22/09/2020

Fisiología Endocrina:
Hormonas Gonadales

Dr. Ramón Sotomayor-Zárate

Laboratorio de Neuroquímica y Neurofarmacología, CENFI
Instituto de Fisiología
Facultad de Ciencias
ramon.sotomayor@uv.cl

Hipotálamo-Hipófisis-Gónada

Castro, L. & Pombo, M. . (2006). Pubertad Precoz. noviembre 10, 2016, de Asociación Española de Pediatría (AEP) Sitio web:
http://www.apcontinuada.com/es/pubertad-precoz/articulo/80000173/

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Eje Hipotálamo
Hipófisis
Gónada

Hypothalamus-pituitary-gonadal axis. FSH,

follicle-stimulating hormone; GnRH,
gonadotropin-releasing hormone; LH,
luteinizing hormone.

GnRH

GnRH (Hormona liberadora de

gonadotropina)
• Decapéptido sintetizado en el
hipotálamo medio basal (núcleo
arcuato).

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GnRH: Receptor

GnRH (Hormona liberadora de gonadotropina)

• Se une a receptores acoplados principalmente a proteína Gq.
• Promueve la síntesis y liberación de LH y FSH.

GnIH
Codorniz: Precursor
mRNA GnIH se expresó
en diencéfalo
Células agrupadas en
núcleo paraventricular
del hipotálamo (PVN).

Mamíferos:
Precursor mRNA GnIH se
expresó en hipotálamo
dorsomedial (DHM)
Cuerpos celulares en
núcleo periventricular
intermedio (IPE)

Satake, H., Matsubara, S., Aoyama, M., Kawada, T., & Sakai, T. (2013). GPCR Heterodimerization in the Reproductive System: Functional
Regulation and Implication for Biodiversity. Retrieved 15 November 2016, from
http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fendo.2013.00100/full

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GnIH: Receptor

Fig. 1. Model of the inhibitory mechanism of

GnIH on GnRH-induced gonadotropin
subunit, LHb, FSHb, and common a, gene
transcriptions. The inhibitors of adenylate
cyclase (AC)/cAMP/protein kinase A (PKA)
pathway, MDL (inhibitor of AC) and H89
(inhibitor of PKA), effectively inhibited
GnRH-stimulated gonadotropin expressions.
On the contrary, the inhibitor of protein
kinase C (PKC), GF, did not inhibit
GnRHstimulated gonadotropin expressions.
Accordingly, mouse GnIH may inhibit
GnRHinduced gonadotropin subunit gene
transcriptions by inhibiting
AC/cAMP/PKAdependent ERK activation in
LbT2 cells.

Published in General and comparative endocrinology

2013 Gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH), GnIH
receptor and cell signaling. Takayoshi Ubuka, You
Lee Son, George E. Bentley, Robert Millar, Kazuyoshi
Tsutsui

Kisspeptina

Conjunto de
péptidos
neuroactivos
(“Kisspeptinas”
Kp54, Kp14, Kp13 y
Kp10)
derivados de un
precursor único,
prepro-
kisspeptina (145
aa), liberado por
neuronas del
hipotálamo.

The role of kisspeptin neurons in reproduction and metabolism. Harter CJL, Kavanagh GS, Smith JT. J Endocrinol.
2018 Sep;238(3):R173-R183. doi: 10.1530/JOE-18-0108. Review.

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Kisspeptina: Receptor

The kisspeptin receptor: A key G-protein-coupled receptor in the control of the reproductive axis. Franssen D, Tena-Sempere M.
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018 Apr;32(2):107-123. doi: 10.1016/j.beem.2018.01.005. Epub 2018 Feb 3. Review.

FSH-LH: Patrón de Secreción

LH y FSH

• Glicoproteínas de 29
y 32 KDa, subunidad
 que es idéntica en
TSH, LH, FSH.

• La subunidad  tiene
la especificidad
biológica.

Frequency encoded regulation of follicle-stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH). A higher
frequency of GnRH pulses preferentially stimulates LH secretion, whereas a slower frequency preferentially
stimulates FSH secretion.

From Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, et al, editors: Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed., Philadelphia, 2003, Saunders,
2003; and Koeppen BM, Stanton BA, editors: Berne & Levy Physiology, 6th ed., Philadelphia, 2010, Mosby, p 719.

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FSH-LH: Receptor

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Control Neuroendocrino de los Ovarios

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Control Neuroendocrino de los Ovarios

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Cambios
Endocrinos
y Morfológicos
del Ciclo
Menstrual

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Estimulación Ovárica
En la mujer, los estrógenos son producidos en cantidades altas en los
ovarios y en la placenta durante el embarazo.

