Bioquímica Médica (4a. Ed.) - (18 Metabolismo de Las Lipoproteínas y Aterogénesis)

CAPÍTULO
Metabolismo de las lipoproteínas

18 y aterogénesis
Marek H. Dominiczak
pueden almacenarse durante períodos prolongados en el tejido

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE adiposo (en forma de trialcilgliceroles, cap. 16) para proporcio-
nar energía durante los períodos de ayuno. Son absorbidos en
Tras leer este capítulo, el lector deberá ser capaz de: el intestino como componentes de los alimentos ingeridos, pero
también son sintetizados de forma endógena, principalmente en
j Describir la composición y las funciones de las lipoproteínas el hígado y el intestino. Tienen que ser transportados desde sus
del plasma: quilomicrones, lipoproteínas de muy baja lugares de absorción o síntesis hasta los tejidos periféricos. Los
densidad, partículas remanentes, lipoproteínas de ácidos grasos de cadena corta y media libres (no esterificados)
baja densidad y lipoproteínas de alta densidad. «viajan» en el plasma unidos a la albúmina, pero los ácidos
j Describir la ruta de transporte del combustible y la ruta de grasos de cadena larga son demasiado hidrófobos para ser trans-
rebosamiento (overflow) del metabolismo de las lipoproteínas. portados de esta forma. En su lugar, son transportados como
j Describir el transporte inverso de colesterol y sus conexiones triacilgliceroles empaquetados en partículas conocidas como li-
con otras rutas del metabolismo de las lipoproteínas.
poproteínas.
j Resumir los mecanismos y la regulación de la concentración
intracelular de colesterol, incluido el papel de los factores
de transcripción, receptores y enzimas relevantes.
j Comentar las pruebas de laboratorio para determinar
el metabolismo de los lípidos y el riesgo cardiovascular. LIPOPROTEÍNAS
j Enumerar los principales componentes del proceso de
aterogénesis: disfunción endotelial, depósito de lípidos en Las lipoproteínas están compuestas por moléculas
las arterias, inflamación crónica de bajo grado y su relación hidrófilas, hidrófobas y anfipáticas
con el crecimiento, la desestabilización y la rotura de la placa
ateroesclerótica. Las partículas de lipoproteínas contienen triacilgliceroles, coles-
terol, fosfolípidos y proteínas (apolipoproteínas). También trans-
portan vitaminas liposolubles como la A y la E. Los ésteres de
colesterol hidrófobos y los triacilgliceroles residen en el centro
de las partículas de lipoproteínas, mientras que los fosfolípidos
anfipáticos y el colesterol libre, junto con las apolipoproteínas, for-
INTRODUCCIÓN man su capa externa (fig. 18.1). Algunas apolipoproteínas, como
la apolipoproteína B (apoB), están incrustadas en la superficie de la
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Las lipoproteínas distribuyen el colesterol y los partícula, mientras que otras, como la apoC, sólo están unidas de
triacilgliceroles (ésteres de glicerol y ácidos grasos, forma laxa y se pueden intercambiar fácilmente con diferentes
denominados sinónimamente triglicéridos; usamos ambos partículas.
términos), desde el intestino y el hígado hasta los tejidos
periféricos Las lipoproteínas plasmáticas son partículas
Estos procesos guardan una estrecha relación con el metabolismo de tamaño y densidad diferentes
energético. Las alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas Las lipoproteínas se clasifican según su densidad o sus apolipopro-
son factores fundamentales en el desarrollo de la ateroesclerosis, teínas constituyentes: en el plasma forman un continuo de tamaño
un proceso que afecta a las paredes arteriales y que provoca car- y densidad (tabla 18.1). Las principales clases de lipoproteínas son
diopatía coronaria, ictus y vasculopatía periférica. La enfermedad los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL),
cardiovascular relacionada con la ateroesclerosis es actualmente las partículas remanentes (que son prácticamente idénticas a las
la causa más frecuente de muerte en el mundo: la cardiopatía lipoproteínas de densidad intermedia, IDL), las lipoproteínas de
isquémica y la enfermedad cerebrovascular son, en conjunto, baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL).
responsables del 23,6% de la mortalidad en todo el mundo (datos Las VLDL y las partículas remanentes son ricas en triacilgliceroles,
de la OMS de 2011). mientras que las LDL son pobres en triacilgliceroles y ricas en
colesterol. La densidad de las partículas aumenta, y el tamaño
Los ácidos grasos libres y los triacilgliceroles disminuye, a medida que disminuye el contenido en triacilglicerol.
son transportados entre órganos y tejidos Así pues, la densidad aumenta desde los quilomicrones (las más
Junto con la glucosa, los ácidos grasos son los principales sus- ligeras) pasando por las VLDL, las IDL y las LDL hasta las HDL (las
tratos energéticos. Sin embargo, a diferencia de la glucosa, éstos más pesadas).
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Baynes, John W., and Marek H. Dominiczak. Bioquímica médica (4a. ed.), Elsevier Health Sciences Spain - T, 2015. ProQuest Ebook Central,
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CAPÍTULO 18 Metabolismo de las lipoproteínas y aterogénesis 215
aciltransferasa (LCAT, la enzima que esterifica al colesterol) y tiene

Apolipoproteínas propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. Desde el punto de
vista clínico, es un marcador de la concentración de HDL.
Las apolipoproteínas son componentes proteicos de
La apoAII es una proteína incluso más pequeña (77 aminoáci-
las partículas de lipoproteínas. Desempeñan un papel
estructural y metabólico dos) y se sintetiza sobre todo en el hígado. También está presente
principalmente en las HDL. Es un cofactor para la LCAT y para la
Las apolipoproteínas que se encuentran incrustadas en la superfi-
cie de las partículas de lipoproteínas determinan su destino meta-
bólico a través de interacciones con receptores celulares. También
regulan la actividad de las enzimas que participan en el transporte CONCEPTOS AVANZADOS
y la distribución de los lípidos. Cada clase de lipoproteínas LAS LIPOPROTEÍNAS PUEDEN
contiene una serie característica de apolipoproteínas. En la
SEPARARSE MEDIANTE
tabla 18.2 se enumeran las principales apolipoproteínas. Las más
ULTRACENTRIFUGACIÓN
importantes son apoA, apoB, apoC, apoE y apo(a).
Las apolipoproteínas A (AI y AII) están presentes en las HDL. Todos los laboratorios clínicos utilizan centrifugadoras para separar
La apoAI es una proteína pequeña de 243 aminoácidos que se los hematíes del suero o el plasma. Estas máquinas desarrollan una
sintetiza en el hígado y el intestino. El gen APOA1 forma parte del fuerza centrífuga moderada, de 2.000-3.000 g. Sin embargo, en
complejo APOA1/C3/A4/A5. La apoAI es la principal apolipo- la bioquímica especializada de lípidos, proteínas y ácidos nucleicos
proteína en las partículas de HDL. Activa la lecitina colesterol se aplican al plasma fuerzas centrífugas mucho mayores (40.000-
100.000 g) para separar partículas y moléculas. Esta técnica se
denomina ultracentrifugación y se utiliza ampliamente en la inves-
tigación de los lípidos. Cuando se aplica una fuerza centrífuga a una
disolución, las partículas más pesadas que el disolvente que las rodea
sedimentan, y las que son más ligeras flotan en la superficie a una
velocidad proporcional a la fuerza centrífuga aplicada y al tamaño de
la partícula. La fórmula que figura a continuación resume los factores
que afectan al movimiento de las partículas:
( )
v = [ d 2 Pp − Ps − g ] /18 µ
donde v = velocidad de sedimentación; d = diámetro; Pp = den-

sidad de la partícula; Ps = densidad del disolvente; m= viscosidad
del disolvente, y g = fuerza de gravedad.
En una técnica conocida como flotación por ultracentrifu-
gación, el plasma se deposita sobre una disolución de densidad
definida, por ejemplo, 1.063 kg/l, la densidad de las VLDL. Des-
pués de varias horas de centrifugación (a una velocidad del rotor de
alrededor de 40.000 rpm), las VLDL flotan en la superficie, donde
pueden recogerse. Se pueden utilizar disoluciones con otra densidad
Fig. 18.1 Partícula de lipoproteína. Una partícula de lipoproteína tiene para separar otras lipoproteínas. Las modificaciones de esta técnica,
una superficie hidrófila externa y un interior hidrófobo. La capa exterior como centrifugación con gradiente de densidad, pueden aplicarse
contiene colesterol libre, fosfolípidos y apolipoproteínas. Los ésteres de para separar plasma en varias «bandas» que contengan diferentes
colesterol y los triacilgliceroles se localizan en el centro hidrófobo de la fracciones de lipoproteína.
partícula.
Tabla 18.1 Clases de lipoproteínas

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Partícula Densidad (kg/l) Componente principal Apolipoproteínas* Diámetro (nm)

Quilomicrones 0,95 TG B48 (A, C, E) 75-1.200
VLDL 0,95-1,006 TG B100 (A, C, E) 30-80
IDL 1,006-1,019 TG y colesterol B100, E 25-35
LDL 1,019-1,063 Colesterol B100 18-25
HDL 1,063-1,210 Proteína AI, AII (C, E) 5-12
HDL, lipoproteínas de alta densidad; IDL, lipoproteínas de densidad intermedia; TG, triacilglicerol (triglicérido); VLDL, lipoproteínas de muy baja densidad.
Cuando se separan mediante electroforesis, las VLDL se denominan pre-b-lipoproteínas, las LDL, b-lipoproteínas y las HDL a-lipoproteínas.
*Las apolipoproteínas más abundantes presentes en una partícula de lipoproteína determinada están indicadas primero, y las que se intercambian con otras
partículas están entre paréntesis.
216 CAPÍTULO 18 Metabolismo de las lipoproteínas y aterogénesis
Tabla 18.2 Estructura y función de las apolipoproteínas
Ejemplos Vía del metabolismo

Apo Genes de isoformas Síntesis Estructura Función Lipoproteínas de las lipoproteínas
AI Cromosoma 11, Seis isoformas Hígado, intestino 243 AA, 28.000 Da Estructural en HDL 70% de proteínas RCT, vía de transporte
grupo (cluster) polimórficas Activador de LCAT HDL. Proteína de combustible
génico AI/C3/ Mutaciones: más abundante
A4/A5 ApoAI Tangier en las HDL
ApoAI Milán Quilomicrones,
ApoAI Marburg VLDL
AII Cromosoma 1 Hígado, intestino 77AA, Estructural en HDL 20% de RCT (marcador principal),
17.400 Da proteínas HDL vía de transporte de
Principalmente en Segunda más combustible
forma de dímeros abundante
(la masa molecular después
de arriba es la del de la apoAI
dímero) Quilomicrones,
VLDL
AIV Cromosoma 11, ApoAIV 360 Hígado, intestino Metabolismo de Quilomicrones, Vía de transporte
grupo (cluster) (frecuente) partículas ricas HDL, libre en el de combustible, RCT
génico A1/C3/ ApoAIV-1, en TG plasma
A4/A5 ApoAIV-2 Interacciona con CII
en LPL
Activador de LCAT
AV Cromosoma 11, Múltiples Hígado Ensamblaje Quilomicrones, Vía de transporte
grupo (cluster) variantes de quilomicrones VLDL, HDL de combustible, RCT
génico A1/C3/ y VLDL
A4/A5 Activador de LPL
CIII Cromosoma 11, Variantes Hígado, intestino 79AA, 8.800 Da Inhibidor de LPL Superficie Vía de transporte
grupo (cluster) con diferente Enmascara o de partículas de combustible, RCT
génico A1/C3/ contenido de ácido desplaza a la apoE ricas en TG:
A4/A5 siálico: CIII-0, de la LRP quilomicrones,
CIII-1, CIII-2 remanentes de
VLDL, HDL
CII Cromosoma 19 Hígado, intestino 79 AA, 8.900 Da Activador de LPL: Quilomicrones, Vía de transporte
su déficit da lugar a VLDL, HDL de combustible, RCT
hipertrigliceridemia
macroscópica
CI Cromosoma 19 Hígado, intestino 57 AA Activador de LCAT, Quilomicrones, Vía de transporte
inhibidor de LPL, VLDL, HDL de combustible, RCT

inhibidor de CETP
Inhibe la unión de
apoE a LRP
B100 Cromosoma 2 Más de 100 Hígado 4.536 AA, Componente VLDL, IDL, LDL Vía de transporte
polimorfismos 550.000 Da estructural de VLDL, de combustible, vía de
IDL, LDL rebosamiento (overflow)
Ligando para el Una molécula por
receptor de LDL partícula: marcador del
número de partículas
B48 Cromosoma 2 Intestino 2.152 N-terminal Componente Quilomicrones, Vía de transporte
AA de B100, estructural de los remanentes de combustible
264.000 Da quilomicrones y los de quilomicrones
8-10% CHO remanentes de los
quilomicrones
Tabla 18.2 Estructura y función de las apolipoproteínas (cont.)
Ejemplos Vía del metabolismo

