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Maria Aponte-Rueda
Venezuelan Breast Cancer Research and Education Foundation
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` para el CÁNCER
GUIA
de MAMA en VENEZUELA
C a r a c a s , 2 0 1 5
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
REVISORES:
EPIDEMIOLOGÍA
Dr. Luis G. Capote Negrin
Cirujano Oncólogo y Epidemiólogo.
Coordinador del Registro Central de Cáncer. Programa de Oncología. MPPS.
Venezuela.
Desiree Villalta.
Centro de Estadística y Software Matemático (CESMa/USB), Caracas.
RADIOLOGÍA
Dra. Adriana Alvins Vásquez
Médico Radiológo-Mastología.
Diagnoimagen Centro Caracas.
MEDICINA NUCLEAR
Dra. Aisa Manzo Porras
Médico Nuclear.
Médico Adjunto Sección de Medicina Nuclear, Coordinadora de la Sección de
PET-CT. Cátedra de Radioterapia y Medicina Nuclear Hospital Universitario de
Caracas.
Jefe de Servicio de Medicina Nuclear Centro Médico Docente La Trinidad,
Caracas.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
Dr. Gino Bianchi
Médico Anatomopatólogo, especialista en Patología Mamaria.
Profesor Agregado de la Facultad de Medicina de la Universidad Central de
Venezuela.
Patólogo Clínica Santa Sofía, Caracas.
CIRUGÍA
Dr. Álvaro Gómez.
Cirujano Oncólogo, Mastólogo.
Presidente de la Sociedad Venezolana de Oncología.
Jefe Servicio de Patología Mamaria Servicios Oncológicos IVSS Hospital Onco-
lógico Padre Machado, Caracas.
ONCOLOGÍA MÉDICA
Dr. Javier Cortés, PhD
Oncólogo Médico.
Director del Programa de Cáncer de Mama del Hospital Universitario Vall
d´Hebron, Barcelona, España.
CUIDADOS PALIATIVOS
Dra. Patricia Bonilla. (AUTOR)
Médico Anestesiólogo especialista en Medicina Paliativa y Medicina del Do-
lor.
Jefe de Servicio de Cuidado Paliativo del Instituto Oncológico Dr. Luis Razetti,
Caracas.
Directora del Postgrado de Medicina Paliativa.
Ex-Presidente de la Sociedad Venezolana de Medicina Paliativa.
AVOCACÍA
María Pérez Rancel, PhD.
Profesora Titular Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela.
REVISORES BIBLIOGRÁFICOS
Dra. Daniela Gonsalves Pieretti
Fundación Venezolana para la Educación e Investigación contra el Cáncer de
Mama (FUVEICAM).
Daniel Rodríguez-Zamero.
Fundación Venezolana para la Educación e Investigación contra el Cáncer de
Mama (FUVEICAM).
FUVEICAM
FUNDACIÓN VENEZOLANA DE EDUCACIÓN E
INVESTIGACIÓN CONTRA EL CÁNCER DE MAMA
INVES
` para el CÁNCER
GUIA
de MAMA en VENEZUELA
Caracas,
2015
`
PREAMBULO
L as guías para el cáncer de mama, en los países con alto nivel de recursos,
se han desarrollado con el fin de promover el acceso equitativo y de ca-
lidad al diagnóstico y tratamiento de aquellas mujeres que padecen esta
enfermedad. En el caso de los países de bajo y mediano ingreso, como Vene-
zuela, su aplicación puede tener un costo prohibitivo o no estar disponible,
lo que hace indudable la necesidad de generar directrices propias, basadas
en la evidencia científica, que cumplan con estándares internacionales y sean
aplicables de manera racional a los recursos existentes en el país.
La Organización Mundial de la Salud, en 2013, avala el Plan de Acción para
las Enfermedades No Comunicables.1 Este plan establece que dentro de las
prioridades iniciales de los Programas Nacionales de Control del Cáncer, par-
ticularmente de los países en desarrollo, deben estar la elaboración, imple-
mentación y monitoreo de normas basadas en la evidencia, que sean cos-
to-efectivas. Por ello, la Guía para el Cáncer de Mama en Venezuela surge
como una iniciativa para el mejoramiento de la calidad de vida de los pacien-
tes afectados con cáncer de mama, a través de la planificación, desarrollo,
diseminación e implementación de un instrumento basado en la evidencia y
en la práctica clínica venezolana.
La presente guía consiste en una revisión sistemática exhaustiva de la evi-
dencia científica en cáncer de mama; la evaluación crítica y resumen de dicha
evidencia, con la posterior recopilación y síntesis de las sugerencias acorda-
das por el consenso de los revisores internos y externos, lo cual da como
resultado la redacción del documento final. Este proceso se dividió en las
siguientes fases:
FASE 1: Planificación del proyecto:
• Elaboración de las pautas de realización del documento.
• Definición de los temas.
• Determinación de las preguntas de investigación
• Delimitación del objetivo de investigación.
FASE 2: Revisión sistemática de la bibliografía. Identificación y revisión de las
guías existentes. Colección y evaluación.
FASE 3: Síntesis de la evidencia. Clasificación de acuerdo con los niveles de
evidencia según Sackett (Versión 1: Revisión de la bibliografía).
FASE 4: Envío a los revisores para proporcionar su retroalimentación. Fecha
tope de revisión: diciembre 2014.
FASE 5: Recopilación y análisis de las recomendaciones basadas en las obser-
vaciones de los revisores, enmarcados en la normativa nacional y la disponi-
bilidad de recursos.
FASE 6: Envío del borrador de recomendaciones a los revisores (Versión 2:
Guía preliminar) para proporcionar su retroalimentación (Versión 3: Guía fi-
nal).
FASE 7: Redacción del documento final.
REFERENCIA
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communicable Diseases. Geneva, Switzerland: WHO; 2013: 1-103.
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
PRÓLOGO
Este tipo de guía nacional es una estrategia de política pública para proveer
la mejor atención posible, a toda la población, minimizando las brechas al
acceso a la salud y proveyendo un plan estratégico adaptado a los recursos
existentes y al sistema de salud de un país dado. Debe favorecer, mejorar y
promover el mejor acceso en condiciones igualitarias y evitando no solo la
falta o limitación de asistencia médica adecuada sino también los excesos
diagnósticos y terapéuticos. La problemática actual de muchos países, tanto
ricos como pobres no es solamente la carencia de asistencia sino también la
existencia de prácticas de sobre diagnostico y sobre tratamiento que en mu-
chas ocasiones coexisten simultáneamente en el mismo país.
En el caso del cáncer estas guías deben integrar una estrategia general den-
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V. CARCINOMA INVASOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
Mortalidad
Entre 1990 y 2010 en Venezuela se produjeron 23 847 muertes, 215 muer-
tes de hombres (1 %). En total representa 1 de cada 6 muertes por cáncer
en mujeres, esto lo ubica como la principal causa de mortalidad en el país,
correspondiendo alrededor del 16.53 % del total de las muertes por cáncer
en mujeres en Venezuela (Tabla 1).
La tasa de mortalidad estandarizada por edad para Latinoamérica y el Caribe
es de 13 por 100 0002 y la venezolana, de 12.51 por 100 000. La tasa estanda-
rizada por edad en Venezuela ha ido en aumento, cerca de un cuarto desde
1990 hasta 2010, con un incremento porcentual de 25.10 % (Figura 7).
El porcentaje de muertes en mujeres menores de 40 años corresponde al
8.25 % y en el grupo de mayor de 60 años es de 45.25 %; el principal grupo
etáreo se encuentra entre 40 a 59 años, correspondiendo al 46.5 %. El au-
mento de la mortalidad ha sido mayor para las mujeres de más de 75 años,
evidenciándose un aumento en todas las tasas a excepción del grupos entre
20 a 25 años y de 30 a 39 años (Figura 8).
Tal y como ocurre con la incidencia, la mortalidad en el país reporta un ma-
yor número de casos en la región norte-costera, los estados periféricos a la
capital del país (Distrito Capital), Aragua, Carabobo, Miranda y Vargas, se ubi-
can por encima del promedio nacional, al igual que el estado insular Nueva
Esparta (Figura 9).
