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Una de las motivaciones de este matrimonio fue su pasión por el pensamiento ilustrado y los
temas científicos que el matrimonio tenía en común, pero la felicidad terminó cuando Mejía se
trasladó como diputado a las Cortes de Cádiz y nunca más volvió a buscar a su esposa, luego
José Maria comenzó una relación con la joven andaluza Gertrudis Sanalova y Benito, a quien
dejó como su heredera al morir. Debido al abandono, Manuela pasó a vivir con la familia de
Juan de Dios Morales, futuro prócer independentista. Esta situación sirvió para lo que en un
futuro sería el camino de Manuela.
Colaboró en el diario Primicias de la Cultura de Quito pero tuvo que hacerlo bajo el seudónimo
de “Erophilia”, debido a las fuertes restricciones que no permitían que las mujeres realizaran
publicaciones. Manuela aprovechó para defender a sus hermanos perseguidos por las
autoridades españolas y publicaba manifiestos en los que mostraba su postura y compromiso
con la lucha de la mujer en búsqueda de un trato equitativo, también alzó su voz en favor de
los más desposeídos. Manuela es considerada la primera mujer periodista del Ecuador y
pionera de los movimientos feministas y sociales en el país.
La mujer participó en como miembro en el círculo
independentista que se creó alrededor de sus
hermanos Eugenio y Juan Pablo, aporto activamente
de las reuniones y su figura discreta le sirvió para ser
un puente entre los conspiradores. Se mostró valiente
cuando tuvo que defender a sus hermanos cuando
fueron perseguidos, pagando abogados y
acompañándolos en los encierros. Realmente la labor
de sus hermanos por la independencia de la patria no
hubiera podido concretarse sin la ayuda de esta ilustre
mujer.
A pesar de que Manuela de la Santa Cruz y Espejo escribió bajo un seudónimo es considerada
la primera mujer periodista de Quito. Se caracterizó por la defensa de sus ideales, donde exigía
mayor participación de la mujer en la educación universitaria, en las manifestaciones
culturales y políticas. Su gran habilidad para argumentar fue un aporte importante en el
avance de las ideas liberales de Ecuador.