Bioquímica Médica (4a. Ed.) - (28 Lípidos Complejos)

CAPÍTULO
Lípidos complejos
28 Alan D. Elbein† y Koichi Honke
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE SÍNTESIS Y RECAMBIO

DE LOS GLICEROFOSFOLÍPIDOS
Tras leer este capítulo, el lector debe ser capaz de:
! Describir cómo se sintetizan los diversos fosfolípidos Síntesis de los glicerofosfolípidos

que contienen glicerol y cómo se interconvierten.
! Describir los múltiples papeles de los nucleótidos de Hay numerosas especies de glicerofosfolípidos con una compo-
citidina en la activación de intermediarios en la síntesis sición diferente de los grupos de cabeza polar y los grupos acilo
de fosfolípidos.
hidrofóbicos (v. cap. 3). Con respecto a los grupos acilo, los ácidos
! Describir los diversos tipos de esfingolípidos y glucolípidos
grasos saturados suelen estar esterificados en la posición sn-1,
que existen en las células de los mamíferos y sus funciones.
mientras que los ácidos grasos insaturados están esterificados en la
! Explicar la etiología de las enfermedades de almacenamiento
posición sn-2. La biosíntesis de los glicerofosfolípidos comienza en
lisosomal, su patología y la justificación del tratamiento
enzimático sustitutivo para tratar estas enfermedades.
primer lugar por la vía de novo, y posteriormente los ácidos grasos
unidos originalmente en la vía de novo son sustituidos por otros
nuevos en la vía de remodelación, a través de la cual se genera la
diversidad y la asimetría de los grupos acilo.
INTRODUCCIÓN Vía de novo
El grupo de los lípidos complejos abarca a los glicerofosfolípidos, Los fosfolípidos están en un estado constante de síntesis,
tratados en el capítulo 3, y los esfingolípidos. Estas moléculas se recambio y remodelación
encuentran principalmente en dos localizaciones: incrustadas La vía de novo comienza con reacciones secuenciales, en las que
en las membranas biológicas o en las lipoproteínas circulan- el glicerol-3-P es acilado por transferencia de dos ácidos grasos
tes. Los esfingolípidos se encuentran de manera casi exclusiva de cadena larga en forma de acil-CoA para producir ácido fos-
en las membranas celulares y principalmente en la membra- fatídico (PA), a través del intermediario, ácido lisofosfatídico
na plasmática. Contienen una amplia gama de estructuras (v. fig. 28.1). El ácido fosfatídico es seguidamente desfosforilado a
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carbohidratadas dispuestas hacia el medio exterior y, como diacilglicerol (DAG) por una fosfatasa citosólica específica. Otra
las glucoproteínas, tienen funciones de reconocimiento. Una alternativa es que el PA reaccione con el trifosfato de citidina (CTP)
diferencia fundamental entre estas dos clases de lípidos es que para dar lugar a ácido fosfatídico activado, la citidina fosfato
los glicerofosfolípidos son saponificables (excepto los plasmaló- (CDP)-DAG. El ácido fosfatídico y el DAG son intermediarios comunes
genos), mientras que los esfingolípidos carecen de uniones en la síntesis de triglicéridos (triacilgliceroles) y fosfolípidos. Todas
éster lábiles frente a los álcalis. Así, resultaba práctico aislar las células animales, salvo los eritrocitos, son capaces de sinteti-
los esfingolípidos de los tejidos mediante saponificación y luego zar fosfolípidos de novo, mientras que la síntesis de triglicéridos
extraer los lípidos restantes con un disolvente orgánico. Sin se produce principalmente en el hígado, el tejido adiposo y las
embargo, una vez aislados, la caracterización de la estructura células intestinales. El material de inicio, el glicerol-3-fosfato,
glucano de los esfingolípidos era técnicamente compleja. Por se forma en la mayoría de los tejidos mediante la reducción del
ello, estas moléculas fueron durante largo tiempo mal conocidas intermediario glucolítico dihidroxiacetona fosfato (DHAP). En
y misteriosas, de ahí el nombre de esfingolípidos (parecidos a el hígado, el riñón y el intestino, el glicerol-3-P también puede
una esfinge). formarse directamente a través de la fosforilación del glicerol por
En este capítulo se comentan la estructura, la biosíntesis y la una cinasa específica. El DHAP también puede acilarse al añadir
función de las dos principales clases de lípidos polares: glicerofos- un ácido graso al grupo 1-hidroxilo; este intermediario se reduce
folípidos y esfingolípidos. Como preparación para este capítulo a continuación y se acila a PA.
puede ser de ayuda revisar la estructura de los fosfolípidos en el La biosíntesis del fosfolípido principal, la fosfatidilcolina (PC,
capítulo 3. conocida también como lecitina), a partir de DAG requiere la
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Baynes, John W., and Marek H. Dominiczak. Bioquímica médica (4a. ed.), Elsevier Health Sciences Spain - T, 2015. ProQuest Ebook Central,
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370 CAPÍTULO 28 Lípidos complejos
Fig. 28.2 Formación de fosfatidilcolina por la vía CDP-colina.