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GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
Para 2014 se estima que el número de muertes por cáncer de mama en mu-
jeres será 2 071 y el intervalo de confianza al 95 % será (2 014, 2 128). Se es-
tima que la tasa ajustada por edad sea de 13.75 por cada 100 000 mujeres y
el intervalo de confianza para este pronóstico indica que la tasa puede oscilar
entre 13.37 a 14.13, con un nivel de confianza de 95 % (Figura 5).
AGRADECIMIENTO:
El realización y ejecución del estudio estadístico del presente capítulo fue auspiciada
por NOLVER.
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GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
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GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
2. Extensión de la enfermedad:
• La resonancia de mamas (RMM) es el método diagnóstico con más sensi-
bilidad para detectar focos adicionales de enfermedad con una sensibilidad
del 92 % y una especificidad del 89 %, con una tasa de falso positivo de más
del 40 %.13 En el metaanálisis de Houssami y colaboradores,14 de 19 estudios,
de aquellas pacientes en las que encuentran enfermedad adicional la cirugía
se extendió en el 11.3 % de los casos y la cirugía preservadora se convirtió a
mastectomía en el 8.1 % de los casos. En aquellas pacientes en las que no se
comprobó por histología enfermedad adicional (falso positivo), igualmente
se extendió la cirugía en el 5.5 % de los casos y se convirtió la cirugía preser-
vadora a mastectomía en el 1.1 % de los casos. Hasta la fecha, el metaanálisis
de 201415 tampoco traduce la consecuencia clínica de detectar focos adicio-
nales de enfermedad, ya que no se evidencia mejora en la recurrencia local y
supervivencia global de las pacientes en las que se haya realizado resonancia
magnética preoperatoria.
Bleicher y colaboradores,16 en una revisión retrospectiva de 577 (130 de los
cuales tenían RMM preoperatoria), no demostraron diferencia alguna al mo-
mento de evaluar la positividad de los márgenes, o en la tasa de conversión
del tratamiento conservador a una posterior mastectomía, en el grupo al que
no se le realizó resonancia magnética, por lo que no surge ningún beneficio
claro en términos de una menor tasa de reexcisión o en una mayor tasa de
éxito de la conservación de la mama, o una menor tasa de recurrencia local
como resultado del uso rutinario de la RM de mama antes de la cirugía pre-
servadora. Así, el estudio COMICE,17 estudio clínico aleatorizado en el que
816 pacientes fueron asignadas a RMM y 807 a no RMM, ha reportado que
la adición de la RMM a la evaluación imagenológica preoperatoria de la pa-
ciente no está asociada con una reducción estadísticamente significativa de
la tasa de reintervención, con 153 pacientes (19 %) de reintervención para las
pacientes en el grupo de RMM contra 156 (19 %) en el grupo de no RMM (OR
0.96, IC 95 %: 0.75-1.24).
• La RMM permite una mejor evaluación de la extensión del carcinoma duc-
tal in situ y el carcinoma lobulillar infiltrante18 que los métodos convencio-
nales. Así, Kropcho y colaboradores19 evaluaron prospectivamente pacientes
con diagnóstico de carcinoma ductal in situ con y sin resonancia magnética.
En este estudio, se encontró que la correlación entre el tamaño tumoral y el
tamaño reportado por la RM es significativamente mayor que con otros mé-
todos, pero no se encontró diferencia significativa entre los grupos de análisis
en la incidencia de la afectación de los márgenes (30 % RMM contra 24,7 %
no RMM). De igual manera, para estos casos su uso debe estar limitado a
radiólogos entrenados y con experiencia en RMM.20
22
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
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GAMMAGRAMA ÓSEO
La Red Nacional Integral de Cáncer (NCCN, 2014),1 la Sociedad Europea de
Oncología Médica (ESMO, 2010)2,3 y el Instituto Nacional para la Salud y la Ex-
celencia Clínica (NICE, 2009)4,5 coinciden en que las pacientes en etapa tem-
prana de cáncer de mama no necesitan la gammagrafía ósea. Las guías de
ASCO6 recomiendan la no utilización de PET, TAC y gammagrafía ósea con ra-
dionúclidos en la estadificación del cáncer de mama temprano con bajo ries-
go de metástasis. La gammagrafía ósea se recomienda para las pacientes con
ganglios positivos o aquellas con enfermedad en estadio III o IV.1-6 Además, la
gammagrafía ósea se sugiere para indicaciones específicas, tales como: fosfa-
tasa alcalina elevada y dolor óseo localizado. Varios estudios clínicos demues-
tran el bajo rendimiento y la falta de utilidad del gammagrama óseo, como el
estudio retrospectivo de Morris y colaboradores de 2009,7 el cual demuestra
que la metástasis ósea no es común entre las pacientes con enfermedad en
estadio temprano (42 de 266 pacientes, 15.8 %) y, por lo general, se presenta
con síntomas, ya que menos del cinco por ciento de los casos son asintomáti-
cas. Para las pacientes en estadios I-II con ganglios negativos, las tasas de de-
tección de las metástasis óseas son muy bajas (0.2-1.09 %).8-11 Sin embargo,
en pacientes con ganglios positivos o enfermedad en estadio III, las tasas de
detección de metástasis óseas se han reportado hasta de un 16 %.11,12
RX DE TÓRAX-TAC DE TÓRAX
La metástasis pulmonar no es común (0.6 % a 0.93 %) en las pacientes con
estadio temprano.12 Por lo tanto, la radiografía de tórax no suele ser reco-
mendable para pacientes con estadio 0-I de la enfermedad. Se recomienda la
radiografía de tórax en los pacientes con ganglios positivos en estadio II o es-
tadio III o si existe sospecha clínica de metástasis pulmonar por la presencia
de síntomas respiratorios.2-5 La NCCN1 recomienda la radiografía de tórax en
las pacientes con enfermedad en estadio III-IV, en el cáncer de mama infla-
matorio o en pacientes con síntomas respiratorios. La tomografía computa-
rizada (TC) se puede utilizar en lugar de la radiografía de tórax, aunque esta,
debido a su costo, se considera el enfoque más razonable.
La TAC de tórax es el método de elección para evaluar hallazgos de la Rx de
tórax y para identificar nódulos adicionales en casos positivos.14
TAC O RM CEREBRAL
La tomografía computarizada o RM del cerebro para pacientes con síntomas
del SNC sugestivos de metástasis cerebrales.2-5
EXÁMENES DE LABORATORIO
Los exámenes de laboratorio, tales como hematología completa, ALT, fostasa
alcalina, bilirrubina total, albúmina, calcio y LDH se recomiendan típicamente
para pacientes con cáncer de mama en estadio I-IV.2-5
Se pueden necesitar otras investigaciones dependiendo del tipo de trata-
miento previsto. En el caso del tratamiento con antraciclinas, se ha demos-
trado que causa cardiomiopatía temprana y puede producir aparición tardía
de disfunción ventricular después del tratamiento, lo cual puede conducir a
daño miocárdico permanente y reserva funcional reducida.14 El trastuzumab
también se ha asociado con cardiotoxicidad pero no en todas las pacientes
que lo utilizan; por lo tanto, para la quimioterapia basada en antraciclinas o
para la quimioterapia con trastuzumab (pacientes HER2 +), se recomienda
el ecocardiograma como método de control de las pacientes antes de su ini-
cio,15,16 o la ventriculografía radioisotópica (MUGA).17
Ambos estudios pueden detectar descensos objetivos en la función cardíaca
en pacientes asintomáticos durante el curso de la quimioterapia.15-17 Con el
ecocardiograma Doppler color se obtiene una mayor cantidad de informa-
ción hemodinámica y cardíaca estructural con respecto a la ventriculografía
radioisotópica o MUGA, incluye información sobre la función diastólica, cuya
alteración puede predecir el desarrollo de Insuficiencia Cardíaca.18 Además,
es un estudio no invasivo, de bajo costo, reproducible, que puede efectuarse
en la cabecera del paciente y está disponible en nuestro país. El seguimiento
27
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
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GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
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GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
REPORTE DE LA BIOPSIA
La evaluación anatomopatológica se inicia con la información clínica propor-
cionada por el cirujano y, en algunos casos, con colaboración del radiólogo,
por lo que es esencial el trabajo en conjunto para poder alcanzar un diagnós-
tico certero (enfoque multidisciplinar). El patólogo debe proporcionar sufi-
ciente información en su reporte de biopsia para facilitar el correcto estadiaje
utilizando los criterios actuales del sistema de la AJCC/UICC.27
Las características que deben incluirse en el informe de anatomía patológica
para carcinoma invasivo son:28
1. ¿Cómo se recibió la muestra? (número de piezas, orientación)
2. Sitio (lateralidad y cuadrante) de la pieza quirúrgica y el tipo de procedi-
miento especificado por el cirujano.