El ovario tiene como principal función la ovogénesis.

Para que los procesos intraováricos funcionen correctamente se

requiere la correcta liberación de gonadotrofinas desde la hipófisis, la
que a su vez es regulada por las propias hormonas ováricas.

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Ovario: Formación y Regresión del Cuerpo Lúteo

Ovulación

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Biosíntesis de Estradiol

Célula de la Teca

LH
FSH

Célula de la Granulosa

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Secreción de Estradiol
Aspectos generales:
La denominación estrógenos se refiere a compuestos que tienen la propiedad de inducir el estro en animales de
experimentación.
Excreción de estrógenos: “Una medida indirecta”
La excreción urinaria de estrógenos durante la 1era semana del ciclo menstrual, varia entre 2 a 25 mcg diarios, los
cuales a la mitad del ciclo menstrual aumentan entre 25 a 100 mcg.
Posteriormente (2da mitad del ciclo) la excreción disminuye entre 10 a 80 mcg por día.
Durante la menopausia el promedio de excreción de estrógenos varia entre 5 a 10 mcg diarios. La síntesis de
estos estrógenos es extraovárica (glándula adrenal).

Excreción de estrógenos: “Una medida indirecta”

Durante el 1er trimestre de gestación la placenta constituye la principal fuente de estrógenos. Al final del
embarazo de excretan niveles urinarios de estrógenos cercanos a 30.000 mcg por día.

Metabolismo de Estrógenos:

Principalmente todos los metabolitos identificados son transformaciones de la estrona.

La conjugación (Fase II) es uno de los procesos más importantes para el transporte y metabolismo de los
estrógenos.

Esencialmente se conjugan con ácido glucurónico o sulfúrico.

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Metabolismo y Excreción de Estrógenos

Estradiol Conjugados
Estrona Hígado y
Estriol Metabolitos

Excreción
Urinaria

Fuente: Endocrinología ginecológica clínica y esterilidad (Leon Speroff y Marc A. Fritz)

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Estrógenos: Unión a su Receptor

Efecto Indirecto “No-genómico”
  
Gs/G q
2do Mensajeros
:Estradiol Ras/Raf

MAPK/ERK, PKA, Akt, PKC, JNK, CREB, NF-kB,

JUN, Rsk, p38
•  Insultos
 •• • Oxidativos
•
No-genómico EROS-ERNS Otros efectos
 ERE CRE SRE

Efectos Genómicos

ER
Efecto Directo ER
“Genómico”


Lee, SJ and McEwen BS. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (2001) 41:569-591.

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Estrógenos: Efectos Fisiológicos

Acciones fisiológicas:

* En la hembra desarrollo de estructuras derivadas de los conductos de Müller

(útero, trompas, vagina).

*  volumen de los tejidos genitales y  el espesor del epitelio vaginal. Vagina- Elasticidad secreción
endocervical

* En la mucosa vaginal:  Glicógeno,  Acido Láctico,  Acidez. Protegen a la

vagina de infecciones.

* Favorecen desarrollo de caracteres sexuales secundarios. Glándula Mamarias: Crecimiento de conductos

mamarios y la pigmentación del pezón.

* Determinan distribución de características del tejido adiposo, Mantención de masa ósea.  Triglicéridos
séricos.  HDL y  LDL. Modifican proteínas de la coagulación.

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Estrógenos: Efectos Farmacológicos

Acciones Farmacológicas

*Promueven maduración sexual tardía.

*Insuficiencias menstruales de la mujer adulta por deficiencia estrogénica.

*Hipoplasia Uterina e hipoplasia mamaria.

*Hemorragias persistentes y las dismenorreas.

*Inhibición o supresión de Lactancia.

*Climaterio femenino y trastornos pos-climatéricos.

*Carcinoma de mama en postmenopáusicas, no dependiente de estrógenos.

*Como proteico anabólicos en osteoporosis del climaterio.

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Estrógenos: Menopausia

Efectos:
Alivio de síntomas
Prevención de
Osteoporosis
Protección Cardiovascular

Pre-Menopausia Perimenopausia Post-Menopausia

-5 -3 -1 1 3 5

Efectos: Menopausia Efectos:

Alivio de síntomas Prevención de
Control del ciclo Osteoporosis
Efecto contraceptivo Protección Cardiovascular

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Menopausia: Fertilidad
Mujeres con ciclos menstruales
normales

Mujeres perimenopaúsicas
con ciclos menstruales
irregulares por un año

Mujeres postmenopaúsicas
sin ciclos menstruales por lo
menos un año

Figura tomada de: “Fisiología Médica” William F. Ganong. 24

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Progesterona
• Progesterona: Hormona secretada por el ovario y desde el cuerpo lúteo, principalmente durante la segunda
mitad del periodo menstrual.

