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ISSN: 1988-2688

RCCV Vol. 1 (2). 2007

CMO ACTAN Y PORQU SE USAN LOS INODILATADORES


SIMPATICOMIMTICOS E INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA EN LA
INSUFICIENCIA CARDIACA?: I
Francisco Javier Garca Liras, Mara Jimnez Heras, Natalia Gil Rueda
Tutora: M Dolores San Andrs Larrea. Dpto. Toxicologa y Farmacologa

INTRODUCCIN
La insuficiencia cardiaca (IC) constituye uno de los cuadros ms comunes en la clnica
de pequeos animales, sobretodo en perros, por lo que su tratamiento es objeto de numerosos
estudios. En este trabajo hemos realizado una breve revisin bibliogrfica de los frmacos
inodilatadores que estn recomendados para su tratamiento.
Esta patologa provoca en el corazn una disminucin del gasto cardiaco e incapacidad
de satisfacer las demandas orgnicas y es por esto que se desencadenan una serie de
mecanismos compensadores (principalmente aumento de la actividad del sistema nervioso
simptico, activacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona, y liberacin de una serie de
neurohormonas) los cuales mantienen el gasto cardiaco a corto plazo, pero con el paso del
tiempo acaban por tener efectos hemodinmicos adversos (aumento de la resistencia vascular
y del consumo de oxgeno por parte del miocardio); establecindose un sistema de
retroalimentacin que agrava los problemas y empeora la funcin cardiaca.
Dentro del amplio abanico farmacolgico para el tratamiento de la insuficiencia
cardiaca encontramos, entre otros fmacos, los inotrpicos positivos. Nuestro trabajo ha
consistido en realizar una revisin de los inodilatadores. (Montoya, JA. et al 1992 a, b;
Ynaraja, E. y Caro, A. 2001)
Los inodilatadores son frmacos inotropos positivos y vasodilatadores perifricos.
Pueden actuar aumentando la actividad de la adenilciclasa, como los simpaticomimticos
(dopamina (DA) y dobutamina), o bien mediante la inhibicin de la fosfodiesterasa III
(amrinona y mirlinona), en este grupo tambin se incluyen algunos frmacos que, adems
producen un aumento de la sensibilidad, al calcio citoslico, de las protenas contrctiles del
msculo liso cardiaco, como es el pimobendn. (Ynaraja, E. y Caro, A. 2001; Pasteln, G.
2005)
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Frmacos simpaticomimticos
Los inodilatadores simpaticomimticos van a actuar (Figura 1):

En el msculo cardiaco mediante su unin al receptor 1 y activacin de la adenilciclasa,


provocando un aumento de los niveles de APMc intracelular que desencadenar una serie
de mecanismos subcelulares que darn lugar un aumento del calcio citoslico libre que
favorecer la contractilidad cardiaca.; ya que este calcio es el nico que puede ser
utilizado para este fin

En el msculo liso vascular, al unirse la DA y la dobutamina al receptor 1, liberan DAG


(diacilglicerol) e IP3 (Inositoltrifosfato). El IP3 se une a su receptor especfico en el
retculo sarcoplsmico induciendo liberacin de Ca2+. Este Ca2+ se une a la calmodulina
que activa la MLCK (quinasa de la cadena ligera de miosina), que cataliza el paso de
miosina a miosina-P ms actina, lo que produce la relajacin. (Garca Sevilla, JA. y
Meana, JJ. 2003; Gilabert, JA. y Artalejo A.R. 2003; Tamargo, J. y Delpn, J. 2003;
Pasteln, G. 2005; )

DOPAMINA
DOBUTAMINA

EXT
Membrana
plasmtica

Cardiaco

Gs

Gs

AC

AC

INT

AMRINONA
MILRINONA
PIMOBENDAN

++

AMPc
FDE III

MLCK

miosina

Miofilamentos

RRy
RRy

5-AMP

CA
M

MLCK

Ca-CAM

PLC

PIP2

DAG
IP3

2+

Ca

PKA

DE III

PIMOBENDA
N

Gq

ATP
--

R1

Canal de
calcio tipo L

R1
1

DOPAMINA
DOBUTAMINA

2+

Ca

Ca

Ca2+2+

RS
RS

RIP3

PLB

[Ca2+]

miosina-P
+

actina

Contraccin

Miofilamentos

Contraccin

Figura 1. Mecanismo general de accin de los inodilatadores. (Modificado Gilabert, J.A . y


Artalejo A.R.)