Apo Genes de isoformas Síntesis Estructura Función Lipoproteínas de las lipoproteínas
E Cromosoma 19, Tres isoformas Hígado, intestino, 299 AA, Proteína Quilomicrones, Vía de transporte
grupo (cluster) principales: E2, cerebro, riñón, 34.200 Da multifuncional VLDL, remanentes de combustible, RCT
génico E/C1/ E3, E4 bazo, suprarrenales Ligando del de HDL
C2/C4 Numerosas y otros receptor de las
variantes LDL para las LDL
y los remanentes
de los quilomicrones
Ligando de LRP
Modula a LPL, CETP,
LCAT, HTGL
Molécula
antioxidante
Regulador de la
respuesta inflamatoria
(a) Cromosoma 6. Más de 20 Hígado Masa molecular HDL-2, LDL ¿Papel en la fibrinólisis?
Relación con el isoformas, variable: 187.000-
gen del plas- dependientes 800.000 Da
minógeno del número de movilidad pre-beta
repeticiones de Contenido alto
kringle 4 de ácido siálico
La región kringle 4
más variable
AA, aminoácidos; CETP, proteína de transferencia de ésteres de colesterol; CHO, hidratos de carbono; HTGL, triglicérido lipasa hepática;
LCAT, lecitina:colesterol aciltransferasa; LPL, lipoproteína lipasa; LRP, proteína relacionada con el receptor de LDL; RCT, transporte inverso de colesterol.
Véanse las referencias en el texto.
Reproducida con autorización de Dominiczak MH, Caslake MJ. Apolipoproteins: metabolic role and clinical biochemistry applications. Ann Clin Biochem 2011;
48: 498-515.
proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), e inhibe une al receptor LDL. Su medición es un marcador del número de
a la lipoproteína lipasa (LPL). No se mide de forma habitual en el quilomicrones y de las partículas remanentes de los quilomicrones.
plasma. La apolipoproteína A se une al receptor scavenger («de- La apolipoproteína E tiene una masa molecular de 34.200 Da
purador») BI. y consta de 299 aminoácidos. Está presente en todas las clases
La apolipoproteína B tiene dos variantes, la apoB100 y la de lipoproteínas. Se une al receptor LDL con mayor afinidad que
apoB48. La apoB100 controla el metabolismo de las LDL, mientras la apoB100. También se une a la proteína relacionada con el
que su forma truncada, apoB48 (v. fig. 34.7) está presente en los receptor de LDL (LRP), impulsando la captación celular de partí-
quilomicrones. La apoB100 es una proteína relativamente grande, culas remanentes. La apoE estimula a la LPL, la triglicérido lipasa
con una masa molecular de 513.000 kDa, con 4.509 aminoáci- hepática (HTGL) y la LCAT. La apoE existe en tres isoformas, E2,
dos. Se sintetiza en el hígado. Hay más de 100 variantes del gen E3 y E4. Su síntesis está controlada por tres alelos principales,
APOB. La mutación en el residuo aminoácido 3500 disminuye ε2, ε3 y ε4. La isoforma E2 resulta de la sustitución de cisteína por
su unión al receptor LDL y es la causa de un cuadro conocido arginina en la posición 158 (comparado con E3) y tiene menor
como déficit familiar de apoB. Como sólo hay una molécula afinidad por los receptores. En los individuos homocigóticos, esto
de apoB por cada partícula de lipoproteína, la determinación ralentiza la captación de las partículas remanentes y da lugar a la
de la apoB en el plasma es un buen marcador de la suma de las dislipemia familiar (conocida también como hiperlipemia
VLDL, los remanentes y las partículas de LDL. La apoB100 se une tipo III). Las isoformas E3 y E2 también se asocian a concentracio-
al receptor LDL. nes plasmáticas más altas de insulina y glucosa que E4. En las HDL,
La apoB48 es una forma truncada de apoB100. La apoB100 y la apoE contribuye, junto a la apoAI, a la eliminación de colesterol
la apoB48 son sintetizadas por el mismo gen. Durante la edición de las células. Es interesante que, en los ratones, la inactivación
del ARNm de la apoB100 se introduce un codón de parada (la de la LRP provocara una reducción del peso corporal y una dis-
designación «48» significa que abarca al 48% de la secuencia minución del aclaramiento de lípidos. Así pues, aunque la apoE
aminoterminal de la apoB). Se sintetiza en los enterocitos y se protege contra la ateroesclerosis, puede asociarse a ganancia de
segrega desde el intestino en los quilomicrones. La apoB48 no se peso al favorecer el transporte de lípidos a los tejidos periféricos.
La apoE también se sintetiza en el cerebro por los astrocitos y las

células de la microglía: afecta al crecimiento y a la reparación de
las células del SNC, y también posee propiedades antiinflamatorias
y antioxidantes. Se ha observado que los individuos con fenoti
po E4 muestran mayor riesgo de la variante esporádica de la enfer-
medad de Alzheimer. La apoE no se mide de forma rutinaria en
el plasma en los laboratorios clínicos, pero para diagnosticar la
dislipemia familiar se determinan el fenotipo y el cariotipo de las
isoformas de apoE.
Las apolipoproteínas C (CI, CII y CIII) actúan como activa-
dores e inhibidores enzimáticos y se intercambian ampliamente
entre diferentes clases de lipoproteínas.
La apolipoproteína (a) es un componente de la lipoproteí-
na (a) (Lp(a)). La Lp(a) es una partícula híbrida que abarca a
la apo(a) unida a la apoB100 mediante un enlace disulfuro. Es
sumamente polimórfica y su masa molecular varía entre 187.000
y 800.000 Da. La apo(a) posee un dominio proteasa y una serie
de secuencias de repetición de aproximadamente 80-90 amino
ácidos de largo, estabilizada mediante puentes disulfuro en una
estructura de triple lazo. Estas estructuras se denominan kringles Fig. 18.2 Receptores de lipoproteínas. El receptor de LDL, también co-
(el nombre de un pastel danés que tiene una forma parecida). Uno nocido como receptor apoB/E, media en la captación celular de partículas
de los kringles, el kringle IV, se repite 35 veces dentro de la secuen- de LDL intactas. El receptor scavenger internaliza las LDL químicamente
modificadas (p. ej., oxidadas). Ambos tipos de receptor atraviesan por
cia apo(a). El número de repeticiones de kringle IV determina el
completo las membranas celulares. La expresión del receptor de LDL
tamaño de las isoformas de lipoproteína (a). está regulada por la concentración intracelular de colesterol, mientras
La apo(a) se sintetiza en el hígado y se une al receptor LDL. Desde que el receptor scavenger no está regulado. El receptor scavenger de
el punto de vista estructural, está relacionada con el plasminóge- tipo A, que se ilustra aquí, está presente en los macrófagos y tiene una
no. La concentración de Lp(a) en el plasma está casi enteramente estructura similar al colágeno. El de tipo B1 participa en el metabolismo
determinada genéticamente y está poco influida por factores del de las HDL.
estilo de vida. La Lp(a) se asocia de forma modesta al riesgo car-
diovascular. Se mide en el plasma durante las valoraciones que
realizan especialistas en riesgo cardiovascular. Los receptores «scavenger» son inespecíficos y no están
Los estudios clínicos demuestran que las determinaciones de regulados
las apolipoproteínas plasmáticas predicen el riesgo de enfermedad Mientras que el receptor de apoB/E tiene ligandos bien definidos,
cardiovascular mejor que las pruebas lipídicas, es decir, que las de- los receptores scavenger son receptores de membrana que se pue-
terminaciones del colesterol total y el colesterol LDL. Sin embargo, den unir a muchas moléculas diferentes. Están presentes en células
como la mayoría de los estudios epidemiológicos a gran escala y fagocíticas como los macrófagos. También difieren del receptor de
los algoritmos terapéuticos están referidos a las determinaciones LDL en que no están sujetos a la regulación por retroalimentación
lipídicas, la mayoría de los laboratorios todavía sigue midiendo y, por tanto, pueden sobrecargar la célula con cualquier ligando
los lípidos para valorar el riesgo cardiovascular. con el que se unan. Estos receptores se designan como de clase A
y clase B y CD36. Los de la clase A tienen una estructura de triple
hélice similar al colágeno. No se unen a las LDL intactas, pero se
unen con facilidad a las LDL modificadas químicamente (p. ej.,
oxidadas o acetiladas; v. fig. 37.5). El receptor de la clase B capta
RECEPTORES DE LIPOPROTEÍNA partículas de HDL en el hígado.
El receptor de LDL está regulado por la concentración
intracelular de colesterol
La captación celular de lipoproteínas está mediada por la unión ENZIMAS Y PROTEÍNAS
de las lipoproteínas a los receptores presentes en las membranas DE TRANSFERENCIA LIPÍDICAS
celulares. Esto permite a las células adquirir colesterol y otros
lípidos. El receptor clave de las lipoproteínas es el de LDL (receptor Dos hidrolasas, la LPL y la HTGL eliminan los triacilgliceroles de
apoB/E). Fue descubierto por Joseph Goldstein y Michael Brown, las partículas de lipoproteínas. La LPL está unida a proteoglucanos
que recibieron conjuntamente el premio Nobel por su trabajo en de heparán sulfato en la superficie de las células endoteliales de
1985. El receptor puede unir a la apoB100 o a la apoE. La proteína los vasos sanguíneos y la HTGL está asociada a las membranas
del receptor maduro contiene 839 aminoácidos y atraviesa la plasmáticas en el hígado. La LPL digiere los triacilgliceroles en
membrana celular (fig. 18.2). El gen del receptor se localiza en el los quilomicrones y las VLDL, y libera ácidos grasos y glicerol a
cromosoma 19 y su expresión está regulada por la concentración las células. La HTGL actúa sobre partículas parcialmente digeridas
intracelular de colesterol. por la LPL y facilita la conversión de IDL en LDL (v. más adelante).
La LCAT es una enzima glucoproteica sintetizada en el hígado posterior de las LDL se denomina vía de rebosamiento
que se asocia con las HDL. La LCAT esterifica el colesterol adquirido (overflow).
por las HDL a partir de las células. Es activada por la apoAI. Sin
embargo, dentro de las células, el colesterol es esterificado por un Vía de transporte de combustible
enzima diferente, la acilCoA:acilcolesterol transferasa (ACAT).
Existen dos isoformas de la ACAT: ACAT1 es la isoforma principal
del metabolismo de las lipoproteínas
en los macrófagos y la ACAT2 está presente en el intestino y en el
Los quilomicrones transportan los lípidos de la dieta
hígado. Otra proteína, la CETP, facilita el intercambio de ésteres
de colesterol por triacilgliceroles entre las HDL, por un lado, y las La vía que implica el ensamblaje de los quilomicrones se activa
VLDL y las IDL, por otro, contribuyendo al transporte inverso del después de una comida con grasas. Los triacilgliceroles presentes
colesterol. en el alimento se ven sometidos a la acción de las lipasas pan-
creáticas y se absorben como monoacilgliceroles, ácidos grasos
libres y glicerol libre (v. cap. 10). Las células de la pared intestinal
(enterocitos) resintetizan los triacilgliceroles y, junto con los fos-
VÍAS DEL METABOLISMO folípidos, el colesterol y la apoB48, los ensamblan para formar
DE LAS LIPOPROTEÍNAS quilomicrones. Éstos se segregan a la linfa y alcanzan el plasma
a través del conducto torácico.
La vía de transporte de combustible y la vía La principal apolipoproteína de los quilomicrones es la apoB48.
de rebosamiento reflejan la función del transporte Los quilomicrones contienen además apoA, C y E. Cuando los
de combustible de las partículas lipoproteicas quilomicrones alcanzan los tejidos periféricos, sus triacilglicero-
La función de transporte de las lipoproteínas es esencial para la dis- les son hidrolizados por la LPL, y los ácidos grasos entran en las
tribución tisular de dos clases de compuestos esenciales: los triacil- células. Lo que queda de los quilomicrones son partículas más
gliceroles y el colesterol. Los triacilgliceroles y los ácidos grasos pequeñas denominadas remanentes de quilomicrones. Los
forman parte del metabolismo energético del cuerpo, mientras que el remanentes adquieren algunos ésteres de colesterol de las HDL
colesterol transportado por las lipoproteínas constituye una reserva (v. más adelante). El cambio de tamaño de las partículas descubre
extracelular a disposición para la captación celular, que «respalda» la apoE en su superficie, que actúa de mediador en la unión de los
la capacidad de las células para sintetizar colesterol. Los principales remanentes con el receptor de la apoB/E y con la LRP en el hígado.
estadios del metabolismo de las lipoproteínas son los siguientes: La vida media de los quilomicrones en el plasma es inferior a 1 h.
Normalmente los quilomicrones aparecen en el plasma sólo des-
j Ensamblaje de partículas de lipoproteína. Los pués de comidas que contienen grasa, proporcionando al plasma
quilomicrones se ensamblan en el intestino, las VLDL en un aspecto lechoso (v. fig. 18.3).
el hígado y las HDL se sintetizan tanto en el hígado como Hoy sabemos que hay pruebas sustanciales de que la lipidemia
en el intestino. posprandial puede desempeñar cierto papel en la aterogénesis.
j Transferencia de lipoproteínas a las células periféricas La concentración de triglicéridos en plasma posprandial (que re-
y liberación de triacilgliceroles/ácidos grasos desde las fleja un aumento en los remanentes lipoproteicos aterógenos) se ha
lipoproteínas a las células. Está facilitada por las enzimas asociado al riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). La eleva-
LPL y HTGL, y como resultado los quilomicrones y las ción posprandial de los triglicéridos es particularmente importante
VLDL disminuyen de tamaño y se convierten en partículas en las personas con diabetes mellitus y resistencia a la insulina.
remanentes.
j Unión de las partículas remanentes a los receptores Las partículas VLDL transportan triacilgliceroles
hepáticos y su captación. sintetizados en el hígado
j Generación de partículas LDL a partir de remanentes, a
A diferencia del transporte de los quilomicrones de las grasas dieté-
través de la hidrólisis mediada por la HTGL, su subsiguiente
ticas, los triacilgliceroles sintetizados en el hígado son transporta-
unión al receptor apoB/E y su captación celular.
dos por las VLDL. Las VLDL se ensamblan en el hígado durante el
j Transporte inverso del colesterol, es decir, eliminación del
ayuno y después de las comidas. Se construyen alrededor de mo-

