CONSENSO

Declaración

Consenso sobre las características clave de

los alteradores endocrinos
como base para la identificación de peligros
Michele A. La Merrill 1 *, Laura N. Vandenberg 2, Martyn T. Smith 3, William Goodson Paciencia Browne 5, Heather 4,

B. Patisaul 6, Kathryn Z. Guyton 7, Andreas Kortenkamp 8,

Vincent J. Cogliano 9, Tracey J. Woodruff 10, Linda Rieswijk 3,11, Hideko Sone 12,
Kenneth S. Korach 13, Andrea C. Gore 14, Lauren Zeise 15 y R. Thomas Zoeller dieciséis

Resumen | Las sustancias químicas que alteran el sistema endocrino (EDC) son sustancias químicas exógenas que
interfieren con la acción hormonal, lo que aumenta el riesgo de resultados adversos para la salud, como cáncer, deterioro
reproductivo, déficit cognitivo y obesidad. Una literatura compleja de estudios mecánicos proporciona evidencia sobre los
peligros de la exposición al EDC; sin embargo, actualmente existe un método sistemático ampliamente aceptado para
integrar estos datos para ayudar a identificar los peligros de ED. Inspirados por el trabajo para mejorar la identificación de
peligros de carcinógenos utilizando características clave (KC), hemos desarrollado diez KC de EDC basados en nuestro
conocimiento de las acciones hormonales y los efectos de los EDC. En esta Declaración de consenso de expertos,
describimos la lógica mediante la cual se identifican estos KC y los ensayos que podrían usarse para evaluar varios de
estos KC. Reflexionamos sobre cómo estos diez KC pueden usarse para identificar,

El sistema endocrino está compuesto por glándulas que secretan mensajeros Aunque definir una sustancia química como EDC no es un
Riesgo

Probabilidad de que un agente cause una
enfermedad o un efecto adverso a un nivel
dado de
exposición.
químicos (hormonas) que interactúan con objetivos específicos (receptores). La principal preocupación en todas las jurisdicciones, un primer paso clave
Estas interacciones conducen a la regulación de un amplio conjunto de importante para regular las exposiciones a sustancias químicas con propiedades de
funciones, que incluyen el crecimiento, el desarrollo, la reproducción, el EDC es la identificación de sus propiedades intrínsecas.
equilibrio energético, el metabolismo y la regulación del peso corporal. 1 . Los peligro. Las agencias reguladoras utilizan varios enfoques para evaluar la

Diferenciación
El proceso por el cual una célula multifate
se convierte en una
diferente célula más especializada.
Peligro
Un agente que puede provocar una
enfermedad o un efecto adverso.
productos químicos exógenos pueden interferir inadvertidamente con este
complejo sistema de comunicación y causar efectos adversos para la salud. A
lo largo de sus vidas, los seres humanos y otros animales están expuestos a
una amplia gama de estos llamados químicos disruptores endocrinos (EDC) a
través de sus encuentros con el trabajo, productos de consumo, medicamentos,
recursos naturales, servicio militar y otras circunstancias. Esta exposición
puede aumentar la riesgo de deterioro reproductivo 2 - 4 ,
evidencia disponible, incluso para la identificación de EDC 19 - 24 , pero pueden
diferir en los puntos finales analizados y en sus métodos para recopilar e
interpretar la evidencia científica. Por lo tanto, los enfoques sistemáticos
estándar para organizar y evaluar los datos mecanicistas, a menudo
complejos, sobre una sustancia química determinada reducirían la
probabilidad de que diferentes jurisdicciones lleguen a conclusiones
diferentes para las evaluaciones de peligros. 25 , 26 .

