleculares asociados a daños (DAMP) y lípidos tóxicos (ácido palmítico,
colesterol libre) [68]. La expresión de los componentes del inflamasoma NLRP3 es
muy baja en hepatocitos sanos. Sin embargo, se observó que la expresión de los
componentes del inflamasoma NLRP3 aumentaba significativamente tanto en MASH
murino como humano [69]. Además, la inhibición farmacológica de estos genes dio
como resultado el alivio de la esteatosis, la inflamación y la fibrogénesis [70]. Estos
resultados sugieren que el inflamasoma NLRP3 juega un papel crítico en la
4.7. Reclutamiento y activación de células proinflamatorias.
La desregulación inmune juega un papel crucial en la patogénesis de MASH. Las
principales células inmunitarias que contribuyen a MASH son las células de Kupffer,
los monocitos Ly6Chi, los neutrófilos, las células T colaboradoras (Th) y las células T
citotóxicas CD8þ.
La activación de las células de Kupffer residentes en el hígado, derivadas del
saco vitelino, libera citocinas quimiotácticas y proinflamatorias, como CCL2, IL­1b,
IL­6 y TNF­a [71]. Estas citocinas dan como resultado el reclutamiento de monocitos y
neutrófilos Ly6Chi derivados de la médula ósea que contribuyen aún más al proceso
inflamatorio [72]. El agotamiento de macrófagos o la inhibición del reclutamiento de
macrófagos mediante la inhibición de CCR2/CCR5 suprime la fibrogénesis en MASH
murino y humano [73,74]. Los neutrófilos activados mejoran MASH liberando MPO y
ROS [72].
Las células T colaboradoras (Th) son los principales actores de la respuesta
inmune adaptativa. Después de la activación inmune, las células Th se diferencian en
células efectoras Th1, Th2 y Th17, dependiendo de las citocinas de su entorno. En
MASH, hay un exceso de IFNg derivado de Th1 e IL­17 derivada de Th17; y deficiencia
de IL­4, IL­5 e IL 13 derivadas de Th2 [75]. Las células Th17 que producen IL­17 se
acumulan en el hígado de humanos con MASH y se ha demostrado que agravan la
inflamación y la fibrosis a través de efectos sobre los macrófagos y las HSC,
respectivamente.
Las células T CD8+ citotóxicas se acumulan en el hígado durante MAFLD y su
inhibición da como resultado una disminución de la esteatosis, la IR, la inflamación y
la activación de HSC [76]. La activación de estas células T CD8+ citotóxicas es

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respaldado por respuestas de IFN tipo I y conduce a la producción de células que incluyen hepatocitos estresados, monocitos Ly6Cþ , Kupffer
las citocinas proinflamatorias, IFNg y TNFa [77]. citotóxico Las células Th17 y las células T CD8+ citotóxicas promueven aún más el HSC.
También se ha demostrado que las células T CD8þ promueven el desarrollo de MASH activación (Fig. 3).
y posterior transición a HCC en un proceso que requiere interacción con las células T
asesinas naturales. 4.10. Cambios en el metabolismo celular de HSC.
La fosfatasa 1 que contiene el dominio 2 de la región de homología Src (SHP 1,
también llamada PTPN6) es un regulador negativo de la inflamación. La reprogramación de HSC inactivas en HSC activas depende
Los ratones knockout para PTPN6 específicos de hepatocitos mostraron una exacerbación tras la inducción de la glucólisis aeróbica. esto se logra
esteatosis hepática, inflamación y fibrosis. ectópico forzado a través de la activación de la vía hedgehog (Hh), que regula positivamente el factor de
La expresión de SHP­1 mejora significativamente MASH e inhibe transcripción 1a inducible por hipoxia (HIF­1a), un factor clave
citocinas proinflamatorias, incluidas TGF­b, IL­6 y TNF­a. SHP 1 podría ser un objetivo modulador de la actividad de las enzimas glicolíticas [85]. Por el contrario,
terapéutico potencial para MASH [78]. Los agentes terapéuticos en investigación inhibición de la señalización de Hh, expresión de HIF­1a, glucólisis o lactato
dirigidos a mecanismos antiinflamatorios y antifibróticos se enumeran en la Tabla 2. La acumulación da como resultado la reversión de las HSC activas a estado inactivo.
Fenotipo de las HSC. Estos hallazgos indican que el metabolismo celular
juega un papel vital en la respuesta fibrogénica.
