Modelo Bicompartimental

En lo que ya hemos visto asumíamos que el medicamento una vez que ingresaba al organismo, se distribuía de
manera instantánea, lo que se conoce como modelo monocompartimental, el modelo monocompartimental
es útil para simplificar y describir de manera más sencilla la farmacocinética de un medicamento, sin embargo
no explica suficientemente bien cómo se comporta un fármaco en el organismo en términos de su cinética,
siendo entonces lo que más se acerca a la realidad el modelo bicompartimental, (así como también existen
modelos tri compartimental o multicompartimental) describe de una manera más exacta la farmacocinética de
ciertos principios activos.

Modelo bicompartimental: El modelo bicompartimental es un modelo en el cual nosotros podemos hacer

algunas precisiones de la forma en cómo el fármaco se distribuye en el organismo, es un modelo que en
general se cometen menos errores por lo tanto no nos estamos alejando mucho de la realidad. En este modelo
tendremos dos compartimentos interconectados uno del otro, como muestra la figura, cuando un fármaco
ingresa al organismo humano vamos a tener 2 situaciones:

Compartimento central (fase rápida): Situación inicial donde el

fármaco se distribuye hacia los órganos de alta irrigación como
por ejemplo al hígado, corazón, pulmones y cerebro, lo cual
que sucede inmediatamente luego de la administración del
medicamento. Este sería el compartimento central que va a
estar formado por órganos altamente irrigados y un
compartimento

Compartimento periférico (fase lenta): Luego, en la segunda

situación hay que esperar un tiempo determinado para que el
fármaco se equilibre en todo el organismo, el fármaco se
moviliza lentamente hacia los órganos menos irrigados. Este sería el compartimento periférico que va a estar
formado por todos los demás órganos donde el fármaco se va a distribuir más lentamente de manera más
periférica.

En síntesis, vamos a tener un organismo dividido en 2 compartimentos interconectados, uno central que es de
fácil acceso, rápida distribución que se compone de órganos bien irrigados y uno periférico que va a ser menos
accesible y se compone de órganos que son menos irrigados.
Visto esto desde un modelo matemático, vamos a tener que la dosis del fármaco (X0), ingresa al
compartimento central (Cc), al estar compuesto por órganos de alta irrigación el fármaco va a tener un acceso
inmediato, este compartimiento se caracteriza por una cantidad de fármaco en el compartimento central (Xc)
y un volumen de distribución del compartimento central (Vdc).

El fármaco desde el compartimento central, se va a distribuir entonces hacia el compartimento periférico (Cp)
formado por órganos menos irrigado, el fármaco se va a equilibrar a través del proceso cinético de velocidad
con el fármaco distribuido a la periferia donde vamos a describir este compartimento periférico como volumen
de distribución periférico (Vdp) y una cantidad de fármaco que va a alcanzar la periferia (Xp).

El proceso de distribución, va a estar en función de constantes de velocidad: Si el fármaco se distribuye desde

el compartimento central al periférico va a haber una velocidad K12 ya que estamos yendo desde el
compartimento 1 al compartimento 2, pero en la medida en que el fármaco se va a ir acumulando en el
compartimento periférico va a comenzar a regresar al compartimento central a través de un proceso cinético
descrito por la constante K21 ya que va desde el compartimento 2 al 1, este proceso sucede hasta que se
alcance el equilibrio, teniendo una situación de estado estacionario o estado de equilibrio en que las
concentraciones en la periferia y en el compartimento central se van a equilibrar, y en ese momento o tiempo
es donde vamos a estar en la situación de equilibrio (esquematizado por el cuerpo humano en rojo), alcanzado
este equilibrio, la eliminación del fármaco va a ocurrir desde el compartimento centrala través de una
constante de eliminación característica llamada constante de excreción (Ke), y Xex sería la cantidad de fármaco
que está siendo eliminada o excretada del organismo.

Xo: Dosis del Fármaco.

Cc: Compartimento central.
Vdc: Volumen de Distribución del Compartimento central.
Xc: Cantidad de Fármaco en el Compartimento central.

K12: Constante de velocidad desde el compartimento central al periférico.

K21: Constante de velocidad desde el compartimento periférico al central.

Cp: Compartimento periférico.

Vdp: Volumen de Distribución del Compartimento periférico.
Xp: Cantidad de Fármaco en el Compartimento periférico.

Ke: Constante de eliminación/excreción.

Xex: Cantidad de fármaco excretado/eliminado.