Carcinógenos
Anteriormente se encontraron desafíos similares en la evaluación de
Agentes capaces de provocar cáncer

en tejidos vivos.
deficits cognitivos 5 - 7 , enfermedades y trastornos metabólicos 8 , 9
y varios cánceres 10 - 13 , entre otros. Los mecanismos mediante los cuales las
hormonas y los EDC ejercen acciones específicas dependen de acciones
específicas a nivel celular y tisular, así como de los ritmos circadianos, los
cambios estacionales, la etapa de la vida y el sexo. 14 . Además, el patrón de
desarrollo, circadiano o pulsátil de la secreción hormonal puede ser un
componente importante de su mecanismo de señalización y los EDC pueden
interferir con este patrón. 15 - 17 . De hecho, el riesgo de efectos adversos para la
salud de por vida aumenta cuando los períodos de exposición a los EDC
* correo electrónico: mlamerrill @
datos mecánicos para la identificación de peligros de cáncer. Por lo
tanto, las características clave (KC) del ser humano carcinógenos fueron
desarrollados, proporcionando una base uniforme para buscar, organizar
y evaluar evidencia mecanicista para apoyar la identificación de
carcinógenos 27 . Este enfoque basado en KC se está aplicando
ampliamente por organismos autorizados, incluida la Agencia
Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) y el Programa
Nacional de Toxicología, ya que, según las Academias Nacionales,
“evita un enfoque limitado en vías e hipótesis específicas y proporciona

ucdavis.edu
coinciden con la formación y para una consideración amplia y holística de la evidencia mecanicista " 28 .

https://doi.org/10.1038/

s41574-019-0273-8 diferenciación de sistemas de órganos en desarrollo temprano 18 .