Dopamina
La DA es una catecolamina endgena precursora de la noradrenalina. Su semivida es
muy corta, del orden de 1 a 3 min, es por esto, por lo que debe ser administrada en infusin
intravenosa continua, incrementando la velocidad hasta conseguir el efecto deseado. Presenta
el inconveniente de no poder usarse durante ms de 48-72 h, porque provoca
desensibilizacin y disminucin de la densidad de receptores 1.
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A dosis bajas, menores de 2 g/kg/min, la DA estimula principalmente los receptores


D1 (dopaminrgicos1) vasculares y renales, provocando vasodilatacin renal, mesentrica,
cerebral y coronaria sin modificar los lechos vasculares musculo-esquelticos. Tambin
incrementa la velocidad de filtracin glomerular, el flujo urinario y la excrecin renal de
sodio, esto ltimo por accin tubular directa de la DA y por la estimulacin de los receptores
D2 que inhiben la liberacin de aldosterona por la corteza suprarrenal. A estas dosis, por su
efecto sobre receptores D2, inhibe la liberacin de noradrenalina en las terminaciones
simpticas y puede ocasionar hipotensin y bradicardia, efecto usado para controlar la
hipertensin arterial o aliviar la insuficiencia cardiaca congestiva.
A dosis intermedias, entre 2 y 5 g/kg/min, adems de actuar sobre D1 y D2, la DA
estimula tambin los receptores 1-adrenrgicos cardiacos. La estimulacin de los receptores
1 provoca el incremento de la contractilidad y el volumen/minuto, mientras que la
estimulacin de D1 y D2 reduce las resistencias perifricas, por lo que la presin arterial puede
no verse afectada. El incremento de la frecuencia cardiaca es muy variable, dependiendo del
grado de estimulacin 1-adrenrgica y de la vasodilatacin producida, lo que causa por va
refleja una respuesta taquicardizante, aunque esta taquicardia puede quedar oculta por los
efectos bradicardizantes mediados a travs del estmulo sobre los receptores D2. Esta es la
dosis recomendad en la insuficiencia cardiaca.
A dosis elevadas, mayores de 5 g/kg/min, la DA estimula tambin los receptores adrenrgicos, aumentando las resistencias vasculares perifricas y la presin arterial. La
estimulacin de los receptores 1 cardiacos incrementa marcadamente la fuerza y la frecuencia
cardiacas hasta el punto de tener accin proarritmognica. Tambin aumenta la demanda
miocrdica de oxgeno. La vasoconstriccin es til para incrementar la presin arterial y la
perfusin de los rganos vitales en situaciones de shock, aunque para conseguirlo son
necesarias dosis de alrededor de 20 g/kg/min. Pero estos efectos, pueden ser indeseables en
animales con insuficiencia cardiaca o hipertensin arterial, ya que disminuye el
volumen/minuto y la perfusin tisular perifrica. En esta situacin, la administracin de DA
ir siempre precedida de una adecuada reposicin de la volemia y deber asociarse a un
vasodilatador arteriovenoso.
Otros efectos asociados a la DA son:

Inhibicin o moderacin de la transmisin ganglionar en ganglios simpticos.