Comportamiento cinético

El fármaco requiere de tiempo para distribuirse en las diferentes zonas del cuerpo a los que es capaz de
acceder dando lugar a una fase de distribución y otra de eliminación. Lo que veremos ahora es como
visualizamos el comportamiento cuando se analizan las concentraciones del fármaco una vez que uno ha
administrado un bolus intravenoso como se muestra en la figura.
 El fármaco se administra como bolus y tendremos la
típica disminución o decaimiento de las
concentraciones de fármaco en el plasma, pero a
diferencia de lo que sucede en el modelo
monocompartimental, esta fase de eliminación no va
a ser única sino que va a ser bifásica; va a haber una
fase rápida al comienzo, y una fase más lenta, en el
modelo monocompartimental teníamos una caída un
poco menos abrupta o un poco más lenta. Lo que
refleja el gráfico es que en los primeros minutos el
fármaco se está distribuyendo, hasta que se alcanza
el equilibrio con los tejidos periféricos y el fármaco
entonces comienza a eliminarse desde el
compartimento central.

Esto es bien característico de las curvas de modelo de dos compartimentos para bolus intravenoso, hay 2
zonas que se pueden diferenciar muy bien en un gráfico Cp vs tiempo, puesto que se requiere un tiempo para
que el fármaco se distribuya, y una vez que se ha alcanzado el equilibrio de distribución que es por donde está
la línea punteada, el fármaco comienza a eliminarse del compartimento central. Esta gráfica es el reflejo de lo
que se comentó anteriormente: donde hay una dosis que llega al compartimento central, el fármaco tiene que
tener un tiempo para lograr que la cantidad de medicamento en el organismo se distribuya al compartimento
periférico, y se equilibre en algún momento para que comience a ser eliminado desde el compartimento
central.

Hay 2 curvas, una que nosotros construimos que representa el compartimento central y una curva teórica
(compartimento periférico) es la que se topa con la línea punteada y representa la cantidad de fármaco que se
va acumulando en el compartimento periférico; inicialmente no hay nada en la periferia, porque el fármaco se
distribuye tan lentamente hacia la periferia que al tiempo 0 no hay nada, pero con el tiempo la cantidad de
fármaco en la periferia (c.periferico) comienza a aumentar hasta que se alcanza el equilibrio y el fármaco
comienza a decaer desde el c. periférico a la misma velocidad que lo hace el compartimento central. Esto va a
traer consecuencias, donde ya no vamos a contar con un solo volumen de distribución, sino que van a haber
varios tipos de volumen de distribución por el hecho de que el fármaco se está distribuyendo de manera
cinética entre 2 compartimentos.

Fase alfa (Fase-α): Distribución

Fase beta (Fase-β): Eliminación

Como se mencionó anteriormente en el gráfico se observan dos

fases, una fase rápida de distribución, que es una caída abrupta
(esta gráfica está convertida en el ln de la concentración, por eso
no se ve tan abrupta acá) al transformar en LnC en función del
tiempo es factible observar más claramente que hay 2 fases, la
primera fase rápida de distribución, llamada fase alfa y segunda
fase beta de eliminación.

-A tiempo 0 la concentración periférica (Cp) en el compartimento

central (CC) es cero
-La concentración en el compartimento periférico (CP) comienza a aumentar hasta que se alcanza el equilibrio
y en ese punto la eliminación ya comienza a ser paralela tanto en el compartimento central como en el
compartimento periférico.
-La concentración en el compartimento periférico puede ser mayor o menor que en el compartimento central,
pero eso depende del valor de las constantes k1-2 (central al periférico) y k2-1 (periférico al central)

El comportamiento de las fases, depende de si

la velocidad de eliminación desde el
compartimento central es menor que la
velocidad de distribución al compartimento
periférico, es decir:

-Si la distribución es muy lenta,

probablemente la fase de eliminación se
debería ver alterada, más nos alejamos y más error cometeríamos, si para ese modelo aplicaramos un modelo
monocompartimental.

-Ahora, cuando la distribución del compartimento central al periférico es muy rápida, es decir, si la fase- α
(fase alfa) fuera muy rápida se alcanzaría el equilibrio antes y la línea punteadase desplaza hacia el eje y,
desaparecería la fase- α, quedando solamente la fase- β (fase beta) y la curva se parecería a la curva del
modelo monocompartimental si le quitamos el ln, y con el ln queda una recta, por lo que cuando la
distribución del compartiento central al periférico es muy rápida el modelo bicompartimental se simplifica a un
modelo monocompartimental.

En otras palabras, si uno describiera la farmacocinética de un fármaco que tiene un distribución alfa lenta
como modelo monocompartimental el error que estaríamos cometiendo es muy grande, y al contrario, si la
distribución alfa fuera muy rápida el error que uno cometería al aplicar un modelo monocompartimental, para
un fármaco bicompartimental es menor.