Reseñas de la naturaleza | Endocrinología

Declaración de ConSenSuS
De hecho, el mismo informe de las Academias Nacionales señaló que se
deberían desarrollar KC de otros peligros, no solo para carcinógenos. 28 .
En esta Declaración de consenso de expertos, proponemos que las
sustancias químicas que interfieren con la acción hormonal tienen KC
identificables que se relacionan con su capacidad para interactuar con los pasos
reguladores clave de los sistemas hormonales y que estos KC se pueden utilizar
para identificar los EDC. Aquí, identificamos los KC que comprenden las
propiedades de todos los sistemas hormonales. Se identifican diez KC para EDC,
que representan las categorías para la organización de la evidencia mecanicista.
Además, al igual que con las KC para carcinógenos, la fuerza de la evidencia se
categoriza para cada KC durante el proceso de evaluación de peligros. 28 .
Métodos
Reunimos un grupo internacional de expertos con conocimiento de
sistemas hormonales, EDC, evaluaciones de peligros y evaluaciones de
riesgos, herramientas de detección in vitro e in vivo y carcinogénesis, con
el objetivo de avanzar en el marco de KC. Una lista de KC para EDC fue
desarrollada por paneles de discusión para lograr consenso durante un
taller de 2 días y teleconferencias quincenales. A continuación,
seleccionamos tres sustancias químicas para ilustrar cómo se pueden
utilizar estos KC para identificar el peligro de alteración endocrina: bisfenol
A (BPA), dietilestilbestrol (DES)
y perclorato Caja 1 ). MTS, MALM y RTZ KC1: interactúa con los receptores hormonales o los activa.
concibió el proyecto y LZ facilitó la financiación de la reunión.
MTS organizó y presidió el taller.
MALM desarrolló el conjunto original de KC que posteriormente fue
modificado por todo el grupo. MALM y RTZ dirigieron las discusiones de
grupo y las subsiguientes teleconferencias quincenales. Todos los
autores contribuyeron con ideas a estas discusiones y escribieron
secciones específicas del manuscrito.
Direcciones de los autores
1 Departamento de Toxicología Ambiental, Universidad de California, Davis, Ca, EE. UU.
2 Departamento de Ciencias de la Salud Ambiental, Facultad de Salud Pública y Ciencias de la Salud, Universidad
de Massachusetts, Amherst, Ma, EE. UU.
3 Escuela de Salud Pública, Universidad de California, Berkeley, Ca, EE. UU.
Instituto de investigación California PacificMedical Center, Sutter Hospital, San Francisco, Ca, EE. UU.
4
5 Dirección de Medio Ambiente, Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos, París, Francia.
6 Departamento de Ciencias Biológicas, Universidad Estatal de Carolina del Norte, Raleigh, NC, EE. UU.
7 agencia internacional de investigación sobre el cáncer, organización mundial de la salud, Lyon, Francia.
8 Departamento de Ciencias de la Vida, Universidad de Brunel, Londres, Reino Unido.
9 Oficina del Asesor Científico, Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos, Washington, DC, EE.
UU.
10 ProgramonreproductiveHealth and the Environment, Departamento de Obstetricia, Ginecología y Ciencias de
la Reproducción, Universidad de California, San Francisco, San Francisco, Ca, EE. UU.
11 instituto de ciencia de datos, Universidad de Maastricht, Maastricht, Países Bajos.
12 Centro de investigación de riesgos para la salud y el medio ambiente, instituto nacional de estudios
medioambientales, ibaraki, Japón.
13 receptor de Biología, sección del Laboratorio de Biología de Reproducción y Desarrollo, Instituto Nacional de
Ciencias de la Salud Ambiental, Durham, NC, EE. UU.
14 División de farmacología y toxicología, universidad de texas en austin, austin, tX, estados unidos.
15 Oficina del Director, Oficina de Salud Ambiental Evaluación de Riesgos de la Agencia de Protección
Ambiental de California, Sacramento, Ca, EE. UU.
dieciséis Departamento de Biología, Universidad de Massachusetts, Amherst, Ma, EE. UU.
Características clave de los EDC
Los KC de los EDC se desarrollaron reconociendo que hay características
comunes de regulación y acción hormonal que son independientes de la
diversidad de los efectos de las hormonas durante el ciclo de vida. De ello se
deduce que también hay características que caracterizan las acciones de las
sustancias químicas que interfieren con la regulación y acción hormonal. Por lo
tanto, las diez KC identificadas ( Higo. 1 ; Mesa 1 ) se basan en nuestra evaluación de
la literatura científica, tanto en el campo de la endocrinología como en la
investigación de disruptores endocrinos, incluidos informes de alta calidad que
documentan los efectos de las exposiciones químicas en los sistemas
hormonales (por ejemplo, ver reFs 29 , 30 ). De hecho, dado que no existe una "lista"
armonizada internacionalmente de EDC, no podríamos simplemente utilizar la
estrategia de identificar "puntos en común" entre las EDC en términos de sus
mecanismos. Además, tal lista de puntos en común entre los productos químicos
estaría sesgada hacia los productos químicos que están bien estudiados, como
los carcinógenos y los tóxicos para la reproducción o la tiroides, que representan
la mayor parte de la investigación sobre EDC. Por lo tanto, aprovechamos el
amplio conocimiento de la acción hormonal para generar los diez KC descritos
en esta Declaración de Consenso de Expertos. Esta lista de KC refleja el
conocimiento científico actual y probablemente evolucionará con el tiempo con
nuevos descubrimientos científicos.
Todas las hormonas actúan uniéndose a un receptor o receptores
específicos. 1 . La activación inapropiada del receptor puede tener profundos
efectos negativos sobre el desarrollo y la salud, como lo ilustra la formación
de un escroto y un pene en mujeres genéticamente expuestas a
andrógenos durante la gestación. 31 . Los EDC que se unen o activan de
manera inapropiada los receptores hormonales pueden producir efectos
biológicos adversos. Existen numerosos ejemplos de sustancias químicas
que causan efectos adversos después de unirse a los receptores de
hormonas nucleares. Por ejemplo, los EDC que activan inapropiadamente
los receptores de estrógeno (ERα y ERβ) durante el desarrollo aumentan el
riesgo de infertilidad en ambos sexos, así como de cáncer del tracto
reproductivo en mujeres y cáncer de próstata en hombres. 32 , además de
otros efectos reproductivos. Otro ejemplo de un EDC que activa los
receptores hormonales es el del diclorodifeniltricloroetano (DDT; Caja 1 ), que
se une a ERα y ERβ 33 y estimula la activación y proliferación transcripcional
dependiente de ER 34 en una variedad de especies, incluidos los humanos.
Asimismo, un congénere hidroxilado específico de un bifenilo policlorado
(PCB; Caja 1 ) puede activar la transcripción mediada por el receptor β de la
hormona tiroidea humana 1 , 35 . Los EDC también pueden activar los
receptores de la membrana celular de hormonas peptídicas y esteroides.
Por ejemplo, el DDT se une al dominio transmembrana del receptor de la
hormona estimulante del folículo, un receptor acoplado a proteína G
(GPCR), para mejorar alostéricamente su estimulación de la producción de
cAMP. 36 .
KC2: antagoniza los receptores hormonales. Los EDC pueden inhibir o
Bloquear los efectos de las hormonas endógenas actuando como antagonistas de
los receptores. 30 . Aunque puede producirse antagonismo de los receptores de
hormonas de membrana o de los receptores de hormonas intracelulares (como se
ejemplifica en los esfuerzos de descubrimiento de fármacos 37 - 39 ),
La mayoría de las investigaciones químicas exógenas sobre antagonización.
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 Declaración de ConSenSuS

en el testículo de ratones adultos 47 , donde en condiciones normales, la RM actúa