colesterol de las células por parte de las partículas HDL.
léculas de apoB100. La lipidación de la apoB está facilitada por la
La vía del metabolismo de los quilomicrones y las VLDL, denomina- proteína microsomal de transferencia de triglicéridos. La apoB100
da aquí vía de transporte de combustible, está estrechamente que no se utiliza es degradada por una proteasa dependiente de
relacionada con el ciclo comida-ayuno (cap. 21) y, a través de esto, ubicuitina (fig. 34.10). Después de ser secretadas en el plasma, las
con el metabolismo energético (fig. 18.3). La vía de transporte de VLDL adquieren ésteres de colesterol y apolipoproteínas (apoC y
combustible está estrechamente relacionada con el transporte apoE) a partir de las HDL. En los tejidos periféricos, sus triacilglice-
inverso de colesterol a través de los intercambios de triglicéridos roles son hidrolizados por la LPL de forma análoga a los quilomicro-
y de ésteres de colesterol con partículas HDL. La consumación de la nes: esto da lugar a remanentes de VLDL (también denominados
etapa de transporte de combustible (es decir, aporte de triglicéridos IDL). En las VLDL, las conformaciones de la apoB100 y la apoE
a las células periféricas) está ligada a la génesis de remanentes no permiten la unión con el receptor de apoB/E. Sin embargo, en
y a continuación de partículas LDL, que forman una reserva ex- las partículas remanentes, la apoE adopta una conformación que
tracelular de colesterol. Como la génesis de las LDL depende de la sí permite esta unión. De esta forma, los remanentes son captados
actividad de la vía de transporte de combustible, el metabolismo por el hígado o son hidrolizados posteriormente por otra enzima,
Fig. 18.3 Metabolismo de las lipoproteínas: vía de transporte de combustible y vía de rebosamiento (overflow).
La vía de transporte de combustible está relacionada con el metabolismo energético y con el ciclo ayuno-alimentación. En el estado de alimen-
tación, los quilomicrones transportan triglicéridos a la periferia, donde la lipoproteína lipasa los hidroliza, liberando ácidos grasos al interior de las
células. Los remanentes de los quilomicrones son metabolizados en el hígado, después de unirse mediante la apoE al receptor LDL, y también a
la LRP. Las partículas de VLDL transportan combustible desde el hígado hasta los tejidos periféricos. Sus remanentes, al igual que los remanentes
de los quilomicrones, también regresan al hígado. Aproximadamente el 65% es captado después de unirse al receptor apoB/E y los restantes son
hidrolizados por la HTGL, dando lugar a partículas LDL. Las partículas ricas en triglicéridos (quilomicrones, VLDL y partículas remanentes) adquieren
ésteres de colesterol adicionales a partir de HDL intercambiándose con triglicéridos. En la práctica clínica, el mejor indicador de la actividad de la
vía de transporte de combustible es la determinación de los triglicéridos en el plasma. Las partículas remanentes también se pueden medir, pero se
realiza sobre todo con fines de investigación. La vía de rebosamiento (overflow) es la vía del metabolismo de las LDL. Las partículas de LDL son
generadas a partir de remanentes en la vía de transporte de combustible y son ricas en colesterol. Las LDL son captadas por el receptor apoB/E en
respuesta a la disminución de la concentración intracelular de colesterol. En la práctica clínica, los indicadores de actividad de la vía de rebosamiento
son las determinaciones en plasma del colesterol total y el colesterol LDL. HTGL, triglicérido lipasa hepática; LPL, lipoproteína lipasa; LRP, proteína
relacionada con el receptor de LDL.
la HTGL que, al eliminar casi todos los triacilgliceroles, los trans- con una concentración de colesterol relativamente normal. Este
forma en LDL. Debido a la pérdida de triglicéridos previa, las partí- cuadro se asocia a un riesgo mayor de ECV.
culas remanentes son ahora considerablemente ricas en colesterol.

Además, su pequeño tamaño facilita su penetración a través del Vía de rebosamiento (overflow)
endotelio vascular, lo que las convierte en aterógenas.
del metabolismo lipídico
Las VLDL enriquecidas con ésteres de colesterol dan lugar
a partículas de LDL densas, pequeñas y sumamente Las partículas de LDL son captadas por las células
aterógenas por la misma ruta que las partículas remanentes
Las VLDL están enriquecidas por la CETP en ésteres de colesterol Las LDL son relativamente ricas en colesterol, pero deficientes en
procedentes de las HDL, como resultado de un intercambio con triacilgliceroles. Se generan a partir de los remanentes de las VLDL
triglicéridos. Cuando dichas partículas enriquecidas con ésteres de mediante la eliminación de casi todos los triglicéridos por medio
colesterol se ven sometidas a la acción de la HTGL, la eliminación de la HTGL. Por tanto, son los productos del rebosamiento de la
de triglicéridos disminuye su tamaño aún más creando LDL densas vía del transporte de combustibles.
y pequeñas (sd-LDL), sumamente aterógenas, lo cual no resulta Las LDL son lo suficientemente pequeñas para atravesar la pared
sorprendente. Parece que su presencia podría ser responsable del vascular. Contienen sólo una apolipoproteína, la apoB100, y son
aumento en el riesgo de padecer ECV en algunos pacientes con el principal transportador de colesterol en el plasma. Permanecen
concentraciones de lípidos en plasma aparentemente «normales», en la circulación mucho más tiempo que los remanentes y son
como en la diabetes mellitus. Como sólo hay una molécula de captadas a través del receptor apoB/E, bien en el hígado (un 80%
apoB100 en cada partícula de LDL, la presencia de sd-LDL puede de las partículas) o por las células periféricas (v. fig. 18.3). Su afi-
manifestarse en forma de hiperapobetalipoproteinemia, es nidad por el receptor es menor que la de las partículas remanentes
decir, un aumento en la concentración plasmática de apoB100 que contienen apoE.
CONCEPTOS AVANZADOS
LOS RECEPTORES ACTIVADOS
POR PROLIFERADORES
DE PEROXISOMAS CONTROLAN
EL METABOLISMO DE HIDRATOS
DE CARBONO Y LÍPIDOS
Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR)
pertenecen a la superfamilia de los receptores nucleares que actúan
como factores de transcripción. Regulan los genes que controlan la
homeostasia de los hidratos de carbono y los lípidos, de modo que
desempeñan un papel en el control del metabolismo energético.
Los PPAR forman dímeros con el receptor retinoide X (RXR), y este
dímero se une después a elementos de respuesta en las regiones
Fig. 18.4 Regulación de la concentración intracelular de colesterol. promotoras de los genes diana. La mayor parte de sus ligandos
El colesterol intracelular regula la actividad de la HMG-CoA reductasa, la activadores proceden del metabolismo de los ácidos grasos.
enzima limitante de la velocidad de síntesis de colesterol y la expresión La acción del PPARa se asocia al catabolismo de los ácidos grasos.
de los receptores de LDL en la membrana celular. La expresión de los Estimula el catabolismo de los ácidos grasos, la cetogénesis y la
genes relevantes está controlada por los factores de transcripción SREBP. gluconeogénesis. También está implicado en el ensamblaje de las
ACAT, acil-CoA:acilcolesterol transferasa; SREBP, proteína de unión del lipoproteínas y en el metabolismo del colesterol. Además regula la
elemento regulador del esterol (v. también fig. 17.7). expresión del grupo de genes AI-CIII-AIV, que aumenta la expresión
de la apoAI y apoAII y reduce la expresión del gen de la apoCIII.
También aumenta la expresión de la LPL.
La síntesis y la captación intracelular de colesterol
El PPARb/d está implicado en el control de la proliferación y la dife-
son interdependientes
renciación celular, y también en el catabolismo de los ácidos grasos. El
La mayoría de las células sintetiza su propio colesterol. Sin embar- PPARg influye en la homeostasia energética y en la diferenciación del
go, cuando la concentración de colesterol intracelular disminuye, tejido adiposo. Su acción mejora la sensibilidad a la insulina. Tanto el
las células pueden adquirirlo del exterior, y las lipoproteínas cons- PPARa como el PPARg tienen acciones antiinflamatorias.
tituyen un depósito de colesterol extracelular del cual se abastecen Los PPAR son dianas importantes de determinados fármacos.
las células. Después de la internalización, el complejo LDL-receptor Los hipolipemiantes de uso común, derivados del ácido fíbrico (fi-
es digerido por enzimas lisosomales. El colesterol liberado es es- bratos), activan al PPARa (v. también cap. 20). Las tiazolidinedionas,
antidiabéticos orales, activan al PPARg.
terificado dentro de la célula y la proteína del receptor se recicla de
nuevo a la membrana. El colesterol libre es un regulador negativo
por retroalimentación de su propia síntesis. Esto está mediado por
una familia de factores de transcripción denominados proteínas de una concentración baja de HDL-C (y de apoAI) se asocia a un
unión del elemento regulador de esteroles (SREBP, sterol regulatory aumento del riesgo de ECV.
element-binding proteins). Las SREBP regulan la transcripción de ge- Las partículas de HDL son sintetizadas en el intestino y el hígado.
nes que codifican enzimas responsables de la síntesis de colesterol: Sus apolipoproteínas principales son apoAI y apoAII, pero también
la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A sintasa y la HMG-CoA contienen apoC y apoE. Es importante tener en cuenta que las HDL
reductasa, así como también del gen que codifica el receptor de son capaces de intercambiar sus componentes (apolipoproteínas,
apoB/E (cap. 17). El consumo y agotamiento de esteroles hepáticos fosfolípidos, triacilgliceroles y ésteres de colesterol) con partículas
incrementa la concentración de SREBP y, consecuentemente, la ricas en triglicéridos: los quilomicrones, las VLDL y las partícu
síntesis de colesterol y la expresión del receptor de apoB/E. Por otro las remanentes.
lado, el aumento de la concentración intracelular de colesterol El colesterol es eliminado de las células hasta las HDL
inhibe la vía de la SREBP, disminuyendo la síntesis de coleste mediante moléculas transportadoras específicas
rol y la expresión del receptor. Esto se describe con más detalle en