Variación de la cantidad de fármaco en función del tiempo en el compartimiento central:

En el modelo bicompartiental entonces lo que vamos a tener es que la cantidad de fármaco en el organismo en
función del tiempo en el compartimnto central, varía con eta expresión diferencial que dice que la cantidad de
fármaco en función del tiempo (dX/dt) va a depender de la función que va después del =, o sea depende de lo
que le llega al compartimento central (esto se ordena así porque debemos poner las cantidades positivas
primero, y luego las cantidades negativas), entonces desde el punto de vista de la cantidad de fármaco en el
compartimento central de manera diferencial, lo que le llega al compartimento central de manera positiva es
lo que regresa del periférico al central, por lo tanto:

-Lo que regresa del periférico al central lo podemos describir como la constante de regreso del compartimento
periférico al central que es la constante k21 (K2-1), por la concentración o cantidad de fármaco en la periferia
(Xp), pero también del compartimento central se está perdiendo fármaco a través de dos procesos, y le
colocamos un signo negativo en la medida en que el fármaco del compartimento central se distribuye al
periférico, por lo tanto va a ser menos –constante de distribución hacia el compartimento periférico (K1-2) por
la cantidad de fármaco que está en el compartimento central (Xc), menos aquello que se está eliminando
definitivamente del el compartimento central que es la excreción (Ke), por la cantidad de fármaco en el
compartimento central (Xc).

Variación en el compartimento periférico:

Si analizamos entonces la diferencial de la cantidad de fármaco que hay en el compartimento periférico es un

poco más sencilla, porque es positivo cuando llega fármaco desde el compartimento central a través de una
constante K12 y va a desaparecer cuando desde el compartimento central se distibuya de vuelta al periférico ,
y le colocamos un signo negativo a la constante de velocidad desde el periférico al central (k2-1) por la
cantidad de fármaco en el compartimento periférico (Xp).

Ecuaciones que representan variables dependientes en función de macroconstante alfa (distribución) y beta
(eliminación):

Las macroconstantes representan alfa y beta y

siempre se da que la constante de distribución
alfa es mayor que la constante de eliminaciónbeta
en terminos absolutos. Estas macroconstantes,
también llamadas constantes híbridas, dependen
o se relacionan con las otras microconstantes que son las que vimos anteriormente, más la constante de
eliminación, y así matematicamente uno puede describir que la sumatoria de las macroconstantes (alfa y
beta) es igual a k21+ k12 + ke y que alfa por beta es igual a k21 por la constante de eliminación.

En función de estas constantes, la cantidad y concentración del fármaco en el compartimiento central podrá
expresarse como:

En el compartimento central la cantidad de

fármaco que hay en cualquier momento de e va a
depender de la dosis que administré (X0) por alfa
menos k21/alfa-beta, esta parte depende
básicamente de alfa por e elevado a menos alfa
por tiempo y corresponde a la fase alfa de
distribución. Eso mas X0 por k21- b/ alfa – beta por e elevado –beta por t. Entonces la cantidad de fármaco en
el compartimento central Xc es función de 2 fases: la fase alfa y la fase beta.

Y si nosotros dividimos la cantidad de fármaco en el

compartimento central (Xo)/el volumen de
distribución entonces esto se transformaría en Cp
(la concentración plasmática) y si dividimos X0/vd
entonces tenemos C0 y vamos a tener la misma
ecuación de arriba pero expresada en función de
las concentraciones, todo lo demás permanece
igual, lo único que cambia es cp y x0 que se
transforma en c0.

Dado que C0, alfa, k21 y beta son constantes, entonces lo que uno podría hacer es incorporar todos esos
valores en una sola constante que vamos a denominar A0, de la misma forma vamos a denominar B0 a la otra
contante.

Al reemplazar, se obtiene la ecuación que describe la variación de los niveles plasmáticos del fármaco:

El valor de Ao representa la cantidad de fármaco en exceso presente en el compartimiento central a un

determinado tiempo t.

Para calcular la concentración Cp a tiempo cero (cuando el fármaco no ha comenzado a distribuirse aún), dicha
ecuación quedaría expresada como:

Cálculo de las constantes de disposición:

Tomando en cuenta los puntos de la fase monoexponencial terminal, la curva

podría representarse de la siguiente forma:

Al realizar la regresión lineal de Ln de la

concentración plasmática de la fase
monoexponencial terminal frente al tiempo,
obtendremos una recta cuya pendiente, en valor absoluto, corresponde a  y cuyo intercepto corresponde a
Ln Bo.

Para calcular el valor de la constante , se emplea el método de los residuales, para lo cual, a cada valor de
concentración plasmática en los tiempos correspondientes a la fase de distribución rápida, se le resta el valor
de concentración correspondiente a la extrapolación de la fase terminal:

Para calcular la constante alfa entonces se emplea el metodo matematico conocido como el método de los
residuales, en donde a cada uno de los puntos experimentales se le restan los puntos que se han extrapolado,
y al hacer eso estamos calculando un residual, ya que estamos restando los valores reales respecto de los
valores extrapolados con la fase terminal. Entonces, cuando uno toma los valores residuales va a poder
calcular el valor de la constante de distribución alfa, obteniendo la expresión del Ln A0-alfa*t.
Al aplicar regresión lineal, obtenemos una recta
cuya pendiente corresponde a  en valor modular
y el intercepto a LnAo.