3. El tamaño del tumor (en tres dimensiones si posible).
4. Tipo, de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Sa-
lud, y grado histológico.
5. La presencia o ausencia de carcinoma ductal in situ coexistente o un com-
ponente intraductal extenso.
6. La presencia o ausencia de invasión linfovascular.
7. La presencia o ausencia macroscópica o microscópica de carcinoma (ya
sea carcinoma invasivo o carcinoma ductal in situ) en los márgenes de resec-
ción, que incluyen la distancia de cada margen. Clásicamente se acepta que
un margen es positivo si se corta a través del tumor o si existe presencia de
carcinoma ductal in situ en la línea de resección. Aquellos márgenes en los
que el tumor como mínimo ¨no toca la tinta¨ se consideran negativos, lo que
hasta la fecha es la única definición de márgenes libres hecha a partir de un
estudio prospectivo (NSABP B-06).29
8. Estado de los ganglios linfáticos: número de ganglios linfáticos que se en-
cuentran en la muestra y número de ganglios afectados, el tamaño del mayor
ganglio metástasico, el tamaño del mayor depósito tumoral y la presencia o
ausencia de extensión extracapsular.
9. El reporte de inmunohistoquímica del tumor. Con el fin de asegurar la ca-
lidad de los resultados del estudio inmunohistoquímico en el país, en 2007
se desarrollaron las Recomendaciones para Venezuela del Grupo de Consen-
so de Inmunohistoquímica Pronóstica en Cáncer de Mama,30 que involucra
el manejo, procesamiento y almacenamiento de las muestras, así como el
establecimiento del rol del cirujano o radiólogo en su traslado y fijación. La
expresión de receptores de estrógeno (RE) y progesterona (RP) debe realizar-
se en un porcentaje de núcleos que muestre positividad y debe expresarse
como inmunorreactividad para esos núcleos, independientemente del grado
de intensidad.
32
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
de tumor residual, dos dimensiones tomadas del área de mayor tamaño del
componente invasor y el número de focos de invasión), el sistema de evalua-
ción de la respuesta, grado, invasión linfovascular y la presencia y extensión
del carcinoma in situ, además de repetir la determinación de los receptores
para estrógenos, progesterona y Her-2/neu. El reporte de los ganglios debe
incluir el número total, el número de ganglios positivos y la información del
tamaño de las metástasis, así como el número de ganglios con cambios re-
gresivos inducidos por la quimioterapia. El estadiaje de la categoría pT y pN
debe llevar el prefijo “y”.43,44
De igual manera, el cirujano debe proporcionar la información en la solicitud
de biopsia sobre el uso de terapia neoadyuvante (citotóxica o endocrina), así
como la evaluación de la axila y el tamaño tumoral pretratamiento (con la
estimación de la respuesta clínica) y la localización del tumor preneoadyu-
vancia, por lo que se recomienda el marcaje con clip del sitio de la lesión que
permita la localización exacta del tumor o focos de tumor residual. Según el
Consenso Venezolano, los criterios para expresar el porcentaje de respuesta
serán los siguientes:45
• Progresión de la enfermedad: aumento del tamaño tumoral en más de un
20 % bajo tratamiento sistémico primario.
• Enfermedad estable: el tumor mantiene el mismo tamaño, disminuyó me-
nos del 50 % o ha aumentado hasta 20 %.
• Respuesta parcial: el tumor disminuyó un 50 % o más.
• Respuesta completa clínica: el tumor en mama y en axila desaparece por
completo (por clínica y en imágenes).
• Respuesta completa patológica: no hay evidencia de lesión residual en el
estudio anatomopatológico de la pieza operatoria y de los ganglios linfáticos
examinados.
34
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
35
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
Ki-67 o de RP.
Los tumores Erb-B2 sobreexpresados son aquellos positivos para HER2 (no
luminales) con receptores hormonales ausentes.
Los tumores de tipo basal son RE y PR negativos, HER2 negativo, con intensa
expresión de citoqueratinas 5, 6, 14 y 17, y la expresión de genes relaciona-
dos con la proliferación celular (Ki 67 elevado).59,60 Por el uso de IHC, esta cla-
se también se ha llamado “triple negativo” para los que no expresan ER, PR o
HER2, pero sin que esto signifique que todos los tumores triple negativos son
basales, ya que coinciden en un 80 % de los casos.61
En Venezuela, dos estudios34,62 han reportado la clasificación de los subtipos
moleculares de acuerdo con definiciones sustitutas y han reportado para los
luminales un porcentaje que oscila entre 62.50 % a 69.20 %, entre 8.75 % a
18.99 % para los HER2+ y para los basales, entre 21.79 % a 28.75 %.
FIRMAS GENÉTICAS
Las firmas de genéticas permiten la orientación de la quimioterapia en el
cáncer de mama mediante la identificación más precisa de pacientes que ob-
tendrán el mayor beneficio con su aplicación, sobre la base del conocimiento
de ciertas características biológicas del tumor, las cuales indican una mayor
probabilidad de rápido crecimiento y de aparición de enfermedad a distancia.
Hasta los momentos en Venezuela se utilizan dos firmas: el OncotypeDX® y el
Mammaprint ® (Tabla 1).
El MammaPrint® se basa en la tecnología de microarreglos, utiliza un per-
fil de expresión de 70 genes y es una prueba que permite estimar el riesgo
de recurrencia a distancia en mujeres con diagnóstico de cáncer de mama
precoz, de todas las edades, con tumor de 5 centímetros o menos, ganglios
negativos o positivos (hasta tres ganglios positivos), con una puntuación pro-
nóstica que clasifica a las pacientes de bajo y alto riesgo. Esta firma genética
se validó en una serie de 295 pacientes con carcinoma primario de mama en
estadio I y II, 151 con ganglios linfáticos negativos y 144 con ganglios linfáticos
positivos, además demostró que el perfil de expresión genética en pacientes
jóvenes fue un predictor más poderoso de los resultados clínicos de la enfer-
medad que los criterios clínico-patológicos.63 Estos resultados se validaron
luego en un grupo de 307 pacientes.64
El Oncotype DX® es un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con
transcripción inversa que cuantifica la expresión de 21 genes en mujeres con
diagnóstico de cáncer de mama en estadio I o II, receptores de estrógeno
positivos, ganglios negativos o positivos (hasta tres ganglios positivos). La
prueba asigna un puntaje de recidiva (RS) de: bajo riesgo (RS <18), riesgo
intermedio (18 ≤ RS ≤ 30) o riesgo alto (RS ≥31), valores probados en el estu-
36
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
dios NSABP B1465,66 y NSABP B20.67 Ambos estudios demostraron que existe
una asociación significativa entre el puntaje de recidiva y el riesgo de recidiva
locorregional.68 Así mismo, el RS alto se ha asociado además a mayor proba-
bilidad de alcanzar respuesta patológica completa después de la quimiotera-
pia neoadyuvante, respecto a la no respuesta observada en los tumores de
bajo RS.69
FIRMAS GENÉTICAS
MAMMAPRINT® ONCOTYPE®
PROVEEDOR Agendia Genomic Health
TIPO DE ENSAYO Análisis de 70 genes Puntuación de recurrencia
con 21 genes
TIPO DE TEJIDO TÉCNICA Fresco congelado Bloque de parafina
LABORATORIO CENTRAL Microarrays de ADN PCR
INDICACIÓN Y POBLACIÓN ESTUDIADA Sí Sí
VALIDACIÓN CLÍNICA Pronóstico Pronóstico
EVIDENCIA PROSPECTIVA-RETROSPECTIVA N0-N1. Tu≤5cm St I-II, N0-1, RE+
Sí Sí
ESTUDIOS CLÍNICOS RASTER70,71 NSABP B1464,66NSABP B2067
SWOG 881472TransATAC73
EN CURSO TailoRX75, RxPONDER76
MINDACT74
NIVEL DE EVIDENCIA I
II
TABLA 1.