4.8. Eje adiposo­hígado Otro cambio en el metabolismo celular que ocurre en
HSC activo es la inducción de glutaminolisis (conversión de glutamina
La disfunción del tejido adiposo está estrechamente asociada con MAFLD en a ­cetoglutarato), que luego alimenta el ciclo de Krebs para cumplir con los
humanos [79]. La disfunción del tejido adiposo implica su incapacidad para Mayores demandas de vías bioenergéticas y biosintéticas.
expandirse en presencia de un balance energético positivo y almacenar el exceso necesario para mantener el fenotipo activo de HSC. De manera similar a la glucólisis
energía. Esto conduce a una mayor lipólisis y secreción de ácidos grasos libres [80]. aérea óbica, la glutaminolisis también está mediada por HH.
Como ya se mencionó, la lipólisis del tejido adiposo es la principal fuente vía [86,87].
de ácidos grasos libres para la esteatosis. El tejido adiposo como órgano endocrino secreta. El succinato, un intermediario en el ciclo de Krebs, funciona como un
varias adipocinas, como la leptina y la adiponectina, con efectos sistémicos. señal paracrina entre hepatocitos y HSC, mediante activación
efectos. La leptina y la adiponectina influyen en MAFLD mediante la regulación de la de su receptor 91 acoplado a proteína G (GPR91), que resulta
ingesta de alimentos, la sensibilidad a la insulina y la inflamación [81]. En en la fibrogénesis [88]. La sirtuina 3 (SIRT3), una proteína desacetilasa, es clave
personas con MASH, hay niveles reducidos de adiponectina y regulador de la actividad SDH [89,90]. El eje SIRT3­SDH­GPR91
aumento de los niveles de leptina. Además, la producción excesiva de citocinas Modula la activación de HSC. La represión de la señal de succinato­GPR91 por un
proininflamatorias por parte de los macrófagos del tejido adiposo es fundamental en análogo de FGF21 inhibe la activación de HSC [91].
desarrollo de inflamación de bajo grado asociada a la obesidad [81].
Los macrófagos del tejido adiposo activados secretan citocinas, incluidas 4.11. El colesterol libre media la activación de HSC
TNFa, IL­1b, IL­6 y CCL2, que causan IR local, lo que resulta en un metabolismo lipídico
desregulado y también puede llegar a la circulación. La acumulación de FC aumenta los niveles de TLR4 en las HSC y, por lo tanto,
lo que lleva a IR sistémica [82,83]. sensibiliza las células a la activación inducida por TGF­b [92]. Junto con HSC
Activación, posterior regulación positiva de SREBP2 y MiR­33a.
4.9. Activación de HSC conduce a una mayor acumulación de FC y exagera la fibrosis hepática en
un bucle de retroalimentación positiva [93,94].
Las células estrelladas hepáticas (HSC) desempeñan un papel crucial en la
progresión de MASH. La activación de HSC implica la transición desde un estado inactivo 4.12. Los hepatocitos median la activación de HSC.
células almacenadoras de vitamina A hasta un tejido migratorio proliferativo y fibrogénico.
fenotipo, que es característico de la fibrogénesis hepática [84]. La activación de las HSC El daño a los hepatocitos y la muerte celular inducidos por MASH son los
implica la regulación positiva de varios genes, incluida la actina del músculo liso (a­ impulsores destacados de la fibrosis en MASH [95,96]. Hepatocitos
SMA), el colágeno­1a1, el inhibidor tisular de Contribuir a la activación de HSC a través de al menos cuatro mecanismos.
metaloproteinasas (TIMP­1 y 2) y factor de crecimiento transformante b (TGF­b). Una En primer lugar, el estrés y la muerte de los hepatocitos promueven la inflamación,
multitud de vías metabólicas y moleculares. resultando en el reclutamiento de macrófagos. Los macrófagos a su vez
Se han identificado señales que contribuyen a la activación de HSC. En secretan mediadores profibrogénicos como el TGFb, poniendo así el
Además, señales extracelulares/paracrinas de diversos procesos inflamatorios. Eje hepatocito­macrófago­HSC en el centro de fibrogénico.
respuesta en MASH. En segundo lugar, hepatocitos estresados y muertos.
interactúan directamente con las HSC y provocan su activación, sin
Tabla 2
mediación de macrófagos. Esto puede deberse a la liberación de patrones moleculares
Agentes terapéuticos en investigación dirigidos a procesos posteriores de MASH.