Las HDL se forman como partículas discoidales pobres en lípidos
el capítulo 18 (fig. 18.4; v. además fig. 17.7).
(pre-b HDL) que contienen sobre todo apoAI; están construidas
parcialmente a partir del exceso de fosfolípidos derivado de las
Vía de transporte inverso de colesterol VLDL durante su hidrólisis por la LPL. Las HDL nacientes aceptan
el colesterol de las células a través de la acción de una proteína
Las partículas de HDL transportan el colesterol de membrana conocida como ATP-binding cassette transporter A1
desde las células periféricas hasta el hígado, (ABCA1; cap. 8). La ABCA1 utiliza ATP como fuente de energía
lo que les confiere capacidad antiaterógena y es la controladora de la velocidad de salida de colesterol libre a
Las partículas de HDL transportan colesterol desde la periferia la apoAI. Otra ATP-binding cassette transporter, ABCG1, transfiere
hasta el hígado, es decir, en sentido «inverso» (fig. 18.5). De este colesterol desde las células a las partículas de HDL maduras. Otras,
modo se mitiga la carga de colesterol de las células y hace que las conocidas como ABCG5 y ABCG8, residen en la membrana apical
HDL sean antiaterógenas: una concentración plasmática elevada de los hepatocitos donde controlan la transferencia de colesterol
de colesterol HDL (HDL-C) se asocia a longevidad, mientras que a la bilis (cap. 17).
Fig. 18.5 Transporte inverso de colesterol. Las HDL se ensamblan en el hígado y el intestino como partículas discoidales. Adquieren el colesterol
a partir de las membranas celulares mediante el transportador ABCA1. La LCAT asociada con las HDL esterifica el colesterol adquirido. Los ésteres
de colesterol se mueven al interior de la partícula, haciéndola esférica (HDL-2). La proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) facilita el
intercambio de apolipoproteínas y ésteres de colesterol entre las HDL y las lipoproteínas ricas en triglicéridos: de este modo se introducen ésteres de
colesterol en la vía de transporte de combustible y esta es la ruta principal del transporte inverso del colesterol en los seres humanos. Las partículas
de HDL-2 que adquieren triacilgliceroles durante el intercambio mediado por la CETP incrementan su tamaño, convirtiéndose en HDL-3. Éstas se unen
al receptor scavenger B1 en la membrana del hepatocito y transfieren ésteres de colesterol al hígado. Cuando la transferencia se ha completado, el
tamaño de la partícula de HDL disminuye de nuevo. Parte del material de superficie redundante se libera, formando pre-b-HDL, rica en apoAI y pobre
en lípidos, que vuelve a entrar en el ciclo de eliminación del colesterol. HTGL, triglicérido lipasa hepática; LCAT, lecitina:colesterol aciltransferasa.
El intercambio de ésteres de colesterol entre las HDL tamaño. Las partes redundantes de su «cáscara» se convierten en
y las partículas ricas en triglicéridos es importante HDL nacientes listas para un nuevo ciclo de transporte. La HDL-2
en los seres humanos también puede ser digerida por la HTGL, dando lugar a una sub-
El colesterol libre adquirido por las HDL nacientes es esterificado por clase de HDL-3 más pequeña.
la LCAT. Los ésteres de colesterol se mueven hacia el interior de la par-
Las HDL también ejercen acciones antiaterógenas,
tícula de HDL. La partícula, conocida ahora como HDL-3, aumenta
además del transporte inverso del colesterol
de tamaño y adopta una forma esférica. A continuación, ayudada por
la CETP, transfiere algunos ésteres de colesterol a lipoproteínas ricas Aparte del transporte inverso del colesterol, las HDL poseen otras
en triglicéridos intercambiándolos con triglicéridos. La adquisición propiedades protectoras de la aterogénesis. Por ejemplo, aumentan
de triglicéridos hace que la partícula de HDL se vuelva todavía más la producción de óxido nítrico (NO) al activar la sintasa de óxido ní-
grande; ahora se denomina HDL-2. Obsérvese que el intercambio trico endotelial (eNOS). También ejercen acciones antiinflamatorias
mediado por la CETP reintroduce colesterol en la vía de transporte del y de eliminación de radicales libres (especies de oxígeno reactivas,
combustible, y lo canaliza de vuelta al hígado. Esto es importante, ya ROS), favoreciendo la integridad de la capa endotelial y evitando la
que parece que la vía de intercambio es la vía principal del trans- adhesión de las células, la agregación plaquetaria y la trombosis.
porte inverso del colesterol en los seres humanos.
El colesterol que permanece en las HDL-2 también es trans-
portado al hígado, donde la HDL-2 se une a los receptores scavenger DISLIPEMIAS
de clase B, transfiriendo el colesterol a la membrana celular. Ob-
sérvese que la partícula se une al receptor pero no es captada por Los defectos en el metabolismo de las lipoproteínas dan lugar a
las células. La transferencia del colesterol hace que disminuya de trastornos conocidos como dislipemias, también conocidas con el
término menos preciso hiperlipemias. Su clasificación original, en

Alteraciones de la vía de transporte
tipos I a V, ha quedado obsoleta. Se basaba en el comportamiento
electroforético de las lipoproteínas (tabla 18.3). Actualmente se de combustible
emplea la clasificación genética (tabla 18.4). Otra clasificación
fenotípica aplicada a veces en clínica divide a las dislipemias en En la obesidad y la diabetes aumenta el flujo
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y dislipemia mixta. En a través de la vía de transporte de combustible
la figura 18.6 se proporciona una visión global de las alteraciones El incremento del flujo a través de la vía de transporte de combus-
del metabolismo de las lipoproteínas. tible suele ser debido a un aumento de la síntesis de VLDL. Esto ocu-
rre en dos situaciones muy frecuentes, la obesidad y la diabetes me-
llitus. La dislipemia diabética afecta tanto a la vía de transporte de
combustible como al transporte inverso de colesterol; los patrones
frecuentes de lipoproteínas en la diabetes son un incremento en
Tabla 18.3 Clasificación fenotípica de las dislipemias
la concentración plasmática de triglicéridos combinado con una
Aumento disminución del colesterol HDL. Los pacientes diabéticos a menudo
de la fracción tienen un colesterol LDL normal porque la vía de rebosamiento
Tipo de electroforética Aumento (overflow) permanece relativamente sin afectar; sin embargo,
dislipemia (tipo de Aumento de los parece que los diabéticos generan sd-LDL, de manera que la LDL
(Fredrickson) lipoproteína) del colesterol triglicéridos de los diabéticos aunque no sea más abundante sí que parece ser
I Quilomicrones Sí Sí más aterógena que las partículas de no diabéticos. Merece la pena
señalar que la pérdida de peso disminuye la actividad de esta vía.
IIa Beta (LDL) Sí No
La combinación del aumento de remanentes de VLDL (que da
IIb Pre-beta y beta Sí Sí lugar a una hipertrigliceridemia leve), el aumento de la sd-LDL y
(VLDL, LDL) la disminución de las HDL se denomina a veces «tríada aterógena».
III Banda «beta Sí Sí Otro cuadro frecuente que origina el incremento de la produc-
ancha» (IDL) ción de VLDL es el abuso de alcohol. Sin embargo, a diferencia de
la diabetes, el exceso de alcohol aumenta no sólo las VLDL sino
IV Pre-beta (VLDL) No Sí
que también eleva la concentración de HDL.
V Pre-beta (VLDL) Sí Sí
más quilomicrones
El déficit de LPL da lugar a una
hipertrigliceridemia extrema
En la electroforesis, las a-lipoproteínas (HDL) son las que migran más
lejos hacia el ánodo (electrodo +), seguidas de las pre-b-lipoproteínas La vía de transporte de combustible también puede verse sobre-
(VLDL) y las b-lipoproteínas (LDL). Los quilomicrones permanecen en el cargada si la hidrólisis de los quilomicrones o de las VLDL es poco
extremo catódico, en el origen de la tira electroforética. eficaz. Esto puede suceder también en la diabetes porque la falta
Esta es una clasificación desarrollada por Fredrickson y adoptada por de insulina inhibe a la lipoproteína lipasa y contribuye al desa-
la OMS; se basa en la separación electroforética de las lipoproteínas
rrollo de hipertrigliceridemia. Una enfermedad muy infrecuente,
séricas. Ha sido reemplazada en gran parte por la clasificación genética.
Las dislipemias se clasifican simplemente como hipercolesterolemia, la deficiencia de lipoproteína lipasa, da lugar a concentraciones
hipertrigliceridemia y dislipemia mixta. plasmáticas extremadamente elevadas de triglicéridos, que pueden
superar los 100 mmol/l (8.850 mg/dl).
Tabla 18.4 Dislipemias genéticas más importantes
Dislipemia Frecuencia/herencia Defecto Patrón lipídico plasmático Aumento del riesgo cardiovascular
Hipercolesterolemia 1:500 autosómica Deficiencia o alteración Hipercolesterolemia o hiperlipemia Sí

familiar dominante funcional del receptor mixta (IIa o IIb)
de LDL
Hipercolesterolemia 1:50 autosómica Exceso de producción Hipercolesterolemia o hiperlipemia Sí
familiar combinada dominante de apoB100 mixta (IIa o IIb)Patrones
característicamente variables
en diferentes miembros de la familia
Disbetalipoproteinemia 1:5.000 autosómica Presencia de genotipo Hiperlipemia mixta Sí
familiar (hiperlipemia recesiva APO E2/E2. Remanente
de tipo III) defectuoso que se une
al receptor de LDL
Hiperlipemia mixta = aumento del colesterol y de los triglicéridos en plasma.
Fig. 18.6 Perspectiva general de las alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas. Comparar esta figura con la figura 18.3. Cuadros que
afectan principalmente a la vía de transporte de combustible: la vía de transporte de combustible está afectada por situaciones frecuentes como
la ingesta dietética excesiva de grasas, la obesidad y la diabetes. La deficiencia de LPL causa una elevación extrema de los quilomicrones y las VLDL.
Es importante señalar que en esta vía, las concentraciones de las lipoproteínas cambian con el ciclo ayuno-alimentación. Las concentraciones de los
remanentes aterógenos aumentan posprandialmente y pueden ser importantes en la aterogénesis. La disbetalipoproteinemia familiar condiciona un
aumento de la concentración de remanentes debido a un deterioro en la captación por la mutación en apoE. Cuadros que afectan principalmente a
la vía de rebosamiento: la concentración plasmática de LDL puede verse afectada por un aumento de su producción (digestión de los remanentes de
VLDL mediada por la HTGL) a partir de la vía de transporte de combustible, o por un deterioro de la captación celular. El defecto más importante es la
alteración de la captación de LDL debido a mutaciones en el gen del receptor apoB/E, que ocasiona la hipercolesterolemia familiar (HF). En la HF está
afectada principalmente la vía del rebosamiento, aumentando la concentración plasmática de LDL. Sin embargo, la captación de los remanentes también
está afectada. Cuadros que afectan a ambas vías: la hiperlipemia combinada familiar afecta a ambas vías debido a la síntesis aumentada de VLDL y
la consiguiente tasa más alta de generación de LDL. De forma similar, una dieta rica en grasa afecta a ambas vías. HTGL, triglicérido lipasa hepática.
El deterioro del metabolismo de las partículas remanentes apoB/E secundarias a mutaciones en genes relevantes (v. cuadro
da lugar a disbetalipoproteinemia familiar clínico “Dislipemias genéticamente determinadas”, pág. 225).
Un cuadro importante, pero infrecuente, que afecta al último Los pacientes con HF tienen una concentración elevada de LDL
estadio de la vía de transporte de combustible, la captación de y algunos presentan xantomas tendinosos, es decir, depósitos
remanentes, es un trastorno hereditario conocido como disbeta- de colesterol en los tendones de Aquiles y de las manos. La HF se
lipoproteinemia familiar. Se debe a una mutación de la apolipo- asocia a ECV prematura y los pacientes suelen tener antecedentes
proteína «impulsora» de los remanentes, la apoE (la presencia del familiares notorios de cardiopatía coronaria precoz. La apolipo-
fenotipo E2/E2), que disminuye su unión al receptor de la apoE. La proteinemia B defectuosa familiar, por otro lado, se debe a
disbetalipoproteinemia familiar está asociada a ECV prematura y una mutación de la molécula de la apoB100 que altera su unión
antiguamente se conocía como hiperlipemia de tipo III. al receptor.
El aumento de las LDL también puede ser secundario a un
incremento de la síntesis de las VLDL (según el concepto de «re-
Alteraciones de la vía de rebosamiento bosamiento») y a la transformación consiguiente de remanentes
(overflow) en LDL. Esto sucede en la dislipemia combinada familiar.
Finalmente, la ingesta dietética de grasas saturadas también
Una concentración alta de colesterol HDL puede ser afecta a la concentración de LDL. Una dieta baja en grasa puede
consecuencia de sobreproducción o de alteración disminuir las LDL y la concentración plasmática de colesterol en
de la captación celular un 10-15%.
Las alteraciones de la vía de rebosamiento dan lugar a hipercoles- Hay que señalar que la mayoría de las hipercolesterolemias
terolemias, siendo la más importante la hipercolesterolemia leves a moderadas observadas en la práctica clínica son poligéni-
familiar (HF). La HF se caracteriza por una captación celular cas (v. cuadro clínico “Dislipemias genéticamente determinadas”,
defectuosa de las LDL debida a anomalías (o a la falta) del receptor pág. 225).
CONCEPTOS CLÍNICOS
DISLIPEMIAS GENÉTICAMENTE DETERMINADAS
En los países industrializados, alrededor del 30% de las personas pre- VLDL y, en consecuencia, un aumento de producción de LDL; están
senta concentraciones plasmáticas de colesterol excesivamente altas. La afectadas tanto la vía de transporte del combustible como la vía de
dislipemia más frecuente (hipercolesterolemia común) es poligénica rebosamiento (overflow). Esta dislipemia presenta patrones variables de
y el resultado de una combinación de factores genéticos y ambienta- lípidos plasmáticos (ya sea hipercolesterolemia sola o con hipertrigliceri-
les. Después existen trastornos más infrecuentes con un antecedente demia). La hiperlipemia familiar combinada es una causa relativamente
genético definido. Los más importantes se mencionan a continuación. frecuente de infartos de miocardio precoces.
La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno monogéni- La disbetalipoproteinemia familiar afecta principalmente a la
co causado por la mutación en el gen que codifica para el receptor vía de transporte de combustible y está causada por una mutación
de la apoB/E y que afecta a las vías de rebosamiento (overflow). en el gen de la apoE, dando lugar a una isoforma de apoE con baja
La captación celular de partículas remanentes y de LDL está afectada afinidad por el receptor apoB/E. En esta enfermedad se acumulan
(HF heterocigótica) o completamente inhibida (HF homocigótica, los remanentes y hay un incremento de la concentración plasmática
muy infrecuente). Otras mutaciones alteran el reciclado del receptor de tanto de colesterol como de triglicéridos. Están presentes los xantomas
LDL a la membrana plasmática. Los pacientes con HF tienen un coleste- característicos (xantoma palmar). La disbetalipoproteinemia familiar se
rol plasmático muy elevado y la concentración de colesterol LDL también asocia con cardiopatía coronaria precoz.
es muy elevada. La forma de herencia es autosómica dominante, por La deficiencia de lipoproteína lipasa es una dislipemia muy infre-
lo que en general existen antecedentes familiares importantes de cuente que afecta a la vía de transporte de combustible y está causada
cardiopatía precoz. Algunos pacientes desarrollan depósitos de lípido por una deficiencia de LPL. La acumulación de quilomicrones y de VLDL
en los tendones de manos y rodillas, particularmente en los tendones da lugar a concentraciones muy elevadas de triacilglicerol. Los signos
de Aquiles; se conocen como xantomas y tienen valor diagnóstico de la clínicos incluyen xantomas cutáneos característicos parecidos a un
enfermedad. La HF supone un riesgo alto de enfermedad cardiovascular exantema. El riesgo asociado con la deficiencia de LPL es principalmente
precoz (nota: el infarto prematuro se define como el que se produce en el de la inflamación pancreática (pancreatitis, v. cap. 9) causada por las
un hombre antes de los 55 años o en una mujer antes de los 65 años). concentraciones muy elevadas de triglicéridos.
Una mutación en el gen que codifica la proteína 6 relacionada con el Abetalipoproteinemia. Las mutaciones en el gen que codifica la
receptor de LDL también se ha relacionado con la cardiopatía coronaria apoB pueden dar lugar también a valores bajos de VLDL y consecuente-
precoz, que muestra una herencia autosómica dominante. mente a concentraciones bajas de LDL. Una dislipemia muy infrecuente
La hiperlipemia combinada familiar se caracteriza por una so- conocida como abetalipoproteinemia se asocia con una mutación del
breproducción de apoB100 más que por la afección del aclaramiento gen que codifica la proteína de transferencia microsomal, implicada
mediado por el receptor. Existe un incremento de la producción de en el ensamblaje celular de las VLDL.
CONCEPTOS CLÍNICOS CONCEPTOS CLÍNICOS