Cuadro 1 | Fuentes de exposición a Edc
como un modulador positivo de la biosíntesis de testosterona 48 . Además, BPA ( Caja
Bisfenol A 1 ) altera la expresión de los receptores de estrógeno, oxitocina y vasopresina en
El bisfenol se consideró para su uso como estrógeno sintético farmacéutico en la década de 1930 y se encuentra hoy
los núcleos cerebrales 49 - 53 , y también reduce la degradación mediada por
en una amplia gama de plásticos, incluidos equipos médicos y deportivos, resinas epoxi, el revestimiento de latas de
proteasoma de ERβ 54 . La internalización de los receptores de la superficie celular
alimentos y bebidas, selladores dentales y otros materiales dentales, pinturas, como revelador. en papel térmico y en
también se ve interrumpida por sustancias químicas. Por ejemplo, el DDT
otros papeles, incluidos los materiales en contacto con alimentos.
previene la internalización del receptor de TSH 55 .

dietilestilbestrol
El dietilestilbestrol se usó para tratar el cáncer de próstata metastásico debido a sus efectos estrogénicos en la
KC4: altera la transducción de señales en hormonas sensibles
supresión de esta enfermedad que responde a hormonas y también se prescribió durante el embarazo para prevenir
células. La unión de una hormona a un receptor desencadena respuestas
el aborto espontáneo y el parto prematuro, aunque no fue efectivo para este propósito.
intracelulares específicas que dependen del receptor y de las propiedades
específicas del tejido de la célula diana. Algunos EDC alteran la transducción de
diclorodifeniltricloroetano
señales mediada a través de receptores hormonales tanto de membrana como
un insecticida organoclorado utilizado para prevenir enfermedades (como el paludismo y el tifus) transmitidas por mosquitos
intracelulares. La señalización de dos clases de receptores se discutirá aquí, ya
vectores que, como resultado de su uso generalizado, es un contaminante orgánico persistente que se encuentra en muchas

personas en todo el mundo. que son los más estudiados en el campo de la endocrinología y tienen efectos
EDC; Estos receptores son los receptores de la membrana de la superficie
diclorodifenildicloroetileno
celular (como los GPCR, los receptores quinasas y los receptores ionotrópicos y
un metabolito de diclorodifeniltricloroetano que también es un contaminante orgánico persistente y un contaminante
enlazados con quinasas) y los receptores nucleares de hormonas esteroides.
común del suministro de alimentos, y se encuentra en casi todo el mundo.

ftalato de di (2-etilhexilo)
un plastificante incoloro y viscoso utilizado anteriormente en la fabricación de productos de cloruro de polivinilo,
La señalización del receptor ionotrópico puede verse perturbada por los EDC.
cosméticos, geles de ducha y champús.
Por ejemplo, el BPA bloquea la señalización de calcio inducida por la glucosa baja
Ácido metoxiacético
en células α secretoras de glucagón pancreáticas aisladas de ratones machos
un metabolito del disolvente metoxietanol que se ha utilizado ampliamente en las industrias de
adultos 56 . Además, en 2018 se demostró que los productos químicos en los filtros
semiconductores y pintura.
ultravioleta interrumpen la señalización del calcio en el esperma humano. 57 , 58 .
Perclorato
ión inorgánico que se fabrica ampliamente para su uso en propulsores de cohetes, fósforos, fuegos artificiales y otros
Algunos GPCR de membrana se unen a los esteroides; Entre estos, la
explosivos, y también es un contaminante de lejía de hipoclorito y suministros de agua potable.
señalización del receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER;