Las guías de ASCO fueron las primeras en incorporar los arreglos multigen
como parte del Panel de Recomendaciones sobre el Uso de Marcadores Tu-
morales en Cáncer de Mama.77 En estas guías se recomienda solo el Oncotype
DX® para pacientes con ganglios negativos, receptores hormonales positivos
como prueba para predecir el riesgo de recidiva en pacientes tratadas con
tamoxifeno y para identificar las pacientes que obtienen el mayor beneficio
terapéutico del tamoxifeno adyuvante y no requieran quimioterapia adyu-
vante. La utilidad clínica de las otras pruebas y su aplicación apropiada se
encuentra aún bajo investigación.
Según el NCCN, en la version 3.2013, el uso de las pruebas genéticas debe
reservarse a pacientes con receptores hormonales positivos, HER2 negativo,
pT1-3 (>5 mm), N0 o N1 (<2 mm), en las que se puede considerar el uso de
Oncotype DX®.78
Para el panel de expertos de San Gallen 2013,56 los arreglos multigen deben
considerarse en pacientes receptores hormonales positivos, ganglios nega-
tivos y con un tamaño tumoral mayor a un centímetro, pero no en tumores
mayores a 5 centímetros, en el carcinoma inflamatorio, en pacientes con más
37
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
de cuatro ganglios linfáticos positivos o con muy baja expresión para recep-
tores de estrógeno (5 %).
Para las guías de ESMO, cualquiera de las pruebas genómicas se recomienda
para la decisión del tratamiento de las pacientes con tumores grado 2, re-
ceptores hormonales positivos, HER2 negativo y ganglios linfáticos negativos,
independientemente del tamaño tumoral.51
Aunque las firmas genéticas están disponibles en Venezuela, el costo de es-
tas pruebas impide la generalización de su utilización; hasta los momentos el
acceso es solo a través del pago de la misma por parte de la paciente. El uso
de los sustitutos de los subtipos intrínsecos para el cáncer de mama repre-
senta una alternativa, aunque con limitada validación, por ello es necesario
asegurar la calidad de los laboratorios de anatomía patológica en la interpre-
tación de los estudios inmunohistoquímicos.
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V. CARCINOMA INVASOR
ENFOQUE TERAPÉUTICO LOCORREGIONAL
A. CIRUGÍA PRESERVADORA MÁS RADIOTERAPIA
51
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
52
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
C. CIRUGÍA PRESERVADORA
ASPECTOS TÉCNICOS
• CIRUGÍA DE LAS LESIONES NO PALPABLES
La localización preoperatoria de una lesión no palpable debe ser realizada
por el radiólogo, bien guiado por mamografía o ecosonografía. La radiografía
intraoperatoria de la pieza se debe realizar inmediatamente después de la
exéresis. La orientación y marcaje adecuado de la pieza operatoria se debe
hacer en común acuerdo entre el cirujano y el patólogo. La pieza quirúrgica
debe llegar intacta al patólogo y no se debe cortar en quirófano. La evalua-
ción intraoperatoria de márgenes se hará según el criterio y experiencia del
patólogo. Cuando se requieran, los márgenes adicionales deben ir orientados
y marcados. Se recomienda colocar clips metálicos para la posterior identifi-
cación radiológica del lecho quirúrgico.16
El ultrasonido intraoperatorio permite la localización de la lesión no palpa-
ble, excepto de las microcalcificaciones, y sirve de guía para la extensión de
la resección. En el estudio clínico aleatorizado de Rahusen y colaboradores,
en el que se compara la lumpectomía de una lesión no palpable guiada por
ecosonografía con la resección guiada por alambre, hubo una disminución en
la positividad de los márgenes de resección al emplear el ultrasonido (11 %)
contra la localización guiada por alambre (45 %).33 Otra técnica de localiza-
ción es la radioguiada con gammasonda (ROLL), bien con la inyección intra-
tumoral del radiofármaco o con la colocación de semillas radioactivas en la
lesión (I125 decaídas -sin actividad terapéutica-). En el metaanálisis de cuatro
estudios clínicos aleatorizados que compara la localización radioguiada con
semillas radioactivas contra la localización guiada con alambre, se evidenció
una mejoría en el estado de los márgenes cuando se emplea ROLL;34 sin em-
bargo, en el estudio comparativo de Krekel y colaboradores, de localización
con alambre o la localización intraoperatoria con ultrasonido o con la técnica
de ROLL, la tasa de márgenes positivos es menor en el grupo de ultrasonido
intraoperatorio.35 El método para la resección radioguiada de una lesión no
palpable debe escogerse de acuerdo con la disponibilidad y accesibilidad de
53
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
los recursos, así como según la experiencia en el uso del mismo por parte del
equipo quirúrgico encargado.
• CIRUGÍA ONCOPLÁSTICA
La cirugía oncoplástica combina los principios de resección oncológica con
cirugía plástica, al alcanzar amplios márgenes de resección sin que esto com-
prometa el resultado estético, para tumores grandes en relación con el tama-
ño de la mama, tumores ubicados en el cuadrante central y en los cuadran-
tes inferiores.36 La serie publicada por Clough y colaboradores, del Instituto
Curie, en su primera evaluación de 101 pacientes, concluye que las técnicas
oncoplásticas son factibles en tumores grandes pero su tasa de recurrencia a
los 5 años fue de 9 %.37 Sin embargo, Asgeirsson y colaboradores han reporta-
do una tasa de recidiva local del 3 % a los cinco años del seguimiento.38 Kaur
y colaboradores, del Instituto Europeo de Oncología, reportaron una tasa de
reexcisión de 16 %.39 La más reciente publicación del Instituto Curie, de 540
procedimientos preservadores oncoplásticos entre 1986 y 2007, reveló una
tasa de recidiva local de 6.8 %, con un 18.9 % de márgenes positivos o estre-
chos y una tasa de mastectomía de 9.4 %.40
D. MASTECTOMÍA
INDICACIONES
Según las recomendaciones para la mastectomía, se debe considerar cuando
hay:41-43
54
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
CONSIDERACIONES ESPECIALES
• Embarazo: para el Consenso Venezolano de Ganglio Centinela, de 2010,50
está recomendado solo con el uso del radiofármaco; sin embargo, en la ac-
tualización de las guías clínicas de la Sociedad Americana de Oncología Clínica
(ASCO) para la biopsia de ganglio centinela en pacientes con cáncer de mama
en estadios tempranos,46 se incluye como una contraindicación, reportando
que aún no existen datos suficientes para modificar el criterio establecido en
las guías de 2005.51
• Quimioterapia neoadyuvante (QTNA): la biopsia del ganglio centinela se
puede ofrecer antes o después de la quimioterapia neoadyuvante, pero la
tasa de falsos positivos es mayor después de la QTNA.50
Mamounas y colaboradores informaron los resultados de la biopsia de gan-
glio centinela en un subgrupo de 428 pacientes en el ensayo NSABP B27.52 El
ganglio centinela (al menos uno) fue identificado en 85 % de los pacientes y
la tasa de falsos negativos fue de 10,7 %. Aunque la biopsia del ganglio cen-
tinela no era parte del diseño del protocolo del estudio B27 y la técnica del
ganglio era seleccionada por el cirujano, estos datos establecen que la biop-
sia de ganglio centinela después de la quimioterapia es un método preciso
para la estadificación de la axila. Esta conclusión fue respaldada por el metaa-
nálisis de 69 ensayos clínicos con más de 8 000 pacientes, que encontró una
tasa de identificación de casi un 90 % y una tasa de falsos positivos de 12 %
55
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
aún las cifras del control local ni de con datos obtenidos de la base de
la supervivencia global, pero con datos de cáncer de los Estados Uni-
una tasa de 20 % a 30 % de tumor dos, desde 1998 a 2006, reportaron
residual en la axila después de la 97314 pacientes a las cuales se les
realización de la biopsia del ganglio realizó BGC; el 23 % de las pacientes
centinela, resulta poco probable tenía macrometástasis (pN1>2mm)
que el procedimiento, independien- y el 55 %, micrometástasis
temente del número de ganglios re- (pN1=0.2-2mm). En las pacientes
movidos, se pueda considerar como con micrometástasis, la disección
el estándar en el manejo de este axilar no se realizó y la recurrencia
tipo de pacientes.50,56 De igual ma- local o la supervivencia global fue la
nera, en un reciente metaanálisis de misma en ambos grupos.