DIAGNÓSTICO LA DISLIPEMIA ES FRECUENTE
DE HIPERCOLESTEROLEMIA EN LA DIABETES MELLITUS
FAMILIAR
El Sr. B tiene 67 años, sobrepeso (IMC 28 kg/m2), diabetes de tipo 2
Los criterios de Simon Broome para el diagnóstico de hipercoles- e hipertensión leve. Cuando acudió a la clínica ambulatoria, su
terolemia familiar en Gran Bretaña son los siguientes: concentración de colesterol era de 6,9 mmol/l (265 mg/dl), la de
j Colesterol total en plasma >7,5 mmol/l (290 mg/dl) o colesterol triglicéridos de 1,9 mmol/l (173 mg/dl) y la de colesterol HDL de
LDL >4,9 mmol/l (189 mg/dl) en un adulto. 0,9 mmol/l (35 mg/dl). La glucemia en ayunas era de 8,5 mmol/l
j Colesterol >4 mmol/l (154 mg/dl) en niños menores de 16 años. (153 mg/dl) y la hemoglobina glucosilada (HbA1c) de 31 mmol/mol
más: (valor deseable menor de 48 mmol/mol). Estaba en tratamiento con
dieta y metformina, que mejora la sensibilidad a la insulina y dis-
j Xantomas tendinosos en un paciente o en un pariente de pri-

mer grado (progenitor, hermanos, hijos) o de segundo grado minuye la concentración de glucosa en sangre.
(abuelos, tíos, tías).
Comentario. La diabetes comporta un aumento de 2-3 veces el
o:
riesgo de enfermedad coronaria. La diabetes de este paciente es-
j Prueba de ADN de una mutación del receptor de LDL, un defecto
taba bien controlada (valorado por la concentración de HbA1c), pero
familiar de apoB100 o una mutación del gen PSK9.
su colesterol permanecía elevado, así que necesitaba tratamiento
En la actualidad, el cribado genético básico para respaldar el
con fármacos hipolipemiantes. La concentración baja de coles-
diagnóstico de HF supone la búsqueda de varias mutaciones del
terol HDL es relativamente frecuente en la diabetes de tipo 2. Al
gen del receptor de LDL: una es la secuencia 1637G>A, que da
paciente se le prescribió una estatina, junto con la metformina.
lugar a la sustitución de glicina por ácido aspártico (Gly546Asp).
La presión arterial respondió al tratamiento con un inhibidor de
Provoca una disminución de la actividad del receptor de LDL. Otra
la ECA (v. cap. 20).
mutación del gen APOB, Arg3527Gln, se ha observado en el 5-7%
de los pacientes con HF, así como una mutación menos frecuente
del gen PCSK9, Asp374Tyr.
CONCEPTOS CLÍNICOS CONCEPTOS AVANZADOS

LA HIPERCOLESTEROLEMIA LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA
FAMILIAR ES UNA CAUSA DE PROTEÍNA C REACTIVA REFLEJA
DE ATAQUES CARDÍACOS LA INFLAMACIÓN CRÓNICA
TEMPRANOS DE BAJO GRADO ASOCIADA
A LA ATEROGÉNESIS
Un varón de 32 años, fumador empedernido, desarrolló un dolor
torácico opresivo repentino. Ingresó en el departamento de urgen- La reacción inflamatoria asociada con la infección puede detectarse
cias. Se confirmó la presencia de un infarto de miocardio mediante midiendo la concentración plasmática de proteína C reactiva (CRP),
cambios en el ECG y por una concentración elevada de troponina una proteína sintetizada en el hígado (pero también en las células
cardíaca. En la exploración física del paciente destacaban xantomas musculares lisas vasculares y en el endotelio) como respuesta al es-
tendinosos en las manos y engrosamiento de los tendones de Aquiles. tímulo de citocinas proinflamatorias. Su nombre deriva de su unión al
Tenía antecedentes familiares sólidos de enfermedad coronaria (su polisacárido capsular (C) de bacterias como S. pneumoniae, a través
padre fue sometido a una operación de derivación coronaria a los del cual se realiza su eliminación.
40 años y su abuelo paterno murió de infarto de miocardio a los 50 y Incrementos muy pequeños de la concentración de la CRP, que
pocos años). Su colesterol era de 10,0 mmol/l (390 mg/dl), los tri- requieren un método analítico sumamente sensible (hs) capaz de
glicéridos de 2 mmol/l (182 mg/dl) y el colesterol HDL de 1,0 mmol/l detectar concentraciones de CRP por debajo de 10 mg/l, pueden
(38 mg/dl). reflejar la existencia de procesos inflamatorios crónicos en las paredes
vasculares. Los estudios epidemiológicos demostraron la existencia
Comentario. Este paciente padece hipercolesterolemia familiar de una asociación entre la concentración de la hsCRP y episodios
(HF), un trastorno autosómico dominante caracterizado por la dis- cardiovasculares. Es importante señalar que esta asociación es in-
minución del número de receptores de LDL. La HF comporta un dependiente de la relación entre el colesterol plasmático y la enfer-
riesgo muy elevado de enfermedad coronaria prematura y los medad coronaria. El aumento en las concentraciones plasmáticas
individuos heterocigotos pueden sufrir crisis cardíacas ya en la tercera de otras moléculas proinflamatorias, como la interleucina 6 (IL-6)
o cuarta décadas de la vida. La frecuencia de homocigotos para la y el amiloide A sérico, también está relacionado con cardiopatías
HF en las poblaciones occidentales es aproximadamente de 1:500. coronarias. Las determinaciones de hsCRP potencian el valor pro-
Este paciente se trató de inmediato con trombolíticos intravenosos. nóstico del colesterol LDL y se sugiere su utilización para ajustar
A continuación se le practicó una derivación coronaria y después fue con mayor precisión el riesgo cardiovascular. Recientemente se ha
tratado con fármacos hipolipemiantes. Más tarde, la concentración observado que la valoración del riesgo mejora cuando se añade la
de colesterol disminuyó a 4,8 mmol/l (185 mg/dl) y la de triglicéridos determinación de la CRP o del fibrinógeno al conjunto de factores
(triacilgliceroles) a 1,7 mmol/l, con un aumento de colesterol HDL de riesgo convencionales.
hasta 1,1 mmol/l (42 mg/dl). Se ha sugerido que un valor de CRP <1 mg/dl implica un riesgo de
Nota: un infarto de miocardio precoz es aquel que se produce en ECV bajo, mientras que cuando el valor supera los 3 mg/dl se asocia
un varón de menos de 55 años o una mujer de menos de 65 años. a un riesgo alto de cardiopatía coronaria.
Cuadros que afectan al transporte inverso

ATEROESCLEROSIS, ATEROGÉNESIS
de colesterol
Y ATEROTROMBOSIS
Diversas mutaciones infrecuentes condicionan una
disminución de la concentración de colesterol HDL La ateroesclerosis es un proceso que da lugar al estrechamien-
Una concentración baja de colesterol HDL puede ser consecuencia to o a la oclusión completa y súbita de la luz arterial. El estre-
de mutaciones en genes que codifican la apoA1, el transportador chamiento se debe a la presencia de placas ateroescleróticas de
ABCA1 y la LCAT. Los pacientes con déficit de apoAI presentan crecimiento lento, mientras que la oclusión súbita se debe a un
una concentración plasmática baja de colesterol HDL acompañada trombo que se forma sobre una placa rota. La oclusión completa
de xantelasmas, opacidad corneal y ateroesclerosis. La tasa de puede ocasionar infarto de miocardio (si el bloqueo se produce
heterocigotos en la población es del 1%. También desarrollan en una arteria coronaria), ictus o accidente cerebrovascular
amiloidosis. (si el bloqueo es de una arteria que irriga el cerebro) o vasculo-
Aquellos con mutaciones en ABCA1, además de tener una con- patía periférica (el estrechamiento de las arterias de las piernas
centración plasmática de colesterol HDL baja, tienen amígdalas causa un dolor característico al caminar, que se alivia cuando la
grandes de color anaranjado, hepatoesplenomegalia, neuropatía persona se detiene, conocido como claudicación intermitente).
periférica y trombocitopenia, lo que se conoce como enfermedad La aterogénesis es el proceso de desarrollo de las placas ateroes-
de Tangier. cleróticas. El término aterotrombosis suele emplearse para hacer
El déficit de LCAT se conoce como enfermedad de ojos de pez. hincapié en los nexos entre el crecimiento de la placa y procesos
Se caracteriza por déficit de HDL y también por opacidad corneal, de la coagulación sanguínea.
nefropatía y anemia hemolítica. Por el contrario, el déficit de CETP La aterogénesis implica el transporte y el depósito de lípidos
da lugar a una concentración de HDL alta. en la capa subendotelial de la pared arterial (íntima). Esto sucede
Fig. 18.7 Desarrollo de la placa atero

esclerótica. Los factores de riesgo
cardiovascular dañan el endotelio. Esto
condiciona la entrada de lípidos y célu
las en el interior de la íntima. La acti-
vación de los macrófagos desencadena
la respuesta de citocinas y conduce a
la activación y la proliferación de células
musculares lisas. La reserva de lípidos
resultante de la desintegración de
los macrófagos rellenos de líquidos (cé-
lulas espumosas) se recubre de una capa
fibrosa, formando la placa madura. Las
placas fibrosas estables provocan angina
de progresión lenta, mientras que la ro-
tura de una placa inestable sumamente
celular da origen a incidentes clínicos
agudos, como infarto de miocardio.
CMLV, células del músculo liso vascular;
ECV, enfermedad cardiovascular.
en un trasfondo de un daño endotelial y se acompaña de una re- El endotelio controla la vasodilatación secretando
acción inflamatoria que afecta a la íntima, e implica a elementos óxido nítrico, conocido como factor relajante
de la inmunidad innata y adaptativa (cap. 38). Condiciona una derivado del endotelio (EDRF)
remodelación de la pared arterial, incluyendo la formación de Una función importante controlada por el endotelio es la capa-
vasos nuevos (angiogénesis). La trombosis (cap. 7) es importan- cidad de los vasos sanguíneos para dilatarse (vasodilatación) y
te en las etapas de maduración y desestabilización de la placa para contraerse (vasoconstricción), y regular de esta forma el flujo
(fig. 18.7). sanguíneo de los tejidos y de los órganos. La sustancia vasodilata-