Esta vía es una extensión de la parte inferior izquierda de la figura 28.1.
Cit, citosina; CDP, citidina difosfato; CMP, citidina monofosfato;
CTP, citidina trifosfato; DAG, diacilglicerol; Rib, ribosa.
Fig. 28.1 Vía metabólica de novo para la síntesis de glicero-

fosfolípidos. CDP, citidina difosfato; CDP-DAG, CDP-diacilglicerol;
CTP, citidina trifosfato; CoA, coenzima A; DHAP, dihidroxiacetona daria, que es un suplemento necesario a la vía de CDP-colina an-
fosfato; Pi, fósforo inorgánico; PPi, pirofosfato inorgánico. terior en el hígado en casos de inanición, también puede formarse
fosfatidilcolina por metilación de la fosfatidiletanolamina con
el donador de metilo S-adenosilmetionina (SAM) (figs. 28.3
activación de colina a CDP-colina. En esta serie de reacciones, y 28.4). La vía de la metilación supone la transferencia secuencial
mostradas en la figura 28.2, el «grupo de cabeza» de la colina se de tres grupos metilo activados a partir de tres moléculas de SAM.
convierte en fosfocolina y posteriormente se activa hasta CDP- La fosfatidiletanolamina usada en esta vía es aportada por la fos-
colina mediante una reacción catalizada por una pirofosforilasa. fatidilserina mediante una descarboxilasa mitocondrial específica
El enlace pirofosfato se escinde y la fosfocolina (fosfato de colina) es (fig. 28.3).
transferida al DAG para formar lecitina. Esta reacción es análoga La fosfatidilserina y otros fosfolípidos con un grupo de cabeza
a la transferencia de GlcNAc-6-P al dolicol o al núcleo rico en alcohol, como el fosfatidilglicerol (PG) y el fosfatidilinositol,
manosa de las enzimas lisosomales, de modo que tanto el azúcar son sintetizados por una vía alternativa. En este caso se acti-
como un fosfato son transferidos desde el derivado nucleotídico. va el ácido fosfatídico mediante CTP, produciendo CDP-DAG
La fosfatidiletanolamina (PE) se forma por una vía similar que (v. fig. 28.5). A continuación, se transfiere el grupo del ácido
emplea trifosfato de citidina (CTP) y la fosfoetanolamina, para fosfatídico a la serina libre, al glicerol libre o al inositol, para
formar CDP-etanolamina. Tanto la fosfatidilcolina como la fos- formar fosfatidilserina, fosfatidilglicerol o fosfatidilinositol, res-
fatidiletanolamina pueden reaccionar con serina libre mediante pectivamente. También puede añadirse un segundo ácido fos-
una reacción de intercambio para formar fosfatidilserina (PS) y la fatídico al fosfatidilglicerol para formar 1,3-difosfatidilglicerol
base libre, colina o etanolamina (fig. 28.3). (DPG). Este lípido, conocido como cardiolipina, se encuen-
Se necesitan grandes cantidades de PC en el hígado para la tra de manera casi exclusiva en la membrana mitocondrial
biosíntesis de lipoproteínas y bilis en el hígado. En una vía secun- interna. Representa alrededor del 20% de los fosfolípidos en
CAPÍTULO 28 Lípidos complejos 371
Fig. 28.3 Vías de interconversión de fosfolípidos por intercambio

de los grupos de cabeza, por metilación o por descarboxilación.
CDP, citidina difosfato; CTP, citidina trifosfato; DAG, diacilglicerol;
E, etanolamina; PC, fosfatidilcolina; PE, fosfatidiletanolamina;
PS, fosfatidilserina; SAM, S-adenosilmetionina. Fig. 28.5 Formación de fosfatidilglicerol por activación del ácido
fosfatídico para formar CDP-DAG y transferencia de DAG a glice-
rol. Esta vía es una extensión del lado inferior derecho de la figura 28.1.
CMP, citidina monofosfato; CTP, citidina trifosfato.
bles en el tejido nervioso y muscular. En el corazón representan

alrededor del 50% del total de fosfolípidos. La biosíntesis de los
plasmalógenos se inicia desde la DHAP. Ésta es acilada inicialmente
en C-1 y luego el grupo acilo se intercambia con un alcohol lipídico
para formar el éter lipídico. Seguidamente, éste es desaturado,

conduciendo finalmente a la formación de 1-alqueniléter-2-acilo-
fosfolípido. La función de los plasmalógenos, en comparación con
los diacilfosfolípidos, no está clara, pero existe alguna evidencia de
que son más resistentes a la lesión oxidativa, lo que puede propor-
cionar protección frente a la misma en tejidos con metabolismo
aerobio activo (v. cap. 37).
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Vía de remodelación
Fig. 28.4 Estructuras de los donadores de metilo y sulfato
que intervienen en la síntesis de los lípidos de membrana. Los grupos acilo de los glicerofosfolípidos son sumamente di-
PA P S , 3 ’ - f o s f o a d e n o s i n a - 5 ’ - f o s f o s u l f a t o ( s u l f a t o a c t i v o ) ; versos y se distribuyen de manera asimétrica entre las posicio-
SAM, S-adenosilmetionina. nes sn-1 y sn-2 del glicerol; los ácidos grasos poliinsaturados,
como araquidonato, se encuentran predominantemente en la
las mitocondrias cardíacas y se requiere para una actividad posición sn-2. La composición de los grupos acilo grasos en los
eficaz de los complejos de transporte electrónico III y IV y de la fosfolípidos también varía en los diferentes tejidos y membranas,
ATP:ADP translocasa. y en función de la naturaleza del grupo de cabeza: colina, eta-
Los plasmalógenos representan la segunda clase principal de nolamina, serina, inositol o glicerol. La diversidad y la asimetría
lípidos mitocondriales y se encuentran en cantidades considera- de los fosfolípidos no se explican por la vía de novo, ya que el
CONCEPTOS CLÍNICOS CONCEPTOS AVANZADOS