anteriormente llamado GPR30) es el mejor estudiado con respecto a los efectos

Bifenilos policlorados
de la EDC (por ejemplo, BPA 59 ). Además, los EDC pueden atenuar o potenciar la
una clase de> 200 productos químicos utilizados anteriormente en el aislamiento y el calafateo que son contaminantes orgánicos
acción hormonal mediante la transducción de señales. Por ejemplo, en estudios in
persistentes y contaminantes comunes del suministro de alimentos.
vitro, el fungicida tolilfluanida altera la acción de la insulina al reducir el sustrato
eDC, químico que altera el sistema endocrino.
del receptor de insulina 1 ( árbitro. 60 ), mientras que el ácido metoxiacético ( Caja 1 ) potencia

la transcripción activada por ligando y la transcripción mediada por el receptor de

de receptores se ha centrado en la antagonización de los receptores de progesterona de una manera dependiente de la actividad MEK1 y MEK2 61 .

hormonas nucleares. Algunos EDC pueden antagonizar los receptores nucleares

Procesos epigenéticos
Cambios en el ADN causados por
acciones, como la acetilación y
metilación del ADN y las histonas y la
expresión de ARN no codificantes, que
cambiar la disponibilidad y expresión de
que actúan como factores de transcripción dependientes de ligando al mediar en
las respuestas reguladoras genómicas. Por ejemplo, diclorodifenildicloroetileno,
un pesticida organoclorado ( Caja 1 ), inhibe la unión de andrógenos al receptor de
andrógenos (AR) e inhibe la transactivación dependiente de andrógenos del AR
en humanos 40 y células postradas de rata 41 . Otros plaguicidas organoclorados
(como el lindano y la dieldrina, que está estrechamente relacionado con el
insecticida organoclorado aldrina) también inhiben la unión de la
dihidrotestosterona al RA. Dado que los andrógenos son reguladores clave de la
diferenciación sexual masculina durante el desarrollo fetal, la interrupción de la
acción de los andrógenos a través del antagonismo en este período puede
desmasculinizar permanentemente a los fetos masculinos y provocar alteraciones
del tracto genital 42 , 43 .
KC3: Altera la expresión del receptor hormonal. Como hormona
los receptores median las acciones hormonales 1 , su patrón fisio-temporal
de expresión dicta su respuesta a las señales hormonales 44 , 45 . Por ejemplo,
la abundancia de receptores puede determinar tanto la concentración de
hormonas que produce un efecto como la magnitud del efecto en sí mismo
en algunas situaciones. 46 . Los EDC pueden modular la expresión,
internalización y degradación del receptor hormonal. Por ejemplo, el ftalato
de di (2-etilhexilo) disminuye la expresión del receptor (MR) de
Los EDC también afectan la transducción de señales iniciada por
receptores nucleares. Estos efectos incluyen sus interacciones con factores
correguladores como activadores y represores, que son una parte clave de la
maquinaria molecular que determina la respuesta aguas abajo a la activación
del receptor de hormonas nucleares. Los factores correguladores de la familia
del coactivador del receptor de esteroides (SRC) se encuentran entre los más
estudiados en la investigación química exógena. Por ejemplo, xenoestrógenos
(como DES, PCB, octilfenol y BPA; Caja 1 ) inducir el reclutamiento de SRC1 por
ERα y ERβ de una manera dependiente de la dosis 62 . El BPA y sus análogos
también reclutan SRC1 al receptor β de la hormona tiroidea 63 . Evidencia
sustancial sugiere que los xenoestrógenos, especialmente el BPA, aumentan
la expresión de SRC1, como se muestra en el hipotálamo de la rata. 64 , sesenta y
cinco y en líneas celulares de cáncer de mama humano 66 . Otro EDC,
4-metilbencilideno alcanfor (que se usa en filtros ultravioleta), también
aumenta la expresión de SRC1 en el hipotálamo de rata hembra 67 .
KC5: induce modificaciones epigenéticas en células productoras de
hormonas o que responden a las hormonas. Las hormonas pueden
ejercen efectos permanentes, especialmente durante el desarrollo y la

genes pero no cambiar la secuencia de mineralocorticoides (aldosteron). diferenciación, modificando procesos epigenéticos,
ADN. incluyendo modificaciones de ADN e historial y no codificación