asociados al daño profibrogénico (DAMP) u otros
Objetivo Mecanismo Droga mediadores como los ligandos de Hh y la osteopontina [95,97]. En tercer lugar,
Antagonista dual CCR2/CCR5 Antiinflamatorio Cenicriviroc Los cuerpos apoptóticos de los hepatocitos pueden actuar directamente sobre las HSC y conducir a
Antifibrótico su activación y fibrogénesis [98]. En cuarto lugar, heridos pero vivos.
agonistas de FXR Mejora la sensibilidad a la insulina Ácido obeticólico Los hepatocitos (hepatocitos en globo) secretan Sonic hedgehog (SHH)
Antiinflamatorio GS­9674
que promueve la activación de HSC y la fibrinogénesis [99] (Fig. 3).
Antifibrótico LMB763
Inhibidor de la proteína galectina­3 Antiinflamatorio GR­MD­02
Antifibrótico 5. Conceptos en evolución para la progresión de la esteatosis simple a
inhibidor de ASK1 Antiinflamatorio Selonsertib* fibrosis
Antifibrótico
inhibidor del inflamasoma Antiinflamatorio SGM­1019
La fibrogénesis es un proceso dinámico. La homeostasis de los tejidos se mantiene
Antagonista de TLR4 Antiinflamatorio JKB­121
Inhibidor anti­LOXL2 Antifibrótico Simtuzumab* mediante la síntesis y degradación constantes de la ECM. Cuando ahí
inhibidor de caspasa Antiinflamatorio Emricasan Es un estímulo nocivo excesivo y prolongado, como el lipotóxico.

ASK­1, quinasa­1 reguladora de señales de apoptosis; TLR, receptor tipo Toll; *resultó ser especies, predominan los procesos profibrogénicos (activación de HSC,
ineficaz; **. expresión de TIMP) y el tejido fibroso se acumula en el hígado [96].

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Fig. 3. Descripción general de MASH desde factores ambientales alterados (mala dieta e inactividad
física) hasta la activación de las células estrelladas hepáticas. Se destacan las interferencias entre
hepatocitos estresados, monocitos derivados de la médula ósea, células de Kupffer, células T y HSC.
Si los estímulos perjudiciales iniciales se revierten, los procesos degradantes
(expresión de MMP e inhibición de TIMP) predominan y provocan la eliminación del
tejido extrafibroso (Fig. 2). En el hígado, las HSC constituyen la principal fuente de
miofibroblastos productores de ECM y contribuyen entre el 80% y el 95% de los
miofibroblastos productores de colágeno. Las diversas vías de señalización que
activan estas HSC se analizan a continuación.
5.1. Factor de crecimiento transformante b (TGFb) y activación de HSC
La señalización de TGF­b es la principal señal profibrogénica que activa las HSC
[100]. El TGF­b es liberado por varios tipos de células hepáticas (p. ej., células de
Kupffer) en su forma latente y es activado localmente por HSC que expresan la
integrina aV [100]. Los efectos profibrogénicos del TGFb están mediados por vías
dependientes de SMAD y por la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos
(MAPK) [101]. El receptor nuclear de vitamina D (VDR) desempeña un papel en la
modulación de la señalización de TGF­b Smad. La activación de VDR antagoniza la
unión de Smad a la región promotora de genes fibrogénicos en las HSC [102]. En
consecuencia, la deficiencia de VDR promueve y el tratamiento con vitamina D atenúa
la enfermedad hepática.
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fibrosis en ratones.81 La inhibición farmacológica de TGF­b reduce parcialmente la
fibrosis inducida por MASH [103].
5.2. Vía TAZ­IHH de hepatocitos y activación de HSC
La fibrosis hepática es una característica clave de MASH que la distingue de la
esteatosis simple y determina la morbilidad y mortalidad relacionadas con el hígado
a largo plazo [104]. La progresión de la esteatosis simple a MASH requiere la
sobreexpresión del regulador de la transcripción TAZ, también llamado WWTR1 (Fig.
4). TAZ es un componente clave de la cascada de señalización HIPPO YAP/TAZ
TEAD. Los niveles de TAZ están notablemente elevados en hígados de humanos con
fibrosis relacionada con MASH y en los hígados de varios modelos de ratón de MASH.
La expresión de TAZ inducida genéticamente en hepatocitos promueve MASH en
un modelo de esteatosis en ratones.
