Mecanismos Circadianos en Medicina

A RT Í C U L O D E R E V I S I Ó N
Mecanismos circadianos en medicina

Ravi Allada, MD, y Joseph Bass, MD, Ph.D.
de febrero de Editores
N Engl J Med ; : -
DOI: . / NEJMra Dan L. Longo, MD, Editor
Traducción al chino 中⽂翻译
Artículo Figuras / Medios
Métrica
referencias
Introducción
A
-
Figura .
cognitivas como el aprendizaje y la memoria, los relojes
intrínsecos determinan casi todos los ciclos circadianos en
siología, como la variación diaria de la presión arterial, la frecuencia
cardíaca, los niveles hormonales, la capacidad respiratoria y de ejercicio y
la coagulación. Muchos eventos patológicos ocurren en momentos
especí cos del día, lo que indica que los procesos circadianos
contribuyen a la enfermedad ( Figura ). Una función central del sistema
de reloj es impulsar períodos de adquisición y uso de energía en previsión
de los ciclos del día y la noche. Una comprensión molecular del tiempo
circadiano abre conocimientos terapéuticos que pueden ayudar a prevenir
y tratar enfermedades.
Redes circadianas y tiempo geofísico.
Redes circadianas y tiempo geofísico.
Organización circadiana de siología

Los ritmos circadianos persisten incluso en condiciones constantes con un período de casi horas ( circa
diem , aproximadamente un día). (Consulte el recuadro para ver un breve resumen). La luz arrastra el reloj a
la rotación de la Tierra de horas ( Figura ). Las primeras formas de vida en decir la hora según el ciclo
de luz-oscuridad fueron las eubacterias fotosintéticas. La evolución de estos relojes coincidió con la gran
expansión del oxígeno hace . millones de años, vinculando fundamentalmente los procesos
circadianos con la respiración oxigenada. Los relojes circadianos probablemente han evolucionado de
forma independiente en cada uno de los cuatro reinos de la vida, lo que sugiere que son cruciales para la
aptitud y supervivencia de las especies.
RITMOS CIRCADIANOS
El término circadiano se origina en el latín circa diem , aproximadamente un día. Los animales que están
activos durante el día se denominan diurnos y las especies que están activas durante la noche se
clasi can como nocturnas. Cuando se colocan en una oscuridad constante, tanto las especies
nocturnas como las diurnas muestran una periodicidad de horas en el comportamiento y la
siología, un sello distintivo de los ritmos circadianos endógenos. A diferencia de la mayoría de los
procesos bioquímicos, estos ritmos no varían según la temperatura. Por el contrario, muchos ritmos
diarios no tienen una periodicidad de horas en condiciones constantes, incluidos los ritmos
metabólicos que cambian con los cambios en el ciclo de ayuno-alimentación o la temperatura.
Neuronas del marcapasos circadiano

Las neuronas del marcapasos que albergan los relojes circadianos son el nodo principal en una red
jerárquica de relojes internos, impulsando los ritmos de sueño-vigilia y orquestando los relojes en los
tejidos periféricos ( Figura ). En mamíferos, los experimentos clásicos que involucran lesiones del núcleo
supraquiasmático hipotalámico (SCN) seguidas de un trasplante han demostrado que el SCN, que
comprende aproximadamente . neuronas y la glía, contiene las neuronas marcapasos que son
necesarias y su cientes para impulsar estos ritmos. Las neuronas del marcapasos circadiano muestran una
variación día-noche de gran amplitud en la frecuencia de disparo espontáneo y el potencial de membrana
en reposo. La actividad apropiadamente sincronizada de las corrientes de sodio y potasio en reposo dentro
de las neuronas del marcapasos, así como la conductancia asociada a picos, con eren los impulsos
excitadores e inhibidores necesarios, respectivamente, para ritmos de actividad robustos. Las oscilaciones
evidentes a nivel celular se acoplan con el oscilador transcripcional central a través de la expresión diaria de
ev de tes a ve ce u a se acop a co e osc ado t a sc pc o a ce t a a t avés de a e p es ó d a a de
la transcripción de los canales iónicos o sus reguladores , incluidas las señales metabólicas dentro de la
célula (p. Ej., Dinucleótido de nicotinamida y adenina [NAD + ]). La actividad neuronal también sirve para
restablecer los relojes moleculares autónomos celulares en las regiones del cerebro fuera de las células del
marcapasos, manteniendo oscilaciones sincrónicas de horas a través de esta red neuronal maestra. El
hallazgo de que la base molecular y celular de los ritmos diarios de sueño-vigilia es compartida entre
vertebrados e invertebrados sugiere que, al igual que el reloj central, el control neuronal del
comportamiento diario de sueño-vigilia tiene raíces evolutivas que se remontan a más de millones de
años.
