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800 900 1000

9.1 10.2 11.4

Solucin Inyectable Antibitico 100mg de tulatromicina/mL

(tulatromicina)

Porcinos Inyecte de forma intramuscular con una sola dosis en el cuello del animal con una dosis de 2.5 mg/kg (0.25 mL/22 lb) de peso corporal (PC). No inyecte ms de 2.5 mL por sitio de inyeccin. Tabla 2. Gua de Dosis de DRAXXIN Para Porcinos Peso del Animal (Libras) Volumen de Dosis (mL) 15 0.2 30 0.3 50 0.6 70 0.8 90 1.0 110 1.3 130 1.5 150 1.7 170 1.9 190 2.2 210 2.4 230 2.6 250 2.8 270 3.1 290 3.3 CONTRAINDICACIONES El uso de DRAXXIN Solucin Inyectable est contraindicado en animales hipersensibles al medicamento. ADVERTENCIAS EXCLUSIVAMENTE PARA USO EN ANIMALES. NO USE EN HUMANOS. MANTENGA FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIOS. NO USE EN GALLINAS NI PAVOS.

EPA aumentar a cierta duracin mxima. De las dos variables, concentracin y tiempo de exposicin, la concentracin del medicamento tiende a ser el factor determinante ms poderoso de la duracin del EPA. La tulatromicina se elimina del cuerpo principalmente sin cambio alguno a travs de excrecin biliar. Ganado Despus de la administracin subcutnea en el cuello de los terneros para engorda con una dosis de 2.5 mg/kg de PC, la tulatromicina es rpidamente absorbida casi totalmente. Las mximas concentraciones en el plasma ocurren generalmente en el trmino de 15 minutos despus de la administracin y la biodisponibilidad relativa del producto excede el 90%. La eliminacin sistmica total es aproximadamente 170 mL/hr/kg. La tulatromicina se distribuye ampliamente en los tejidos corporales, como lo han demostrado los valores del volumen de distribucin de aproximadamente 11 L/kg en terneros rumiantes sanos.3 Este amplio volumen de distribucin es bsicamente el responsable de la larga vida media de eliminacin de este compuesto [aproximadamente 2.75 das en el plasma (en base a las concentraciones terminales cuantificables del medicamento en el plasma) vs. 8.75 das de las concentraciones pulmonares totales (en base a informacin de animales sanos). Se ha observado una farmacoquintica lineal con dosis subcutneas de 1.27 mg/kg PC a 5.0 mg/kg PC. NO se observaron diferencias farmacoquinticas en machos castrados vs. terneros hembras. Porcinos Despus de la administracin IM a los cerdos de engorda con dosis de 2.5 mg/kg PC, la tulatromicina es completamente absorbida rpidamente (Tmax ~ 0.25 horas). Posteriormente, el medicamento se distribuye rpidamente en los tejidos corporales, alcanzando un volumen de distribucin mayor de 15 mL/kg. El medicamento libre es rpidamente eliminado de la circulacin sistmica. (CLsistmica = 187 mL/kg) Sin embargo, tiene una vida media de eliminacin terminal larga (60 a 90 horas). Debido a su amplio volumen de distribucin. Aunque las concentraciones pulmonares de tulatromicina son mucho mayores que las concentraciones observadas en el plasma, la importancia clnica de estos hallazgos no ha sido determinada. No existe diferencia en la farmacoquintica en cuanto al gnero de los animales. MICROBIOLOGA Ganado Se ha demostrado la actividad in vitro de la tulatromicina contra la Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, e Histophilus somni (Haemophilus somnus), los tres patgenos principales asociados con la ERB. Todos los valores de la mnima concentracin inhibitoria (MIC), fueron determinados usando el coeficiente del ismero 9.1 de este compuesto. Los MICs de la tulatromicina fueron determinados con aislados obtenidos de animales reclutados en estudios de campo en EU durante 1999. Tabla 3. Valores MIC de la tulatromicina de estudios de campo que evaluaron la ERB en EU Organismo No. aislados MIC90 (g/mL) Mannheimia haemolytica* 642 2.0 Pasteurella multocida* 221 1.0 Histophilus somni 36 4.0 (Haemophilus somnus)* Aislados clnicos soportados por datos clnicos e indicaciones de uso. Cerdos La actividad in vitro de la tulatromicina ha sido demostrada contra el Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica, y Haemophilus parasius, patgenos aislados comnmente asociados con la ERP. Todos los valores mnimos de concentracin inhibitoria (MIC) fueron determinados usando el coeficiente del ismero 9.1. Los MIC de la tulatromicina fueron determinados de los aislados obtenidos de los cerdos reclutados en estudios de campo sobre la ERP en EU y Canad durante 2000 a 2002. Tabla 4. Valores MIC de la tulatromicina de los estudios de campo que evaluaron la ERP en EU y Canad MIC90* Rango MIC Organismo No. aislado (g/mL) (g(mL) s Actinobacillus 135 32.0 16.0 a 32.0