La TAZ de hepatocitos promueve la fibrosis al inducir Indian Hedgehog (Ihh), que es
un factor secretor que activa genes fibrogénicos en las HSC. Se ha demostrado que
el silenciamiento de TAZ de hepatocitos en hígado esteatósico de ratones previene
la inflamación, la apoptosis y la fibrosis [105].
5.3. Señalización de muesca de hepatocitos y activación de HSC.
En el hígado, durante el desarrollo embrionario, Notch convierte los hepatoblastos
bipotenciales al linaje biliar, mientras que los hepatoblastos suprimidos por Notch se
comprometen al linaje de hepatocitos [106].
La actividad Notch está ausente en los hepatocitos del hígado adulto sano, pero se
reactiva tras una lesión hepática y regula la compleja interacción entre los distintos
tipos celulares implicados en el proceso de reparación [107]. La señalización de
Notch está levemente elevada en la esteatosis leve y notablemente aumentada en
MASH murino y humano [107,108].
Los modelos de roedores con pérdida de función de Notch específicos de hepatocitos
mostraron una fibrosis hepática atenuada asociada a MASH sin afectar la muerte
celular ni la inflamación [109]. Los hepatocitos activados por Notch promueven la
secreción de osteopontina, que es responsable de la mayoría de los efectos
profibrogénicos de la activación de Notch (Fig. 4). Un inhibidor de Notch (nicastrin,
oligonucleótido antisentido) redujo la fibrosis en ratones NASH, abriendo nuevas
perspectivas para abordar la vía desadaptativa de Notch para el tratamiento de MASH
[109]. Cabe señalar que la activación de Notch también aumenta la activación de
FoxO 1 en los promotores gluconeogénicos, lo que lleva a la intolerancia a la
glucosa, lo que puede explicar parcialmente la asociación entre la diabetes tipo 2 y la
patología MASH acelerada [110] .
5.4. Proteína morfogenética ósea 8B
BMP8B representa una vía reguladora novedosa que contribuye a la progresión
de MASH. BMP8B, un miembro de la superfamilia TGFb/BMP, está casi ausente en
el hígado esteatótico simple y sano.
Sin embargo, la expresión hepática de BMP8B aumenta proporcionalmente al estadio
de la enfermedad en personas con MASH [111]. BMP8B promueve la activación de
HSC y las respuestas de cicatrización de heridas hepáticas que provocan la progresión
de MASH. Cabe señalar que la activación crónica de la respuesta de cicatrización
de heridas hepáticas es crucial para la progresión de MASH.
La ausencia de BMP8B previene la activación de HSC, reduce la inflamación y afecta
las respuestas de cicatrización de heridas, atenuando así la progresión de MASH.
Dado que existe una casi ausencia de BMP8B en hígados sanos, la inhibición de
BMP8B podría ser una vía terapéutica prometedora para el tratamiento MASH [112].
5.5. Vesículas extracelulares (EV)
La comunicación intercelular a través de vehículos eléctricos secretados se ha
establecido como un proceso biológico importante, que transporta carga celular
específica de una célula a otra [113]. Los vehículos eléctricos se liberan de una
manera altamente regulada a partir de diferentes tipos de células, incluidas
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Fig. 4. Fibrogénesis en MASH: La fibrogénesis requiere un cambio fenotípico de HSC inactivas a activadas. Las agresiones metabólicas activan las HSC y producen fibrosis en el hígado. Las MMP se
inhiben (a través de TIMP reguladas al alza), que normalmente degradan la fibrosis, aumentando así la carga de fibrosis en el hígado. Las agresiones metabólicas también promueven la expresión de TAZ
y NOTCH en los hepatocitos. La expresión de TAZ estimula la secreción de IHH, que a su vez activa genes fibrogénicos en las HSC activadas. Los hepatocitos activados por NOTCH promueven la
secreción de osteopontina (OPN), que media la mayoría de los efectos fibrogénicos de la activación de NOTCH.

hepatocitos, HSC y células inmunes en condiciones normales y patológicas. Los vehículos
eléctricos se internalizan eficientemente en las células objetivo, y la transferencia de su
carga es el mecanismo clave mediante el cual los vehículos eléctricos modulan la
señalización celular en las células objetivo [114]. Aquí, nos centramos en los vehículos
eléctricos implicados en la fisiopatología de MASH.
