Resumen

Introducción: La ivermectina es un fármaco antiparasitario bien establecido con licencia desde 1981, aprobado más recientemente
por sus efectos antiinflamatorios contra la rosácea. Se está investigando su reutilización contra el SARS-CoV-2. In vitro, la ivermecti-
na mostró cierta actividad antiviral, pero en concentraciones más altas que las alcanzadas en el plasma humano después de una
dosis oral normal. Un modelo animal demostró beneficios patológicos en COVID19 pero ningún efecto sobre el ARN viral. Nuestro
objetivo fue evaluar los datos globales disponibles de los ensayos controlados aleatorios (ECA) de ivermectina en COVID-19.
Métodos: Realizamos una búsqueda sistemática de PUBMED, EMBASE, MedRxiv y registros de ensayos. Se excluyeron los estudios
de prevención y los estudios no aleatorios o controlados de casos. Identificamos e incluimos 18 ECA. Los datos se combinaron de
2282 pacientes en una revisión sistemática y un metanálisis.
Resultados: La ivermectina se asoció con una reducción de los marcadores inflamatorios (proteína C reactiva, dímero d y ferritina) y
un aclaramiento viral más rápido por PCR. El aclaramiento viral dependió de la dosis y la duración del tratamiento. La ivermectina
mostró una duración de la hospitalización significativamente más corta en comparación con el control. En seis ECA de infección
moderada o grave, hubo una reducción del 75% en la mortalidad (riesgo relativo=0,25 [IC 95%: 0,12-0,52]; p=0,0002); 14/650 (2,1%)
muertes con ivermectina; 57/597 (9.5%) muertes en controles) con recuperación clínica favorable y hospitalización reducida.
Discusión: Muchos de los estudios incluidos aún no se publicaron o revisaron por pares y los metanálisis son propensos a generar
confusión. Además, hubo una amplia variación en los estándares de atención entre los ensayos, y la dosis de ivermectina y la
duración del tratamiento fueron heterogéneas. La ivermectina debe validarse en ensayos aleatorizados más grandes y adecuada-
mente controlados antes de que los resultados sean suficientes para la revisión por las autoridades reguladoras.
Palabras clave: ivermectina, COVID-19, SARS-CoV-2

Introducción
La pandemia de SARS-CoV-2 continúa creciendo, con 650.000 nu-
evas infecciones y más de 11.000 muertes registradas en todo el
mundo diariamente en enero de 20211. Se han desarrollado vacunas
protectoras, pero los suministros actuales son demasiadobajos pa-
ra cubrir la demanda mundial en los próximos meses2. Los inves-
tigadores de todo el mundo están buscando urgentemente inter-
venciones para prevenir nuevas infecciones o prevenir la progre-
sión de la enfermedad y disminuir la gravedad de la enfermedad
para quienes ya están infectados.
Si bien la investigación sobre nuevos agentes terapéuticos para
COVID-19 es clave, también hay un gran interés en evaluar el uso
potencial contra COVID-19 de medicamentos ya existentes, y se
están realizando muchos ensayos clínicos para 'reutilizar' medica-
mentos usualmente indicados para otras enfermedades. Los per-
files de seguridad conocidos, los plazos de desarrollo más cortos
y los mercados bien establecidos (con precios bajos y una mayor
capacidad de entrega a escala) para la mayoría de los compues-
tos ya existentes propuestos para COVID-19 son particularmente
ventajoso en comparación con el descubrimiento de nuevos fár-
macos en una situación de pandemia. Hasta ahora, 3 fármacos
antiinflamatorios reutilizados han mostrado beneficios de sobre-
vida significativos: el corticoide dexametasona en el ensayo
RECOVERY del Reino Unido3, y los fármacos antagonistas del
receptor de interleucina-6 (IL-6), tocilizumab y sarilumab, en el
REMAP-Ensayo CAP [4]. Otros antimicrobianos reutilizados, co-
mo hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir, remdesivir e interferón þ,
no han mostrado beneficios de supervivencia significativos en
dos grandes ensayos aleatorizados3,5 a pesar de los informes
iniciales de eficacia, lo que subraya la necesidad de precaución
al interpretar datos iniciales de ensayos clínicos.