15 estudios de pacientes con cáncer El ACOSOG Z0010, estudio de co-
de mama en estadios tempranos horte a doble ciego que reclutó a
con axila clínicamente positiva so- 3904 pacientes con ganglio centi-
metidos a neoadyuvancia, la tasa nela negativos por hematoxilina y
de identificación varía desde 78 % a eosina (H y E), tenía como fin de-
98 % (promedio de 89 %), mientras terminar el significado clínico de
que la tasa de falsos negativos varía las micrometástasis o de las células
de 5 % a 25 % (promedio de 14 %).57 tumorales aisladas (CTA). En este
Así mismo, en la actualización de ensayo, las metástasis ocultas se
las guías clínicas de la Sociedad hallaron en 10.5 % de las pacientes,
Americana de Oncología Clínica pero la tasa de supervivencia global
(ASCO) para la biopsia de ganglio a los cinco años no fue diferente
centinela en pacientes con cáncer entre las paciente H y E negativa/
de mama en estadios tempranos, inmunohistoquímica (IHQ) negati-
de 2014,46 el panel de expertos no va de las que fueron H y E negati-
recomienda la biopsia de ganglio vas/inmunohistoquímica positiva
centinela en pacientes con cáncer (95.8 % contra 95.1 %, p=0.64), ni
de mama inflamatorio o en pacien- la tasa de supervivencia libre de
tes con cáncer de mama localmente enfermedad (p=0.82).59 El NSABP
avanzado (T3/T4a-c), con o sin neo- B-32, estudio aleatorizado de 5611
adyuvancia. pacientes con dos brazos a com-
La pregunta siguiente en la evolu- parar: biopsia de ganglio centinela
ción del estadiaje axilar es si todas con disección axilar inmediata (pa-
las pacientes con ganglios centine- cientes con biopsia positiva) o solo
las positivos requieren de disección biopsia del ganglio centinela, repor-
axilar y la evidencia actual puntuali- tó metástasis ocultas encontradas
za en que selectivamente no todas. con inmunohistoquímica en 15.9 %
En un estudio retrospectivo realiza- de las pacientes con H y E negativa.
do por Bilimoria y colaboradores,58 No hubo diferencias significativas a
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procedimiento, excepto en las pacientes con cáncer inflamatorio de mama.17
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voltaje por cada 500 casos nuevos de cáncer,10 ya que el número de nuevos
casos estimados para 2014 es de 52304.
Además, la capacidad de la radioterapia debe ser medida no solo por el nú-
mero de máquinas sino también por el número de tratamientos administra-
dos por estas. Una revisión del número promedio de tratamientos con acele-
rador lineal establece un rango de 4500 a 8000 tratamientos por máquina.11
Sin embargo, en el país no contamos con estos datos, por lo cual, la mejor
forma que recomendamos para planificar los servicios de radioterapia sobre
la base de la incidencia nacional sería calcular que el 50 % del total de casos
de cáncer requerirá radioterapia en algún momento de la enfermedad y que
de ese total el 23 % requeriría retratamiento.12,13
69
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
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GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
HIPOFRACCIONAMIENTO
Tres largos estudios aleatorizados que han evaluado los esquemas de hipo-
fraccionamiento han reportado eficacia y toxicidad comparable a largo plazo,
por lo que se establece este enfoque como una alternativa aceptable.33,34 El
estudio canadiense de 12 años,33 con el seguimiento más largo, no ha re-
portado diferencia en la tasa de recidiva local, en la tasa de supervivencia
global ni en los resultados cosméticos para los dos brazos del estudio, con un
esquema de 42.5 Gy en 16 fracciones, comparadas con 50 Gy en 25 fraccio-
nes, por lo que en 2011 la Sociedad Americana de Radioterapia Oncológica
(ASTRO) concluye que el hipofraccionamiento es tan efectivo como la radio-
terapia tradicional en pacientes mayores a 50 años, T1-T2 N0, sin quimiote-
rapia adyuvante. En los estudios del Reino Unido (START A y START B), con
un seguimiento de 10 años, no hubo diferencias en la recidiva locorregional
para el estudio START A (que compara el régimen tradicional de 50 Gy en 25
fracciones en cinco semanas contra 41.6 Gy o 39 Gy en 13 fracciones en tres
semanas), ni para el estudio START B (que compara el régimen tradicional
contra 40 Gy en 15 fracciones en tres semanas), lo que respalda, según los
autores, el uso de 40 Gy en 15 fracciones como el tratamiento estándar para
las pacientes que requieren radioterapia en estadios tempranos de cáncer de
mama.34 En Venezuela ya se han reportado resultados preliminares del uso
esquemas de hipofraccionamiento en la práctica clínica.35
En un esfuerzo por formalizar los criterios de selección para el uso de hi-
pofraccionamiento, ASTRO, publica su documento de consenso en 2010.36 El
grupo de expertos acuerda el uso de hipofraccionamiento en radioterapia de
las pacientes que cumplen con los siguientes criterios: pacientes mayores de
50 años, estadio patológico T1-T2 N0, tratadas con cirugía preservadora sin
quimioterapia.
RADIOTERAPIA PARCIAL ACELERADA
Hasta la fecha, la experiencia en radioterapia parcial acelerada de la mama
se ha limitado a pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos alta-
mente seleccionadas. Varios estudios fase tres exploran la eficacia de este
enfoque y se esperan los resultados preliminares del NSABPB-39/ROTG 0413,
que compara su eficacia con la radioterapia total de la mama. La ventaja de
este enfoque es la reducción del tiempo requerido de 6.5 semanas a cinco
días para la administración de la radioterapia. Las técnicas más comúnmente
usadas incluyen la braquiterapia intersticial basada en catéteres, la braquite-
rapia de balón y la irradiación externa 3D conformacional.37-40 En Venezuela
solo se ha reportado una experiencia inicial de uso de braquiterapia intersti-
cial con catéteres (seguimiento promedio de 10 meses) sin contar aún con los
resultados a largo plazo.41
71
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B. RADIOTERAPIA POSMASTECTOMÍA
Numerosos estudios clínicos han demostrado que la radioterapia después
de la mastectomía (RTPM) reduce el riesgo de recidiva locorregional. Sin
embargo, antes de la publicación de los ensayos aleatorios de la Agencia de
Cáncer de la Columbia Británica2 y del Grupo Cooperativo Danés de Cáncer
de Mama,50,51 el uso de RTPM estaba supeditado solo a mejorar el control
local, sin efecto significativo sobre la supervivencia. Estos ensayos fueron las
primeras pruebas de que al utilizar técnicas modernas de radioterapia se pro-
ducía una disminución en la recidiva local y una mejora en la supervivencia.1
74
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
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lizaron en el 50 % de las pacientes (33 de 66), para el grupo con disección
axilar, y en el 52.6 % (40 de 76), para el grupo con biopsia de ganglio centinela
únicamente, por lo que los autores concluyen que las pacientes con ganglios
centinelas positivos que no son tratadas con disección axilar deben por lo
menos recibir radioterapia tangencial, y que es razonable considerar el uso
de tratamiento ganglionar adicional en pacientes seleccionadas.
El estudio canadiense MA.2059 y el europeo EORTC 22922/1092560 son dos
ensayos clínicos que investigan la irradiación electiva de los ganglios regiona-
les en pacientes con tratamiento preservador de la mama. A los cinco años de
seguimiento se observaron altas tasas de supervivencia libre de enfermedad
locorregional (2.3 %), de enfermedad a distancia (5.4 %), y una tendencia
todavía mayor de supervivencia global (1.6 %) en el brazo que recibió radio-
terapia en la axila, quienes en un 85 % tenían de uno a tres ganglios positivos.
Ambos estudios han demostrado reducción en la tasa de recidiva a distancia
y en la mortalidad por cáncer de mama, adicionalmente a la mejoría en la
recidiva locorregional en las pacientes tratadas con irradiación ganglionar.