Reseñas de la naturaleza | Endocrinología

Declaración de ConSenSuS

2 antagonista del receptor 3 Expresión del receptor

1 ligando o agonista del receptor Núcleo 4 transducción de señales

Hormona endógena

Endocrino-
interrumpir ±
químico ±
ADN ± ARN
Receptor

Intracelular
hormona
efector

10 Destino
5 Alteraciones epigenéticas

Proliferación ARN no codificante

Yo
Características clave de
±
± productos químicos que alteran el sistema endocrino
± ±
C.A
±

Histona
Apoptosis

Diferenciación

6 Síntesis de hormonas

9 Desglose hormonal
o liquidación

8 Distribución hormonal o
niveles de hormonas circulantes 7 Transporte de hormonas

± ±

±
Sangre Activo
transportador
±
Unión al suero
proteína Vesícula

Fig. 1 | Las características clave de los disruptores endocrinos. Las flechas identifican las diez características clave específicas (KC) de las sustancias químicas que
alteran el sistema endocrino (EDC). los ± El símbolo indica que un EDC puede aumentar o disminuir procesos y efectos. KC1 establece que un EDC puede interactuar o
activar receptores hormonales. KC2 afirma que un EDC puede antagonizar los receptores hormonales. KC3 afirma que una EDC puede alterar la expresión del receptor
hormonal. KC4 establece que un EDC puede alterar la transducción de señales (incluidos cambios en la expresión de proteína o ARN, modificaciones postraduccionales y / o

flujo de iones) células que responden a hormonas. KC5 establece que un EDC puede inducir modificaciones epigenéticas en células productoras de hormonas o que responden a

hormonas. KC6 afirma que un EDC puede alterar la síntesis de hormonas. KC7 afirma que un EDC puede alterar el transporte de hormonas a través de las membranas celulares. KC8

afirma que un EDC puede alterar la distribución hormonal o los niveles de hormonas circulantes. KC9 afirma que un EDC puede alterar el metabolismo o el aclaramiento hormonal. KC10

establece que un EDC puede alterar el destino de las células productoras de hormonas o que responden a las hormonas. Las EDCactions representadas incluyen amplificación y

atenuación de efectos. Ac, grupo acetilo; Me, grupo metilo.

Expresión de ARN. Un EDC que interfiere con la acción hormonal
puede hacerlo al interferir con la capacidad de una hormona para
inducir estos cambios epigenéticos o al inducir estos cambios
epigenéticos para interferir con la acción hormonal (por ejemplo,
alterando la expresión o acción de un receptor hormonal o la
transcripción). de genes sensibles a hormonas 68 , 69 ). Por ejemplo, el
plaguicida metoxicloro aumenta la expresión de la ADN metiltransferasa
DNMT3B para hipermetilar el ADN, incluyendo ESR2
(que codifica ERβ) en el ovario de ratas expuestas al desarrollo 70 . Además, el
ftalato de di (2-etilhexilo) desmetila de forma inapropiada el ADN de MR en los
testículos de ratones malévolos. 47 . Los EDC también pueden cambiar la
expresión de ARN no codificantes, como se ve con los PCB que alteran las
trayectorias de desarrollo de la expresión de microARN hipotalámicos de una
manera sexualmente dimórfica. 71 así como el BPA y los ftalatos que afectan la
expresión de microARN en líneas celulares de placenta, Sertoli y cáncer de
mama 72 .

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 Declaración de ConSenSuS

Cuadro 1 | Características clave de Edcs y pruebas estandarizadas representativas que las abordan

Caracteristicas claves Ejemplos de corrientes relevantes descripción de la guía (especie) [agencia y guía
de evidencia mecanicista número] un

KC1. Interactúa con o activa Unión o agonismo de la hormona Unión del receptor de andrógenos (rata) [USEPA890.1150]; Estrógeno
receptores de hormonas receptores Unión de receptor (rata) [USEPA890.1250, OECDTG493]; Activación
transcripcional del receptor de estrógeno (transfección estable humana)
[USEPA890.1300, OECDTG455]; Unión al receptor de andrógenos (rata)
[USEPA890.1150]; Activación transcripcional del receptor de andrógenos
(transfección estable humana) [OECD TG458]; Uterotrófico (rata)
[USEPA890.1600, OECDTG440]; Hershberger [USEPA890.1400, OECDTG441]