La OMS recomienda el uso de dexametasona y ha demostrado
beneficios de supervivencia para pacientes dependientes de O2
con COVID-19, mientras que tocilizumab y sarilumab mejoran la
supervivencia de pacientes en cuidados intensivos3,4. Sin embar-
go, no existen tratamientos aprobados para pacientes con infec-
ción leve por SARS-CoV-2, ya sea para prevenir la progresión de la
enfermedad o reducir la transmisión viral. Los tratamientos que
aumentan la tasa de eliminación viral pueden reducir el riesgo de
transmisión posterior, pero esto requiere demostración empírica.
La ivermectina es un fármaco antiparasitario bien conocido que se
utiliza en todo el mundo para una gran cantidad de parásitos y
también para uso tópico contra la rosácea. Se ha demostrado la
actividad antiviral de la ivermectina para el SARS-CoV-2 en células
Vero/hSLAM5. Sin embargo, las concentraciones requeridas para
inhibir la replicación viral in vitro (EC50=2.8μM; EC90=4.4μM) no se
alcanzan sistémicamente después de la administración oral del
fármaco a humanos6,7. Se estima que el fármaco se acumula en
los tejidos pulmonares (2,67 veces la plasmática)8, pero tampoco
es probable que sea suficiente para mantener las concentraciones
objetivo de la actividad antiviral pulmonar7,9. Los datos actuales
sugieren que es inprobable que las dosis de ivermectina usadas
en los ensayos en humanos proporcionen las concentraciones
sistémicas o pulmonares necesarias para ejercer una actividad
antiviral directa significativa. No obstante, la ivermectina suele
estar presente como una mezcla de dos agentes y, aunque se
excreta principalmente sin cambios en los seres humanos, tiene
dos metabolitos principales10. Los datos actuales son insuficientes
para determinar si la forma menor o un metabolito circulante tiene
una mayor potencia directa contra el SARS-CoV-2, pero parece
probable que sea más potente que los valores informados.
La ivermectina también ha demostrado mecanismos de acción
inmunomoduladores y antiinflamatorios en modelos preclínicos de
otras indicaciones. Estudios in vitro han demostrado que la iver-
mectina suprime la producción de los mediadores inflamatorios
óxido nítrico y prostaglandina E211. Además, la avermectina (de la
que se deriva la ivermectina) altera significativamente la secreción
de citocinas proinflamatorias (IL-1β y TNF-α) y aumenta la secreción
de la citocina inmunorreguladora IL-1012. La ivermectina también
redujo el TNF-α, IL-1 e IL-6, y mejoró la supervivencia en ratones
que recibieron una dosis letal de lipopolisacárido13. También se
han hecho pruebas preclínicas para respaldar estos mecanismos
de acción inmunomoduladores y antiinflamatorios en modelos mu-
rinos de dermatitis atópica y asma alérgica14,15. Finalmente, en
hámsters dorados sirios infectados con SARS-CoV-2, la ivermectina
subcutánea demostró una reducción en la proporción IL-6/IL10 en
tejidos pulmonares y previno el deterioro patológico16. El impacto
de la ivermectina en este modelo pareció ser género-específico,
siendo más activo en mujeres que en hombres. Independiente-
mente del sexo, en este modelo no se observó ningún impacto de
la ivermectina en los títulos virales en el pulmón o el cornete nasal,
lo que respalda un mecanismo de acción no relacionado con la
actividad antiviral directa.
En estudios farmacocinéticos, el área bajo la curva (AUC) y la
concentración máxima (Cmáx) de ivermectina son generalmente
proporcionales a la dosis, y la biodisponibilidad de ivermectina
aumenta 2,57 veces en estado de ingestión8. El aumento de la
frecuencia o la dosis de ivermectina aumenta la Cmáx y el AUC
del fármaco total, pero no lo suficiente como para alcanzar la
CE50 publicada contra el SARS-CoV-2 en células Vero/hSLAM de
mono8. La ivermectina tiene aproximadamente el doble de dispo-
nibilidad sistémica cuando se administra como solución oral en
comparación con las formas sólidas (tabletas o cápsulas)10.