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Estimulacin o inhibicin de la actividad del msculo liso digestivo y de la secrecin


exocrina del pncreas.
Las aplicaciones teraputicas de la DA reducen al tratamiento de insuficiencia

cardiaca grave asociada a congestin pulmonar e hipoperfusin tisular, a ciruga cardiaca o


que curse con hipotensin arterial y en la que los vasodilatadores estn contraindicados.
Asociada con nitroprusiato sdico permite incrementar el flujo renal y la contractilidad
cardiaca, a la vez que se reducen las resistencias perifricas, aumentando la funcin sistlica
ventricular.
En cuanto a reacciones adversas durante la infusin intravenosa, pueden presentarse
nauseas, vmitos y taquiarritmias, aunque todo ello desaparece rpidamente si se interrumpe o
se disminuye la velocidad de infusin. A dosis muy altas puede aparecer taquicardia
ventricular, hipertensin y aumento de las demandas miocrdicas de oxgeno, pudiendo
incrementarse la isquemia miocrdica. (Luis Fuentes, V. 2001 a, b; Gilabert, JA. y Artalejo
AR. 2003; Tamargo, J. y Delpn, J. 2003; Pasteln, G. 2005;)

Dobutamina
La dobutamina es una catecolamina sinttica. Al igual que la DA, su semivida es muy
corta, de alrededor de 2 minutos. Del mismo modo debe ser administrada en infusin
intravenosa e igualmente produce desensibilizacin y disminucin de la densidad de
receptores 1 al ser usada durante ms de 48-72 h.
A las dosis, entre 25 y 75 g/kg/min, mediante la estimulacin de los receptores 1,
incrementa la contractilidad y el volumen/minuto a la vez que disminuye la presin de llenado
ventricular, todo ello sin apenas modificar la frecuencia cardiaca, la presin arterial, el flujo
renal o las demandas miocrdicas de oxgeno.
A dosis elevadas, entre 15 y 20 g/kg/min, se estimulan tambin los receptores 2,
producindose vasodilatacin coronaria y de la musculatura esqueltica, y los receptores 1,
producindose vasoconstriccin esplcnica y renal. Estas dos acciones opuestas explican por
qu la presin arterial apenas se altera.

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La dobutamina resulta til en insuficiencia cardiaca grave asociada a cardiopata


isqumica, infarto de miocardio, shock cardiognico, embolia pulmonar o ciruga cardiaca
que curse con presin de llenado elevada y reduccin del volumen/minuto. Asociada a DA
puede ser til para obtener un incremento del flujo renal (con dosis bajas de DA) o un efecto
vasoconstrictor y una respuesta inotrpica mxima (con dosis altas de DA).
Las reacciones adversas son similares a las de la dopamina, aunque la incidencia de
taquiarritmias es menor. Incrementa la velocidad de conduccin por el nodo aurculoventricular, por lo que debe asociarse a digoxina en animales enfermos con insuficiencia
cardiaca que presenten taquicardias supraventriculares rpidas, para controlar la frecuencia
ventricular. (Gilabert, JA. y Artalejo AR. 2003; Tamargo, J. y Delpn, J. 2003; Pasteln, G.
2005)

Inhibidores de la fosfodiesterasa III


Otra opcin en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca es el uso de los inodilatadores
inhibidores de la fosfodiesterasa III (IFDE III). Este amplio grupo se puede clasificar segn
la estructura qumica en:( Tamargo, J. y Delpn, J. 2003; Pasteln, G. 2005)

Derivados bipiridnicos: amrinona y, milrinona

Derivados imidazlicos: enoximona y piroximona

Derivados bencimidazlicos: sulmazol, pimobendn,, adibendam, levosimendn

Amrinona y milrinona
La amrinona y la milrinona apenas se utilizan en clnica veterinaria, ya que hay
frmacos de eleccin mejores y con menores efectos secundarios, pero an as es necesario
realizar, aunque sea brevemente, una revisin farmacolgica.
Estos dos frmacos presentan un mecanismo de accin en el cual se va a producir una
inhibicin de la fosfodiesterasa III (Figura 1). Esta enzima es la responsable del catabolismo
del AMP cclico, con lo cual si inhibimos la enzima no se produce la degradacin de este y
esto va a dar lugar a un aumento de la concentracin de AMP cclico citoslico, produciendo
la activacin de otra proteinquinasa, que ocasiona un aumento de la concentracin de calcio
citoslico con un efecto final de inotropismo positivo y vasodilatacin. (Tamargo, J. y
Delpn, J. 2003)
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Normalmente, estos frmacos van a dar lugar a diferentes efectos teraputicos segn
sus caractersticas farmacolgicas y farmacodinmicas. Tanto la amrinona como la milrinona
se administran por va intravenosa con una dosis inicial ms elevada seguida de una infusin
continuada. Las dosis recomendadas seran 1-3mg/kg IV como dosis inicial en ambos casos y
05-1 mg/kg/12horas en el caso de la amrinona y