nicamente para inyeccin subcutnea en el ganado y en ganado lechero no amamantando e inyeccin intramuscular en cerdos. PRECAUCIN DRAXXIN solucin inyectable es una preparacin parenteral estril lista para usarse que contiene tulatromicina, un antibitico macrlido semi-sinttico de la sub-clase triamilida. Cada mL de DRAXXIN contiene 100mg de tulatromicina como base libre en un vehculo de glicol propileno al 50%, monotioglicerol (5 mg/mL), al que se han agregado cidos ctrico e hidroclrico para ajustar el pH. DRAXXIN consiste en una mezcla equilibrada de dos formas isomtricas de tulatromicina en una proporcin de 9:1. A continuacin se muestran las estructuras de los ismeros. Figura 1.

Los nombres qumicos de los ismeros son (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-13[[2,6dideoxi 3-C-metilo-3-0-metilo4C[(propilamino)metilo]--L-ribo-hexopirano-sil]oxi]-2-etilo3,4,10-trihidroxi-3,5,8,10,12,14-hexametilo-11-[(3,4,6-trideoxi3(dimetilamino)--D-xilo-hexopiranosil]-oxi]-1-oxa-6azaciclopentadecan-15-uno y (2S, 3S, 6R, 8R, 9R, 10S, 11S, 12R)-11-([2,6-dideoxi-3-C-metilo-3-0-metilo-4-C[(propilamino)metilo]--L-ribohexapiranosil]oxi]-2-[(1R, 2R)-1,2dihidroxi-1-metilobutilo]-8-hidroxi-3,6,8,10,12-pentametilo-9[(3,4,6,trideoxi-3-(dimetilamino)--D-xilohexopiranosil]-1-oxa-4azaciclotridecan-13-uno-respectivamente INDICACIONES Ganado DRAXXIN Solucin Inyectable est indicado para el tratamiento de la enfermedad respiratoria bovina (ERB) asociada con Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, y Histophilus somni (Haemophilus somnus), y para el control de la enfermedad respiratoria en el ganado bajo alto riesgo de desarrollar la ERB, asociada con Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, y Histophilus somni (Haemophilus somnus). Porcinos DRAXXIN Solucin Inyectable est indicado para el tratamiento de la enfermedad respiratoria porcina (ERP) asociada con el Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica y Haemophilus parasius. DOSIS Y ADMINISTRACIN Ganado Inyecte de forma subcutnea con una sola dosis en el cuello del ganado con una dosis de 2.5 mg/kg (1.1 mL/100 lb) de peso corporal (PC) No inyecte ms de 10 mL por sitio de inyeccin. Tabla 1. Gua de Dosis de DRAXXIN Para Ganado Peso del Animal (Libras) Volumen de Dosis (mL) 100 1.1 200 2.3 300 3.4 400 4.5 500 5.7 600 6.8 700 8.0