Entonces, producto de ello vamos a obtener esta

ecuación, donde tomamos los puntos finales de la fase
post-distributiva una vez que pasamos por la fase alfa
y obtenemos la ecuación que representa a beta, es
decir: en el intercepto vamos a obtener B0, la
pendiente va a ser igual a beta en función de t y cada
uno de los puntitos va a estar describiendo la
concentación en la fase beta. Acá lo que hacemos
es extrapolar esta recta a tiempo 0, para obtener
B0, por lo tanto lo que estamos haciendo es pasar por
debajo de los puntos de la curva de la fase distributiva (esa que dejamos intacta).

Así entonces con el método matemático de los residuales uno puede calcular el valor de alfa que es la
constante de la fase distributiva y desde el intercepto uo podria evaluar el valor de A0.

Luego podemos despejar para calcular los valores de k2-1, k1-2 y Ke.

Entonces k21 corresponde a :

La microconstante de distribución 1-2 corresponde a:

Y la constante de eliminación ke a su vez corresponde a:

Lo cual se puede simplificar y queda como alfa*beta/k21

Cálculo del volumen de distribución

Como ya se comentó, el modelo bicompartimental se caracteriza por la ausencia de un volumen de
distribución único, por lo que el fármaco presentará dos valores en el volumen de distribución:

-Volumen de distribución en el compartimiento central (Vdc)

-Volumen de distribución del compartimiento periférico (Vdp)

-El volumen de distribución total en el organismo (Vd) se calculará como la suma de ambos volúmenes (vdc +
vdp), esta sumatoria se conoce como este volumen se conoce como Vd en el estado estacionario Vdss, (Vdss=
Vc+Vp).
-El volumen de distribución en el compartimiento periférico se calcula de manera indirecta dado que no es
posible determinar la concentración del fármaco a ese nivel.
Compartimento central

El volumen de distribución en el compartimiento central corresponde a la relación entre la cantidad de

fármaco en el organismo a tiempo cero y la concentración plasmática, ya que a ese tiempo la cantidad de
fármaco presente al organismo corresponde a la dosis (X0) y sólo existe fármaco en ese momento en el
compartimiento central.

Compartimento periférico

El volumen en el compartimento periférico se puede estimar que la concentración de fármaco en el

compartimiento periférico es máxima cuando la velocidad de entrada de fármaco se iguala a la de salida, es
decir, en el instante en que se produce el equilibrio estable de fármaco en el compartimiento periférico. Esto
se cumple cuando la diferencial dXp/dt es igual a 0:

Reordenando, se termina
con esta expresión:

Si nosotros asumimos que el fármaco no se fija a tejidos particulares en el compartimento periférico, la

concentración de fármaco en el plasma es igual a la concentración de fármaco en el compartimiento periférico,
entonces:

Por lo tanto:

CÁLCULO DE VIDA MEDIA:

La vida media de distribución representa al tiempo necesario para

que el 50% del fármaco se haya distribuido.

Vistas todas estas ecuaciones nos hacemos la siguientes pregunta: ¿Cuál de todos los volúmenes es el más
importante hasta ahora?, (recordemos que el volumen es solamente una constante para calcular dosis de
mantención o de carga). R: El volumen más útil para poder calcular una dosis es el volumen en el estado
estacionario, ya que este representa el volumen tanto en la periferia como en el central, ya que se
quierecalcular una dosis para todo el organismo, pero si no tengo el volumen en el estado estacionario, ¿cuál
podría ser mi segunda alternativa? R: El volumen en el compartimento central (Vdc), ya que si bien el volumen
del compartimento central no es el “volumen real”, es un volumen que es mucho más accesible para calcular.