FUNCIÓN SURFACTANTE ANCLAJES DE MEMBRANA
DE LOS FOSFOLÍPIDOS: DE GLUCOSILFOSFATIDILINOSITOL
SÍNDROME DE DIFICULTAD
El fosfatidilinositol es un componente integral de la estructura del
RESPIRATORIA AGUDA
glucosilfosfatidilinositol (GPI) que ancla varias proteínas a la mem-
El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es responsable brana plasmática (fig. 28.7). A diferencia de otros fosfolípidos de
del 15-20% de la mortalidad neonatal en los países occidentales. membrana, incluida la mayor parte del fosfatidilinositol de la mem-
La enfermedad afecta de manera exclusiva a los lactantes prema- brana, el GPI tiene una cadena de glucano que contiene glucosamina
turos y su incidencia se relaciona directamente con el grado de y manosa unida al inositol. La etanolamina conecta el glucano GPI
prematuridad. al extremo carboxi-terminal de la proteína. Muchas de las proteínas
de membrana en las células eucariotas se encuentran ancladas por
Comentario. Los pulmones inmaduros no tienen suficientes cé- una estructura GPI, incluyendo la fosfatasa alcalina y la acetilcolines-
lulas epiteliales de tipo II para sintetizar la suficiente cantidad del terasa, que tienen funciones importantes en la mineralización ósea y
fosfolípido dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC). Este fosfolípido la transmisión nerviosa, respectivamente. A diferencia de las proteínas
constituye más del 80% de los fosfolípidos de la capa lipídica ex- de membrana integrales o periféricas, las proteínas ancladas a GPI
tracelular que reviste los alvéolos de los pulmones normales. La pueden ser liberadas de la superficie celular por la fosfolipasa C como
DPPC reduce la tensión superficial de la capa acuosa superficial respuesta a procesos reguladores.
de los pulmones, facilitando la abertura de los alvéolos durante
la inspiración. La falta de surfactante provoca el colapso de los
pulmones durante la fase espiratoria de la respiración, causando un
SDRA. La madurez del pulmón fetal puede determinarse midiendo
el cociente lecitina/esfingomielina en el líquido amniótico. En caso
de problemas potenciales, se puede tratar a la gestante con un
glucocorticoide para acelerar la maduración del pulmón fetal. El
SDRA también se observa en adultos en los que las células epiteliales
de tipo II han sido destruidas por el uso de inmunosupresores o de
ciertos antineoplásicos.
ácido fosfatídico y el DAG son precursores comunes tanto de los

triglicéridos como de los fosfolípidos. La redistribución de los
ácidos grasos en los fosfolípidos se consigue mediante vías de
remodelación a través de la acción concertada de la fosfolipa-
sa A2 (PLA2) y las lisofosfolípido aciltransferasas (LPLAT), que Fig. 28.6 Lugares de acción de las fosfolipasas en la fosfati-
eliminan, sustituyen y redistribuyen los ácidos grasos en los dilcolina. PLA 1, PLA 2, PLC, PLD son las fosfolipasas A1, A 2, C y D,
fosfolípidos. Las enzimas LPLAT no se han descubierto hasta el respectivamente.
último decenio, y desempeñan un papel crucial en la incorpo-

ración y reincorporación de los ácidos grasos poliinsaturados
en los fosfolípidos.
ESFINGOLÍPIDOS
Recambio de los fosfolípidos Estructura y biosíntesis de esfingosina
Los fosfolípidos están en un estado de recambio continuo en la Los esfingolípidos son un grupo complejo de lípidos polares
mayoría de las membranas como consecuencia del daño oxida- anfipáticos. Están construidos sobre una estructura central del
tivo, durante la inflamación y mediante la activación de fosfoli- aminoalcohol de cadena larga (esfingosina) que se forma por des-
pasas, en particular en respuesta a estímulos hormonales. Como carboxilación oxidativa y condensación de palmitato con serina.
se muestra en la figura 28.6, hay una serie de fosfolipasas que En todos los esfingolípidos, el ácido graso de cadena larga se une
actúan en uniones específicas en la estructura fosfolipídica. La al grupo amino de la esfingosina con un enlace amida (fig. 28.8).
fosfolipasa A2 (PLA2) y la fosfolipasa C (PLC) son particularmente Debido a la estabilidad alcalina de las amidas, en comparación con
activas durante la respuesta inflamatoria y en la transducción de la de los ésteres, los esfingolípidos no son saponificables, lo que
señales. La fosfolipasa B (no se muestra) es una lisofosfolipasa que facilita su separación de los glicerofosfolípidos, lábiles a los álcalis.
elimina el segundo grupo acilo después de la acción de la PLA1 La síntesis de la base esfingosina de los esfingolípidos supone la
o de la PLA2. Los lisofosfolípidos pueden degradarse o reciclarse condensación del palmitoil-CoA con la serina, en la que el carbono-1
(reacilarse). de la serina se pierde como dióxido de carbono. El producto de esta
CONCEPTOS AVANZADOS
ANTÍGENOS VARIABLES
DE SUPERFICIE DEL TRIPANOSOMA
El parásito tripanosoma que causa la enfermedad del sueño (Trypa-
nosoma brucei) posee una proteína denominada antígeno de super-
ficie variable que se une a la superficie celular mediante un ancla-
je GPI. Este antígeno de superficie variable estimula la formación de
anticuerpos específicos por parte del huésped y estos anticuerpos
pueden atacar y matar al parásito. Sin embargo, algunos de los
parásitos evaden la vigilancia del sistema inmunitario esparciendo
este antígeno, como si desplegasen una cubierta.
Comentario. Los tripanosomas y otros patógenos pueden liberar