En dosis estándar, de 0,2 a 0,4mg/kg durante 1-2 días, la iver-
mectina tiene un buen perfil de seguridad y se ha distribuido a mi-
les de millones de pacientes en todo el mundo en programas de
administración masiva de fármacos. Un metaanálisis reciente no
encontró diferencias significativas en los eventos adversos entre
los que recibieron dosis más altas de ivermectina, de hasta 2mg/
kg, ylosque recibieron ciclos máslargos, de hasta 4 días, en com-
paración con los que recibieron dosis estándar17. La ivermectina
no está autorizada para mujeres embarazadas o en período de
lactancia, ni para niños <15 kg.
El objetivo de esta revisión sistemática y metanálisis fue combi-
nar los resultados disponibles de ensayos aleatorios publicados
o no publicados de ivermectina en la infección por SARS-CoV2.
Las limitaciones del análisis actual son importantes, ya que se
está realizando con datos secundarios de una amplia variedad
de ensayos diferentes. en muchas partes diferentes del mundo
con diseños que originalmente no estaban destinados a ser com-
patibles. Se justifica un análisis más refinado, incluido el examen
directo de datos.
Métodos
La revisión sistemática y el metanálisis se realizaron de acuerdo
con las guías PRISMA. Se realizó una búsqueda sistemática de
PUBMED y EMBASE para identificar ensayos controlados aleatorios
(ECA) que evaluaran el tratamiento con ivermectina para pacientes
infectados con SARS-CoV-2. Se excluyeron los ensayosclínicossin
control o los que evaluaban la prevención de infecciones junto con
los ensayos no aleatorios y los estudios de casos y controles.Los
datos clave extraídosincluyeron datos basales (edad, sexo, peso,
saturación O2 estadio de la infección), cambios en los marcadores
inflamatorios, supresión viral después del tratamiento, recupera-
ción clínica, hospitalización ysupervivencia. Los datos fueron extra-
ídos y cotejados por dos revisores independientes (HW y LE).
Estrategia de búsqueda y criterios de selección
Los ECA fueron elegibles para inclusión si comparaban un
régimen basado en ivermectina con un comparador o estándar
de atención (SOC) para el tratamiento de COVID19. Se realizaron
búsquedas en Clinicaltrials.gov18 el 14/12/2020 utilizando las
palabras clave COVID, SARS-CoV-2 e ivermectina para identificar
estudios. Se accedió a la Plataforma de Registro Internacional de
Ensayos Clínicos de la OMS (ICTRP) a través de la herramienta de
mapeo de la Iniciativa COVID-NMA, actualizada al 9/12/202019 y la
Base de datos de investigación de antivirales de coronavirus de la
Universidad de Stanford (CoV-RDB), actualizada al 15/12/202020
para identificar ensayos adicionales enumerados en otros regis-
tros nacionales e internacionales.
Además, se realizaron búsquedas bibliográficas a través de Pub-
Med yel servidorde preimpresión MedRxiv para identificar estudios
publicados que no se registraron de forma prospectiva o retrospec-
tiva en un registro de ensayos. Se excluyeron los registros duplica-
dos, los estudios no controlados y los estudios de prevención
luego de una discusión entre los autores.
En una3raetapa derecopilacióndedatos, se estableció contacto
con los equipos de investigación que realizaban ensayos clínicos
no publicados y se les solicitó que se unieran a las reuniones
regulares del equipo internacional en dic/2020 y ene/2021. Todos
los resultados disponibles de estudios no publicados también se
incluyeron en esta revisión sistemática.
Todos los ensayos clínicos incluidos en este metanálisis fueron
aprobados por los comités de ética locales y todos los pacientes
firmaron el consentimiento informado.