dora más importante es el óxido nítrico, que se sintetiza a partir
de l-arginina por la NO sintasa endotelial (eNOS). La actividad
de la eNOS está controlada por la concentración intracelular de
Papel del endotelio vascular calcio. La eNOS se expresa de forma constitutiva (constante) en el
endotelio, mientras que otra isoenzima, la NOS inducible (iNOS),
El endotelio normal tiene propiedades anticoagulantes
se encuentra en las CMLV y en los macrófagos. El óxido nítrico

y antiadhesivas señaliza a través de la vía de la guanilato ciclasa y el GMP cíclico
La luz de una arteria sana está recubierta por una capa confluente (v. caps. 37 y 40). La disminución de la producción de NO con-
de células endoteliales. La superficie endotelial normal tiene una tribuye a la aparición de hipertensión arterial. El trinitrato de
actividad antitrombótica y antiadhesiva potente: repele las células glicerilo, que se utiliza para aliviar el dolor torácico causado por
que flotan en el plasma. La propia pared arterial consta de tres ca- un aporte inadecuado de oxígeno al músculo cardíaco (angina
pas: la capa subendotelial (la íntima), la capa intermedia (la media, de pecho), dilata las arterias coronarias mediante la estimulación
que contiene células musculares lisas vasculares [CMLV]) y la capa de la liberación de NO.
exterior (la adventicia, compuesta por tejido conjuntivo más laxo y
que contiene nervios relevantes). Las sustancias pueden penetrar Los principales componentes de la aterogénesis
en el endotelio a través de las uniones entre las células endoteliales son la disfunción endotelial, el depósito de lípidos
o atravesando las propias células. Las partículas con un diámetro y la reacción inflamatoria en la pared vascular
mayor de aproximadamente 60-80 nm pueden alojarse en la Hay una comunicación cruzada entre las células endoteliales, las
pared vascular. CMLV y las células inflamatorias derivadas del plasma (monocitos,
Fig. 18.8 Proceso de aterogénesis. La aterogénesis supone disfunción endotelial, depósito de lípidos en la íntima arterial, reacción inflamatoria de
bajo grado, migración y proliferación de células musculares lisas vasculares, y trombosis. Obsérvese el papel de los lípidos oxidados en la formación
de células cargadas de lípidos y posteriormente la reserva de lípidos que se convierte en el centro de la placa ateroesclerótica. La secuencia de
acontecimientos se describe en el texto.
macrófagos y linfocitos) y las plaquetas, de modo que todas segre- se depositan posteriormente en la íntima. Más tarde ocurre el daño
gan una serie de quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento estructural o una destrucción completa de las células endoteliales.
(cap. 42) que atraen a células hacia las lesiones ateroescleróticas, La adhesión celular al endotelio disfuncional está mediada por
inducen migración, proliferación y apoptosis celular, y la produc- las moléculas de adhesión presentes en su superficie. Las moléculas
ción de matriz colágena extracelular (cap. 27; fig. 27.9). llamadas selectinas (selectina P y selectina E) actúan como media-
doras de las interacciones iniciales con las células circulantes. La
La disfunción endotelial precede a la formación molécula fundamental que promueve la adhesión de los monocitos
de las lesiones ateroescleróticas y de los linfocitos T es la molécula de adhesión celular vascular-1
La aterogénesis se inicia con el daño del endotelio (figs. 18.8 (VCAM-1). En animales de laboratorio, la deficiencia de VCAM-1
y 18.9), que inicialmente es funcional más que estructural. El disminuye la formación de placas ateroescleróticas. Las células
endotelio pierde su cualidad antiteratógena, pasando a tener un fe- que se adhieren son estimuladas a continuación por la proteína
notipo inflamatorio proaterógeno al perder la capacidad de repeler quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) para atravesar el endo-
las células y permite la entrada de células inflamatorias en la pared telio y alojarse en la íntima. Esto se facilita aún más por una pro-
vascular. También se vuelve más permeable a las lipoproteínas, que teasa (metaloproteinasa 9 de la matriz, MMP-9) secretada por los
Fig. 18.9 Aterogénesis: papel de los factores de crecimiento y las citocinas. La aterogénesis está impulsada por señales mediadas por citocinas
y factores de crecimiento generados por células endoteliales, macrófagos, linfocitos T y células del músculo liso vascular (CMLV). Hay múltiples rutas
de activación: por ejemplo, la expresión de MCP-1 y VCAM-1 puede estimularse por señales generadas por los macrófagos, así como por las LDL
oxidadas. Las CMLV pueden estimularse por las células endoteliales disfuncionales, por macrófagos y por linfocitos T (obsérvese también la activación
autocrina). Una hormona, la angiotensina II, también participa en estos procesos. bFGF, factor de crecimiento básico de fibroblastos; EGF, factor de
crecimiento epidérmico; ICAM-1, molécula de adhesión intracelular-1; IGF-1, factor de crecimiento similar a la insulina-1; IL-1, interleucina 1; MCP-1,
proteína quimioatrayente de monocitos-1; NO, óxido nítrico; PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas; TGF-b, factor de crecimiento
transformante-b; VCAM-1, molécula de adhesión celular vascular-1.
monocitos. La producción de NO en el endotelio dañado disminuye, Los monocitos migran hacia la íntima y se transforman
lo cual favorece la vasoconstricción. Como el NO normalmente en macrófagos residentes

reduce la adhesión de monocitos y la migración y la proliferación Los monocitos son atraídos hacia las placas en desarrollo me-
de CMLV, estos procesos se intensifican en su ausencia. diante la citocina de quimioatracción CCL2, que se une a sus
Es importante señalar que la expresión endotelial de las molé- receptores. En la siguiente etapa, los monocitos se transforman
culas de adhesión está estimulada por la mayoría de los factores en macrófagos gracias a la influencia del interferón g, el factor de
de riesgo cardiovascular, como hipercolesterolemia, hipertensión, necrosis tumoral a (TNF-a), el factor estimulante de las colonias de
componentes del humo de los cigarrillos, dieta rica en grasas satu- granulocitos-macrófagos y el factor estimulante de las colonias
radas y también diabetes mellitus y obesidad. La activación del sis- de monocitos (MCSF-1), secretados por las células endoteliales y
tema renina-angiotensina-aldosterona, además de su efecto sobre las CMLV. Los macrófagos también generan ROS, que oxidan las
la tensión arterial, tiene efectos proaterógenos. La angiotensina II LDL en la íntima. Algunos macrófagos producen citocinas, como
(cap. 23) aumenta la expresión de VCAM-1 y de MCP-1. Los estudios la interleucina 1b (IL-1b), IL-6 y TNF-a. Otros expresan receptores
clínicos demuestran que los fármacos que inhiben este eje (inhibi- scavenger (receptores de clase A y CD36), que se activan en la
dores de la ECA) son beneficiosos en la prevención cardiovascular. endocitosis de las LDL oxidadas.
La migración de las células musculares lisas vasculares