• Los órganos que producen progesterona son el ovario, los testículos, la corteza suprarrenal y la placenta.

• La LH estimula la secreción de progesterona.

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Progesterona: Mecanismo de Acción

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Progesterona: Efectos Fisiológicos

Aparato Reproductor

Útero Endometrio secretor

 Actividad miometrial

Vagina Maduración epitelio vaginal

 Viscosidad secreción

Manutención del embarazo

Glándula mamaria
Proliferación de ácinos glandulares
Crecimiento lóbulo alveolar

SNC Aumento de la temperatura

después de la ovulación
Induce somnolencia y posee
efecto depresor

Efectos Metabólicos

 concentración basal de insulina

 deposito de Lípidos
 HDL(19-nor)
 reabsorción de Na +
 secreción de Aldosterona

Figura tomada de: “Fisiología Médica” William F. Ganong. 24

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Control
Neuroendocrino
de los Testículos

FIGURE 54-2 Hypothalamic-pituitary-gonadal

axis. Small-bodied neurons in the arcuate
nucleus and preoptic area of the
hypothalamus secrete GnRH, a decapeptide
that reaches the gonadotrophs in the anterior
pituitary via the long portal veins (see Fig. 47-
3). Stimulation by GnRH causes the
gonadotrophs to synthesize and release LH,
which stimulates Leydig cells, and FSH, which
stimulates Sertoli cells. Negative feedback on
the hypothalamic-pituitary-gonadal axis occurs
by two routes. CNS, central nervous system.

https://doctorlib.info/physiology/medical/300.html

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Control Neuroendocrino de los Testículos

FIGURE 54-4 Leydig and Sertoli cell physiology. The Leydig cell (left) has receptors for LH. The binding of LH
increases testosterone synthesis. The Sertoli cell (right) has receptors for FSH. (Useful mnemonics: L for LH and
Leydig, S for FSH and Sertoli.) FSH promotes the synthesis of androgen-binding protein (ABP), aromatase,
growth factors, and inhibin. There is crosstalk between Leydig cells and Sertoli cells. The Leydig cells make
testosterone, which acts on Sertoli cells. Conversely, the Sertoli cells convert some of this testosterone to
estradiol (because of the presence of aromatase), which can act on the Leydig cells. Sertoli cells also generate
growth factors that act on the Leydig cells.

https://doctorlib.info/physiology/medical/300.html

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GnIH: Efectos sobre Testosterona

Figure 3: Model of the intracellular mechanism
of GnIH and its receptor (GPR147) that control
male aggressive behavior by regulating the
activity of aromatase and neuroestrogen
synthesis in the brain. GPR147 is expressed in
aromatase immunoreactive cells in the brain.
GPR147 is coupled to Gαi protein that inhibits
the activity of adenylate cyclase (AC) and
decreases cAMP production and the activity of
protein kinase A (PKA). Inhibition of
AC/cAMP/PKA pathway may decrease
phosphorylated aromatase and increase
dephosphorylated aromatase. 17β-Estradiol
(E2) synthesized from testosterone (T) by
aromatase in the brain especially in the
preoptic area (POA) regulates male aggression.
The administration of GnIH activates
aromatase by decreasing phosphorylated
aromatase and stimulates neuroestrogen
synthesis in the brain. GnIH may inhibit
aggressive behavior by directly activating
aromatase and increasing neuroestrogen
synthesis in the brain beyond its optimum
concentration for the expression of aggressive
behavior. Partially adapted from Ubuka and
Tsutsui (33).

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Niveles de Andrógenos: Edad

FIGURE 54-5 Plasma testosterone level as a function of age in human males. (Data from Griffin JE, et al: The
testis. In Bondy PK, Rosenberg LE [eds]: Metabolic Control and Disease. Philadelphia, WB Saunders, 1980; and
Winter JS, Hughes IA, Reyes FI, Faiman C: Pituitary-gonadal relations in infancy: 2. Patterns of serum gonadal
steroid concentrations in man from birth to two years of age).

J Clin Endocrinol Metab 42:679–686, 1976.)

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Biosíntesis de Testosterona
LH

Células de Leydig

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Andrógenos: Unión a su Receptor

Figura tomada de: “Fisiología Médica” William F. Ganong. 24

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Metabolismo de Andrógenos

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Andrógenos: Efectos Fisiológicos

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Andrógenos: Efectos Fisiológicos

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Andrógenos: Efectos Fisiológicos

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Preguntas y descanso

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