DIGITALIS -Glucósidos cardiacos.

No es el primer fármaco, y nunca ha sido el único.

Digitalis es el nombre del género de plantas que proporcionan la mayoría de los glucosidos cardiacos útiles en la medicina, por
ejemplo, la digoxina. Estas plantas se conocen desde hace miles de años, pero se aplicaron erráticamente y con éxito variable
hasta 1785, cuando William Withering, un médico y botánico inglés, publicó una monografía que describía los efectos clínicos de
un extracto de la planta dedalera púrpura (Digitalis purpurea, principal fuente de estos agentes).

Química
Todos los glucósidos cardiacos, o cardenólidos —de los cuales la digoxina es el prototipo— combinan un núcleo esteroideo
unido a un anillo de lactona en la posición 17 y una serie de azúcares en el carbono 3 del núcleo. Debido a que carecen de un
grupo con facilidad ionizable, su solubilidad no depende del pH. La digoxina se obtiene de Digitalis lanata, la dedalera blanca,
pero muchas plantas comunes (p. ej., la adelfa, el lirio de los valles, el algodoncillo y otros) contienen glucósidos cardiacos con
propiedades similares.

Farmacocinéticas
casi dos tercios es excretada sin cambios en los riñones.

semivida es de 30 a 40 horas en pacientes con función renal normal.

Farmacodinámica
La digoxina tiene múltiples efectos cardiovasculares directos e indirectos, con consecuencias tanto terapéuticas como tóxicas.

tiene efectos indeseables en el SNC y el intestino.

inhiben Na+/K+-ATPasa, llamado bomba de sodio

efecto terapéutico (inotropía positiva)

un esteroide endógeno similar al digitalis, tal vez el ouabain o el marinobufagenin.

A. Efectos cardiacos
1. Efectos mecánicos: Los glucósidos cardiacos aumentan la contracción del sarcómero cardiaco al aumentar la concentración
de calcio libre en la vecindad de las proteínas contráctiles durante la sístole. El aumento en la concentración de calcio es el
resultado de un proceso de dos pasos: primero, un aumento de la concentracion de sodio intracelular debido a la inhibición de
Na+/K+-ATPasa; y, en segundo lugar, una reduccion relativa de la expulsion de calcio de la célula por el translocador de sodio-
calcio (NCX en figura 13-1) causado por el aumento de sodio intracelular.
El aumento de calcio citoplásmico es secuestrado por SERCA en el SR para su posterior liberación. Se han propuesto
otros mecanismos, pero no están bien respaldados.
El resultado neto de la acción de las concentraciones terapéuticas de un glucósido cardiaco es un aumento característico de la
contractilidad cardiaca (véase figura 13-5, traza inferior, paneles A y B). En preparaciones de miocardio aisladas, la velocidad de
desarrollo de la tensión y de la relajación aumentan, con poco o ningún cambio en el tiempo hasta la tensión máxima. Este efecto
ocurre tanto en el miocardio normal como en el deficiente, pero en el paciente intacto, las respuestas se modifican por los reflejos
cardiovasculares y la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca.
2. Efectos eléctricos: Los efectos del digitalis en las propiedades eléctricas del corazón son una mezcla de acciones directas
y autónomas. Las acciones directas sobre las membranas de las células cardiacas siguen una progresión bien definida: una
prolongación temprana y breve del potencial de acción, seguida de un acortamiento (en especial la fase de meseta).
La disminución en la duración del potencial de acción es probablemente el resultado de una mayor conductancia de potasio la
cual es causada por el aumento de calcio intracelular (véase capítulo 14). Todos estos efectos pueden observarse a
concentraciones terapéuticas en ausencia de toxicidad manifiesta (véase cuadro 13-2).
A concentraciones más altas, el potencial de membrana en reposo se reduce (se hace menos negativo) como resultado de la
inhibición de la bomba de sodio y del potasio intracelular reducido.
A medida que la toxicidad progresa, aparecen pospotenciales despolarizantes oscilatorios siguiendo potenciales de acción
normalmente evocados (véase figura 13-5, panel C). Los pospotenciales (también conocidos como posdespolarizaciones
retardadas, DAD [delayed after-depolarizations]) están asociados con la sobrecarga de las reservas de calcio intracelular y las
oscilaciones en la concentración de iones de calcio intracelular libre. Cuando los potenciales posteriores alcanzan el umbral,
provocan potenciales de acción (despolarizaciones prematuras, “palpitaciones” ectópicas) que están acoplados a los potenciales
de acción normales precedentes. Si los pospotenciales posteriores en el sistema de conducción de Purkinje
alcanzan regularmente el umbral de esta manera, el bigeminismo se registrará en el electrocardiograma (véase figura 13-6).
Con una intoxicación mayor, cada potencial de acción pospotencial evocado por sí mismo provocará un supraumbral de
pospotencial y se establecerá una taquicardia autosostenida. Si se favorece su progresión, la taquitarquia se deteriora hacia la
fibrilación; en el caso de la fibrilación ventricular, la arritmia puede progresar rápidamente con consecuencias fatales a menos
que sea corregida.
Las acciones autonómicas de los glucósidos cardiacos en el corazón involucran tanto al sistema simpático como parasimpático.