Los fotorreceptores de cono y bastón de la retina y las células ganglionares de la retina especializadas
(RGC) que expresan el fotopigmento melanopsina transmiten información de luz para activar los relojes
SCN. Estas RGC intrínsecamente fotosensibles se proyectan al SCN y otras regiones del cerebro, incluidas
las que regulan el estado de ánimo, e incluso pueden activar los relojes SCN en personas con ceguera
perceptiva. La melanopsina absorbe la luz azul, que es emitida por dispositivos electrónicos más
fácilmente que la luz de amplio espectro. La iluminación arti cial por la noche puede retrasar los relojes
circadianos, lo que provoca una desalineación con los ciclos ambientales y aumenta el riesgo de trastornos
del sueño. La coincidencia de la luz con el programa de reloj endógeno en el SCN cambia a medida que la
duración del día varía de los meses de verano a los de invierno, lo que lleva a cambios estacionales en los
ciclos intrínsecos.
Las neuronas del marcapasos SCN regulan una gran variedad de procesos siológicos, incluidos el sueño,
la excitación, la regulación de la temperatura, el tono del sistema nervioso autónomo, los ciclos de
alimentación, las vías de recompensa, el estado de ánimo y el movimiento. Los sistemas neuroendocrinos
funcionan como sensores homeostáticos que responden a los cambios ambientales (p. Ej., La liberación de
insulina en respuesta a la glucosa, así como la liberación de glucocorticoides en respuesta al estrés). Por el
contrario, el reloj circadiano otorga a los sistemas siológicos la capacidad de anticipar los cambios
diarios. (Consulte las referencias adicionales en el Apéndice complementario , disponible con el texto
completo de este artículo en NEJM.org).
Circuito molecular del reloj circadiano

Un gran avance en la comprensión de cómo los relojes circadianos "marcan" tras el descubrimiento del gen
Period ( Per ) en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster y el gen Clock en el ratón. Sorprendentemente, Per
codi ca una proteína que reprime su propia transcripción, lo que da como resultado ritmos Per diarios .
, Posteriormente, se descubrió el activador Per en mamíferos y se denominó Reloj , revelando que los
engranajes del reloj están compuestos por activadores que inducen la expresión de sus propios represores,
formando un bucle de retroalimentación negativa que está altamente conservado desde las moscas hasta
los humanos. El bucle central consta de activadores transcripcionales heterodiméricos básicos helix-loop-
helix (bHLH) y Per-Arnt-Sim (PAS) (CLOCK [ciclos de salida locomotora circadiana kaput] o su parálogo,
( )y ( )( [ p ] p g ,
NPAS , con BMAL [cerebro y músculo similar a Arnt proteína ]) ( Figura ). Los activadores se unen a
los elementos E-box en los represores del reloj del núcleo Period ( Per , Per o Per ) y Cryptochrome ( Cry o
Cry ) en mamíferos, que se dimerizan y luego proporcionan retroalimentación negativa para controlar su
propia transcripción. La sincronización de la retroalimentación se ajusta mediante modi caciones
postranscripcionales (por ejemplo, empalme y traducción) y especialmente modi caciones
postraduccionales. Un motivo regulador común es la fosforilación rítmica de los componentes del reloj
junto con su degradación rítmica, a menudo a través del sistema ubiquitina-proteasoma. Este bucle central
está incrustado en otros bucles de retroalimentación de transcripción a través de la activación CLOCK-
BMAL de Rev-erbα y Rorα , que refuerzan el bucle central. Los factores de transcripción adicionales
proporcionan retroalimentación y regulan la actividad del RELOJ, incluidos USF y Dec – Dec . Estudios
en ratones con Core Clockdisrupción han demostrado que la ritmicidad de los procesos siológicos surge de
la expresión génica oscilante aguas abajo de este oscilador transcripcional central.
Relojes de tejido periférico
Figura .
Momento circadiano de procesos siológicos y enfermedades.
Figura .
Explotación potencial de las vías del reloj para la terapéutica.