Durante la progresión de MAFLD, uno de los eventos clave es la lesión de los
hepatocitos por lipotoxicidad [115]. Estos hepatocitos dañados luego liberan grandes
cantidades de EV que contribuyen a procesos clave involucrados en la patogénesis de
MAFLD, incluido el reclutamiento de macrófagos, la inflamación y la activación de HSC
[116,117].
Varios estudios han proporcionado ideas clave sobre la
Mecanismo por el cual los vehículos eléctricos modulan la patogénesis de MASH.
1, los vehículos eléctricos liberados por los hepatocitos durante la lipotoxicidad
transportan una variedad de moléculas bioactivas diferentes, incluidos los miARN. Estos
vehículos eléctricos hepáticos son internalizados eficientemente por las HSC. Un miARN
específico, llamado miR­128e3p, inhibe el receptor g activado por proliferador de
peroxisomas (PPAR­g) en las HSC. La inhibición de PPAR­g conduce a la activación de
las HSC e induce fibrosis en el hígado [117].
2, el palmitato induce la liberación de vehículos eléctricos de los hepatocitos. Estos
vehículos eléctricos están enriquecidos en ceramida C16:0 y se liberan de manera
dependiente de IRE1a. Estos vehículos eléctricos activan la quimiotaxis de los macrófagos
mediante la formación de fosfato de esfingosina­1 (SIP­1) utilizando ceramida C16:0. Por
lo tanto, el metabolito de ceramida activa la quimiotaxis de los macrófagos y esta
quimiotaxis es bloqueada por inhibidores de la esfingosina quinasa y los inhibidores del
receptor SIP [118,119].
3, la lipotoxicidad promueve la liberación de vehículos eléctricos de los hepatocitos
mediante la vía dependiente de la quinasa de linaje mixto 3 (MLK3). Estos EV hepáticos
llevan el ligando 10 de quimiocina (motivo CXC) (CXCL10), que es un
quimioatrayente de macrófagos [120,121]. La expresión de CXCL10 aumenta en el hígado
de pacientes con NASH. Los EV hepáticos enriquecidos con CXCL10 reclutan macrófagos
y también activan las células de Kupffer durante la progresión de MASH.
4, la lipotoxicidad también induce la liberación de EV que contienen ligando inductor
de apoptosis asociado a TNF (TRAIL) de los hepatocitos, que dependen del receptor de
muerte 5 (DR5), caspasa y proteína quinasa 1 asociada a Rho (ROCK1). Estos vehículos
eléctricos activan los macrófagos a través de una señalización DR5. Además, la inhibición
de ROCK1 previene la liberación de EV inducida por lipotoxicidad de los hepatocitos y,
por lo tanto, atenúa la activación de los macrófagos y mejora MASH en un modelo de
roedor [122].
5, el receptor tipo Toll 9 (TLR9) es un receptor de reconocimiento de patrones
endosómicos (PRR) para el cual el ADN bacteriano y el propio ADN de los mamíferos son
ligandos [123]. Hay un aumento de EV hepáticos que contienen ADN mitocondrial
hepático (ADNmt) y ADN oxidado en MASH, y estas moléculas median la activación de los
macrófagos a través de la vía TLR­9 [124].
En resumen, los vehículos eléctricos hepáticos desempeñan funciones cruciales en la
modulación de una variedad de células en el hígado, incluidos los macrófagos hepáticos y
las HSC, lo que resulta en la aceleración de la progresión de MASH. Además, los vehículos
eléctricos proinflamatorios podrían ser un objetivo atractivo para el desarrollo de agentes
terapéuticos.
5.6. MicroARN (miARN)
Los microARN (miARN) son pequeñas moléculas de ARN no codificantes que regulan
la expresión génica en el nivel postranscripcional [125].
Aquí, resumimos el conocimiento actual sobre el papel de los miARN.

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en la patogénesis, diagnóstico y dianas terapéuticas de MAFLD/MASH.
1, la expresión de microARN­21 (miR­21) está elevada en pacientes con MASH pero
no en esteatosis simple. La sobreexpresión de MiR­21 conduce a la inhibición de PPAR­a,
lo que contribuye a las características clave de MASH, incluida la lesión celular, la
inflamación y la fibrosis [126,127].
La inhibición de MiR­21 disminuye la lesión hepática, la inflamación y la fibrosis en
pacientes con MASH, al restaurar la expresión de PPAR­a [127]. MiR 21 es un objetivo
farmacológico y antagomir­21 podría ser una posible estrategia terapéutica para el
tratamiento de MASH [128].