30-100 g/kg/min en el caso de la

milrinona, ambas en infusin continua. (Plumb, D.C, 2005).


Es muy importante y no hay que olvidar que los animales tratados con estos frmacos
tienen que permanecer controlados y monitorizados, de esa manera podremos saber las
concentraciones de frmaco en el organismo as como sus constantes vitales.

Presentan un volumen de distribucin de 1-2 L/kg, aproximadamente. El metabolismo


es heptico, por lo que tendremos que tener cuidado con la dosificacin para no
producir hepatotoxicidad, ya que estos frmacos no tienen antdoto. La eliminacin
ser en un 63% por la orina y un 18% por las heces (Plumb, D.C, 2005).
Los efectos producidos por este grupo de inhibidores de la fosfodiesterasa III son

fundamentalmente:

Un aumento del rendimiento cardiaco

Aumento de la contractibilidad cardiaca

Disminucin de las resistencias vasculares

Disminucin de la precarga y postcarga


Destacar que la frecuencia cardiaca y presin sangunea no se ven modificadas. Aparte

de los efectos mencionados va a provocar lusitropismo, cuyo mecanismo de accin se basa en


que el AMP

cclico durante la distole, fosforila una protena clave del retculo

sarcoplsmico que se llama fosfolambano y a una subunidad del complejo troponina-Ctropomiosina. Esto produce un rpido secuestro del calcio y una disminucin de la afinidad
con la troponina-C. Consecuentemente, se produce un aumento de la velocidad de relajacin
del miocardio acortndose el periodo de relajacin (efecto lusitrpico). De esta manera se
acta en la distole corrigiendo las disfunciones que se produce durante esta parte del ciclo
cardiaco.

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Las reacciones adversas, como ya se ha mencionado, son la hepatotoxicidad y la


posible aparicin de arritmias a dosis elevadas. Por este motivo, estos frmacos no deben
utilizarse en caso de arritmias ventriculares, supraventriculares, infarto de miocardio reciente,
insuficiencia renal, ya que la mayor parte del frmaco se elimina a travs de la orina, o
insuficiencia heptica, por ser en el hgado donde tiene lugar el metabolismo. ( Pasteln, G.
2005)
La amrinona y la milrinona tienen varias aplicaciones teraputicas, entre ellas
destacar que se utilizan como apoyo inotrpico en tratamientos de corta duracin de pequeos
animales con insuficiencia cardiaca aguda, de tal manera que alivian los sntomas que se
producen en esta patologa y mejoran las condiciones hemodinmicas. Solo se utilizarn en
insuficiencia cardiaca aguda puesto que en tratamiento de larga duracin se suele utilizar el
pimobendan. Otra de las aplicaciones es como sustitutivo de los simpaticomimticos (DA y
dobutamina), en caso de intolerancia por parte del paciente a estos frmacos. ( enlace web,
Vetplus)
En conclusin la dopamina y la dobutamina se emplean en el tratamiento de la ICC
aguda y tambin son tiles cuando el animal con ICC se descompensa. La amrinona y la
milrinona estn indicadas en aquellos casos refractarios a la terapia convencional y aunque la
milrinona tiene ventajas sobre la amrinona como mayor potencia (12-15 veces), mayor
rapidez de actuacin o una semivida ms larga, ninguna de las dos se usan de forma habitual
en la clnica veterinaria, por existir alternativas teraputicas ms seguras.

BIBLIOGRAFA
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os

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