L l j d t l t l l ti id d ít i d l l j l l
Los relojes de marcapasos centrales controlan la actividad rítmica de los relojes moleculares que se
expresan en la mayoría de las células del cuerpo, denominados relojes periféricos ( Figura ). Estos relojes
periféricos gobiernan una amplia gama de procesos moleculares y celulares en prácticamente todos los
niveles de regulación ( Figura ). Los análisis transcripcionales en animales, incluidos los humanos, han
revelado que grandes fracciones del genoma están controladas por reloj; más de la mitad de los genes que
codi can proteínas muestran una oscilación circadiana en distintos patrones en los tejidos. - Además
de la transcripción, la regulación circadiana de la siología celular surge del control rítmico de los procesos
postranscripcionales, incluido el empalme de ARN, la traducción de proteínas y el procesamiento
postraduccional.
Señales metabólicas para el arrastre

La exposición de células cultivadas a un pulso de suero (presumiblemente los factores humorales
asociados) sincroniza robustos ciclos de transcripción de horas. Aunque los relojes periféricos
normalmente son sincronizados por el marcapasos SCN maestro, la alimentación puede sincronizar de
forma independiente los relojes periféricos en el hígado y los riñones, lo que provoca una desalineación en
los ciclos del reloj cuando los alimentos se consumen en el momento incorrecto del día. Los relojes
periféricos refuerzan la regulación rítmica a nivel del tejido local y pueden ser sincronizados con comidas
programadas, incluso en animales que carecen del reloj cerebral maestro.
Los factores de transcripción de reloj son proteínas bifuncionales con un dominio de unión al ADN de
bHLH conectado a un dominio PAS (a veces un dominio de unión a ligando). Los factores de transcripción
de bHLH-PAS detectan cambios en el entorno y la interacción entre los factores de reloj y otros miembros
de la superfamilia de bHLH-PAS, como el factor α inducible por hipoxia (HIF- α), conduce a una
señalización metabólica que es especí ca del tiempo de dia. Por ejemplo, la intercomunicación entre
CLOCK y HIF- α coordina la detección de oxígeno y los ciclos de transcripción circadiana, lo que
contribuye a las diferencias entre el día y la noche en la capacidad de ejercicio. Los factores de reloj también
responden a cambios en la presión parcial de oxígeno a través del hemo, que se une a los REV-ERB,
contribuyendo al metabolismo rítmico del músculo esquelético.
El arrastre circadiano central de los relojes periféricos conduce a ritmos diarios robustos en muchos
sistemas siológicos y complementa las respuestas homeostáticas. Un ejemplo es el ritmo de la presión
arterial regulado por interacciones entre el sistema circadiano endógeno, el sueño y los cambios de postura
que alteran el equilibrio simpatovagal. Además, la oscilación circadiana en el manejo de solutos renales
ajusta el volumen intravascular para anticipar cambios posturales en los estados de sueño y vigilia. Una
amplia gama de respuestas inmunológicas también tienen variaciones entre el día y la noche, como se
analiza a continuación.
Papel de la alteración circadiana en la enfermedad

Existe evidencia de que la desalineación circadiana debido a la luz arti cial, el trabajo por turnos y los viajes
en avión es común en la vida moderna y contribuye a una amplia gama de enfermedades humanas ( Figura
). La exposición a la luz en el momento incorrecto del día cambia la fase de los relojes neuronales del
marcapasos y los relojes de tejido periférico y puede afectar el rendimiento cognitivo. Los horarios
irregulares para dormir y comer pueden desalinear los relojes en los órganos metabólicos, lo que conduce a
la obesidad y la diabetes. Además, la incidencia de eventos relacionados con la enfermedad, como el
infarto de miocardio, y las respuestas a los medicamentos a menudo se ven in uenciadas por la hora del
día. Los tratamientos pueden ser más e caces si la administración de la dosis se sincroniza con estos
cambios diarios.
TRASTORNOS DEL SUEÑO

Los trastornos generales del ritmo circadiano del sueño se caracterizan por una desalineación entre los
ciclos circadianos intrínsecos y el ciclo ambiental de luz-oscuridad ( Figura ). Estos trastornos pueden
deberse a afecciones, como viajar a través de zonas horarias o la exposición a la luz arti cial, o a trastornos
intrínsecos de la función del reloj, como los debidos a mutaciones en los genes del reloj central. Un subtipo
severo de trastorno del ritmo circadiano del sueño ocurre en personas ciegas como resultado de la
enucleación bilateral, una condición en la que la pérdida de las RGC intrínsecamente fotosensibles impide
la recepción de señales de luz por parte del SCN. Estas personas tienen ritmos circadianos de sueño-vigilia
de funcionamiento libre que están desincronizados de los horarios de horas. Las intervenciones
conductuales y el tratamiento con agentes farmacológicos (agonistas de la melatonina) pueden facilitar el
realineamiento.