ADVERTENCIA SOBRE RESIDUOS Ganado El ganado destinado a consumo humano no debe ser sacrificado en el trmino de 18 das despus del ltimo tratamiento. No use en hembras de ganado lechero de 20 meses de edad o ms. El periodo de retiro de este producto no ha sido establecido para terneros pre-rumiantes. No use en terneros que sern procesados para carne. Porcinos El ganado porcino destinado al consumo humano, no debe ser sacrificado en el trmino de 5 das despus del ltimo tratamiento. PRECAUCIONES Ganado Los efectos de DRAXXIN en la reproduccin, gestacin y lactancia bovinas no han sido determinados. La inyeccin subcutnea puede causar reacciones locales pasajeras que pueden generar la prdida de tejido comestible al sacrificar. Porcinos Los efectos de DRAXXIN en la reproduccin, gestacin y lactancia del ganado porcino no han sido determinados. La inyeccin subcutnea puede causar reacciones locales pasajeras que pueden generar la prdida de tejido comestible al sacrificar. EFECTOS ADVERSOS Ganado En un estudio de campo, dos terneros tratados con DRAXXIN con 2.5 mg/kg de PC presentaron hipersalivacin pasajera. Uno de esos terneros tambin mostr disnea temporal que podra haber estado relacionada con neumona. Porcinos En un estudio de campo, uno de los 40 cerdos tratados con 2.5 mg/kg de PC de DRAXXIN present salivacin leve que se suspendi a las cuatro horas. FARMACOLOGA CLNICA Con el pH fisiolgico, la tulatromicina (una base dbil) es aproximadamente 50 veces ms soluble en medios hidroflicos que hidrofbicos. Este perfil de solubilidad es consistente con la actividad extracelular del patgeno comnmente asociada con los macrlidos.1 Se observaron concentraciones extremadamente mayores de tulatromicina en los pulmones en comparacin con el plasma. El nivel en el cual las concentraciones pulmonares representan medicamento libre (activo), no fue examinado. Por lo tanto, la importancia clnica de estas concentraciones elevadas en los pulmones es indeterminada. Aunque la relacin entre la tulatromicina y las caractersticas de sus efectos antimicrobianos no han sido definidas, como una clase, los macrlidos tienden a ser principalmente bacteriostticos, pero pueden actuar como bactericidas contra algunos patgenos2. Adems tienden a eliminar a los patgenos independientemente de la concentracin; el porcentaje de erradicacin bacteriana no cambia cuando las concentraciones de medicamento en el suero alcanzan 2 o 3 veces el MIC del patgeno objetivo. Bajo estas condiciones, el tiempo que las concentraciones de suero permanecen sobre el MIC es el factor determinante ms importante de la actividad antimicrobiana. Los macrlidos presentan tambin un efecto post-antibitico (EPA) cuya duracin tiende a depender del medicamento y del patgeno. En general, aumentando la concentracin del macrlido y el tiempo de exposicin, el