KC2. Antagoniza los receptores hormonales Antagonismo de receptores hormonales nucleares o de Activación transcripcional del receptor de estrógeno (humano) [OECD TG455];
superficie celular Activación transcripcional del receptor de andrógenos (humano) [OECDTG458];
Hershberger [USEPA890.1400, OECDTG441]

KC3. Altera la expresión del receptor Abundancia, distribución y Ninguna

hormonal degradación de los receptores hormonales

KC4. Altera la transducción de señales en células Abundancia de postraduccionales Ninguna

que responden a hormonas modificaciones, cofactores, transcripción
factores y transcripciones, y actividad
de enzimas asociadas

KC5. Induce modificaciones epigenéticas Modificaciones de cromatina, ADN Ninguna

productor de hormonas o hormonas metilación y ARN no codificante
células sensibles expresión

KC6. Altera la síntesis hormonal Actividad expresora de enzimas o sustratos en Aromatasa (humana) [USEPA890.1200]; Esteroidogénesis (humana)
la síntesis de hormonas [USEPA890.1550, OECDTG456]

KC7. Altera el transporte de hormonas a través de las Transporte intracelular, dinámica vesicular Ninguna o
membranas celulares. secreción celular

KC8. Altera la distribución hormonal Expresión y unión de proteínas sanguíneas Ninguna

o niveles de hormonas circulantes capacidad, niveles sanguíneos de prohormonas y
hormonas

KC9. Altera el metabolismo hormonal Inactivación, avería, reciclaje, Ninguna

o liquidación aclaramiento, excreción o eliminación
de hormonas

KC10. Altera el destino de la atrofia, hiperplasia, hipertrofia o células que responden a las hormonas productoras de Ninguna
hormonas diferenciación, migración, proliferación
o apoptosis
EDC, sustancia química alteradora del sistema endocrino; OCDE, Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos; TG: guía de prueba; EPA de EE. UU., Agencia de Protección Ambiental de EE. UU. un Solo se proporcionan los ensayos que
sirven como base de las decisiones reglamentarias de la OCDE y la EPA de EE. UU.

Además de estos datos, un estudio sobre ARN largos no codificantes
encontró que el estradiol, BPA y DES inducían ARN intergénico antisentido
HOX (denominado HOTAIR) en células de cáncer de mama humano 73 . En
presencia de BPA y DES, la región de unión a ER del promotor HOTAIR se
enriqueció mediante trimetilación en lisina 4 de histona 3 (H3K4) y por
metiltransferasas específicas de H3K4, que se sabe que activan la
transcripción. 73 ( Mesa 2 ). Además, la exposición al BPA durante el desarrollo
mejora la trimetilación de H3K4 en los genes, que posteriormente son más
sensibles a la regulación de la testosterona. 68 . El estradiol y el DES también
reducen la trimetilación de la lisina 27 en la histona H3 en el útero en
desarrollo de ratas. 74 .
KC6: Altera la síntesis hormonal. La síntesis hormonal es
regulado por mecanismos de retroalimentación endocrinos intracelulares y
distantes. Por ejemplo, la síntesis de la hormona tiroidea está controlada por
una combinación de la activación de TSH de sus receptores en los tirotrofos,
así como el cAMP intracelular, la captación de yodo y la activación de varias
enzimas. dieciséis . Después de la transcripción y traducción, las proteínas y las
hormonas peptídicas se empaquetan en vesículas secretoras donde pueden
almacenarse. 75 . Por el contrario, la síntesis de hormonas esteroides, incluida
la transformación
de una pro-hormona a una hormona, ocurre más o menos simultáneamente
con la actividad hormonal 1 . Se sabe que algunos EDC interfieren con la
síntesis de hormonas. Por ejemplo, el perclorato puede bloquear la captación
de yodo en las células tiroideas, inhibiendo así la síntesis de la hormona
tiroidea. 76 ( Caja 1 ; Mesa 2 ) y los ftalatos pueden reducir la síntesis de
testosterona en los testículos de ratas fetales, lo que resulta en insuficiencia
de testosterona 77 , 78 .
Por el contrario, el herbicida atrazina aparentemente aumenta la
síntesis de estrógenos en ratones macho peripuberales, como lo
demuestra una disminución en los niveles séricos de testosterona junto
con un aumento en los niveles circulantes de estrógeno y en la actividad
de la aromatasa que sintetiza el estrógeno a partir de la testosterona. 79 . Además,
varios pesticidas neonicotinoides bloquean la vía JAK-STAT3 para
mejorar el uso del promotor y la expresión de CYP19 ( aromatasa), el gen
que codifica la enzima que convierte la testosterona en estrógeno 80 .
KC7: altera el transporte hormonal a través de la membrana celular
branas. Debido a su lipofilia, las hormonas esteroides (incluidos los
estrógenos, andrógenos, progestágenos y esteroides suprarrenales) pueden
moverse a través de las membranas de forma pasiva. Otras hormonas (como
amina, péptido, proteína y