Debido a que el marcapasos circadiano central humano puede cambiar solo alrededor de hora por día, los
viajes aéreos rápidos a través de múltiples zonas horarias dan como resultado una desalineación entre el
entorno de destino y el reloj interno. Dado que el período intrínseco del reloj circadiano es más lento que
horas, este problema es más evidente cuando se viaja en dirección este, lo que requeriría un reloj más
rápido para reajustarse a la nueva zona horaria. El desfase horario se asocia con un deterioro del
rendimiento motor y síntomas de malestar, como trastornos gastrointestinales. De hecho, los turnos que
requieren incluso un avance de hora en el reloj, como el "salto hacia adelante" para el horario de verano,
se han asociado con una amplia gama de eventos clínicos adversos, , incluyendo una mayor incidencia
de infarto de miocardio, y rendimiento deteriorado, lo que resulta en accidentes automovilísticos.
El jet lag social se re ere a un patrón de tiempo de sueño inconsistente entre los días laborales y los días
libres. Este problema puede agravarse por la exposición a la luz azul retardadora de fase por la noche
procedente de dispositivos electrónicos u otra iluminación arti cial. El trastorno del sueño por trabajo por
turnos se de ne por el insomnio o la somnolencia excesiva que se produce en relación con el trabajo
programado durante el horario normal de sueño. El sueño de recuperación ocupa el tiempo libre normal e
inter ere con las relaciones sociales. Los trastornos graves conducen a un rendimiento laboral de ciente.
Las personas con cronotipos extremos, que pueden tener un mayor riesgo de padecer estos trastornos,
pueden identi carse con el uso de cuestionarios que evalúan el tipo "mañana-tarde" sobre la base de las
pueden identi carse con el uso de cuestionarios que evalúan el tipo mañana-tarde sobre la base de las
preferencias de hora de acostarse y despertarse.
Además de los trastornos del ritmo circadiano asociados con la vida moderna, se ha demostrado que
algunas familias con cronotipos hereditarios caracterizados por un inicio del sueño extremadamente
avanzado (es decir, temprano) transmiten variantes en los genes del reloj central que codi can la caseína
quinasa delta y su objetivo, PER . Las mutaciones de ganancia de función en Cry que reducen la
actividad de los activadores del reloj central (CLOCK y BMAL ) se han identi cado como una causa de
retraso en el inicio del sueño y un período prolongado de vigilia, un trastorno también asociado con
polimor smos en Clock y Per . Las alteraciones del ciclo sueño-vigilia en humanos involucran
mecanismos similares a los identi cados mediante análisis genéticos en D. melanogaster .
E N F E R M E D A D E S P S I Q U I ÁT R I C A S Y N E U R O D E G E N E R AT I VA S
Quizás una de las mayores oportunidades terapéuticas para la aplicación del conocimiento circadiano es en
las enfermedades neurodegenerativas, para las cuales carecemos en gran medida de tratamientos efectivos
modi cadores de la enfermedad. Los ritmos diarios alterados a nivel del comportamiento sueño-vigilia,
hormonas (p. Ej., Melatonina) y expresión genética (p. Ej., Per ) son evidentes en pacientes con una amplia
gama de enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Huntington, la enfermedad de
Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. El daño neuropatológico también es evidente en el SCN y se
suponía que era una consecuencia más que un contribuyente a estos trastornos. Sin embargo, en muchos
casos, la alteración circadiana es evidente incluso antes del inicio de los síntomas patognomónicos. De
hecho, los estudios preclínicos y clínicos han correlacionado la alteración circadiana con la acumulación de
proteínas neurotóxicas y la propia neurodegeneración. El control del reloj de la función de los astrocitos y
la microglía también puede contribuir a la enfermedad neurodegenerativa, esta última a través de REV-ERB
α . La interacción entre los procesos circadianos y neurodegenerativos también puede ocurrir a través del
control del reloj del sueño y la eliminación rítmica de proteínas neurotóxicas a través del sistema glifático
o cambios impulsados por el sueño en el ujo del líquido cefalorraquídeo. Un tema emergente es que el
control circadiano del estrés oxidativo o proteotóxico puede desempeñar un papel en la neurodegeneración
( Figura ). Estos hallazgos apuntan a posibles nuevos tratamientos para las enfermedades
neurodegenerativas.