sus antígenos de superficie porque tienen una enzima, la fosfolipa-
sa C, que escinde el anclaje de GPI en el enlace fosfato-diacilglicerol,
liberando el componente proteína-glucano al líquido externo. Las
células supervivientes rápidamente crean una nueva cubierta con
una estructura antigénica diferente que no será reconocida por
el anticuerpo. Esta nueva cubierta origina la formación de nuevos
anticuerpos específicos, pero el parásito puede volver a desprenderlo,
y así una y otra vez, en una secuencia aleatoria para evadir el sistema
inmunitario del huésped.
Fig. 28.7 Estructura del anclaje de glucosilfosfatidilinositol (GPI)

y su fijación a proteínas. Gal, galactosa; GlcN, glucosamina;
Man, manosa; PLC, fosfolipasa C.
CONCEPTOS CLÍNICOS
DEFECTOS EN EL ANCLAJE GPI
EN CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS:
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA
NOCTURNA
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es un trastorno he-
matológico complejo caracterizado por anemia hemolítica, trombosis
venosa en lugares infrecuentes y hematopoyesis deficiente. El diag-
nóstico de la enfermedad se basa en la sensibilidad inhabitual de los
hematíes a la acción hemolítica del complemento (cap. 38), porque
los hematíes de los pacientes con HPN carecen de diversas proteínas
que intervienen en la regulación de la activación del complemento

en la superficie celular.
Comentario. Una de estas proteínas de la superficie celular es el

factor acelerante de la degradación, una proteína anclada al GPI que
Fig. 28.8 Estructuras de esfingosina y esfingomielina.
inactiva un complejo hemolítico formado durante la activación del
complemento; en su ausencia aumenta la hemólisis. La HPN es una
reacción se convierte a lo largo de varios pasos en esfingosina, que enfermedad genética adquirida debida a una mutación de las células
luego es N-acilada para formar ceramida (N-acilesfingosina). La pluripotenciales hematopoyéticas. Una de estas mutaciones es un
defecto en la GlcNAc transferasa que añade N-acetilglucosamina a la
ceramida (v. fig. 28.9) es el precursor y el armazón estructural tanto
fracción inositol del fosfatidilinositol, el primer paso en la formación
de la esfingomielina como de los glucoesfingolípidos.
de anclajes GPI (v. fig. 28.7).
Esfingomielina
mitocondrias. Representa el 5-20% de los fosfolípidos totales en
La esfingomielina es el único esfingolípido que contiene la mayoría de los tipos celulares y se localiza principalmente en la
fosfato y es el fosfolípido principal en las vainas membrana plasmática. El grupo fosfocolina de la esfingomielina es
de mielina de los nervios transferido al grupo hidroxilo terminal de la esfingosina mediante
La esfingomielina (fig. 28.8) se encuentra en las membranas plas- una reacción de transesterificación con fosfatidilcolina. La compo-
máticas, los orgánulos subcelulares, el retículo endoplásmico y las sición en ácidos grasos varía, pero son habituales los ácidos grasos
de cadena larga, como los ácidos lignocérico (24:0), cerebrónico ácido siálico (ácido N-acetilneuramínico, NeuAc) se denominan
(2-hidroxilignocérico) y nervónico (24:1). gangliósidos.
Glucolípidos Estructura y nomenclatura

de los gangliósidos
Los esfingolípidos que contienen azúcares unidos por medio de
enlaces covalentes se conocen como glucoesfingolípidos o glucolí- Los gangliósidos son glucoesfingolípidos que contienen
pidos. Igual que en los glucoconjugados, en general, la estructura ácido siálico (N-acetilneuramínico)
de las cadenas de oligosacáridos es muy variable. Además, la dis- El término «gangliósido» se aplica a los glucolípidos que fueron
tribución de glucosiltransferasas y del contenido en glucoesfingo- identificados originalmente en elevadas concentraciones en las
lípidos de las células varía durante el desarrollo y como respuesta células ganglionares del sistema nervioso central. En general,
a procesos reguladores. más del 50% del ácido siálico de estas células está presente en
Los glucolípidos pueden clasificarse en 3 grupos: glucolípidos los gangliósidos. Los gangliósidos se encuentran también en la
neutros, sulfátidos y gangliósidos. En todos estos compuestos, superficie de las membranas de las células de la mayoría de los
el grupo de cabeza polar, que comprende los azúcares, está uni- tejidos extraneurales, pero en estos tejidos suponen menos del
do a la ceramida por un enlace glucosídico en el grupo hidroxilo 10% del total del ácido siálico.
terminal de la esfingosina. La figura 28.9 ilustra la estructura La nomenclatura utilizada para identificar los diversos gan-
y la biosíntesis de algunos de los miembros más sencillos del gliósidos se basa en el número de residuos de ácido siálico conte-
grupo. Los glucolípidos neutros contienen sólo azúcares neutros nidos en la molécula y en la secuencia de los hidratos de carbono
y aminoazúcares. La glucosilceramida (GlcCer) y la galactosil- (fig. 28.10). «GM» hace referencia a gangliósido con un único
ceramida (GalCer) son los miembros más pequeños de esta clase (mono) ácido siálico, mientras que GD, GT y GQ indican 2, 3 y 4 re-
de compuestos y sirven como núcleos para la elaboración de siduos de ácido siálico en la molécula, respectivamente. El número
estructuras más complejas. Los sulfátidos se forman al añadir después de GM, por ejemplo GM1, hace referencia a la estructura
sulfato a partir del donador de sulfato, 3‘-fosfoadenosina-5‘- del oligosacárido. Estos números derivan de la movilidad relativa
fosfosulfato (PAPS) (v. fig. 28.4), produciendo, por ejemplo, de los glucolípidos en cromatogramas de capa fina: los gangliósidos
GalCer 3-sulfato. Por último, los glucolípidos que contienen más grandes, GM1, son los que migran más lentamente.
Fig. 28.9 Esquema de las reacciones de transferasas para la elongación de los glucolípidos y la formación de los gangliósidos.
Fig. 28.10 Estructuras generalizadas de los gangliósidos.