El resultado primario fue la mortalidad por todas las causas des-
de la aleatorización hasta el final del seguimiento. Los cambios en
los marcadores inflamatorios, la supresión viral, la recuperación
clínica y la hospitalización se midieron de diferentes formas entre
los ensayos y se resumieron para los ensayos clínicos individuales
en los que no se pudieron combinar los criterios de valoración.
Análisis de los datos
Se realizaron análisis estadísticos para la mortalidad por todas
las causas con datos resumidos publicados, sobre la población
por intención de tratar, incluidos todos los pacientes aleatorizados.
En este análisis se incluyeron ensayos clínicos con al menos dos
muertes informadas. Los efectos del tratamiento se expresaron
como cocientes de riesgo (RR) para los resultados binarios. Para
cada resultado se agruparon las estadísticas de los ensayos indi-
viduales mediante el modelo de varianza inversa de efectos alea-
torios; se aplicó una corrección de continuidad de 0,5 a los brazos
de tratamiento sin muertes. La heterogeneidad se evaluó median-
te I2. El umbral de significación se estableció en 5% (dos caras) y
todos los análisis se realizaron utilizando Revman 5.3.
Se evaluó el riesgo de sesgo de todos los estudios incluidos en
este análisis mediante la herramienta de evaluación estandariza-
da del riesgo de sesgo de la Colaboración Cochrane21 y el resulta-
do de esta evaluación se proporciona en la tabla 1.
Resultados
En este metanálisis, se incluyeron 18 ECA con un total de 2282
participantes. Los tamaños de muestra de cada ensayo variaron
de 24 a 400 participantes. De los 18 estudios incluidos, 5 eran
artículos publicados, 6 estaban disponibles como preimpresiones,
6 eran resultados no publicados compartidos para este análisis; 1
informó los resultados a travésde una web de registrode ensayos.
En general, 9 ensayos investigaron la ivermectina como dosis
única (Tabla 1A), nueve ensayos investigaron la dosificación de
varios días hasta 7 días (Tabla 1B), de los cuales tres ensayos
fueron de rango de dosis. En este metanálisis, la ivermectina se
investigó en gran medida en participantes leves/moderados (11
ensayos). En general, 12 ensayos fueron simple o doble ciego y
seis fueron abiertos.
Efectos sobre los marcadores inflamatorios
Cinco ensayos proporcionaron resultados del efecto de la iver-
mectina sobre los marcadores inflamatorios, incluida la proteína
C reactiva (PCR), la ferritina y el dímero D (Tabla 2). 4 de estos
ensayos demostraron reducciones significativas de la PCR en
comparación con el control. Además, en el ensayo Elgazzar22, la
ivermectina redujo significativamente los niveles de ferritina en
comparación con el control en la población de pacientes graves,
mientras que no se demostró ninguna diferencia significativa en
la población leve/moderada. Okumus23 mostró reducciones signi-
ficativamente mayores en la ferritina el día 10 de seguimiento para
la ivermectina frente al control. Los ensayos de Chaccour24 y Ah-
med25 no mostraron diferencias significativas en el recuento de
ferritina entre la ivermectina y el control. Elgazzar22 mostró diferen-
cias significativas en el dímero D entre la ivermectina y el control
tanto en la población leve/moderada como en la grave. Okumus23
mostró diferencias significativas en el dímero D el día 5 mientras
que Chaccour24 no encontró diferencias entre la ivermectina y el
control, pero con un tamaño de muestra más pequeño en estos
estudios.
Efectos sobre la eliminación viral
Se utilizaron 3 criterios de valoración diferentes para analizar el
aclaramientoviral: el porcentaje de pacientes indetectables en un
día determinado (Tabla 3A), el número de días desde la aleatori-
zación hasta la negatividad (Tabla 3B) y otras medidas como los
valores del tiempo de ciclo (Ct) y la correlación dosis-respuesta
(Tabla 3C). Los ensayos de Kirti26 y Okumus23 incluyeron análisis
de carga viral sólo en un subconjunto de pacientes. Los efectos de
la ivermectina en el aclaramiento viral fueron generalmente meno-
res cuando se dosificó en un solo día. Varios estudios no mostra-
ron un efecto estadísticamente significativo de la ivermectina sobre
el aclaramiento viral27, 28, 29.