CONCEPTOS AVANZADOS cambia la estructura de la pared vascular
GENÉTICA DE LA ATEROESCLEROSIS Los factores de crecimiento segregados por las células endoteliales
y los macrófagos (factor de crecimiento derivado de las plaquetas
Los genes que codifican los receptores de LDL, las apolipoproteínas
[PDGF], el factor de crecimiento epidérmico [EGF] y el factor de
y LRP6, son actualmente los únicos que se han relacionado de forma
directa con las enfermedades ateroescleróticas. La secuenciación crecimiento similar a la insulina-1 [IGF-1]) activan las CMLV, que
en profundidad (secuenciación del genoma muchas veces para están presentes normalmente en la media arterial. Las CMLV
minimizar la tasa de error) identificó dos variantes del gen PCSK9 proliferan y migran al interior de la íntima por la influencia del
(en pacientes con ascendentes africanos) que son responsables de PDGF y el TGF-b. La migración se ve facilitada también por la
los valores de lípidos bajos y del descenso del riesgo de infarto de MMP-9. Las células también segregan una serie de moléculas de
miocardio. En conjunto se han asociado unos 95 loci con LDL, HDL adhesión, además de citocinas inflamatorias IL-1 y TNF-a. Las
y triglicéridos, de modo que el efecto combinado era responsable CMLV activadas también sintetizan matriz extracelular, parti-
de cerca del 25% de las variaciones en las concentraciones de LDL cularmente colágeno, y la depositan en la placa en crecimiento.
y HDL.
Todo esto altera la estructura normalmente organizada de la pared
Sin embargo, la mayoría de las enfermedades cardiovasculares
arterial. Las placas recién formadas pueden sobresalir hacia la
son poligénicas. La hipótesis de trabajo actual (la hipótesis de la
variante de la enfermedad común) es que las variantes comunes,
luz arterial, obstruyendo el flujo sanguíneo.
que aparecen con una frecuencia menor del 5%, desempeñan cierto La inflamación desempeña un papel fundamental
cometido en la fisiopatología de las enfermedades poligénicas. Los en la aterogénesis
estudios de asociación del genoma completo (GWAS, genome-
La salida de monocitos y linfocitos T del plasma y su activación
wide association studies) comprueban asociaciones entre una
enfermedad y las variantes comunes a lo largo de todo el genoma.
en la íntima son componentes de la respuesta inflamatoria. Esta
Actualmente hay unos 30 loci asociados al infarto de miocardio y a respuesta suele iniciarse por un antígeno o por un traumatis-
la arteriopatía coronaria. mo. Curiosamente, hasta la fecha no se ha identificado ningún
La capacidad técnica para llevar a cabo estudios de todo el geno- antígeno específico capaz de iniciar la aterogénesis. Podría existir
ma ha cambiado la forma de realizar este tipo de investigaciones. una similitud molecular entre este(os) posible(s) antígeno(s) y los
Anteriormente, la acumulación de resultados de numerosos estudios patógenos exógenos (cap. 38). El(los) posible(s) antígeno(s) po-
aislados permitía dilucidar los mecanismos y después quizás inves- dría(n) ser agentes infecciosos o moléculas modificadas generadas
tigar su papel en la enfermedad. Por el contrario, los estudios de por ROS. Por ejemplo, el grupo fosforilcolina que se encuentra
todo el genoma suelen proporcionar indicios de asociación entre un
en las LDL oxidadas también es un componente del polisacárido
cuadro patológico y un gen antes de que se sepa nada acerca de los
capsular de las bacterias. Las LDL oxidadas siguen siendo un an-
mecanismos subyacentes. Sólo más tarde los investigadores buscan
los procesos que pueden estar detrás de esta asociación.
tígeno candidato que podría ser responsable de la estimulación de
la reacción inflamatoria en la aterogénesis.
En la aterogénesis están implicadas tanto la inmunidad innata
como la adquirida. La inmunidad innata incluye el reconocimiento
de moléculas por los receptores scavenger A y la glucoproteína de
Los lípidos entran en la íntima membrana CD36. Cuando las moléculas que poseen patrones
Las partículas de lipoproteínas de menor tamaño, es decir, los codificados en la memoria inmunitaria se unen a estos receptores,
remanentes y las LDL, son las más aterogénicas porque entran en activan las células a través, por ejemplo, de la ruta en la que está
la pared vascular más fácilmente que el resto de partículas. Mien- implicado el factor de transcripción NFkB. En cuanto a la inmu-
tras están en el plasma, las partículas de LDL están protegidas de nidad adaptativa, los linfocitos T predominantemente del subti
la oxidación por antioxidantes como la vitamina C y el b-caroteno. po CD4 también están presentes en las lesiones ateroescleróticas y se
En la íntima, no obstante, se depositan junto a los proteogluca- han identificado en el plasma anticuerpos circulantes de tipo IgG
nos. Esto elimina su acceso a los antioxidantes, de modo que los e IgM contra las LDL modificadas.
ácidos grasos y los fosfolípidos en las LDL se vuelven propensos Los macrófagos (y las células espumosas) presentes en la placa
a la oxidación mediada por lipooxigenasas, mieloperoxidasas y continúan segregando citocinas, factores de crecimiento y moléculas
NADPH oxidasas expresadas en los macrófagos. Las LDL oxidadas de adhesión (IL-1b y TNF-a, VCAM-1, IL-8, IL-6) y las MMP. La IL-8
estimulan la expresión de VCAM-1 y MCP-1, manteniendo la en- estimula la secreción de interferón g, el cual estimula a su vez a la
trada de las células en la íntima; son además mitogénicas para los proteína 10 inducible por quimiocinas, y al factor de quimioatrac-
macrófagos. La apoB100, una vez oxidada, se une a los receptores ción de linfocitos T a, que facilita aún más el ingreso de los linfoci
scavenger, en lugar de hacerlo al receptor apoB/E. Dado que estos tos T. El interferón también facilita la activación de los linfocitos T cola
receptores no están regulados por la concentración intracelular de boradores a las células efectoras que posteriormente segregan el ligando
colesterol, los macrófagos se autosobrecargan de lípidos oxidados CD40 (CD40L), una citocina que pertenece a la familia del TNF.
y adoptan el aspecto de células espumosas; los conglomerados Finalmente, se forman vasos nuevos que facilitan la aparición
de estas células, conocidos como estrías grasas, son visibles en de hemorragias en el interior de la placa. La trombina generada
las paredes arteriales. Las células espumosas que mueren liberan activa a los monocitos, los macrófagos, las células endoteliales,
los lípidos acumulados, que forman depósitos dentro de la íntima. las CMLV y las plaquetas para segregar mediadores inflamatorios
Estos depósitos se transforman en los centros de las placas ateroes- como el CD40L (la unión del CD40L al receptor CD40 aumenta
cleróticas maduras. aún más la secreción de MMP, citocinas y moléculas de adhesión).
Las adipocinas segregadas por el tejido adiposo también pue- proinflamatorias como la prostaglandina E2 (PGE2) contribuyen al
den contribuir al medio aterógeno. La adiponectina (cap. 22) es proceso inflamatorio. Los leucotrienos (leucotrienos A4 y B4: lípidos
una adipocina que sensibiliza a la insulina. Tiene propiedades derivados del ácido araquidónico) son generados por la enzima
antiinflamatorias y estimula la maduración de los preadipocitos y 5-lipooxigenasa y contribuyen al reclutamiento de linfocitos a las
disminuye la masa de adipocitos. Sus efectos sobre los lípidos plas- lesiones ateroescleróticas.
máticos consisten en una disminución de la concentración plasmá
tica de triglicéridos y un aumento del colesterol HDL. También au La actividad inflamatoria desestabiliza la placa,
menta la actividad de la HTGL y la LPL. Además, disminuye la ex aumentando su propensión a la ruptura
presión de la VCAM-1, el receptor scavenger y el TNF-a. La obesi En la placa madura (fig. 18.10), el depósito de lípidos está rodeado
dad disminuye la concentración de adiponectina, desinhibiendo los de células espumosas, linfocitos y CMLV que han migrado hacia el
procesos proaterógenos. interior de la íntima. La «tapa» de la placa contiene matriz coláge-
na sintetizada por la CMLV, y también contiene macrófagos activos
Papel de las plaquetas y linfocitos T. La lesión avanzada puede calcificarse.
Las plaquetas actúan de mediadoras en la adhesión leucocitaria y El crecimiento de la placa puede acelerarse por ciclos de mini-
segregan CD40L. La adhesión inicial de las plaquetas se produce rroturas de la placa y trombosis. En la placa, los macrófagos activos
a través de los receptores de glucoproteínas plaquetarios al factor y los linfocitos T se encuentran preferentemente en sus bordes. La
von Willebrand y el fibrinógeno. La adhesión también está me- placa inestable tiene un contenido menor de CMVL y un mayor
diada por b3-integrinas. Las plaquetas adherentes contribuyen número de macrófagos. Los macrófagos continúan segregando
a la inflamación al secretar citocinas, quimiocinas, factores de MMP (colagenasas, gelatinasas y estromielisina) que degradan la
crecimiento y moléculas de adhesión. Las plaquetas se unen a matriz. Además, las proteasas lisosomales (catepsinas) degradan
las células circulantes y estos agregados aumentan la activación el colágeno y la elastina. Por otra parte, los linfocitos T activados
leucocitaria, la adhesión y la migración celular. segregan interferón g (IFN-g) y citocinas proinflamatorias que in-
ducen la liberación de MMP por parte de los macrófagos e inhiben
Papel de las prostaglandinas y los leucotrienos la síntesis de colágeno por las CMLV, debilitando aún más la tapa
La síntesis de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico está de la placa. Las CMLV presentes en las regiones más vulnerables
catalizada por la enzima ciclooxigenasa (COX). La COX-1 presente del borde de la placa pueden sufrir apoptosis.
en las plaquetas es inhibida por el ácido acetilsalicílico, que dismi- La placa madura también contiene elementos del sistema de
nuye la producción del tromboxano protrombótico A2 y es respon- la coagulación. El factor tisular, un receptor transmembrana de
sable del efecto cardioprotector del fármaco. Las prostaglandinas citocina y el desencadenante fisiológico fundamental de la cascada
Fig. 18.10 Placa ateroesclerótica. El centro lipídico y la capa fibrosa son las partes principales de una placa ateroesclerótica madura que emerge
de la pared vascular remodelada estructuralmente. La placa rica en colágeno y pobre en células es relativamente estable, y crece despacio a lo largo
de varios años. Por otro lado, una placa rica en células y pobre en colágeno es inestable y puede romperse con facilidad. El proceso fundamental
que da lugar a la rotura de la placa es la digestión de la matriz de colágeno de la parte superior de la placa por metaloproteinasas. La figura ilustra
las áreas vulnerables a la rotura y muestra el trombo obstructivo que se forma en el sitio de rotura.
de la coagulación (cap. 7), se expresa normalmente en las CMLV

y los fibroblastos en la adventicia. En la placa puede expresarse Tabla 18.5 Factores de riesgo cardiovascular principales
en las CMLV y en los macrófagos. La actividad de la MMP-9 en y emergentes
la placa estimula su expresión. Aparte de esto, el factor tisular Factor de riesgo Comentario
forma complejos con el factor de la coagulación VII, lo cual in-
duce la señalización celular a través del receptor 2 de la proteasa Sexo masculino La diferencia del riesgo cardiovascular
entre ambos sexos se iguala en las mujeres
activado (PAR2), estimulando una serie de acontecimientos desde posmenopáusicas
los monocitos, la quimiotaxis, a través de la migración de CMLV y
la proliferación hacia la angiogénesis y la apoptosis. Edad En las personas mayores, la edad y el sexo
Finalmente, sigue generándose trombina tanto en las placas pre- pueden determinar, separadamente,
un riesgo alto
coces como en las avanzadas, y la formación de trombos pequeños
contribuye a su inestabilidad. Estos trombos diminutos aceleran Consumo de tabaco
el crecimiento de la placa. Por otra parte, después de una rotura Hipertensión
importante, un trombo formado sobre la superficie de la placa puede
obstruir por completo la luz de la arteria afectada. Dicha oclusión Colesterol total elevado
en plasma
corta el aporte de oxígeno y desencadena necrosis tisular, precipi-
(colesterol LDL elevado)
tando complicaciones clínicas bruscas, en ocasiones catastróficas.
Colesterol HDL
en plasma bajo
VALORACIÓN DEL RIESGO Diabetes mellitus La ECV es la principal causa de muerte
CARDIOVASCULAR en la diabetes
Deterioro de la función renal
El riesgo cardiovascular es la probabilidad de que se produzca
Antecedentes familiares Los antecedentes familiares de ECV
un incidente clínico en una franja de tiempo definida de ECV prematura prematura aumentan el riesgo calculado
El riesgo cardiovascular es la probabilidad de que una persona por 1,7-2,0
sufra una crisis cardíaca o un accidente cerebrovascular en un ApoB en plasma alta Estudios modernos señalan que la valoración
período definido en el futuro. En la tabla 18.5 se citan los principa- y apoA baja del riesgo basada en las apolipoproteínas es
les factores de riesgo cardiovascular. Los estudios epidemiológicos mejor que la basada en la concentración de
demuestran que el riesgo de ECV guarda una relación estrecha con colesterol
las concentraciones plasmáticas de colesterol total y de colesterol
Lp(a) alta Afina la valoración del riesgo
LDL, mientras que la relación es inversa con la concentración de
colesterol HDL. Los estudios experimentales recientes han dejado Proteína C reactiva (hs)/ Afina la valoración del riesgo
claro que la concentración plasmática de triglicéridos también fibrinógeno altos
contribuye a este riesgo, aunque en menor medida. Adinopectina baja Importante en la obesidad y la diabetes
Según el US National Cholesterol Education Program Adult Treat-
Obesidad troncular
ment Panel III (ATP III), el valor deseable de colesterol total está por
debajo de 5,2 mmol/l (200 mg/dl) y la cifra óptima de colesterol Estilo de vida sedentario
LDL está por debajo de 2,6 mmol/l (100 mg/dl). El riesgo aumenta Aumento de grosor
de forma escalonada cuando la concentración plasmática total de de la íntima-media
colesterol aumenta por encima de 5,2 mmol/l (200 mg/dl). Parece de la carótida
que no hay un umbral inferior de la concentración de colesterol a la Aislamiento social
cual el riesgo se estabilice (en otras palabras, mejor cuanto más bajo).
Cuadros inflamatorios
Las concentraciones plasmáticas de lípidos son un autoinmunitarios (artritis
componente esencial de la valoración del riesgo reumatoide, lupus
cardiovascular eritematoso sistémico,
psoriasis)
Actualmente se acepta que la concentración de colesterol que debería
alcanzarse con tratamiento debe ser lo más baja posible en las perso-
nas con mayor riesgo de incidentes cardiovasculares, como aquellos Los factores de riesgo resaltados se emplean en la mayoría de los
con varios factores de riesgo, o aquellos que ya han padecido enfer- algoritmos de valoración del riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV).
Hs, sumamente sensible.
medad ateroesclerótica, diabetes o nefropatía. En estas personas, el
ATP III recomienda reducir la cifra de colesterol LDL por debajo de
2,6 mmol/l (100 mg/dl) e incluso de 1,8 mmol/l (70 mg/dl).
Las Joint British Societies’ Guidelines (JBS2) publicadas en 2005 Una concentración baja de colesterol HDL supone un incre-
recomiendan que la concentración óptima de colesterol total en las mento del riesgo. La concentración de colesterol HDL por debajo
personas con aumento del riesgo cardiovascular sea de 4 mmol/l de 1 mmol/l (40 g/dl) en hombres o de 1,2 mmol/l (47 mg/dl) en
(155 mg/dl) y la de colesterol LDL, de 2,0 mmol/l (77 mg/dl). La mujeres se considera baja. Por el contrario, una concentración
concentración de triglicéridos no debe superar los 1,7 mmol/l. superior a 1,6 mmol/l (60 mg/dl) proporciona cierta protección
CONCEPTOS CLÍNICOS
EL CAMBIO DEL ESTILO DE VIDA
MEJORA EL PERFIL LIPÍDICO
PLASMÁTICO
Un hombre de 57 años fue derivado a la clínica de lípidos por su
hipertrigliceridemia. Las concentraciones de triglicéridos eran de
6 mmol/l (545 mg/dl), la de colesterol de 5 mmol/l (192 mg/dl) y la
de colesterol HDL de 1 mmol/l (39 mg/dl). Era una persona obesa,
consumía 30 unidades de alcohol por semana y llevaba un estilo
de vida sedentario. Tras algunas dificultades iniciales, finalmente
consiguió perder 7 kg de peso a lo largo de los 6 meses siguientes,
reducir la ingestión de alcohol a menos de 20 unidades por semana
y comenzó a hacer ejercicio de forma regular. Doce meses después,
la concentración de triglicéridos era de 2,5 mmol/l (227 mg/dl), la
de colesterol de 4,8 mmol/l (186 mg/dl) y la de colesterol HDL de
1,2 mmol/l (46 mg/dl).
Comentario. El cambio en el estilo de vida puede conllevar una

mejoría apreciable en el perfil lipídico. Para conseguirlo, los individuos
tienen que comprometerse a cambiar su estilo de vida y mantener el
cambio durante un período prolongado.
Nota: 1 unidad de alcohol equivale a una medida de licor (60 ml),
un vaso de vino (170 ml) o media pinta de cerveza (300 ml).
que se aplica con más frecuencia procede del estudio Framingham

en Estados Unidos, y se basa en la edad, la presencia de diabetes,
Fig. 18.11 Diagnóstico de laboratorio de las dislipemias. el tabaquismo, la presión arterial sistólica y la concentración
(A) Determinación de la concentración de lípidos y apolipoproteínas
de colesterol total y de colesterol HDL. Se refiere a una población de
en plasma. Varios estudios demuestran que las determinaciones de las
apolipoproteínas B y A proporcionan una mejor valoración del riesgo 34 a 74 años de edad sin ECV de base y supone un seguimiento
cardiovascular asociado a lípidos que las determinaciones de colesterol de 12 años. Un tema importante es que este algoritmo no tiene en
total y colesterol-HDL, respectivamente. (B) Cálculo de la concentración cuenta los antecedentes familiares de ECV precoz.
plasmática de colesterol LDL. Obsérvese que los métodos de laboratorio En Europa se dispone de la puntuación Assign, la evaluación
de uso más frecuente no miden la concentración de partículas de lipo- del riesgo coronario sistemático (SCORE), así como el algoritmo
proteínas como las LDL o las HDL. Estos métodos únicamente miden la proveniente del estudio cardiovascular prospectivo de Munster
fracción del colesterol total presente en dichas partículas: por lo tanto,
(PROCAM). Al algoritmo SCORE valora el riesgo a los 10 años
hablamos de colesterol LDL en plasma (LDL-C), colesterol HDL (HDL-C)
o colesterol VLDL (VLDL-C). Apo, apolipoproteína. del primer incidente mortal. La definición de riesgo alto se es-
tablece cuando el riesgo de muerte por ECV a los 10 años es igual

o mayor del 5%. Esto se traduce aproximadamente en un riesgo
de cualquier incidente de ECV (mortal o no mortal: la base del
frente a la enfermedad coronaria. Los principios en que se basa la
algoritmo de Framingham) de alrededor del 15%. El algoritmo
determinación de los lípidos se resumen en la figura 18.11.
SCORE también distingue entre poblaciones de alto riesgo y de
Se debe recordar que el riesgo asociado con concentraciones
riesgo bajo en Europa. La Organización Mundial de la Salud (OMS)
plasmáticas de los «principales» lípidos puede modificarse por otros
está elaborando otro algoritmo.