Gal, galactosa; GalNAc, N-acetilgalactosamina; Glc, glucosa;
NeuAc, ácido N-acetilneuramínico.
CONCEPTOS CLÍNICOS
CEREBROSIDOSIS
Y GANGLIOSIDOSIS
La enfermedad de Tay-Sachs es una gangliosidosis en la que se
acumula GM2 como resultado de la ausencia de hexosaminida-
sa A (v. fig. 28.11). Las personas con esta enfermedad suelen tener
retraso mental y ceguera, y mueren entre los 2 y los 3 años de edad.
La enfermedad de Fabry es una esfingolipidosis secundaria a de-
ficiencia de !-galactosidasa y acumulación de globotriaosilceramida
(v. tabla 28.1). Los síntomas de la enfermedad de Fabry consisten
en erupción cutánea, insuficiencia renal y dolor en las extremidades
inferiores. Las pacientes con esta enfermedad mejoran con el tras-
plante renal y suelen sobrevivir hasta el inicio o mitad de la vida Fig. 28.11 Vía lisosomal para el recambio (degradación) de gan-
adulta. La mayoría de estas enfermedades del almacenamiento liso- gliósido GM1 en células humanas. En enfermedades de almacena-
somal se presentan en diferentes formas (variantes) y son resultado miento lisosomal pueden faltar varias enzimas, como se indica en la
de diferentes mutaciones en el genoma. Algunas enfermedades tabla 28.1. Gal, galactosa; GalNac, N-acetilgalactosamina; Glc, glucosa;
de almacenamiento lisosomal y algunas variantes son más graves y NeuAc, ácido N-acetilneuramínico.
debilitantes que otras. Aunque las enfermedades de almacenamiento
lisosomal son relativamente infrecuentes, han significado un avance
importante para el conocimiento de la función y la importancia de Tabla 28.1 Algunas enfermedades de almacenamiento lipídico
los lisosomas.
Producto
Comentario. Cuando las células mueren, las biomoléculas, como principal de Enzimas
glucoesfingolípidos y glucoproteínas, son degradadas a sus Enfermedad Síntomas almacenamiento deficitarias
componentes individuales. La figura 28.11presenta la vía de la de- Tay-Sachs Ceguera, retraso Gangliósido GM2 Hexosaminidasa A
gradación de un gangliósido como GM1 en los lisosomas. Algunas mental, muerte
enfermedades lisosomales son consecuencia de la ausencia de una entre el 2.° y el
glucosidasa esencial (v. tabla 28.1). Las esfingolipidosis se caracterizan 3.er año de vida
por la acumulación lisosomal del sustrato de la enzima ausente, que

interfiere en la función lisosomal en el recambio de las biomoléculas. Gaucher Hepatoespleno- Glucocerebrósido "-glucosidasa
megalia, retraso
mental en la
forma infantil
Fabry Exantema Trihexósido !-galactosidasa
ENFERMEDADES cutáneo, de ceramida
DE ALMACENAMIENTO LISOSOMAL insuficiencia
renal, dolor en
SECUNDARIAS A DEFECTOS las extremidades
EN LA DEGRADACIÓN inferiores
DE LOS GLUCOLÍPIDOS Krabbe Hepatoespleno- Galactocerebrósido "-galactosidasa
megalia, retraso
Los oligosacáridos complejos de los glucolípidos se forman, aña- mental
diendo un residuo de azúcar cada vez, en el aparato de Golgi y
CONCEPTOS CLÍNICOS CONCEPTOS CLÍNICOS