Ahora, ¿cuál de todos los volumenes en magnitud es mayor? R: En vd en equilibrio, ya que es la sumatoria del
compartimento tanto central como periférico, y respecto del volumen central y periférico ¿cuál es mayor? R:
No podemos suponerlo a priori, ya que va a depender de cuan rápido el fármaco se distribuye desde el
compartimento central al periférico, desde el estado estacionario en vdss definitivamente es mayor.
Cálculo del tiempo de vida media

Si en este caso se calculara t1/2 en base a la constante de eliminación del fármaco (Ke), sabiendo que hay 2
tipos de constante: una constante de eliminación híbrida y una constante de eliminación del compartimento
central (tenemos una vida media beta y una vida media que depende de la eliminación del compartimento
central), no se consideraría el hecho de que parte del fármaco desaparece del compartimiento central por su
distribución hacia el compartimiento periférico, en otras palabras, si utilizáramos la constante de eliminación
que existe y se está produciendo desde el compartimento central, estaríamos ignorando que en un modelo de
2 compartimentos el fármaco se distribuye a tejidos periféricos, esta es la razón por la cual esta no se debe
ampliar para el cálculo de la vida media, es decir, la velocidad de eliminación del fármaco en un modelo
bicompartimental estará influenciada por los procesos de eliminación y distribución y como consecuencia la
vida media de eliminación siempre la vamos a calcular para un modelo de 2 compartimentos a partir de la fase
terminal o fase beta, entonces conociendo la constante de beta podemos calcular el valor de vida media del
medicamento.

Cálculo del área bajo la curva

Por ser un bolus endovenoso, se podrá calcular el AUC 0-∞ como:

Se considera tanto la fase de ditribución como la de eliminacion.

Al expresarlo en función de la biodisponibilidad:

Cl= clearence

Ecuación integrada

Empleando sustituciones para la suma y producto de α y β, se tiene que: α +

β = kel + k12 + k21

α * β = kel * k21

Si conocemos los valores de kel, k21 y k12 se pueden calcular α+β, así como α*β. Sustituyendo estos
valores en la ecuación anterior, se puede obtener los valores de alfa y beta (expresión que deriva de la
conversión de k12, k21 y kel).

Notar que en esta ecuación, alfa se calcula cuando “+” se emplea en el numerador y beta se calcula cuando “-
“se emplea en lugar de “+”. Se puede concluir entonces que α>β. Una vez calculados los valores de alfa y beta,
se puede calcular A y B. Entonces podemos calcular alfa y beta con una fórmula de ecuación cuadrática,
cuando calculamos la sumatoria estamos calculando alfa y cuando calculamos la resta calculamos beta.
Ejemplo: un fármaco sigue una farmacocinética de primer orden de dos compartimentos. Después de observar
la literatura, se encuentra un número de valores de los parámetros del fármaco. Estos números representan
las microconstantes para el fármaco. Con el objeto que se pueda calcular la concentración del fármaco
después de un bolus iv. único, estos parámetros deben convertirse en valores de las macroconstantes (alfa y
beta). La kel y V1 para este fármaco en este paciente (90,5 kg) son 0,192 h- 1 y 0,39 L/kg, respectivamente. Cuál
es la concentración plasmática del fármaco 1,5 h después de la administración de 500 mg de un bolus iv. Para
calcular, primero se debe evaluar los valores apropiado de A, B, β y α.

Puesto que α + β = kel + k12 + k21 = 0.192 + 1.86 + 1.68 = 3.732 y α x β = k el x k21 = 0.192 x 1.68 = 0.32256

Entonces:

Y β=*3,732-3,5549]/2=0,08853 h-1

𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠(𝛼 − 𝑘21) 500(3,643 − 1,68) = 7,824 𝑚𝑔/𝐿

𝐴= =
𝑉1(𝛼 − 𝛽) 90,5 ∗ 0,39(3,643 − 0,08853)
𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠(𝑘21 − 𝛽) 500(1,68 − 0,08853)
𝐵 = = = 6,343 𝑚𝑔/𝐿
𝑉1(𝛼 − 𝛽) 90,5 ∗ 0,39(3,643 − 0,08853)

𝐶𝑝 = 𝐴 ∗ 𝑒−𝛼𝑡 + 𝐵 ∗ 𝑒−𝛽𝑡
Cp= 7,824 ∗ 𝑒−3,643+1,5 + 6,343 ∗ 𝑒−0,08853∗1,5 = 5,59 𝑚𝑔/𝐿

5,59 mg/L es la concentración a las 1,5 h después de la administración de 500 mg del fármaco
por vía intravenosa.

Recordar que el volumen de área (Várea) tiende a ser mayor que el volumen en el estado
estacionario (Vss) y el Vss a su vez tiende a ser mayor que el volumen en el compartimento central
(V1), recordar también que en el volumen periférico no podemos asumir a priori la magnitud, ya que
depende de cuan distribuido o cuan poco distribuido esté el fármaco hacia los tejidos perféricos,
esto no se puede asumir a prioridad a menos que se conozcan características del fármaco respectivo.
Administración extravascular
Cuando hablamos de administración extravascular estamos hablando de cuando utilizamos vías
distintas a la vía intravenosa, por lo tanto hay un paso que es clave que es el proceso de absorción,
y se define como el paso desde el sitio de administración a la circulación general, las vías son: oral,
intramuscular, rectal, sublingual, dérmica, etc.