Los 3 estudios que asignaron al azar a los pacientes a diferentes
dosis o duraciones deivermectina mostraron efectos aparentemen-
te dependientes de la dosis sobre el aclaramiento viral. En primer
lugar, en el ensayo Babalola30, la dosis de 0,4 mg/kg mostró ten-
dencias para una eliminación viral más rápida que la dosis de 0,2
mg/kg. Ensegundo lugar, en el ensayo de Mohan28, la dosis de 0,4
mg/kg de ivermectina condujo a un porcentaje numéricamente
mayor de pacientes con aclaramiento viral al 5to día que la dosis
de 0,2 mg/kg. En tercer lugar, en el ensayo de Ahmed25, el trata-
miento con ivermectina durante 5 días dio lugar a un mayor % de
pacientes con eliminación viral el día 13 en comparación con un
día de tratamiento. Por último, en Krolewiecki31, las correlaciones
PK/PD mostraron un aclaramiento viral significativamente más rá-
pido en pacientes con exposiciones a PK superiores a 160 ng/ml.
El efecto de la ivermectina sobre el aclaramiento viral fue más
pronunciado en los ensayos aleatorizados que evaluaron dosis de
hasta 5 días de tratamiento con ivermectina, utilizando dosis de 0,4
mg/kg (Fig 1). A estas dosis, hubo efectos estadísticamente significa
tivos sobre el aclaramiento viral en los 4 ensayos aleatorizados.
Efectos sobre la recuperación clínica y la duración de la
hospitalización
Las definiciones de recuperación clínica variaron entre los ensa-
yos (Tabla 4). Enla Tabla 4A, 4 de los 6 ensayos mostraron un tiem-
po de recuperación clínica significativamente más rápido con iver-
mectina en comparación con el control. En 5 ensayos, la ivermec-
tina mostró una duración de la hospitalización significativamente
más corta en comparación con el control (Tabla 4B).
Efectos sobre la supervivencia
Seis ensayos aleatorios informaron que al menos dos personas
habían muerto después de la asignación al azar y se incluyeron
en el análisis (Tabla 5). En estos 6 ensayos en 1255 pacientes,
hubo 14/658 (2,1%) muertes en los grupos de ivermectina, VS
57/597 (9,5%) muertes en los grupos de control. En un análisis
combinado que utilizó varianza inversa ponderada, la ivermectina
mostró una mejora del 75% en la supervivencia (RR 0,25 [IC del
95%: 0,12-0,52]; p=0,0002, Figura 2).
Evaluación de estudios.
Se realizó una evaluación de la calidad de los estudios incluidos
en este metanálisis de acuerdo con la herramienta de Colabora-
ción Cochrane para evaluarel riesgo de sesgo. De los 18 ensayos,
11 fueron de mala calidad y 7 de calidad regular o alta. Se justifica
una evaluación adicional con acceso a los datos originales de los
ensayos para aumentar la calidad de la evidencia.
Discusión
Esta revisión sistemática de 18 ECA (n=2282) mostró que el trata-
miento con ivermectina reduce los marcadores inflamatorios, logra
una eliminación viral más rápidamente y mejora la supervivencia
en comparación con el SOC. Los efectos de la ivermectina sobre
el aclaramiento viral fueron más fuertes para dosis más altas y tra-
tamientos de > duración. Estos efectos se observaron en una am-
plia gama de ECA realizados en varios países. Sin embargo, los
datos deben interpretarse con cuidado en el contexto de que los
metanálisis son muy propensos al sesgo de confusión y los ensa-
yos de PCR viral actuales tienen varias limitaciones importantes.
Muchos de los estudios evaluados no fueron revisados por pares.