Rango MIC (g(mL) 0.5 a 64.0 0.25 a 64.0 1.0 a 4-0

pleuropneumoniae Haemophilus 31 2.0 0.25 a >64.0 parasius Pasteurella multocida 55 2.0 0.5 a >64.0 Bordetella 42 8.0 2.0 a 8.0 bronchiseptica * La mnima concentracin inhibitoria del 90% de los aislados EFECTIVIDAD Ganado En un estudio de campo en varios sitios, 314 terneros que adquirieron la ERB naturalmente, fueron tratados con DRAXXIN. Las respuestas al tratamiento fueron comparadas con controles tratados con solucin salina. Una cura fue definida por un ternero con una actitud/actividad y respiracin normal, y una temperatura rectal de 104F en Da 14. La tasa de cura fue significativamente mayor (P 0.05) en los terneros tratados con DRAXXIN (78%) comparada con la de los terneros trataos con solucin salina (24%). Hubo dos muertes por ERB en los terneros tratados con DRAXXIN comparado con nueve muertes relacionadas con la ERB en los terneros tratados con solucin salina. En otro estudio de campo en varios sitios con 399 terneros bajo alto riesgo de desarrollar la ERB, la administracin de DRAXXIN redujo significativamente la incidencia de la ERB (11%) comparado con los terneros tratados con solucin salina (59%). La evaluacin de efectividad se bas en los signos clnicos calificados sobre actitud/actividad normal, respiracin normal, y temperatura rectal de 104F el Da 14. NO hubo muertes relacionadas con la ERB en los terneros tratados con DRAXXIN comparado con dos muertes relacionadas con la ERB en los terneros tratados con solucin salina. Cincuenta y dos terneros tratados con DRAXXIN y 27 terneros tratado con solucin salina de un estudio de tratamiento en campo contra ERB en varios sitios identific M. Bovis en cultivos de frotis nasofarngeos antes del tratamiento. De los 52 terneros tratados con DRAXXIN, 37 terneros (71.2%), fueron clasificados como curas y 15 terneros (28.8%) fueron clasificados como fallas de tratamiento. De los 27 terneros tratados con solucin salina, 4 (14.8%) fueron clasificados como curas y 23 (85.2%) fueron fallas de tratamiento. Se realizaron dos estudios de modelo de induccin inducida para confirmar la efectividad de DRAXXIN contra M. bovis. Un total de 166 terneros fueron inoculados intratraquealmente con cepas de campo de M. bovis. Cuando los cerdos presentaron pirexia y puntuaciones de respiracin anormales, fueron tratados con DRAXXIN (2.5 mg/kg peso corporal SC) o un volumen equivalente de solucin salina. Durante 14 das despus del tratamiento, los terneros fueron observados para detectar signos de ERB y luego fueron sacrificados para realizar la necropsia. En ambos estudios, los porcentajes promedio de lesin pulmonar fueron estadsticamente menores en los terneros tratados con DRAXXIN comparados con los terneros tratados con solucin salina (11.3% vs. 28.9%, P=0.0001 y 15.0% vs. 30.7%. P<0.0001). Porcinos En un estudio de campo en varios sitios, 266 cerdos que haban adquirido la ERP de manera natural, fueron tratados con DRAXXIN. Las respuestas al tratamiento fueron comparadas con las de los controles tratados con solucin salina. El xito fue definido como un cerdo con una actitud normal, respiracin normal, y temperatura rectal de <104F el Da 7. La tasa de xito de tratamiento fue significativamente mayor (P 0.05) en los cerdos tratados con DRAXXIN (70.5%) comparado con los cerdos tratados con solucin salina (46.1%) SEGURIDAD EN ANIMALES Ganado Se realizaron estudios de seguridad en terneros de engorda que haban recibido una sola dosis subcutnea de 25 mg/kg PC, o 3 tratamientos semanalmente de 2.5, 7.5 o 12.5 mg/kg PC. En todos los grupos, se observaron indicaciones pasajeras de dolor despus de la inyeccin, incluyendo sacudimiento de cabeza, y pisar con la pata. Se observ inflamacin en el sitio de la inyeccin, decoloracin de los tejidos subcutneos en el sitio de la inyeccin y los cambios histopatolgicos correspondientes en los animales en todos los grupos de dosis. Estas lesiones desaparecieron con el tiempo. No se observaron otras lesiones relacionadas con el medicamento microscpicamente o microscpicamente. Se realiz un estudio exploratorio en terneros de engorda que recibieron una sola dosis subcutnea de 10, 12.5 o 15 mg/kg de PC. Microscpicamente, no se observaron lesiones. Microscpicamente, se observ degeneracin mnima a leve del miocardio en uno de los seis terneros que haban recibido 12.5 mg/kg PC una vez y dos de los seis terneros que haban recibido 15 mg/kg PC una vez. Se realiz un estudio de seguridad en terneros de 13 a 27 das de edad que haban recibido 2.5 mg/kg PC o 7.5 mg/kg PC una vez de forma subcutnea. Con excepcin de reacciones mnimas a leves en el sitio de la inyeccin, no se observaron

signos clnicos relacionados con el medicamento ni otras lesiones de forma macroscpica o microscpica. Porcinos. Se realizaron estudios de seguridad en cerdos que recibieron una dosis intramuscular de 25 mg/kg PC, o 3 dosis intramusculares semanalmente de 2.5, 7.5, 0 12.5 mg/kg PC. En todos los grupos, indicaciones pasajeras de dolor fueron observadas incluyendo agitacin y vocalizacin excesiva. Ocurrieron temblores brevemente en uno de los animales que recibi 7.5 mg/kg PC. Se observ decoloracin y edema en los tejidos del sitio de la inyeccin y los cambios histopatolgicos correspondientes en los animales con todas las dosis que desaparecieron con el tiempo. No se observaron otras lesiones relacionadas con el medicamento microscpicamente ni microscpicamente. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Almacene a 25C o menos (77F) PRESENTACIN DRAXXIN Solucin Inyectable est disponible en los siguientes tamaos: Frasco de 100mL Frasco de 250 mL Frasco de 500 mL
1 Carbon C. Pharmacodynamics of macrolides, azalides, and streptogramins: effect on extracellular pathogens. Clin infec Dis 1998;27:28-32. 2 Nightingale CJ Pharmacokinetics and pharmacodynamics or newer macrolides. Pediatr Infec Dis J 1997;16:438-443. 3 Las estimaciones de eliminacin y volumen se basan en comparaciones entre sujetos de 2.5 mg/kg peso corporal administradas por inyeccin subcutnea o IV.

Patentes EU: Vea EU 6,329,345; EU 6,420,536; EU 6,514,945; EU 6,583,274 NADA 141-244, Aprobado por la FDA
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