La absorción es, en la mayoría de los casos, un proceso de primer orden cinético caracterizado por
una constante de velocidad (Ka) que se expresa en unidades de tiempo recíproco (hr-1 ó min-1).

En el modelo en donde hay absorción lo que vamos a tener es fármaco en el sitio de

administración, el fármaco se va a absorber a través de un proceso de orden 1, por medio de una
constante de absorción Ka, vamos a tener fármaco en sangre y el fármaco va a ser eliminado de
acuerdo a los procesos que ya conocemos.

En lo adelante asumiremos que el proceso de absorción estará siempre regido por una constante
de primer orden y denominaremos a la cantidad de fármaco en el sitio de administración como
“Xa”. En base a esto podríamos expresar la variación de Xa en función del tiempo en la siguiente
ecuación:

Entonces uno podría expresar la cantidad de fármaco en el

sitio de administración va a ir desapareciendo a medida
que el fármaco va siendo absorbido, entonces eso es lo
que sucede en esta fase como muestra el gráfico, donde el fármaco está siendo absorbido en un
proceso cinético caracterizado por una constante Ka y esa absorción o velocidad depende de la
cantidad de fármaco que esté en el sitio de absorción.

Entonces, asumimos que Xa es la cantidad de fármaco en el sitio de administración que será

absorbida. Esta ecuación es similar a la que describe la variación de la Cp vs t luego de la
administración de un bolus EV y al integrarla obtenemos lo siguiente:
La cual dice que la cantidad de fármaco en el sitio de administración tiempo t decae de acuerdo a
la ecuación Xat=Xa0 * e-Ka*t, en otras palabras, la cantidad de fármaco remanente en el sitio de
administración (Xat) que podría ser el tubo digestivo, es = la dosis*F (incoroporamos la
biodisponibilidad)* e elevado a la velocidad por el cual estamos viendo el proceso, es decir Ka*t.

Detallando los componentes de esta ecuación podemos concluir que Xat es la cantidad de fármaco
que queda en el sitio de administración a tiempo t y Xa0 sería la cantidad de medicamento
administrada que será absorbida, cuyo valor corresponderá a la dosis solo en los casos donde la
biodisponibilidad sea de un 100% (es decir cuando F=1).

Tendremos entonces las siguientes

situaciones; las curvas van a ser
muy diferentes en función de la
biodisponibilidad del medicamento,
aquellos que tienen menor
biodisponibilidad como la curva
verde tendrán áreas bajo la curva
más chicas, acá por ejemplola
biodisponibilidad varía de un 33%, un 66% para la curva en rojo y un 100% para la curva en azul,
entonces de todas ellas ¿cuál es la que tiene mayor área bajo la curva? R: La curva azul. Por lo
tanto ¿cómo relacionamos biodisponibilidad con el área bajo la curva? R: Mientras mayor es el
área bajo la curva, entonces mayor es la biodisponibilidad.

Si graficáramos directamente el Ln Xa vs t podríamos determinar la Ka pero generalmente, no

contamos con los datos referentes a la cantidad de fármaco en el sitio de absorción dado la
dificultad para obtener dichos valores. Significa que tendríamos que estar viendo la cantidad que
queda en el intestino para poder describir la ecuación de Xat=Xao*e-kat, es decir tendríamos que
tener una sonda nasogástrica para poder estar tomando muestra y ver cuánto va quedando en el
sitio de administración, lo cual no es muy práctico. Entonces, ¿Cómo podríamos calcular la Ka a
partir de datos plasmáticos es decir de sangre, (“no metiéndonos al intestino de la persona”)?La
variación de la cantidad de fármaco en sangre estará determinada por lo que entra (debido a la
absorción) menos lo que sale (producto de la eliminación):

La ecuación nos permitirá

calcular el valor de Cp en
cualquier momento si
conocemos los parámetros requeridos.

¿Cómo determinar Ka y Ke?

Sabemos que luego de alcanzada la Cpmáx, primará el proceso de eliminación por sobre la
absorción. Frente a esta situación, podríamos considerar despreciable el proceso de absorción y
graficar los valores de LnCp vs t para tiempos superiores a tmáx, para obtener una recta cuya
pendiente será la Ke y el intercepto corresponderá al Ln I. Aquí lo que estamos diciendo es que el
proceso de absorción es máximo cuando se alcanza Cmax , por lo que todo lo que suceda por
sobre Cmax podríamos asumir que la velocidad de absorción se hace mucho menor respecto a la
velocidad de eliminación.

Lo que tenemos entonces es que estamos tomando solamente la fase terminal de la curva de
concentración plasmática vs tiempo luego de la asministración extravascular. Lo que haremo
entonces es tomar los logaritmos de las concentraciones y vamos a obtener una pendient de la
porción terminal que corresponde a la constente de eliminación del fármaco Ke y el intercepto es
lo que vamos a extrapolar. De esta manera podemos calcular la constante de eliminación y la vida
media de eliminación del fármaco.