ENFERMEDAD DE GAUCHER: ENFERMEDAD DE FABRY
UN MODELO PARA EL TRATAMIENTO (INCIDENCIA, 1 POR 100.000)
SUSTITUTIVO ENZIMÁTICO
En una exploración realizada a un varón de 30 años para el seguro
La enfermedad de Gaucher es una patología del almacenamiento médico se detectó proteinuria. Había sido examinado durante
lisosomal en la que las personas afectadas carecen de la enzima varios años desde alrededor de los 10 años de edad por cefaleas,
"-glucosidasa (conocida también como glucocerebrosidasa). Esta vértigo y dolores fulgurantes en brazos y piernas. No se había
enzima elimina el azúcar final de la ceramida, permitiendo la establecido ningún diagnóstico y el paciente había crecido acos-
posterior degradación de la porción lipídica en los lisosomas. Las tumbrado a estos problemas. El médico exploró cuidadosamente
manifestaciones clínicas son hepatomegalia y neurodegeneración, el periné y el escroto e identificó un pequeño angioqueratoma
pero existen variantes más leves susceptibles de tratamiento sus- rojo sobreelevado.
titutivo enzimático.
Para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher, la "-glu- Comentario. Este varón fue diagnosticado de enfermedad de
cosidasa exógena se consiguió dirigir a los lisosomas de los ma- Fabry; suelen pasar años antes de que el diagnóstico se confirme
crófagos. Para lograrlo, fue necesario producir una enzima sus- mediante la medición de la actividad de la !-galactosidasa A. Los
titutiva recombinante con cadenas con enlaces N-glucosídicos principales depósitos endoteliales de un trihexósido de ceramida
con residuos de manosa terminal. Esto se realizó por escisión de (Gal-!1-4-Gal-"1-4-Glc-"-ceramida; Gb3) aparecen en el riñón
los glucanos de la enzima producida en células de mamíferos con (provocando proteinuria e insuficiencia renal), el corazón y el cere-
una combinación de sialidasa (neuraminidasa), "-galactosidasa y bro (causando infarto de miocardio e ictus) y alrededor de los vasos
"-hexosaminidasa para reducir las cadenas complejas al centro sanguíneos que irrigan los nervios (provocando parestesias doloro-
de manosa. Se ha desarrollado una glucosidasa recombinante sas). Históricamente, la mayoría de los pacientes experimentaban
alternativa en un sistema celular de insectos infectados con bacu- nefropatía terminal, con necesidad de trasplante. Sin embargo, el
lovirus. Ambas enzimas tienen un oligosacárido rico en manosa; tratamiento sustitutivo enzimático recombinante parece eliminar
aunque no contienen residuos Man-6-P, son reconocidas por el el Gb3 depositado y los estudios iniciales sugieren que la función
receptor de la superficie celular del macrófago para oligosacáridos renal se mantiene.
ricos en manosa; las enzimas sufren endocitosis y finalizan en el
compartimento lisosomal, donde hidrolizan la glucosilceramida.
Las enzimas recombinantes se administran por vía intravenosa.
Los buenos resultados de la administración de glucocerebrosidasa
recombinante para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher
han fomentado el desarrollo de otras hidrolasas lisosomales para sangre» no es del todo correcto, porque implica sólo la infusión
el tratamiento de las enfermedades de almacenamiento lisosomal
de hematíes lavados y preservados. Las membranas de los he-
(v. más adelante).
matíes contienen diversos antígenos de grupo sanguíneo, de los
que el sistema ABO es el mejor conocido y el más extensamente
estudiado.
se degradan de la misma manera secuencial, pero en sentido Los antígenos de grupo sanguíneo ABO son hidratos de carbo-
opuesto, por una serie de exoglucosidasas en los lisosomas no complejos presentes como componentes de glucoproteínas o
(fig. 28.11). Los defectos en la degradación secuencial de los glucoesfingolípidos de las membranas de los hematíes (fig. 28.12).
glucolípidos causan diversas enfermedades del almacena- El locus H codifica una fucosiltransferasa, que añade fucosa a un
miento lisosomal, conocidas como esfingolipidosis y gan- residuo de galactosa en una cadena de glucanos. Las personas
gliosidosis (tabla 28.1). Estas enfermedades son de herencia con sangre de tipo A tienen, además de la sustancia H, un gen A
autosómica recesiva. Los heterocigotos son asintomáticos, lo que que codifica una GalNAc transferasa específica que añade GalNAc
indica que una única copia del gen que codifica para la enzima !1,3 al residuo de galactosa de la sustancia H, para formar el an-
funcional resulta suficiente para conseguir un recambio aparen- tígeno de tipo A. Las personas con sangre de tipo B tienen un gen B
temente normal de los glucolípidos. Las esfingolipidosis, como que codifica una galactosil transferasa que añade galactosa !1,3
la enfermedad de células de inclusión (cap. 27), se caracterizan al residuo de galactosa de la sustancia H, para formar el antígeno
por la acumulación de lípidos no digeridos en los cuerpos de de tipo B. Las personas con sangre de tipo AB tienen GalNAc trans-
inclusión en las células. ferasa y Gal transferasa, y sus hematíes contienen una mezcla
de sustancias A y B. Las que tienen sangre de tipo O sólo tienen
sustancia H en las membranas de sus hematíes; no producen
ninguna de estas enzimas. Enzimas como la !-galactosidasa del
ANTÍGENOS DE GRUPO grano de café pueden eliminar la galactosa de los hematíes de tipo B,
SANGUÍNEO ABO un método que se está estudiando para aumentar el aporte de
hematíes de tipo O (donante universal).
La transfusión sanguínea repone la capacidad de la sangre Un individuo puede tener sangre de tipo A, tipo B, tipo AB o
de transportar oxígeno en personas que sufren una pérdida tipo O. Las personas con células de tipo A desarrollan anticuer-
de sangre o anemia (v. cap. 5). El término «transfusión de pos naturales en su plasma que se dirigen contra los hematíes de
CONCEPTOS AVANZADOS
LOS GLUCOLÍPIDOS SON LUGARES
DE UNIÓN PARA LAS BACTERIAS
Y PARA TOXINAS BACTERIANAS
Las bacterias presentan proteínas evolucionadas denominadas
adhesinas que reconocen e interactúan con estructuras carbohi-
dratadas específicas en los glucolípidos, las glucoproteínas e in-
cluso los proteoglucanos. Muchas de las adhesinas bacterianas
son subunidades proteicas de pili, estructuras seudopilosas sobre
Fig. 28.12 Relación entre sustancias H, A y B de los grupos sanguí- la superficie de las bacterias. Los dominios de reconocimiento
neos. El oligosacárido terminal está enlazado a través de otros azú- carbohidratados suelen localizarse en la punta de los pili. La mayoría
cares con las proteínas y los lípidos de la membrana del hematíe. Gal, ga- de las bacterias tienen además diferentes tipos de adhesinas en
lactosa; GalNAc, N-acetilgalactosamina; GlcNAc, N-acetilglucosamina. sus superficies, presentando cada una de ellas diferentes lugares
de reconocimiento de los hidratos de carbono, y estas adhesinas
definen el número de tejidos susceptibles a los que las bacterias
pueden fijarse e incluso llegar a invadir. La unión de cada una de
tipo B y tipo AB (y los aglutinarán), mientras que las que tienen
las diferentes adhesinas presenta una baja afinidad y la unión es
hematíes de tipo B desarrollan anticuerpos contra la sustancia A débil, pero existen muchas copias de una determinada adhesina
y aglutinarán sangre de tipo A y de tipo AB. Las personas con sobre la superficie bacteriana y pueden agruparse, de modo que
sangre de tipo AB no tienen anticuerpos ni A ni B y se llaman la interacción total es polivalente en lugar de monovalente, y las
«receptores universales», porque pueden recibir células de uniones pueden llegar a ser bastante fuertes. La interacción de la
cualquier tipo de sangre. Las personas con sangre de tipo O sólo adhesina con su receptor puede activar la señal de la vía de trans-
tienen sustancia H, ni sustancia A ni B, en los hematíes y son ducción y conducir a acontecimientos que son fundamentales para
«donantes universales», porque sus hematíes no se aglutinan la colonización y quizá para la infección.
con anticuerpos A ni B; sin embargo, pueden aceptar sangre sólo Una serie de adhesinas bacterianas se dirige a los oligosacáridos
de un donante de tipo O. que contienen Gal"1-4Glc. Ésta es la estructura disacárido que se
encuentra en el glucolípido animal lactosilceramida y esta estructura
Los antígenos ABO están presentes en la mayoría de las células
puede estar presente como tal o puede estar recubierta por otros azú-
del organismo, pero se denominan antígenos de grupo sanguíneo
cares, como en los antígenos de grupo sanguíneo ABO. Sin embargo,
por su asociación con reacciones transfusionales. La reacción algunas bacterias secretan enzimas (glucosidasas) que pueden elimi-
transfusional es el resultado de la reacción de anticuerpos del nar estos azúcares terminales para exponer la estructura lactosa para
huésped con los hematíes transfundidos, ocasionando una he- su unión con la adhesina. Las células epiteliales del intestino grueso
mólisis mediada por el complemento (v. cap. 38). Mientras que expresan lactosilceramida, mientras que las células que tapizan el
la reacción transfusional demuestra el papel de los hidratos de intestino delgado no expresan este glucolípido. Como resultado, en
carbono en el reconocimiento de los hematíes extraños, la función condiciones normales, Bacterioides, Clostridium, Escherichia coli y
fisiológica de las sustancias de grupo sanguíneo no está clara. Las Lactobacillus sólo colonizan el intestino grueso.
personas con un genotipo O son, por lo general, tan saludables Además de la unión bacteriana, una serie de toxinas segregadas
por las bacterias también se une a glucolípidos específicos. La mejor
como las de genotipo A o B. Sin embargo, existen algunos datos que
estudiada de estas toxinas es la del cólera, esto es, la toxina producida
indican que fenotipos específicos pueden conferir una resistencia
por Vibrio cholerae, que se une a GM1. La toxina de Shigella dysente-