Se ha observado una interrupción del reloj circadiano en la esquizofrenia y en muchos otros trastornos
psiquiátricos. Probablemente el más destacado y mejor entendido mecánicamente es el vínculo
circadiano con los trastornos del estado de ánimo, como el trastorno afectivo estacional. Estos trastornos
se acompañan de una amplitud reducida o una fase alterada en una amplia gama de ritmos, incluidos los
ritmos de sueño y vigilia, la presión arterial, los ritmos hormonales (cortisol y melatonina) y el ritmo de
horas de la expresión génica del reloj circadiano. La teoría del zeitgeber social (señal ambiental), descrita
originalmente en relación con el trastorno bipolar, plantea la hipótesis de que la interrupción en el tiempo
de las rutinas sociales diarias (como resultado del desfase horario o el trabajo por turnos, por ejemplo)
puede exacerbar la depresión bipolar y otros trastornos del estado de ánimo. Sorprendentemente, la
p p p y p ,
e cacia de las terapias para los trastornos del estado de ánimo se correlaciona con su capacidad para alterar
los ritmos circadianos. De hecho, el antidepresivo agomelatina se dirige directamente al sistema
circadiano, actuando como un agonista-antagonista mixto: un agonista del receptor de melatonina y un
antagonista del receptor de -hidroxitriptamina C ( -HT C ). Los estudios genéticos humanos,
incluidos los estudios de asociación de todo el genoma, han identi cado variantes del gen del reloj
circadiano que contribuyen sustancialmente al riesgo de trastornos del estado de ánimo.
La exposición a la luz ha sido reconocida durante mucho tiempo como un factor en los trastornos afectivos,
además de su asociación con la manía. Las personas que tienen depresión durante los cortos días de
invierno y síntomas maníacos durante los largos días de verano tienen un trastorno en un extremo del
espectro de alteraciones del estado de ánimo sensibles a la luz. A nivel epidemiológico, la incidencia de
depresión y manía también se corresponde con los extremos regionales de latitud. Los trastornos
estacionales del comportamiento pueden ser susceptibles de tratamiento con luz azul, que activa las células
de melanopsina de la retina, estimulando así directamente las regiones que regulan el estado de ánimo
independientemente de la actividad neuronal del marcapasos central.
Los mecanismos por los cuales la exposición a la luz y los relojes endógenos modulan el estado de ánimo
son multifactoriales y no se comprenden completamente. Los estudios en modelos animales han revelado
vías moleculares, celulares y siológicas especí cas (p. Ej., Neurotransmisión monoaminérgica y el eje
hipotalámico-pituitario-adrenal) que pueden vincular el reloj circadiano con la regulación del estado de
ánimo, además de las vías metabólicas e inmunes (Figs. Figura y Figura ). Los genes del reloj circadiano
regulan directamente la tirosina hidroxilasa y la monoamino oxidasa A, enzimas que limitan la velocidad
que producen y degradan la dopamina, respectivamente. Dado el papel destacado de la dopamina en la
esquizofrenia, así como en una serie de otros trastornos psiquiátricos, los mecanismos de regulación del
reloj pueden ser susceptibles a nuevos tratamientos.