RADIOTERAPIA DE LA CADENA MAMARIA INTERNA
El riesgo de metástasis de la cadena mamaria interna, según el estudio de
Hung y colaboradores61 en 2269 pacientes, se observa en pacientes con más
de cuatro ganglios axilares positivos, en tumor de localización medial T2 o
T1 con axila positiva, en tumor T3 y en mujeres jóvenes menores de 35 años
con tumor T2. En la reciente actualización del estudio de Lyon,62 en 1134
pacientes tratadas con mastectomía con ganglios positivos o tumores en cua-
drantes internos, no se observó diferencia estadísticamente significativa en
términos de control locorregional o supervivencia libre de enfermedad entre
las pacientes que recibieron RT de la cadena mamaria interna de las que no
lo recibieron en los tumores centrales o internos.
Por lo tanto, el rol de la irradiación de la cadena mamaria interna está aún
por definirse, así que el tratamiento se debe considerar con radioterapia ex-
terna con fotones o electrones en pacientes con biopsia positiva.29
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E. RADIOTERAPIA PALIATIVA
La radioterapia es una herramienta terapéutica muy efectiva en pacientes
con enfermedad diseminada sintomática, teniendo como indicación la su-
presión de síntomas molestos, como dolor, riesgo de fracturas, secreciones
purulentas y control del crecimiento tumoral, que ocasione compresiones
estructurales: síndrome de compresión mediastinal de vena cava superior
(SCVCS) y síndrome de compresión medular.
• Metástasis óseas dolorosas: múltiples estudios clínicos aleatorizados mues-
tran una equivalencia en el alivio del dolor con esquema de 30 Gy en 10
fracciones, 24 Gy en seis fracciones, 20 Gy en cinco fracciones y una fracción
única de 8 Gy para metástasis óseas dolorosas no tratadas previamente. Las
dosis fraccionadas están asociadas con un 8 % de retratamiento del mismo
sitio anatómico por dolor recurrente contra el 20 % posterior a una sola frac-
ción.65-67
El uso de radioterapia metabólica con radiofármacos conjugados (Sama-
rio-153 o Estroncio-89) se recomienda en pacientes con numerosas metásta-
sis osteoblásticas dolorosas, con una distribución anatómica mayor a la con-
veniente y segura de ser tratada por la radioterapia externa.68
• Metástasis cerebrales: en la radioterapia de todo el encéfalo en metástasis
cerebrales múltiples, las tasas de remisión y la remisión de la respuesta es
comparable con regímenes de 50Gy/4 semanas, 40Gy/3 semanas, 30 Gy/2
semanas, 30Gy/3 semanas, 20Gy/1 semana. En el caso de metástasis cerebral
única, en series retrospectivas, tanto la cirugía como las técnicas de radioci-
rugía con radioterapia esterotáxica han alcanzado resultados comparables.69
• Compresión medular: es una emergencia en radioterapia y el tratamiento
de radioterapia debe coordinarse con altas dosis de esteroides y, en ocasio-
nes, de neurocirugía descompresiva, con dosis de radioterapia suministrada
a la brevedad a los fines de evitar el establecimiento de mielopatías irrever-
sibles. Las dosis óptimas son de 30 Gy en fracciones de 3 Gy durante 10 se-
siones.
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Los autores concluyen que las pacientes que alcanzan RPC tienen mejor su-
pervivencia y que el valor pronóstico es mayor para los subtipos tumorales
agresivos, pero no puede validarse la RPC como un marcador sustituto de
supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad a largo plazo,16
conclusión igualmente respaldada por el estudio italiano de 29 ensayos de
neoadyuvancia.17
TERAPIA CITOTÓXICA
Según la recomendación del panel de expertos Internacional sobre el uso
del tratamiento sistémico neoadyuvante en el cáncer de mama operable, de
2006,10 la quimioterapia se debe completar antes de la cirugía, excepto cuan-
do haya progresión de la enfermedad durante el tratamiento que ponga en
riesgo la resecabilidad.
El NSABP ha informado los resultados de dos grandes ensayos aleatorios que
consideran el uso preoperatorio de quimioterapia para aumentar las tasas de
cirugías conservadoras. En el NSABP-B18, 1523 pacientes con tumores T1-3,
N0-1 fueron asignadas al azar a quimioterapia (cuatro ciclos de adriamici-
na-ciclofosfamida, cada tres semanas) antes o después de la cirugía. A los 16
años de seguimiento no se observaron diferencias en la supervivencia libre
de enfermedad o supervivencia global, aunque la conservación de la mama
fue superior en las pacientes que fueron sometidas a quimioterapia preope-
ratoria.5,18
El impacto de los taxanos en la quimioterapia neoadyuvante se analizó en
el estudio NSABP-B27. La adición de docetaxel (T) a la combinación adria-
micina-ciclofosfamida (AC) duplica la respuesta completa patológica (13.7 %
contra 26.1 %) y mejora la supervivencia libre de enfermedad (HR=0.45, p <
0.0001) y la supervivencia global (HR=0.33, p < 0.0001).5
TERAPIA ANTI-HER2
Los resultados obtenidos a partir de epirubicina y ciclofosfamida logró
la aplicación del trastuzumab en la una respuesta patológica de 60 %
terapia adyuvante de las pacientes sin incrementar la cardiotoxicidad,19
con tumores HER2 positivos permi- en tanto que un régimen sin antra-
tieron su aplicación neoadyuvante ciclinas que combina carboplatino,
en pequeños estudios que repor- con paclitaxel semanal y trastuzu-
taron altas tasas de respuesta pa- mab se asoció con una tasa de res-
tológica completa en regímenes de puesta del 76 %.20
neoadyuvancia con antraciclinas y En el estudio fase III de Herceptin®
con taxanos. Así, la administración neoadyuvante (NOAH),20 la adición
concurrente de paclitaxel y tras- de trastuzumab a tres ciclos de
tuzumab, seguida de 5-fluoracilo, doxorrubicina y paclitaxel, seguida
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estudio CALGB 9741 demuestra que el régimen con dosis densa (cada dos
semanas) fue significativamente mejor que el convencional (cada tres sema-
nas) al mejorar la supervivencia libre de enfermedad (HR 0.74, p=0.0072), así
como la supervivencia global (RR 0.69, p=0.014); con un seguimiento a los
cuatro años, la supervivencia libre de enfermedad fue 82 % para el régimen
de dosis densa y de 75 % para el régimen de tres semanas.51
TERAPIA ANTI-HER2
La sobreexpresión del HER2 en sostenida de la fracción de eyección
Venezuela ocurre entre un 19.9 % cardíaca con el uso de régimen TCH
a un 37.9 %.52-55 Hasta la fecha, los en comparación con el régimen con
resultados disponibles de cinco es- antraciclinas.
tudios que incluyen 11650 mujeres Una década después, los datos si-
con cáncer de mama en estadios guen demostrando que la adición
tempranos, tumores con recep- de trastuzumab a la quimioterapia
tores HER2-positivo (HERA,56 Fin- estándar en mujeres con cáncer de
Her,57 NSABP B-31,58 BCIRG006,59 mama HER2 positivo mejora la su-
N983158) han demostrado que el pervivencia global y libre de enfer-
uso del trastuzumab produce un au- medad, según el análisis conjunto
mento en la mejoría de 52 % en la del NSABP B-31 y NCCTG N9831,60
supervivencia libre de enfermedad en el cual 4046 mujeres fueron asig-
(HR 0.48, p<0.0001) y 33 % de re- nadas a recibir doxorrubicina y ciclo-
ducción de riesgo de muerte. fosfamida seguido de paclitaxel con
El BCIRG00659 demostró que un año o sin trastuzumab. Con una mediana
de trastuzumab mejora la supervi- de 8.4 años, añadir trastuzumab a la
vencia libre de enfermedad y el ries- quimioterapia mejora en un 37 %
go de recurrencia a los cinco años, ya la supervivencia global y genera un
sea en combinación con un doceta- incremento en la tasa de la supervi-
xel y carboplatino: TCH (un régimen vencia global a los 10 años de 75.2 %
sin antraciclinas) o en combinación a 84 %. Estos resultados van acom-
con doxorrubicina y ciclofosfamida: pañados con una mejoría en la su-
AC → TH (un régimen con antracicli- pervivencia libre de enfermedad de
nas). La diferencia de aproximada- 40 % y un incremento de la tasa de
mente un 3 % entre ambos brazos, supervivencia libre de enfermedad a
de trastuzumab con respecto a la los 10 años de 62.2 % a 73.7 %.
supervivencia libre de enfermedad, En el estudio HERA,61 más de 1500
no fue estadísticamente significa- pacientes fueron distribuidas al azar
tiva; sin embargo, se vieron menos a recibir uno contra dos años de tras-
eventos de leucemia e insuficiencia tuzumab, sin encontrarse ventaja en
cardíaca congestiva clínica así como la supervivencia libre de enferme-
una pérdida subclínica significativa y dad o en la supervivencia global al
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TERAPIA ENDOCRINA
La terapia endocrina constituye una importante opción en el tratamiento
sistémico del cáncer de mama primario en tumores con receptores hormona-
les positivos. El metaanálisis del EBCTCG45 de ensayos clínicos aleatorizados,
que evalúa el efecto de la terapia sistémica con citotóxicos u hormoterapia,
reportó en 2005 que el uso durante cinco años de tamoxifeno disminuye la
recurrencia y la mortalidad a los 15 años en un 12 % y 9 %, respectivamente.