diferencial a ciertas enfermedades. Por ejemplo, las personas con riae también se une a células del intestino grueso, pero reconoce un
tipos sanguíneos A y O parecen ser más susceptibles a la varicela glucolípido diferente, en este caso Gb3. Estos dos ejemplos muestran
y al cólera, respectivamente. de manera bastante clara cómo cambios sutiles en las estructuras
de las moléculas de hidratos de carbono pueden ser reconocidos
por diferentes proteínas y por qué la naturaleza ha seleccionado
a las moléculas de hidratos de carbono como responsables de la
OTRAS SUSTANCIAS DE GRUPO
información química de reconocimiento. Existen otras toxinas, como

SANGUÍNEO la toxina tetánica, producida por Clostridium tetani, o la toxina bo-
tulínica, producida por Clostridium botulinum, que también se unen
Los antígenos de grupo sanguíneo Lewis corresponden a un a glucolípidos de las membranas celulares neuronales. Estas toxinas
grupo de estructuras glucano fucosiladas. El antígeno Lewis A reconocen glucolípidos mucho más complejos. Por ejemplo, la toxina
(Lewisa) es sintetizado por la fucosiltransferasa, que transfiere un tetánica se une al gangliósido GT1b.
residuo de fucosa a un residuo GlcNAc en una cadena de glucano
(fig. 28.13), mientras que el antígeno Lewisb es sintetizado por la
acción concertada de una segunda fucosiltransferasa que trans- genoma humano. Los cambios en la fucosilación de los glucanos
fiere fucosa a un residuo de galactosa terminal en la misma cadena se asocian con la diferenciación, el desarrollo, la carcinogénesis
de glucano. Obsérvese la similitud de estas estructuras con el y la metástasis.
antígeno sialil Lewis-X en la figura 27.9 y con los antígenos ABO Los antígenos de grupo sanguíneo P expresados en los glu-
en la figura 28.12. Existen 13 genes para fucosiltransferasas en el coesfingolípidos de la serie globo se encuentran en los hematíes o
CONCEPTOS CLÍNICOS APRENDIZAJE ACTIVO