CÁNCER
Los estudios epidemiológicos y experimentales proporcionan evidencia de que el cáncer está asociado con
el trabajo por turnos y la alteración circadiana. Los hallazgos emblemáticos del Nurses 'Health Study
indicaron un mayor riesgo de cáncer de mama en asociación con el trabajo en el turno de noche, además de
evidencia de un mayor riesgo de enfermedad colorrectal. Estudios más recientes han implicado la
exposición a la luz durante la noche en el riesgo de melanoma. A nivel celular, la desincronía en el control
circadiano de la replicación, transcripción y metabolismo celular del ADN puede contribuir al cáncer. Por
ejemplo, en ratones, el efecto dañino de la luz solar sobre la epidermis es mayor por la mañana, cuando la
reparación por escisión del ADN está en su punto más bajo. Las proteínas del período circadiano forman
complejos con los criptocromos y se han implicado como reguladores del ciclo celular y del supresor de
tumores p , que es importante en el cáncer de pulmón. Además, se ha demostrado que la interacción
entre el factor de transcripción de bHLH oncogénico MYC y CLOCK corregula los genes glucolíticos,
posiblemente facilitando la progresión del cáncer en cánceres impulsados por MYC como el
neuroblastoma. La intercomunicación entre CLOCK – BMAL y HIF- α representa un nodo adicional
para la corregulación de las vías circadianas y metabólicas que pueden estar involucradas en los cánceres
para la corregulación de las vías circadianas y metabólicas que pueden estar involucradas en los cánceres
dependientes de HIF. Además de la conexión entre la alteración circadiana y el inicio del cáncer, la
interferencia con los ritmos puede contribuir a la respuesta al daño del ADN y otros aspectos de la
progresión del cáncer. Por ejemplo, una salida importante del reloj implica el control rítmico de las
enzimas involucradas en la biosíntesis de NAD + , un cofactor de la vía de reparación del ADN que involucra
a las enzimas poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) y sirtuin desacetilasas. Además, CRY y CRY inhiben
los receptores nucleares implicados en el cáncer endocrino, como el receptor de andrógenos, lo que apunta
a posibles dianas terapéuticas en el cáncer de próstata.
I N F E C C I Ó N , I N F L A M A C I Ó N Y E N F E R M E D A D C A R D I O VA S C U L A R
La comprensión de las acciones moleculares del reloj circadiano proporciona información sobre los
patrones rítmicos de las enfermedades in amatorias. Las respuestas a los patógenos muestran una
variación circadiana en las células circulantes del sistema inmunológico innato. Los ritmos del sistema
nervioso simpático también generan una variación rítmica en la respuesta de las endotoxinas. Dentro de la
epidermis, los mastocitos muestran una variación circadiana en las reacciones ana lácticas cutáneas
mediadas por IgE. La expresión del reloj en las células epiteliales pulmonares genera una variación rítmica
en la infección por Streptococcus pneumoniae . La enfermedad in amatoria intestinal tiene variación rítmica
que puede estar relacionado con el control circadiano del represor canónica NFIL involucrado en el tipo de
regulación de células T ayudante. En pacientes con artritis reumatoide, los síntomas articulares de la
mañana se han atribuido a la acumulación de citocinas in amatorias durante la noche anterior. Los
estudios experimentales en ratones indican que las alteraciones en la función del reloj pueden provocar
in amación dentro de las células mesenquimales que recubren la articulación.
A nivel molecular, el factor nuclear κB, un mediador central de la actividad de las células inmunitarias,
inhibe el represor de reloj PER . La interdependencia de las vías circadianas e in amatorias indica que los
dos procesos pueden estar conectados homeostáticamente. , Por ejemplo, REV-ERBα, un componente
central del reloj molecular, reprime la producción de citocinas proin amatorias en los macrófagos.
Además, el control circadiano directo de la señalización de glucocorticoides puede apuntar a nuevas
terapias para la enfermedad in amatoria ( Figura ).
Los procesos cardiovasculares y trombóticos tienen un componente in amatorio y están in uenciados por
factores circadianos adicionales tanto a nivel tisular como sistémico. La evidencia epidemiológica muestra
un pico temporal en el infarto de miocardio y la rotura aórtica en la mañana y cuando los relojes cambian
con el horario de verano. - Los ritmos siológicos subyacentes a los eventos cardiovasculares matutinos
incluyen la activación plaquetaria, la producción de óxido nítrico y tromboxano en las células endoteliales,
la producción del inhibidor del activador protrombótico del plasminógeno y un aumento en los
niveles de catecolaminas. La conducción eléctrica intrínseca y las anomalías arritmogénicas también
alcanzan su punto máximo durante las primeras horas del día. , La evidencia reciente sugiere que el
riesgo de lesión por isquemia-reperfusión con el bypass cardiopulmonar puede ser mayor en las primeras
horas de la mañana. La disminución anormal de la presión arterial durante la noche es un signo
pronóstico de riesgo cardiovascular que es independiente de la presión arterial durante el día. La
prevención y el tratamiento mejorados de la hipertensión se pueden lograr mediante una aplicación más
generalizada de la monitorización circadiana.
Además de los efectos vasculares de la alteración del control rítmico, la desregulación de la función del
reloj en el tejido adiposo, el hígado y los músculos puede promover de forma secundaria trastornos
cardiometabólicos. En el músculo, la función del reloj regula la captación de glucosa y la capacidad de
ejercicio, factores que pueden in uir en el riesgo cardiovascular a largo plazo. Muchas enzimas que limitan
la velocidad del metabolismo del colesterol y los ácidos biliares en el hígado tienen patrones diurnos, y la
desalineación de estos ciclos endógenos con el consumo de alimentos puede contribuir a la dislipidemia.