-Obtenemos este gráfico utilizando solamente

los valores de Cp en los que prima la
eliminación.

-Si determinamos el valor del intercepto, una

vez calculado el resto de los parámetros,
podríamos despejar el volumen de distribución
del fármaco o la biodisponibilidad (F).

En el modelo de 2 compartimentos, cuando administramos un bolus intravenoso hacemos

referencia a que la concentración residual es la diferencia entre la concentración que me quedaba
en la fase alfa menos la concentración extrapolada, ahora lo que tenemos que hacer para obtener
el residual es lo siguiente: Tenemos que hacer la diferencia entre la concentración residual
extrapolada menos la concentración real en la fase de absorción (la resta entre el punto de la línea
verde y el de la línea roja), con eso tenemos entonces la fase de eliminación Ke.
Cálculo de la Ka. Métododo de los residuales

I= intercepto

Por este método podremos calcular el valor de Ka y a partir del mismo, obtener el valor de la
semivida de absorción, es decir, el tiempo necesario para que la cantidad disuelta o la
concentración de fármaco en el lugar de la absorción se reduzca a la mitad en un proceso
monoexponencial luego de una administración extravascular según la relación:

Método de lo residuales

En la gráfica tenemos una curva que está extrapolada (línea

verde) y tenemos que restar lo extrapolado de lo real y vamos a
tener una curva de los residuales (línea azul) de cuya pendiente
vamos a calcular Ka, no olvidar que al restar donde estan las
líneas negras lo que tenemos que restar son las concentaciones
reales (no los logaritmos), y una vez calculada la diferencia de
concentración entonces recién aplicar los logaritmos.

Podemos ver que la pendiente mayor o más empinada es la

azul, por lo que será mayor la constante Ka que la Ke, puesto
que tiene mayro pendiente (casi siempre la Ka es mayor que la
constante de eliminación). ¿En qué tipo de forma farmacéutica la constante de absorción Ka
podría ser menor que la constante de eliminación Ke? En otras palabras uno podría controlar Ka,
En liberación modificada, puesto que ahí estoy controlando la velocidad a la cual el fármaco está
siendo liberado, en esas situaciones cuando uno grafica no sabe si la pendiente corresponde a la
absorción o a la eliminación.

Si graficamos los valores de Ln de los residuales vs t obtenemos una recta cuya pendiente será
igual al valor modular de Ka y el intercepto corresponderá a LnI.

PASOS PARA DESARROLLAR EL MÉTODO DE LOS RESIDUOS

1. Seleccionar los puntos en los cuales prime la eliminación.

2. Obtener la recta al graficar LnCp vs t para estos valores cuya pendiente será Ke y el intercepto
corresponderá a LnI.
3. Sustituir los valores de t anteriores a tmáx en la recta obtenida (por extrapolación, obtenemos
los valores de Cp que corresponderían a la sección de la curva donde prima la absorción).
4. Restar las concentraciones extrapoladas de la recta de eliminación y las concentraciones
experimentales obtenidas para cada valor de t.
5. Obtener la ecuación de la recta cuya pendiente será igual al valor modular de Ka.

Periodo de latencia

Sucede también que en algunas situaciones existe un periodo

de latencia que aparece evidente en el momento en que yo
calculo por ejemplo las constante o la curvas respectivas,
cuando extrapolo la recta de la fase de eliminación y después
obtengo la recta de la fase de absorción, si estas curvas se me
cruzan antes de tiempo 0 significa que la forma farmacéutica
tiene un periodo de latencia, ya que este cruce entre ambas
curvas debiese darse en el eje de las y, no antes, (donde
muestra la imagen), y si ese cruce se diera en el eje de las y
entonces no habria tiempo de latencia.

Entonces, según el método de los residuos, el intercepto de la

recta obtenida durante la fase de eliminación y el de la recta de los residuales deben coincidir y ser
iguales al Ln I. Esto no siempre ocurre debido a que en ocasiones, el proceso de absorción se
retrasa en un inicio, durante un lapso de tiempo que se denomina, período de latencia (tL). O sea
este tiempo de latencia lo que hace es retardar el momento en que el fármaco empieza a
aparecer en sangre, algunas situaciones sucede con cápsulas duras, ya que antes de que el
fármaco comience a absorberse la capsula debe disolverse o debe desintegrarse para liberar el
contenido lo que podría generar un periodo de latencia, sucede también con algunos tipos de
fármacos que tienen recubrimiento que desplazan la absorción, bajo esa situación tendremos un
tiempo de latencia y eso como ya dijimos queda en evidencia cuando la intercepción de las
curvas en el gráfico se da antes.