2, el microARN­223 (miR­223) modula la polarización de los macrófagos y la activación
del inflamasoma, los dos procesos que son cruciales para la progresión de MASH [129].
MiR­223 cambia el fenotipo de macrófagos proinflamatorios (M1) hacia el fenotipo
antiinflamatorio (M2) [130]. La sobreexpresión de miR­223 previene el ensamblaje del
inflamasoma NLRP3 e inhibe la producción de IL­1b [131]. En un modelo de ratón de
MASH, la administración de miR­223 alivia MASH al suprimir la activación del masoma
inflamatorio hepático NLRP3 y la liberación de IL­1b [132].
3, Recientemente, un estudio tuvo como objetivo evaluar si la epigenética y los factores
ambientales interactúan para promover MAFLD progresiva durante la resistencia a la
insulina. Concluyeron que la IR combinada con la lesión hepática inducida por la dieta
favorecía la regulación negativa de miR­101e3p, lo que podría promover MAFLD progresiva
a través de la transdiferenciación y proliferación de HSC y hepatocitos [133]. También se
encontraron niveles significativamente más altos de MiR­101e3p en el plasma de pacientes
con CHC en comparación con controles sanos y cirróticos [134].
4, MiR­122 se expresa altamente en el hígado y representa el 70% de los miARN
hepáticos [135]. Este miARN desempeña un papel clave en la regulación de la biosíntesis
de lípidos y colesterol en el hígado [136]. Los estudios preliminares sugieren que miR­122
es un biomarcador importante del MASH temprano [137].
5, MiR­34a es el segundo miARN regulador más importante en la fisiología del hígado.
MiR­34a participa en la progresión de MAFLD mediante la inducción de la apoptosis de
hepatocitos mediada por p53 [138].
Mir­34a reprime la expresión de SIRT1, aumentando así la acetilación de p53, lo que
conduce a la inducción de genes proapoptóticos y finalmente a la muerte celular [139]. La
falta de expresión de miR­34a produce protección contra la apoptosis inducida por P53
[140].
En resumen, los modificadores epigenéticos, como el miARN, pueden representar
indicadores moleculares prometedores que pueden determinar no sólo la evaluación
temprana del riesgo sino también la progresión y el pronóstico de la enfermedad.
6. Eje intestino­hígado
El hígado se comunica constantemente con el intestino a través de nutrientes,
productos derivados del microbioma intestinal y ácidos biliares a través de la circulación
enterohepática. Tanto las alteraciones en el microbioma intestinal como las normalidades
anormales en el metabolismo de los ácidos biliares contribuyen a la patogénesis de MASH.
6.1. Microbioma intestinal disfuncional
Varios estudios han demostrado que la microflora intestinal puede desempeñar un
papel fundamental en la patogénesis de la EHGNA a través de la señalización de LPS­
TLR4 [141]. Muchos estudios en animales y humanos sugieren la participación de la
microbiota intestinal en el desarrollo de la obesidad, la RI y los factores de riesgo asociados
con la patogénesis de NAFLD [142]. En ratones genéticamente obesos, se ha observado
una mayor susceptibilidad hepática al daño mediado por endotoxinas [143]. La disbiosis
puede provocar la translocación de productos bacterianos a la circulación sistémica, lo que
agrava aún más los procesos inflamatorios al activar los macrófagos y las células de
Kupffer [144]. En estudios en humanos, MAFLD se ha asociado con mayores niveles
plasmáticos de LPS,
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a través de mecanismos que involucran el sobrecrecimiento bacteriano del intestino
delgado (SIBO), el aumento de la permeabilidad intestinal, la alteración de las uniones
estrechas y la translocación bacteriana [145,146]. Recientemente, se descubrió que un
secuestrante de ácido sile, el sevelamer, prevenía la esteatosis hepática, la infiltración de
macrófagos y la fibrosis en ratones. Sevelamer se unió al LPS en la luz intestinal y promovió
su excreción fecal.
En consecuencia, el tratamiento con sevelamer restauró las proteínas de la unión intestinal
estrecha y redujo los niveles portales de LPS, lo que llevó a la supresión de la señalización
hepática de TLR4 [147].