factores, como el aumento de concentración de Lp(a), fibrinógeno
o proteína C reactiva (hsCRP, v. tabla 18.5). De hecho, aproxima-
damente el 50% de las personas que padece infarto de miocardio
tiene una concentración «promedio» de colesterol y de colesterol
Tratamiento farmacológico
LDL. En la actualidad se siguen buscando nuevos biomarcadores. de las dislipemias
El riesgo global de ECV se calcula usando calculadores El tratamiento de las dislipemias combina medidas
de riesgo basados en la población del estilo de vida con un tratamiento farmacológico
Cada factor de riesgo se asocia a un riesgo definido de un incidente La prevención cardiovascular eficaz necesita un protocolo que
cardíaco. Sin embargo, lo que más le interesa al médico es el riesgo combine modificaciones del estilo de vida (deshabituación del
global. Los cálculos de dicho riesgo constituyen la base para la tabaquismo, dieta y ejercicio regular) con el tratamiento farma-
adopción de medidas preventivas y de instauración de tratamiento cológico de la dislipemia, la hipertensión y la diabetes (tabla 18.5).
farmacológico. Se han elaborado algoritmos de riesgo basándose La concentración plasmática de LDL (y del colesterol total) puede
en datos de estudios epidemiológicos a largo plazo. El algoritmo disminuir un 15% cuando una persona sigue una dieta baja en
CONCEPTOS CLÍNICOS CONCEPTOS CLÍNICOS

LA PRESENCIA DE XANTELASMA CONCENTRACIONES DE
NO INDICA NECESARIAMENTE COLESTEROL, TRIGLICÉRIDOS
DISLIPEMIA Y GLUCOSA: UNIDADES
CONVENCIONALES
Una mujer de 28 años de edad presentaba marcas amarillas anties-
Y DEL SISTEMA INTERNACIONAL
téticas alrededor de ambos ojos (xantelasma). Estaba asintomática
y mostraba una buena tolerancia al ejercicio. Su colesterol era de Estos son los valores equivalentes para el colesterol:
5,0 mmol/l (192 mg/dl), los triglicéridos de 0,7 mmol/l (64 mg/dl) y la mmol/l mg/dl
concentración de colesterol HDL de 1,4 mmol/l (53 mg/dl). No tenía 4 150
antecedentes familiares de enfermedad coronaria precoz. 5 190
6 230
Comentario. El xantelasma puede presentarse en individuos con 7 270
concentraciones de lípidos completamente normales. Por otra parte, 8 310
los depósitos de lípidos en los tendones (xantomas tendinosos) siem- Los factores de conversión usados para obtener valores exactos son:
pre son diagnósticos de un trastorno lipídico familiar. Se tranquilizó Colesterol: multiplicar por 38,6 para convertir mmol/l en mg/dl.
a la paciente y se la derivó a cirugía estética. Triglicéridos: multiplicar por 88,5 para convertir mmol/l en mg/dl.
Glucosa: multiplicar por 18 para convertir mmol/l en mg/dl.
CONCEPTOS AVANZADOS
tasa, la enzima limitante de la velocidad de síntesis de colesterol.
DEFINICIÓN DEL RIESGO Principalmente reducen la concentración plasmática de coleste
CARDIOVASCULAR rol LDL. La inhibición de esta enzima da lugar a una disminución de la
El concepto de riesgo cardiovascular se basa en la probabilidad de que
concentración intracelular de colesterol. Esta disminución, a través
se produzca un incidente cardiovascular en un período de 10 años de factores de transcripción SREBP (cap. 17, fig. 17.7), aumenta
desde el momento de la valoración. Cada cálculo del riesgo emplea la expresión de los receptores de LDL en la membrana celular.
criterios de valoración distintos: en el estudio Framingham se usa la Un incremento en el número de receptores celulares da lugar a
probabilidad de cualquier enfermedad cardiovascular (ECV), mientras un aumento de la captación celular de LDL y, en consecuencia, a
que el sistema europeo SCORE se centra en la probabilidad de un una disminución de la concentración plasmática de colesterol. El
incidente mortal. A continuación mostramos algunos ejemplos de tratamiento con estatinas disminuye la concentración de coles-
criterios usados para valorar el riesgo como bajo, moderado o alto. terol en un 30-60% y disminuye el riesgo de episodios cardiovas-
La clasificación del riesgo SCORE desarrollada por la European
culares futuros en un 20-30%. También parece que las estatinas
Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society (ESC/EAS)
disminuyen los fenómenos inflamatorios en la pared arterial.
valora el riesgo de ECV mortal en un período de 10 años: riesgo
muy alto es una probabilidad de ECV mortal a los 10 años ≥10%; Los fibratos actúan a través del factor de transcripción PPARa
riesgo alto es una probabilidad ≥5% pero < 10% y riesgo moderado
es una probabilidad ≥1% pero <5%. Los derivados del ácido fíbrico (fibratos) son agonistas del factor de
Para convertir el riesgo de ECV mortal en riesgo de ECV total transcripción PPARa. Estimulan la actividad de la LPL, disminuyen
(mortal y no mortal), es preciso multiplicar el riesgo calculado con el las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y aumentan la
sistema SCORE por 3 en los varones y por 4 en las mujeres. concentración de colesterol HDL. Su efecto sobre las LDL y el coles-
La estratificación del riesgo usada por la US National Cholesterol terol total es menos notorio que el de las estatinas.
Education Program Adult Treatment Panel III guidelines (ATP III) se
basa en datos del estudio Framingham y usa tres niveles de riesgo Los inhibidores de la absorción intestinal se unen a los
de ECV mortal o no mortal a los 10 años; > 20%, 10-20% y <10%. ácidos biliares e inhiben el transportador de colesterol
Obsérvese que los puntos de corte y las dianas terapéuticas reco- Los inhibidores de la absorción intestinal de colesterol constan de
mendadas cambian, y se actualizan periódicamente por organismos
fármacos más antiguos, las denominadas resinas de unión a ácidos
relevantes. Por ejemplo, en la actualidad están elaborándose las direc-
biliares, que actualmente casi nunca se utilizan. Disminuyen la
trices ATP IV. Para ver las recomendaciones vigentes se recomienda
consultar las páginas de internet de las organizaciones enumeradas concentración plasmática de colesterol a través de la interrupción
al final del capítulo. de la recirculación del colesterol desde el intestino y el aumento
de su excreción. El fármaco más reciente (ezetimiba) inhibe el
transportador intestinal de colesterol, la proteína de Niemann-
colesterol. Cuando fracasan las medidas de cambios del estilo de Pick similar a la C1 (NPC1L1) en el borde en cepillo intestinal y
vida para corregir dichas anomalías debe acudirse al tratamiento disminuye el colesterol total alrededor del 20%. Están en marcha
farmacológico. Existen distintas clases de fármacos que reducen estudios a largo plazo acerca de su beneficio clínico.
la concentración plasmática de colesterol.
Los ácidos grasos omega-3 disminuyen la concentración
Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa plasmática de triglicéridos
Las estatinas, como simvastatina, pravastatina, atorvastatina y Se puede conseguir una disminución importante de la concentra-
rosuvastatina son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reduc- ción plasmática de triglicéridos mediante el tratamiento con ácidos
grasos omega-3 (aceite de pescado). Es interesante señalar que

los preparados de aceite de pescado también son antiarrítmicos, APRENDIZAJE ACTIVO
sobre todo en pacientes que han sufrido previamente un infarto
de miocardio. 1. Comparar la composición de las VLDL y las LDL.
2. ¿Cuáles son las diferencias entre el transporte de los triacilgliceroles
El papel de los antioxidantes continúa siendo objeto de la dieta y los sintetizados en el hígado hasta los tejidos periféricos?
de estudio 3. Describir la vía de transporte de los ácidos grasos de la dieta.
En animales, antioxidantes como probucol o la vitamina E inhiben 4. Proporcionar ejemplos de interacciones entre los diferentes tipos
la aparición de ateroesclerosis. Los estudios epidemiológicos han celulares en la aterogénesis.
demostrado que las personas que toman antioxidantes, como 5. ¿Cómo se rompe la placa ateroesclerótica?
vitamina E y C o b-caroteno, ven disminuido el riesgo de ECV. 6. ¿Cómo contribuye la disfunción endotelial a la ateroesclerosis?
Sin embargo, los ensayos clínicos prospectivos con tratamiento
antioxidante no han logrado confirmar este beneficio preventivo.
Una posible explicación es que son los antioxidantes naturales
(como los contenidos en las frutas) o sus combinaciones, los que LECTURAS RECOMENDADAS
son protectores, más que las sustancias puras aisladas.
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Bioquímica Médica (4a. Ed.) - (18 Metabolismo de Las Lipoproteínas y Aterogénesis)

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CAPÍTULO

Metabolismo de las lipoproteínas

pueden almacenarse durante períodos prolongados en el tejido

© 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

aciltransferasa (LCAT, la enzima que esterifica al colesterol) y tiene

donde v = velocidad de sedimentación; d = diámetro; Pp = den-

Tabla 18.1 Clases de lipoproteínas

Partícula Densidad (kg/l) Componente principal Apolipoproteínas* Diámetro (nm)

Tabla 18.2 Estructura y función de las apolipoproteínas

Ejemplos Vía del metabolismo

inhibidor de LPL, VLDL, HDL de combustible, RCT

Tabla 18.2 Estructura y función de las apolipoproteínas (cont.)

Ejemplos Vía del metabolismo

La apoE también se sintetiza en el cerebro por los astrocitos y las

ayuno y después de las comidas. Se construyen alrededor de mo-

culas remanentes son ahora considerablemente ricas en colesterol.

rol y la expresión del receptor. Esto se describe con más detalle en

término menos preciso hiperlipemias. Su clasificación original, en

superar los 100 mmol/l (8.850 mg/dl).

Tabla 18.4 Dislipemias genéticas más importantes

Hipercolesterolemia 1:500 autosómica Deficiencia o alteración Hipercolesterolemia o hiperlipemia Sí

Hiperlipemia mixta = aumento del colesterol y de los triglicéridos en plasma.

CONCEPTOS CLÍNICOS CONCEPTOS CLÍNICOS

j Xantomas tendinosos en un paciente o en un pariente de pri-

CONCEPTOS CLÍNICOS CONCEPTOS AVANZADOS

Cuadros que afectan al transporte inverso

Fig. 18.7 Desarrollo de la placa atero­

(fig. 18.7). sanguíneo de los tejidos y de los órganos. La sustancia vasodilata-

se encuentra en las CMLV y en los macrófagos. El óxido nítrico

acontecimientos se describe en el texto.

lo cual favorece la vasoconstricción. Como el NO normalmente en macrófagos residentes

La migración de las células musculares lisas vasculares

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

de la coagulación (cap. 7), se expresa normalmente en las CMLV

Comentario. El cambio en el estilo de vida puede conllevar una

que se aplica con más frecuencia procede del estudio Framingham

tablece cuando el riesgo de muerte por ECV a los 10 años es igual

está elaborando otro algoritmo.

CONCEPTOS CLÍNICOS CONCEPTOS CLÍNICOS

grasos omega-3 (aceite de pescado). Es interesante señalar que

que participan en la aterogénesis están mediadas por un

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Fig. 18.7 Desarrollo de la placa atero