La reducción de la tasa de mortalidad con el uso continuado del tamoxifeno
durante cinco años fue de un 31 % anual, independientemente de la edad :
<50 años, de 50 a 69 años, ≥ 70 años (mujeres pre- y posmenopáusicas), del
uso de la quimioterapia y del estado ganglionar, aunque la mejoría absoluta
de la supervivencia fue mayor en el grupo con enfermedad ganglionar, por lo
que para la Asociación Americana de Oncología Clínica de 2010,66 el tamoxi-
feno es la terapia endocrina primaria en todas las mujeres pre- y perime-
nopáusicas o con amenorrea inducida por el tratamiento.
Si está indicado el tratamiento quimioendocrino, el tamoxifeno se debe dar
secuencialmente después de la quimioterapia adyuvante. El tamoxifeno ad-
ministrado concomitantemente con quimioterapia adyuvante es menos efi-
caz en la mejoría de supervivencia libre de enfermedad y de la supervivencia
global que si se da de forma secuencial; por lo tanto, la terapia endocrina
simultánea puede disminuir la eficacia de la quimioterapia.67
Cinco estudios comparan de cinco a 10 años de tamoxifeno adyuvante para
mujeres con cáncer de mama, Receptores de Estrógenos positivos en estadio
temprano: el estudio NSABP-B14,68 el Estudio Escocés de Tamoxifeno Adyu-
vante,69 el ensayo ECOG,70 estudio ATLAS71 y el estudio ATTom.72 El estudio
NSABP-B1468 y el Estudio Escocés de Tamoxifeno Adyuvante69 no reportaron
ninguna ventaja para una duración superior a cinco años de uso; por el con-
trario, se observó una tendencia hacia un mayor riesgo de recurrencia y me-
nor supervivencia libre de enfermedad. En el ensayo ECOG,70 la continuación
del tamoxifeno se asoció con un tiempo más largo de presentación de recaí-
da y mejora en la supervivencia global. Los dos estudios más recientes, con
mayor número de pacientes y mayor duración de seguimiento, son: estudio
ATLAS71 y estudio ATTom.72 Estos han demostrado una significativa reducción
en el riesgo de recaída y una ventaja en la supervivencia y disminución del
porcentaje de mortalidad específica por cáncer de mama, al comparar 10 con
cinco años de uso del tamoxifeno, sin incremento significativo de la toxicidad.
Así, la actualización de las Guías de la Sociedad Americana de Oncología Clíni-
ca sobre tratamiento endocrino adyuvante73 recomienda que:
• Las mujeres pre- o perimenopáusicas que han recibido cinco años de ta-
moxifeno adyuvante, luego de cinco años, deben recibir terapia adicional
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TERAPIA ENDOCRINA
El metaanálisis de Cochrane de 200320 evalúa el efecto de solo quimioterapia
contra solo hormonoterapia para el cáncer de mama metástasico. El análisis
primario de riesgo incluyó seis ensayos (692 mujeres). No hubo diferencia sig-
nificativa observada (HR = 0.94, IC 95 %: 0.79-1.12, p=0.5) con respecto al uso
de uno u otro tratamiento. Sin embargo, en el metaanálisis de Cochrane de
2011,21 que incluye ocho estudios con 817 pacientes, los revisores concluyen
que en las mujeres con cáncer de mama metástasico con receptores hormo-
nales positivos se recomienda la conducta de tratar con terapia endocrina en
lugar de quimioterapia excepto en presencia de una enfermedad rápidamen-
te progresiva. En la guía de consenso internacional para el cáncer de mama
avanzado (ABC 1),6 la presencia de enfermedad visceral no constituye una
contraindicación per se para la terapia endocrina, solo se considera la admi-
nistración de quimioterapia en el caso de resistencia endocrina o en aquellos
en los que se necesitaría de una respuesta rápida de acción.
La resistencia endocrina es causada por diversos mecanismos, entre los que
se incluye la hiperactivación de vías de transducción alternas, PI3K/AKT/
mTOR,22 y la vía de las ciclinas, por lo que la resistencia a la terapia endo-
crina se puede superar al bloquear el receptor hormonal y mutar estas vías.
El estudio Bolero-223 en fase III abarca esta posibilidad, en este se asigna al
azar a 724 pacientes con cáncer de mama avanzado y receptores hormonales
positivos, con recurrencia o progresión durante el tratamiento previo con un
inhibidor de la aromatasa no esteroideo en el tratamiento adyuvante de la
enfermedad avanzada, a everolimus (inhibidor mTOR) y exemestano, frente
a solo exemestano o frente a un placebo (en una proporción de 2:1). La res-
puesta global fue 0.4 % contra 9.5 %, (p<0.0001) y la tasa de beneficio clínico
fue de 18 % contra 33.4 %, (p<0.0001), significativamente mayor en el grupo
de combinación frente al brazo de solo exemestano, aunque con mayor toxi-
cidad para el grupo de pacientes tratadas con everolimus.
En las mujeres con cáncer de mama avanzado, los inhibidores de la aroma-
tasa muestran un beneficio en la supervivencia en comparación con otros
tratamientos endocrinos, lo que queda demostrado en el metaanálisis de
Gibson y colaboradores de 2009.24 Sin embargo, el tamoxifeno se considera
una opción de tratamiento en enfermedad metastásica a pesar de la su-
perioridad de los inhibidores de la aromatasa para la primera línea de
tratamiento.
El cambio a una segunda línea de tratamiento endocrino es efec-
tivo con el uso de fulvestrant y su dosis originalmente aproba-
da de 250 mg (estudio EFECT).25 El ensayo CONFIRM,26 que
utilizó la dosis más alta de fulvestrant a 500 mg, estable-
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ce esta dosis como la ideal, sin que haya incremento en la toxicidad, con un
aumento en la media de supervivencia global de 4.1 meses y un riesgo relati-
vo de reducción de muerte de 19 % al compararse con fulvestrant a 250 mg.
Actualmente se debate el uso de fulvestrant o anastrozole como terapia de
primera línea a través del estudio FIRST.27 Aunque es un estudio fase II, 205
mujeres fueron distribuidas al azar a recibir 500 mg de fulvestrant o anastro-
zole como terapia de primera línea, con una mediana de seguimiento de 54.1
meses para el grupo de pacientes que reciben fulvestrant contra 48.4 meses
para las pacientes que reciben anastrozole. Se reportó un 30 % menos de
probabilidad de morir para las pacientes en el grupo de fulvestrant, eviden-
ciándose similares efectos adversos para ambos grupos.
El metaanálisis de Klijn y colaboradores,28 con cuatro ensayos clínicos alea-
torizados y un total de 506 mujeres premenopáusicas con cáncer de mama
avanzado, compara el tratamiento con agonista LHRH, tamoxifeno o trata-
miento combinado de agonista LHRH más tamoxifeno. Con una mediana de
seguimiento de 6.8 años, hubo un beneficio significativo de supervivencia
global (p=0.02; HR=0.78) y en la supervivencia libre de progresión (p=0.0003;
HR=0.70) a favor del tratamiento combinado. En general, la tasa de respues-
ta fue significativamente mayor en el tratamiento endocrino combinado
(p=0.03; OR=0.67).