En dosis terapéuticas bajas los efectos parasimpatomiméticos cardioselectivos predominan. De hecho, estos efectos bloqueadores
de atropina cuentan para una porción significativa de los primeros efectos eléctricos del digitalis (véase cuadro 13-2). Esta acción
involucra la sensibilización de los barorreceptores, la estimulación vagal central, la facilitación de la trasmisión muscarínica en la
sinapsis miocítica de las terminaciones nerviosas. Debido a que la inervación colinérgica es mucho más rica en las aurículas,
estas acciones afectan la función nodal auriculoventricular y auricular más que la función ventricular o Punkinje. Algunos de los
efectos colinomiméticos son útiles en el tratamiento de ciertas arritmias. A niveles tóxicos, el tono simpático es incrementado por
el digitalis. Este efecto no es esencial para su toxicidad típica pero sensibiliza el miocardio e intensifica todos los efectos
perjudiciales del fármaco.
Las manifestaciones más comunes de toxicidad por el digitalis incluyen ritmo de unión auriculoventricular, depolarizaciones
ventriculares prematuras, ritmo bigeminado, taquicardia ventricular y bloqueo auriculoventricular de segundo grado. Sin
embargo, es conocido que el digitalis puede causar virtualmente cualquier arritmia.

B. Efectos en otros órganos

Los glucósidos cardiacos afectan a todos los tejidos excitables, incluidos el músculo liso y el SNC. El tracto gastrointestinal es el
sitio más común de toxicidad por el digitalis fuera del corazón.

Los efectos incluyen anorexia, náuseas, vómitos y diarrea. Esta toxicidad es causada en parte por los efectos directos en el tracto
gastrointestinal y en parte por las acciones del SNC.
Los efectos del SNC incluyen la estimulación de la zona desencadenante vagal y quimiorreceptora. Con menos frecuencia, se
observa desorientación y alucinaciones, especialmente en los ancianos, y trastornos visuales. El último efecto puede incluir
trastornos en la percepción del color. La ginecomastia es un efecto raro reportado en hombres que toman digitalis.

C. Interacciones con potasio, calcio y magnesio

El potasio y el digitalis interactúan de dos maneras. Primero, inhiben la unión de cada uno a Na +/K+-ATPasa; por tanto, la
hipercalcemia reduce las acciones inhibidoras de enzimas de los glucósidos cardiacos, mientras que la hipocalcemia facilita estas
acciones. En segundo lugar, la hiperpotasemia inhibe el aumento de la automaticidad cardiaca (véase capítulo 14). El K +
extracelular moderadamente aumentado, por tanto, reduce los efectos tóxicos del digitalis.
El ion de calcio facilita las acciones tóxicas de los glucósidos cardiacos al acelerar la sobrecarga de las reservas de calcio
intracelular que parece ser responsable de la automaticidad anormal inducida por el digitalis. Por tanto, la hipercalcemia aumenta
el riesgo de una arritmia estimulada por el digitalis. Los efectos del ion de magnesio son opuestos a los del calcio. Estas
interacciones requieren una evaluación cuidadosa de los electrólitos séricos en pacientes con arritmias inducidas por el digitalis.