Se requieren ensayos aleatorizados más amplios y bien controla-
dos antes de poder realizar una evaluación rigurosa de los bene-
ficios clínicos de la ivermectina.
Los resultados de este análisis surgieron de las reuniones del
Equipo del Proyecto Internacional de Ivermectina en dic/2020 y
ene/2021. Equipos de investigación independientes estaban rea-
lizando los ensayos en 12 países y acordaron compartir sus datos,
que a menudo no estaban publicados, para acelerar la velocidad
de presentación de informes y para asegurar su investigación
fragmentada, extendida en todo el mundo, podría contribuir al
aprendizaje global. El aclaramiento viral se evaluó mediante
ensayos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en todos
los estudios. Solo hemos incluido ensayos clínicos aleatorios en
este metanálisis. Los 18 ECA incluidos se diseñaron y realizaron
de forma independiente, con resultados combinados en diciem-
bre de 2020.
Limitaciones
Las limitaciones clave de este metanálisis incluyen la compara-
bilidad de los datos, con estudios que difieren en dosis, duración
del tratamiento y criterios de inclusión. Además, el SOC utilizado en
el tratamiento de base difirió entre los diversos ensayos. Además,
la ivermectina se administraba a menudo en combinación con
doxiciclina u otros antimicrobianos. Es posible que los ensayos
individuales no tengan poder para detectar los efectos del trata-
miento en criterios de valoración poco frecuentes, como la super-
vivencia. Las medidas de resultado no se estandarizaron; la depu-
ración viral se midió en la mayoría de los ensayos, pero en diferen-
tes momentos y con diferentes umbrales de ciclo de PCR. La
fiabilidad de las pruebas de PCR a efectos de cuantificación ha
sido objeto de un debate de fondo. La mayoría de los estudios se
realizaron en poblaciones con infección sólo leve/moderada y
algunos ensayos excluyeron a pacientes con múltiples
comorbilidades.
Para los estudios abiertos, existe el riesgo de sesgo en la eva-
luación de criterios de valoración subjetivos como la recuperación
clínica y el alta hospitalaria. Sin embargo, el riesgo es menor para
criterios de valoración objetivos como la eliminación viral y la super-
vivencia. Intentamos controlar el sesgo de publicación contactan-
do directamente a cada equipo de investigación que realiza los
ensayos. Esto ha generado más resultados de los que serían
evidentes en una encuesta de ensayos clínicos publicados sola-
mente, pero significa que muchos de los ensayos incluidos no
han sido revisados por pares. La revisión y publicación de ECA
generalmente toma de 3 a 6 meses. Se ha vuelto una práctica co-
mún que los ensayos clínicos de tratamientos clave de COVID-19
se evalúen a partir de preimpresiones, como los ensayos de SOLI-
DARIDAD, RECUPERACIÓN y REMAP-CAP de la OMS3,4,5.
Estos ECA se han realizado en una amplia gama de países, a
menudo en condiciones de escasos recursos y con sistemas de
salud sobrecargados. La evidencia de este primer conjunto de
estudios requerirá validación en ECA más grandes que evalúen
esquemas de dosificación fijos, preferiblemente usando dosis
más altas durante 3-5 días. Actualmente, se están llevando a
cabo ECA más grandes en México, América del Sur y Egipto, y se
esperan resultados para febrero y marzo de 2021.