RECEPTOR GANGLIÓSIDO
PARA LA TOXINA DEL CÓLERA 1. Describir la relevancia de la vía de remodelación de los glicerofos-
folípidos en diversos episodios biológicos.
Los glucolípidos que contienen galactosa en las membranas plas- 2. Describir el papel de los plasmalógenos frente a los diacilglicerol-
máticas de las células epiteliales intestinales son lugares de unión fosfolípidos en las membranas celulares.
para las bacterias. Parece que los glucolípidos ayudan a la retención 3. Comentar las dificultades del desarrollo de una vacuna protectora
de la flora intestinal normal (simbionte), pero, en cambio, la unión de frente a la tripanosomiasis.
bacterias patógenas a estos y otros glucolípidos se cree que facilita 4. Revisar los métodos terapéuticos actuales para el diagnóstico y el
la infección de las células epiteliales. La diferencia entre bacterias tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).
simbióticas y patógenas depende, en parte, de su capacidad para 5. Revisar los mecanismos de interacción huésped-patógeno, cen-
segregar toxina o de penetrar la célula huésped tras la reacción de trándose en el papel de las lectinas en la patogenicidad microbiana.
unión.
Las células de la mucosa intestinal contienen gangliósido GM 1
(v. fig. 28.10). Este gangliósido actúa como el receptor al que se
une la toxina del cólera como primer paso en su penetración en
las células intestinales. La toxina del cólera es una proteína hexa- tología de las infecciones del tracto urinario y las infecciones del
mérica secretada por la bacteria Vibrio cholerae. La proteína está parvovirus. Las cepas uropatogénicas de E. coli expresan lectinas
formada por una subunidad A y cinco subunidades B. La proteína que se unen a la molécula Gal!1,4Gal de los antígenos Pk y P1. Está
se une a los gangliósidos por múltiples interacciones a través de las claro que se precisa más investigación para comprender la genética
subunidades B, lo que permite la entrada de la subunidad A en la y la bioquímica de estos y de otros antígenos de grupos sanguíneos,
célula y la activación de la adenilato ciclasa en la superficie interna así como de sus papeles en la fisiología y la enfermedad.
de la membrana. El AMP cíclico que se forma estimula las células
intestinales para exportar iones cloruro, provocando diarrea os-
mótica, desequilibrios electrolíticos y malnutrición. El cólera sigue
siendo la primera causa de mortalidad infantil del mundo RESUMEN
actualmente.
! Los lípidos polares complejos son componentes esenciales
de todas las membranas de las células.
! Los fosfolípidos son los principales lípidos estructurales
de todas las membranas, pero también tienen
importantes propiedades funcionales como surfactantes,
como cofactores para enzimas de membrana y como
componentes de los sistemas de transducción de señales.
! La principal ruta para la biosíntesis de novo de fosfolípidos
implica la activación de uno de los componentes
(ya sea DAG o el grupo de cabeza) con CTP para formar
un intermediario de alta energía, como CDP-diglicérido
o CDP-colina.
! Los fosfolípidos sufren maduración en la vía de

remodelación, en la cual los grupos acilo en la posición
sn-2 son sustituidos por otros nuevos, dando lugar a la
diversidad y la asimetría de la molécula hidrofóbica de
fosfolípidos.
! Los glucoesfingolípidos funcionan como receptores para el
reconocimiento y las interacciones intercelulares, y como
sitios de unión para bacterias simbióticas o patógenas
y para virus. Además, varias estructuras de hidratos de
carbono sobre los glucoesfingolípidos de las membranas
del hematíe también son determinantes antigénicos
responsables de los tipos sanguíneos ABO y otros.
! Los glucoesfingolípidos son degradados en los lisosomas
Fig. 28.13 Estructura de los antígenos del grupo sanguíneo Lewis.
por una secuencia de reacciones que supone una
eliminación por etapas de azúcares a partir del extremo
no reductor de la molécula, y en cada etapa se encuentra
en otros tejidos. De nuevo, los glucanos de este grupo sanguíneo implicada una exoglucosidasa lisosómica específica. Son
son sintetizados en un proceso secuencial por distintas glucosil- varias las enfermedades de almacenamiento lisosomal
transferasas. Se desconoce la función fisiológica de estos grupos hereditarias secundarias a defectos en la degradación de
sanguíneos, pero los antígenos P se han asociado con la fisiopa- los esfingolípidos.
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Bioquímica Médica (4a. Ed.) - (28 Lípidos Complejos)

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CAPÍTULO

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE SÍNTESIS Y RECAMBIO

! Describir cómo se sintetizan los diversos fosfolípidos Síntesis de los glicerofosfolípidos

INTRODUCCIÓN Vía de novo

© 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

Fig. 28.2 Formación de fosfatidilcolina por la vía CDP-colina.

Fig. 28.1 Vía metabólica de novo para la síntesis de glicero-

Fig. 28.3 Vías de interconversión de fosfolípidos por intercambio

bles en el tejido nervioso y muscular. En el corazón representan

para formar el éter lipídico. Seguidamente, éste es desaturado,

CONCEPTOS CLÍNICOS CONCEPTOS AVANZADOS

ácido fosfatídico y el DAG son precursores comunes tanto de los

último decenio, y desempeñan un papel crucial en la incorpo-

Recambio de los fosfolípidos Estructura y biosíntesis de esfingosina

Comentario. Los tripanosomas y otros patógenos pueden liberar

Fig. 28.7 Estructura del anclaje de glucosilfosfatidilinositol (GPI)

que intervienen en la regulación de la activación del complemento

Comentario. Una de estas proteínas de la superficie celular es el

Glucolípidos Estructura y nomenclatura

Fig. 28.10 Estructuras generalizadas de los gangliósidos.

por la acumulación lisosomal del sustrato de la enzima ausente, que

CONCEPTOS CLÍNICOS CONCEPTOS CLÍNICOS

por Vibrio cholerae, que se une a GM1. La toxina de Shigella dysente-

información química de reconocimiento. Existen otras toxinas, como

CONCEPTOS CLÍNICOS APRENDIZAJE ACTIVO

! Los fosfolípidos sufren maduración en la vía de

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