Este valor se puede obtener gráficamente al trazar las dos rectas en un papel semilogarítmico.

Para obtener un valor más exacto podemos denominar a los interceptos de las rectas referentes a
los residuos y eliminación como LnA y LnB (estos debieran ser iguales pero en el caso de la
latencia son diferentes) respectivamente para despejar el valor de t al cual se cruzan dichas
ecuaciones, es decir, al cual se igualan los Ln Cp.

Entonces si uno hace un

analisis matematico el tiempo
de latencia se calcula como el
tiempo de latenia Tl será igual
al Ln del intercepto A/B / (ka-
ke).

Y si a y b son iguales quedaría en 1 y e ln de 1 es 0 y 0/por algo es = 0 por lo que en ese caso el

tiempo de latencia no existe. Pero en la medida en que a y b comiencen a separarse o
diferenciarse habrá tiempo de latencia.
Cálculo de AUC

➢Al aplicar el método de los

residuos solo podemos asegurar
que la recta obtenida a partir de
las concentraciones residuales
representará el proceso más
rápido. Para la mayoría de las
presentaciones, la Ka será mucho
mayor que la Ke, por tanto,
podremos aplicar este método de
la forma estudiada. ➢Sin embargo, en los medicamentos de liberación prolongada, ocurre lo
contrario, entonces la recta de los residuos representará el valor de la Ke, modelo conocido como
“flip-flop”. En estos casos, para verificar que constante está arrojando cada recta deberíamos
administrar una dosis del fármaco en forma de bolus EV para obtener el valor de la Ke y por
comparación, determinamos el valor de la Ka.

Método de Wagner y Nelson (absorción acumulativa)

El método de Wagner y Nelson se basa en el hecho de que la cantidad de fármaco absorbida
(Xabs) en un tiempo t, será igual a la suma de la cantidad de fármaco en el cuerpo (X) más la
cantidad de fármaco eliminada (Xe).

Expresando las variaciones de estas cantidades en función del tiempo:

 Observemos como, cuando t tiende a infinito, la cantidad
absorbida será máxima y permanecerá constante luego de que
se absorba la totalidad del fármaco disuelto el sitio de
administración.

En cambio, la Cp del medicamento irá disminuyendo debido a

la eliminación llegando a cero cuando t =∞

La variación de la cantidad de fármaco en el sitio de absorción podría representarse en la siguiente

ecuación:

Donde Xao es la cantidad inicial de fármaco disponible para ser absorbida en el sitio de
administración y Xat es la cantidad de medicamento que va quedando en el sitio de absorción al
tiempo t.

Sabemos que la cantidad total de fármaco absorbida = Xabs∞, entonces:

Por otra parte, sabemos que la cantidad de fármaco que queda por absorberse a tiempo t será
igual al total disponible para la absorción en un inicio (Xo.F = Xa∞), menos la cantidad de
medicamento absorbida hasta ese instante (Xabst):

Obtenemos la ecuación de
una recta cuya pendiente será
el valor absoluto de Ka.

El método de Wagner y Nelson podrá ser aplicado aunque

la absorción no siga una cinética de primer orden y el valor
de Ka calculado será más exacto que el obtenido al aplicar
el método de los residuales

La constante de eliminación podrá ser calculada por

regresión lineal utilizando los datos de Cp cuando prima la
eliminación (para t > tmáx)
¿Cómo calcular Xabs∞ y Xabst para cada instante de tiempo?
Cada valor se calcula según la expresión:

La cantidad de fármaco absorbida corresponde al área bajo la curva del gráfico Cp vs t.

Recordemos que para calcular este valor por el método trapezoidal, se divide el área en secciones
que se aproximan a trapecios en su forma. El valor del AUC=Xabs∞ corresponderá a la sumatoria
de las áreas parciales.

Como ya sabemos, el Vd podrá ser calculado a partir del AUC según la siguiente expresión
aplicable a todos los modelos:

Para el cálculo del volumen de distribución de un fármaco administrado por vía extravascular
debemos tomar en cuenta el hecho de que no toda la dosis alcanzará la circulación sistémica, por
tanto, debemos incluir en esta fórmula el término referente a la biodisponibilidad (F): CÁLCULO
DEL Vd

Cálculo de Tmax y Cmax

Cmáx: El más alto valor de Cp alcanzada y tmáx

corresponde al valor de t al cual se alcanza dicha
Cp.
En el instante que se alcanza Cmáx, la velocidad de absorción y eliminación del fármaco se igualan:

Reordenando:

Si aplicamos Ln y despejamos, obtenemos:

Como veremos, los valores de Cmáx y tmáx,

son de gran importancia en los estudios de
bioequivalencia. Recordemos que Cmáx no
debe sobrepasar el valor de la concentración
mínima tóxica