A pesar de las limitaciones, este análisis sugiere un impacto de-
pendiente de la dosis y la duración de la ivermectina en la tasa
de eliminación viral. Estos ensayos evaluaron una amplia gama
de dosis de ivermectina, desde 0,2 mg/kg durante 1 día hasta 0,6
mg/kg durante 5 días. Esta amplia gama de dosis permitió una
estimación de la dependencia de la dosis en el aclaramiento viral,
pero reduce el número de pacientes incluidos a los que se les
administró consistentemente la misma dosis durante la misma
duración. La dosis máxima efectiva de ivermectina aún no está
clara y los nuevos ensayos clínicos están evaluando dosis más
altas, hasta 1,2 mg/kg durante 5 días. El beneficio de superviven-
cia del 75% observado en este metanálisis se basa solo en 71
muertes, en 6 ensayos clínicos diferentes. Este es un número
total de muertes menor que en los ensayos RECOVERY o REMAP-
CAP, que llevaron a la aprobación de dexametasona, tocilizumab
y sarilumab. Sin embargo, el beneficio de supervivencia observa-
do del 75% es más fuerte que para los otros medicamentos reutili-
zados. Los resultados de mortalidad emergentes de estudios más
amplios de la ivermectina requerirán una evaluación cuidadosa y
 pueden cambiar las conclusiones del análisis actual. En el momento de redactar este informe, las lagunas de conoci-
Los criterios de valoración 2rios de algunos ECA incluyeron bio- miento impiden una conclusión sólida sobre el mecanismo de
marcadores de la gravedad de la enfermedad. Algunos de estos acción, pero los datos in vitro actuales no respaldan una actividad
proporcionan evidencia de un mecanismo de acción antiinflamato- antiviral directa del fármaco. Curiosamente, se ha demostrado que
rio de la ivermectina en pacientes infectados con SARS-CoV-2. Me- la ivermectina induce la autofagia como parte de un mecanismo
tanálisis anteriores han demostrado que los niveles elevados de de acción propuesto en el cáncer40,41 y la autofagia proporciona
PCR, ferritina, dímero D y linfocitopenia están relacionados con la una defensa innata contra la infección por virus42. Además, otros
gravedad de COVID-19 y la hiperinflamación32,33. Se ha demostra- virus como el citomegalovirus tienen mecanismos para activar la
do que los estudios de los antagonistas del receptor de IL-6 redu- ciclooxigenasa 2 y la prostaglandina E2 que promueven la respu-
cen los niveles de PCR y dímero D en pacientes con COVID-194. esta inflamatoria, lo que apoya su replicación43 y también es posi-
En tres estudios, en un total de 683 pacientes, encontramos un ble que un fenotipo proinflamatorio pueda ayudar a la replicación
ligero aumento en los recuentos de linfocitos22,34,35 después de la del SARS-CoV-244. Sin embargo, los mecanismos de acción inmu-
administración de ivermectina. La PCR, un marcador de infección nológicos suelen ser muy complejos y requieren una evaluación
e inflamación, se redujo tras la administración de ivermectina en empírica cuidadosa para comprender la plausibilidad, que actual-
4 ensayos22,23,25,34. El dímero D es un producto de degradación mente está ausente para el uso de ivermectina en COVID-19.
de la fibrina, a menudo elevado en el COVID-19 grave debido a la
formación de trombos. La ferritina también puede elevarse en Conclusión
casos de COVID-19 grave debido a la tormenta de citocinas y la Este metanálisis de 18 ECA en 2282 pacientes mostró una mejora
hiperinflamación. Los niveles de dímero D y ferritina después de del 75% en la supervivencia, un tiempo más rápido para la recupera
una semana de tratamiento con ivermectina en casos graves de ción clínica y signos de un efecto dosis-dependiente del aclara-
COVID-19 se redujeron a niveles inferiores a la mitad de los que miento viral para los pacientes que recibieron ivermectina frente
recibieron SOC22. Estas reducciones en el dímero D y la ferritina al tratamiento de control.
fueron más significativas en pacientes con enfermedad grave en A pesar de la tendencia alentadora que demuestra esta base de
comparación con aquellos con enfermedad leve/moderada al ini- datos existente, todavía no es una base de pruebas suficientemen-
cio del estudio. Además, la velocidad de sedimentación globular te sólida para justificar el uso o la aprobación regulatoria de la
y la lactato deshidrogenasa, los marcadores no específicos de ivermectina. Sin embargo, la escasez actual de evidencia de alta
inflamación y daño tisular, respectivamente, se redujeron ligera- calidad solo destaca laclara necesidad de ensayos clínicos adicio-
mente después de la administración de ivermectina en 2 estudios nales, de mayor calidad y a mayor escala, justificados para investí-
separados de pacientes con COVID-1934,36. gar más el uso de la ivermectina.