Los inhibidores de la aromatasa más análogos LHRH pueden ser una opción
en el tratamiento de mujeres premenopáusicas con cáncer de mama metás-
tasico de segunda línea después del fracaso de análogos LHRH + tamoxifeno,
al alcanzar una respuesta objetiva o enfermedad estable duradera a los seis
meses en el 34.4 % de las pacientes, con una mediana para la progresión de
8.3 meses.29
TERAPIA ANTI-HER2
Entre las drogas que bloquean el tratamiento de pacientes con cáncer
receptor HER2 se incluyen el tras- de mama avanzado HER2 positivo se
tuzumab (herceptin), el lapatinib recomienda en primera, segunda y
(tykerb), el pertuzumab (perjeta) y tercera línea de tratamiento poste-
el ado-trastuzumab emtansine (T- rior o durante la progresión con te-
DM1; kadcyla), solo el T-DM1 no se rapia anti-Her 2 previa.30 La combi-
ha aprobado en Venezuela. El tras- nación de trastuzumab, pertuzumab
tuzumab y el lapatinib se encuen- y un taxano debe ser la recomenda-
tran aprobados para su distribución ción de primera línea, basada en los
en las Farmacias de Alto Costo del resultados del estudio CLEOPATRA,
Seguro Social y el pertuzumab está en el cual la adición de pertuzumab
disponible aún solo en el ámbito pri- al trastuzumab más docetaxel está
vado. La terapia anti-HER2 para el asociado con una mejora signifi-
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TERAPIA CITOTÓXICA
Si se comparan los resultados en los ensayos clínicos durante varios períodos
de tiempo, la supervivencia de los pacientes con cáncer de mama metastá-
sico es cada vez mayor. Estas observaciones apoyan firmemente el uso de
terapia citotóxica en esta etapa de la enfermedad. La monoterapia tiene un
índice terapéutico mejor que la poliquimioterapia. La terapia secuencial con
solo un agente es mejor tolerada que la terapia combinada y constituye el
estándar de tratamiento. Esta aseveración radica en la revisión de estudios
controlados42 y los resultados del estudio E1193,43 que compara la doxorru-
bicina como agente único contra el paclitaxel y la combinación, la cual de-
mostró que la combinación produce altas tasas de respuesta y alarga el pe-
ríodo de tiempo de recaída pero no la supervivencia global. Las excepciones
a esta regla son las pacientes con rápida progresión clínica, la presencia de
oligometástasis visceral y la necesidad de control rápido de síntomas o de la
enfermedad.1,6
La utilización de taxanos en este estadio constituye la piedra principal de la
terapia sistémica para el cáncer de mama,43 tanto el paclitaxel como el doce-
taxel muestran actividad similar y en algunos casos excede a las antraciclinas.
El análisis final fue difícil debido a la heterogenicidad de los estudios pero las
comparaciones indirectas y directas de docetaxel y paclitaxel muestran una
tendencia hacia una mayor eficacia de docetaxel.44 Seguido a la introducción
de taxanos, se han desarrollado otros agentes citotóxicos: vinorelbina,45 gem-
citabina,46 capecitabina,47 ixabepilona48 y eribulin.49
Actualmente existe gran interés en la incorporación de las pacientes con
cáncer de mama triple negativo, que incluye a la mayoría de portadoras de la
mutación BRCA1, para su tratamiento sistémico de inhibidores de la PARP50 y
sales de platino.51
AGENTES MODIFICADORES DEL HUESO
Los agentes modificadores óseos incluyen los bifosfonatos, se recomiendan
en pacientes con cáncer de mama metástasico con evidencia de destrucción
ósea. Estos reducen y retrasan la incidencia de los eventos relacionados con
el esqueleto (dolor, fracturas e hipercalcemia). No se recomienda el uso de
bifosfonatos (ácido zoledrónico, pamidronato y denosumab) uno sobre otro,
según las guías de ASCO de 2011,52 excepto en el manejo de la hipercalcemia
de origen maligno, en que el ácido zoledrónico ha demostrado ser más rápido
en normalización y provocar mayor tiempo de mantenimiento de los niveles
de calcio sérico.53 Según el estudio de Rosen y colaboradores,54 en mujeres
con al menos una lesión osteolítica, el tiempo para desarrollar fractura pato-
lógica, necesitar radioterapia o cirugía ósea, o presentar compresión medular
fue 178 % mayor en pacientes que recibieron 4 mg de ácido zoledrónico en
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GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
116
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
Dolor
El dolor está presente en el diagnóstico en el 33 % de los casos, después
del tratamiento 59 % y 64 % con enfermedad metastásica. Está relacionado
con las metástasis óseas, compresión medular, compresión de plexo, edema
linfático, obstrucción intestinal, edema cerebral o complicaciones de la piel.
El abordaje del dolor debe comenzar con un adecuado interrogatorio, ante-
cedentes personales y familiares, que evalúan la aparición, localización, in-
tensidad, características, irradiación, atenuantes y desencadenantes, además
de la temporalidad y la interferencia con las actividades de la vida diaria.
Posteriormente, se realiza el examen físico completo, a fin de diagnosticar el
tipo de dolor y la posible causa productora del mismo, para indicar el mejor
tratamiento farmacológico y no farmacológico.4,5
Es indispensable el uso de las escalas para la identificación de la intensidad
del dolor, tales como la escala visual análoga (Figura 1) o la escala numérica
visual (Figura 2). En aquellas pacientes con alteraciones cognitivas el indica-
dor será la observación del comportamiento, expresiones faciales, patrones
de movimiento, sonidos no verbales y los informes de la familia. Otra herra-
mienta muy utilizada es el Brief Pain Inventory, validada en todos los idiomas,
incluyendo el español2 (Figura 3), y el DN4 para diagnóstico de dolor neuro-
pático (Figura 4).
El manejo del dolor debe tener un enfoque multimodal y utilizar la escalera
analgésica recomendada por la OMS, entendiendo que el pilar fundamental
es el uso de opioides para el adecuado control del dolor moderado a severo.5
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GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
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Modificado de Minatel5,7
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GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
ANEXOS
Figura 1
Escala visual análoga (EVA), mide la intensidad del dolor que describe la pa-
ciente. Consiste en una línea horizontal de 10 centímetros en cuyos extre-
mos se encuentran las expresiones extremas de un síntoma. A la izquierda
ausencia o menor intensidad y a la derecha la mayor intensidad. Se pide a la
paciente que marque en la línea el punto que indique la intensidad y se mide
con una regla milimetrada. Se expresa en milímetros o centímetros.
Sin dolor maximo dolor
Figura 2
Escala numérica (EN), es un conjunto de números de 0 a 10, en el que 0 es
la ausencia del síntoma y diez su mayor intensidad. Se pide a la paciente que
seleccione el número que mejor indique la intensidad del síntoma que se
está evaluando.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sin Màximo
Dolor Dolor
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GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
Figura 3
Cuestionario breve del dolor
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GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
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GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
Figura 4
DN4 (tomado de Uso de opioides en el tratamiento del dolor - Manual para
Latinoamérica. IAHPC 2011)
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GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
Tabletas 50-100 mg
Capsulas LP 100-15 0mg
100 mg/ml
Tramadol Gotas 50 mg/ml-100 mg/2ml
Amp 37,5 tramadol/325mg
Tabl./ Combinación paracetamol
Ampollas 10 mg/ml
Morfina Tabl. Liberación inmediata 5-10 y 30 mg
(IR) 10-30-60 mg
Tabl. LP
5 mg
Oxicodona Tabl. IR 10-20 mg
Tabl. LP
130
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
Figura 5
Permiso especial para la adquisición de medicamentos opioides ante el
MPPS
LOGO DE LA INSTITUCIÓN DONDE TRABAJA EL MÉDICO
Señores
Ministerio del Poder Popular para la Salud
Dirección General de Salud Ambiental y Contraloría Sanitaria
Dirección de Drogas, Medicamentos y Cosméticos
131
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
Tabla 2
Hospitales del Programa Nacional de Oncología del MPPS que dispensan
medicación opioide gratuita a nivel nacional
CIUDADES
132
GUÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
AGRADECIMIENTO:
A la Dra. Patricia Bonilla por la realización y ejecución del presente capítulo.
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