Además, la desalineación de la alimentación con los ciclos circadianos que modulan la sensibilidad a la
insulina adiposa, el almacenamiento de nutrientes, la in amación y la termogénesis pueden contribuir a
las complicaciones metabólicas de la obesidad, como se analiza a continuación.
I N T E R R U P C I Ó N D E L A H O M E O S TA S I S D E L A G L U C O S A Y A L I M E N TA C I Ó N C O N R E S T R I C C I Ó N D E T I E M P O
La intolerancia a la glucosa representa un efecto sistémico importante de la alteración circadiana en
estudios clínicos y epidemiológicos. La tolerancia a la glucosa es menor por la noche en personas sanas,
y en pacientes con diabetes, el "fenómeno del amanecer" (es decir, niveles altos de glucosa por la mañana)
re eja la producción sostenida de glucosa en el hígado y la reducción de la absorción de glucosa
relacionada con la hormona del crecimiento, cortisol y adrenérgicos. estimulación durante el sueño.
La liberación de insulina por las células beta pancreáticas requiere la expresión de genes reloj dentro de las
células de los islotes sensibles a la glucosa. Los factores de transcripción del reloj regulan los genes
implicados en la secreción de insulina y generan la máxima capacidad secretora para coincidir con la
vigilia. Por el contrario, el control circadiano de la producción de glucagón por las células alfa puede ser
importante para el mantenimiento de niveles constantes de glucosa durante el sueño. El sistema
nervioso autónomo puede arrastrar los relojes de las células alfa y beta locales al ciclo luz-oscuridad,
además de la señalización por la hormona melatonina asociada al sueño. En los seres humanos, las
variantes del receptor de melatonina B están asociadas con los niveles de glucosa, aunque no está claro si
la melatonina actúa en el cerebro o en el islote para controlar la glucosa. Los niveles de melatonina
aumentan por la noche y pueden aumentar la liberación de insulina mediada por incretinas al día siguiente.
El sistema de reloj es fundamental para la producción de glucosa hepática, la eliminación de glucosa del
músculo esquelético y la termogénesis, procesos integrados que dirigen los ciclos de almacenamiento y uso
de glucosa como energía.
La interrupción del horario de las comidas en animales y seres humanos, ya sea genéticamente o
simplemente al proporcionar una dieta alta en grasas, , conduce a una tolerancia de ciente a la glucosa
y al aumento de peso, mientras que la alimentación con restricción de tiempo mejora los trastornos
metabólicos relacionados con la obesidad inducida por la dieta. Restringir la alimentación a períodos
limitados no solo brinda protección contra la obesidad, sino que también reproduce el per l metabólico
que se encuentra con la restricción calórica, lo que aumenta la posibilidad de que el tiempo de
alimentación, como una dieta hipocalórica, pueda promover un envejecimiento saludable. En el entorno
hospitalario, la rutina circadiana normal se altera con frecuencia. Por ejemplo, el ciclo de luz-oscuridad se
puede interrumpir y se pueden proporcionar complementos nutricionales sin alinear la entrega de
nutrientes con los ciclos circadianos endógenos que normalmente se incorporan a la luz; estos factores
contribuyen potencialmente a la in amación y la resistencia a la insulina.
Diagnóstico de la interrupción del reloj

A pesar de nuestro conocimiento del efecto de gran alcance del reloj circadiano en las enfermedades
humanas, una barrera importante para aprovechar este conocimiento en la medicina clínica es la di cultad
de detectar y diagnosticar la alteración circadiana. El método estándar es analizar el inicio cronometrado
de los niveles de melatonina plasmática. Sin embargo, esto requiere un muestreo en serie y, por lo general,
debe ocurrir por la noche y con poca luz, lo que impide la recolección de muestras durante una visita típica
al consultorio. Los ensayos "ómicos" de sangre periférica se han combinado con herramientas
computacionales para identi car rmas del tiempo circadiano, que pueden proporcionar una evaluación
precisa de la fase circadiana, incluso a partir de una sola muestra. , Estos estudios podrían abrir la puerta
a evaluaciones clínicas de rutina de los fenotipos circadianos que pueden ser útiles para predecir las
respuestas a los fármacos, así como para el diagnóstico y pronóstico de enfermedades ( Figura ). Un
ejemplo es el rango de variables circadianas involucradas en la regulación de la presión arterial, que pueden
re ejar diferencias cronotípicas entre personas.