6.2. Metabolismo desregulado de los ácidos biliares.
Las anomalías en el metabolismo de los ácidos biliares están surgiendo como un
mecanismo novedoso que contribuye a la progresión de MAFLD. Se ha descubierto que
los pacientes con MASH tienen niveles reducidos del factor de crecimiento de fibroblastos
circulante 19 (FGF19) y niveles elevados de ácidos biliares [148­150]. Se ha postulado que
los niveles suprafisiológicos de ácidos biliares pueden contribuir a la lesión hepática
relacionada con MASH y a la fibrogénesis progresiva. FGF19 es una hormona en el eje
intestino­hígado que inhibe la síntesis de novo de ácidos biliares a partir del colesterol a
través del citocromo P450 7A1 (CYP7A1) e inhibe la lipogénesis hepática inducida por
insulina [151]. Esto hace que el agonismo de FGF19 sea un objetivo terapéutico prometedor
para el tratamiento de MASH. Recientemente, se ha descubierto que un análogo de FGF19
(NGM282) reduce la grasa del hígado [152] y mejora las características histológicas de
MASH [153,154]. FGF19 funciona a través de su receptor FGFR4 y requiere un correceptor
b­klotho.
Los receptores farnesoides X (FXR) se expresan abundantemente en los tejidos
corporales implicados en el metabolismo de los ácidos biliares, como el hígado y los
testículos. Los ácidos biliares son ligandos naturales de los FXR y regulan la expresión del
gen que codifica CYP7A1, la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos
biliares [155]. Además de su efecto principal sobre la homeostasis de los ácidos biliares,
la señalización FXR tiene varias funciones pleiotrópicas en diversas vías metabólicas. Se
ha demostrado que la activación de FXR reduce la glucosa plasmática (reprime la
gluconeogénesis), los ácidos grasos libres (mejora la oxidación de los FFA a través de
PPAR­a), los TG (reprime la síntesis de TG y promueve la eliminación de TG a través de
Apo­CII) y mejora la sensibilidad a la insulina . 156,157] (Figura 5). La deficiencia de FXR
produce resistencia periférica a la insulina, una característica importante de MASH [158].
La inflamación de los hepatocitos y el estrés del RE regulan a la baja el FXR, lo que
contribuye a MASH. La inflamación activa la proteína Yin Yang 1 (YY1), que luego regula
negativamente el FXR. Además, el estrés del RE hepático activado reprime la expresión
de FXR a través de la actividad transcripcional del factor nuclear de hepatocitos 1a
(HNF­1a). Además de su función directa, los FXR regulan indirectamente el metabolismo
de los carbohidratos y lípidos y la sensibilidad a la insulina mediante el aumento de la
secreción de FGF19 en el intestino delgado [159]. El ácido obeticólico, un agonista selectivo
del FXR, no solo ha reducido las enzimas hepáticas y la grasa hepática, sino que también
ha mejorado los marcadores de inflamación y fibrosis hepática en pacientes con MASH
( Tabla 1) [160].
6.3. Producción endógena de alcohol.
Histológicamente, MASH es indistinguible de la enfermedad hepática alcohólica. Por lo
tanto, durante mucho tiempo se creyó que el alcohol podría desempeñar un papel en
MASH. La mayor abundancia de bacterias productoras de alcohol en los microbiomas de
MASH, los niveles elevados de etanol en sangre en pacientes con MASH y el papel bien
establecido del metabolismo del alcohol en el estrés oxidativo y la inflamación hepática
sugieren un papel de la microbiota productora de alcohol en la patogénesis de MASH .
161].
Recientemente, se descubrió que Klebsiella pneumoniae, productora de alto contenido de
alcohol, se presentaba en un gran porcentaje de personas con MAFLD en una cohorte
china. La transferencia de esta cepa bacteriana a ratones resultó en MAFLD, lo que sugiere
niveles elevados de esta cepa bacteriana que causa MAFLD en algunos individuos [162].
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Fig. 5. Funciones del receptor farnesoide X (FXR): el hígado recibe ácidos biliares (BA) a través de la circulación enterohepática. Estos BA actúan como ligandos endógenos para FXR. La activación de FXR da como resultado
la represión de la gluconeogénesis, la síntesis de TG y la exportación de VLDL a través de una cascada de señalización de pequeños heterodímeros (SHP). La activación de FXR también aumenta la oxidación de FA a través
de PPAR­a y mejora la eliminación de TG al inducir la expresión de Apo­C11. La inflamación inhibe la señalización de FXR a través de la proteína Yin Yang 1 (YY1) y el estrés del ER reprime la expresión de FXR mediante la
inhibición de la actividad transcripcional del factor nuclear 1 alfa de los hepatocitos (HNF­1a).