OTROS FÁRMACOS INOTRÓPICOS POSITIVOS UTILIZADOS EN LA

INSUFICIENCIA CARDIACA
Se están haciendo grandes esfuerzos para encontrar agentes inotrópicos positivos más seguros porque los glucósidos cardiacos
tienen una ventana terapéutica extremadamente estrecha y pueden no disminuir la mortalidad en la insuficiencia cardiaca crónica.

BIPIRIDINAS
La milrinona es un compuesto de bipiridina que inhibe la fosfodiesterasa isozima 3 (PDE-3). Es activo por vía oral y parenteral,
pero sólo está disponible en forma parenteral. Tiene una semivida de eliminación de 3-6 horas, con un 10-40% que se excreta en
la orina. Se ha retirado un congénere más antiguo, la inamrinona, en Estados Unidos.
Farmacodinámica
Las bipiridinas aumentan la contractilidad del miocardio al aumentar el flujo de calcio hacia el interior en el corazón durante el
potencial de acción; también pueden alterar los movimientos intracelulares de calcio al influir en la SR. Además, tienen un
importante efecto vasodilatador. La inhibición de la fosfodiesterasa da como resultado un aumento en cAMP y el aumento de la
contractilidad y la vasodilatación.
La toxicidad de la inamrinona incluye náuseas y vómitos; también se han notificado arritmias, trombocitopenia y cambios en las
enzimas hepáticas en un número significativo de pacientes. Como se señaló, este fármaco ha sido retirado. La milrinona parece
menos propensa a causar toxicidad en la médula ósea y el hígado, pero causa arritmias. La milrinona ahora se usa sólo por vía
intravenosa y en particular para la insuficiencia cardiaca aguda o la exacerbación grave de la insuficiencia cardiaca crónica.

AGENTES RECEPTORES BETA ADRENÉRGICOS

La farmacología general de estos agentes se analiza en el capítulo 9.
El agonista β1 selectivo que se ha utilizado más ampliamente en pacientes con insuficiencia cardiaca es la dobutamina. Este
fármaco parenteral produce un aumento en el gasto cardiaco junto con una disminución en la presión de llenado ventricular. Se
han reportado algunas taquicardias y un aumento en el consumo de oxígeno del miocardio. Por tanto, la posibilidad de producir
angina o arritmias en pacientes con enfermedad arterial coronaria es significativa, al igual que la taquifilaxia que acompaña al uso
de cualquier estimulante β. La infusión intermitente de la dobutamina puede beneficiar a algunos pacientes con insuficiencia
cardiaca crónica.
La dopamina también se ha utilizado en la insuficiencia cardiaca aguda y puede ser particularmente útil si existe la necesidad de
aumentar la presión arterial.

FÁRMACOS INOTRÓPICOS POSITIVOS EN INVESTIGACIÓN

La istaroxima es un derivado de esteroides en investigación que aumenta la contractilidad al inhibir la Na +/K+-ATPasa (como
los glucósidos cardiacos) pero, además, parece facilitar el secuestro de Ca 2+ por la SR. Esta última acción puede hacer que el
fármaco sea menos arritmogénico que el digitalis.
El levosimendan, un fármaco que sensibiliza el sistema de troponina al calcio, también parece inhibir la fosfodiesterasa y causar
cierta vasodilatación además de sus efectos inotrópicos. Algunos ensayos clínicos sugieren que este fármaco puede ser útil en
pacientes con insuficiencia cardiaca, y el fármaco ha sido aprobado en algunos países (no en Estados Unidos).
El omecamtiv mecarbil es un agente parenteral en investigación que activa la miosina cardiaca y prolonga la sístole sin
aumentar el consumo de oxígeno del corazón. Se ha demostrado que reduce los signos de insuficiencia cardiaca en modelos
animales, y un pequeño ensayo clínico de fase 2 inicial en pacientes con insuficiencia cardiaca mostró un aumento del tiempo
sistólico y del volumen sistólico y una reducción del ritmo cardiaco y de los volúmenes telesistólico y diastólico. Una extensa
prueba en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda fue decepcionante, pero se está llevando a cabo otra en pacientes con
insuficiencia crónica.