La detección de alteraciones de nidas en los ritmos siológicos es prometedora para identi car a las
personas con mayor riesgo de enfermedad, así como a las que tienen más probabilidades de bene ciarse de
la terapéutica basada en el ritmo circadiano. Muchas dianas farmacológicas son el producto de ARN
intrínsecamente dependientes del tiempo, incluidos los involucrados en tratamientos para inducir el sueño
o la vigilia y los relacionados con la producción rítmica de hormonas como los glucocorticoides. Por
ejemplo, el criptocromo represor de reloj modula rítmicamente la actividad de los receptores nucleares
implicados en enfermedades neuroendocrinas, incluido el cáncer de próstata.
Adaptación del tratamiento a los ritmos circadianos

Más allá del papel siopatológico potencial de las vías circadianas, la evidencia emergente indica que la
sincronización de la administración del fármaco con los ritmos siológicos endógenos puede usarse para
optimizar la e cacia del tratamiento. Por ejemplo, ajustar la administración de oxaliplatino, un derivado de
cis-platino, a la hora del día reduce los efectos secundarios fuera del objetivo en pacientes con cáncer
colorrectal. La evidencia más reciente ha revelado una variación diurna signi cativa en el metabolismo de
un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor de molécula pequeña, lo que sugiere que la consideración
del tiempo de reloj endógeno puede mejorar la e cacia de este y quizás otros agentes quimioterapéuticos.
La expresión rítmica de enzimas mitocondriales centrales en el hígado que son importantes en la
i i b li d f li l bl d i i l f i i dif
activación o catabolismo de fármacos liposolubles puede in uir en la farmacocinética en diferentes
momentos del día. Alternativamente, los objetivos de los fármacos en sí mismos pueden alcanzar un pico
en diferentes momentos. Un ejemplo es la enzima que limita la velocidad de la biosíntesis del colesterol, la
-hidroxi- -metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que alcanza su punto máximo durante la
noche en los seres humanos. Esta observación llevó a la recomendación de administrar estatinas de acción
corta por la noche. Muchos agentes con una vida media menor de horas son más efectivos cuando el
parto se ajusta al tiempo circadiano intrínseco.
Futuros retos
El descubrimiento del reloj circadiano estableció por primera vez una base genética para el
comportamiento, y desde entonces nuestra comprensión de los ritmos circadianos se ha expandido para
proporcionar conocimientos moleculares sobre la siología y la enfermedad. Sin embargo, el desafío sigue
siendo traducir estos conocimientos sobre el papel de los relojes circadianos en células y tejidos en la
práctica de la medicina clínica. La explotación del conocimiento del reloj molecular en un contexto
especí co de una enfermedad puede conducir algún día a diagnósticos "temporales" más precisos y ayudar
en múltiples niveles de gestión. La investigación de los mecanismos centrales puede proporcionar terapias
para restablecer o ampli car las señales circadianas. Se puede aprovechar una comprensión mecanicista
del vínculo entre el reloj molecular y la enfermedad para identi car el momento adecuado de las terapias,
así como nuevos objetivos de tratamiento ( Figura ). Anticipamos que a medida que se revelen estos
vínculos moleculares, se desarrollarán y aplicarán nuevas intervenciones en la amplia franja de sistemas
afectados por el reloj circadiano. Sólo el tiempo dirá.
Financiamiento y divulgaciones
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo de este
artículo en NEJM.org.
Agradecemos a Grant Barish, Lisa Beutler, Jonathan Cedernaes y John Hogenesch por la discusión crítica y a Billie
Marcheva por su ayuda con las versiones anteriores de las guras.
a liaciones de autor
Del Departamento de Neurobiología, Northwestern University, Evanston (RA), y del Departamento de Medicina,
División de Endocrinología, Metabolismo y Medicina Molecular, Feinberg School of Medicine, Northwestern
University, Chicago (JB), ambos en Illinois.
Dirija las solicitudes de reimpresión al Dr. Bass en el Departamento de Medicina, Northwestern University, E.
Superior St., Lurie - , Chicago, IL , o en j-bass@northwestern.edu .
Material suplementario
Apéndice complementario PDF KB
Formularios de divulgación PDF KB
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