6.4. Catabolismo intestinal de la fructosa
Los estudios epidemiológicos sugieren que el consumo excesivo de fructosa está
asociado con hiperlipidemia, MAFLD, obesidad y diabetes tipo 2 [163]. La fructosa de la
dieta se elimina principalmente en el intestino delgado. La eliminación requiere la enzima
fosforilante de fructosa cetohexoquinasa (KHK). El intestino elimina dosis bajas de fructosa
en aproximadamente 90%; en la sangre portal sólo se encuentran trazas de fructosa, pero
una gran cantidad de glucosa, lactato y glicerato derivados de fructosa. Las dosis altas de
fructosa (1 g/kg) superan la absorción y eliminación intestinal de fructosa, lo que hace que
la fructosa llegue tanto al hígado como a la microbiota del colon. El metabolismo de la
fructosa comienza con su fosforilación por la enzima cetohexoquinasa (KHK), que existe en
dos formas, fructoquinasa C y A [164]. La isoenzima más activa, KHKeC, se expresa con
mayor fuerza en el hígado, pero también sustancialmente en el intestino delgado [165],
donde impulsa la absorción de fructosa dietética y su conversión en otros metabolitos antes
de que la fructosa llegue al hígado [166,167]. El catabolismo intestinal de la fructosa mitiga
la lipogénesis inducida por la fructosa. En ratones, la eliminación de KHKeC específica del
intestino aumenta el tránsito de fructosa de la dieta hacia el hígado y la microbiota intestinal
y sensibiliza a los ratones a los efectos hiperlipidémicos de la fructosa y la esteatosis
hepática [168]. Por el contrario, la sobreexpresión de KHKeC específica del intestino
promueve la eliminación de fructosa intestinal y disminuye la lipogénesis inducida por
fructosa [168].
Por tanto, la capacidad intestinal de eliminación de fructosa controla la velocidad a la que la
fructosa puede ingerirse de forma segura. En conjunto, estos datos demuestran que la
fructosa induce la lipogénesis cuando su tasa de ingesta dietética excede la capacidad de
eliminación intestinal. Estas observaciones son importantes en varios aspectos. En primer
lugar, el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) de KFK­c puede explicar por qué algunas
personas son más propensas a sufrir lesiones hepáticas inducidas por la fructosa. En
segundo lugar, la sobreexpresión farmacológica de esta enzima puede conducir a una
mejor tolerancia a la fructosa y a la prevención del MASH inducido por fructosa.
7. Conclusiones
Durante los últimos años, ha habido un conocimiento cada vez mayor sobre la
patogénesis de MASH. Esta revisión destacó la comprensión actual sobre los mecanismos
moleculares para el desarrollo y
1884
Diabetes y síndrome metabólico: investigaciones clínicas y revisiones 14 (2020) 1875e1887
progresión de MASH. En general, los procesos proximales de MASH, como la IR, la
sobrecarga de lípidos y la lipotoxicidad, están bien establecidos hasta cierto punto, pero los
mecanismos posteriores de MASH, como los procesos inflamatorios, apoptóticos y
fibrogénicos, no se comprenden completamente y están evolucionando rápidamente. Se
están descubriendo nuevos mecanismos moleculares posteriores que influyen en la
progresión de MASH. Nuevos objetivos como los vehículos eléctricos, los miARN y la
manipulación de fructosa intestinal son prometedores para el desarrollo de agentes
terapéuticos.
Contribuciones de autor
Idea original de MSK para la revisión, estrategias de búsqueda y redacción.
Estrategias de búsqueda del NSC, evaluación de la calidad, redacción y revisión del
manuscrito. Evaluación de calidad SKM, revisión del manuscrito. Todos los autores
brindaron aportes a lo largo de todo el protocolo de revisión, leyeron y aprobaron el
manuscrito final.
PPAR, receptor activado por proliferador de peroxisomas; SGLT2, cotransportador 2 de
sodio­glucosa; GLP­1, péptido similar al glucagón; FXR, receptor farnesoide X; ACC, acetil­
CoA carboxilasa; SCD, esteroil CoA desaturasa; FGF, factor de crecimiento de fibroblastos;
DGAT2, diacilglicerol aciltransferasa; FFA, ácido graso libre; RI, resistencia a la insulina;
DNL, lipogénesis de novo.
Declaración de intereses contrapuestos
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
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