Un componente clave de la patogénesis del SARS-CoV-2 es su Es necesario aclarar la dosis máxima eficaz de ivermectina y los
efecto protrombótico, que produce coágulos de sangre en los riño- nuevos ensayos clínicos deben utilizar un régimen de dosificación
nes, el cerebro y la embolia pulmonar en los pulmones. Al reducir constante de variosdías, con al menos 0,4mg/kg/día. La dosis y el
la hiperinflamación, se puede reducir el riesgo de coágulos. Un programa adecuados de ivermectina aún requieren evaluación y
estudio histopatológico en perros con Dirofilaria immitis (gusano los ensayos clínicos aleatorizados actuales de ivermectina deben
del corazón) mostró que la ivermectina más doxiciclina redujo la continuarhasta que estén listos para una revisión rigurosa por parte
inflamación perivascular del tejido pulmonar y la proliferación en- de las agencias reguladoras.
dotelial, lo que condujo a menos lesiones arteriales y prácticamen-
te eliminó el riesgo de trombos37. Sin embargo, la relevancia de Agradecimientos
estos hallazgos para la infección por SARS-CoV-2 no está clara. Queremos agradecer a todo el personal clínico, los equipos de
La ivermectina también puede tener un papel en la prevención investigación y los pacientes que participaron en estos estudios.
a corto plazo de la infección por SARS-CoV-2, sugerida por estu-
dios piloto38,39. Este beneficio potencial también debe validarse
en ensayos aleatorizados más grandes.
.
International Ivermectin Project Team
Andrew Hill,Ahmed Abdulamir, Sabeena Ahmed, Asma Asghar, Olufemi Emmanuel Babalola, Rabia Basri, Carlos Chaccour, Aijaz Zeeshan Khan Cha-
char, Abu Tauib Mohammed Chowdhury, Ahmed Elgazzar, Leah Ellis, Jonathan Falconer, Anna Garratt, Basma Hany, Hashim A Hashim, Wasim Ul
Haque, Arshad Hayat, Shuixiang He, Ramin Jamshidian, Wasif Ali Khan, Ravi Kirti,Alejandro Krolewiecki, Carlos Lanusse, Jacob Levi, Reaz Mahmud,
Sermand Ahmed Mangat, Kaitlyn McCann, Anant Mohan, Mortezza Shakshi Niaee, Nurullah Okumus, Victoria Pilkington, Chinmay Saha Podder, Ambar
Qavi, Houssam Raad, Mohammaed Sadegh Rezai, Surapaneni Sasank, Veerapaneni Spoorthi, Tejas Suri, Junzheng Wang, Hannah Wen tzel
1. Baghdad, Iraq 6. Shaanxi, China 12.Dhaka, Bangladesh 18.Dhaka, Bangladesh 24.Bordeaux, France
2. Dhaka, Bangladesh 7. Banha, Egypt 13.Ahvaz, Iran 19.New Delhi, India 25.Sari, Iran
3. Lahore, Pakistan 8. London, UK 14.Patna, India 20.Qazvin, Iran 26.Andhra Pradesh, India
4. Nigeria 9. London, UK 15.Salta, Argentina 21.Afyonkarahisar, Turkey 27.Hyderabad, India
5. Lahore, Pakistan 10.Health Board, UK 16.Tandil, Argentina 22.Oxford, UK 28.Liverpool, UK
6. Navarra, Spain 11.Baghdad, Iraq 17.London, UK 2 23.Comilla, Bangladesh
Funding: Unitaid
Conflicts of Interest: None of the authors has declared a conflict of interest
Corresponding author: Dr Andrew Hill PhD Department of Pharmacology and Therapeutics University of Liverpool, 70 Pembroke Place
Liverpool L69 3GF, UK Email: microhaart@aol.com