Reseñas de la naturaleza | Endocrinología

Declaración de ConSenSuS

hormonas tiroideas) deben transportarse selectivamente a través de las
membranas, ya sea para entrar y / o salir de la célula 81 . Estos procesos de
transporte selectivo y pasivo pueden verse interrumpidos por los EDC. Un
ejemplo bien delineado de transporte selectivo alterado por un exógeno
El químico es BPA de dosis baja, que reduce la entrada de calcio en las
células β pancreáticas de ratón para reducir la secreción de insulina de las
vesículas. 82 ( Mesa 2 ). Además, la imidazolina, un químico anticorrosivo y
fungicida, modula los iones para mejorar la secreción de insulina. 83 , y la
secreción pasiva de

Cuadro 2 | Características clave de Edcs aplicadas a tres características clave de

Edcs Evidencia mecanicista para dES Evidencia mecanicista para BPA Evidencia mecanicista para
perclorato

KC1. Interactúa con DES activa BPA nuclear y de membrana activa ER nucleares 140 , 141 , RE de membrana en mamíferos, incluidos Sin evidencia
o activa la hormona los humanos 56 , 109 ER 142 y GPER 143 en una variedad de especies
receptores

KC2. Antagoniza DES antagoniza los relacionados con los estrógenos BPA antagoniza el receptor de andrógenos 144 Sin evidencia
receptores de hormonas receptor- γ 109

KC3. Altera la hormona Exposición al DES del desarrollo El BPA aumenta la expresión de ERmRNA, y su ubicación, en Sin evidencia
expresión del receptor disminuye ER β expresión en la pista reproductiva regiones específicas del cerebro que se encuentran expuestas
de ratas hembras en desarrollo 102 durante la gestación. 145

KC4. Altera la señal DES aumenta ER α- dependiente
transducción hormonal - actividad transcripcional de potenciadores células sensibles
proximal a una alta densidad de ER α
sitios de unión en el útero de los ratones 7 ;
DES induce el reclutamiento de SRC1 por
ER α andER β en dependiente de dosis
conducta 62
Proliferación de Sertoli TM4 inducida por BPA Sin evidencia
las células están mediadas por la inducción de la
fosforilación de ERK; en una línea celular de seminoma
testicular humano (JKT-1), el BPA activa el cAMP
dependiente y el cGMP
proteína quinasa vías de fosforilato
CREB 59

KC5. Induce epigenética DES reduce la trimetilación de H3K27 en el útero BPA afecta la metilación específica del promotor Sin evidencia
modificaciones en en desarrollo de ratas 74 ; Células de cáncer de cerebro, próstata y mama humana 73 , 146
productor de hormonas la región de unión a ER del largo , 147 ; la región de unión a ER del promotor ARNHOTAIR
Células que responden a hormonas no codificantes RNAHOTAIRpromoter largo no codificante
está enriquecido por trimetilación está enriquecido por trimetilación en H3K4
en H3K4 y por H3K4 específicos y por metiltransferasas específicas de H3K4
metiltransferasas inhumanas células de cáncer de mama inhumanas 73 ; En la próstata del
células cancerosas expuestas al DES 73 ratón, la exposición neonatal a BPA activa la
histonametiltransferasa MLL1 para
aumentar persistentemente la trimetilación de H3K4 en genes
asociados con el cáncer de próstata 147

KC6. Altera la hormona DES reduce los niveles del precursor de BPA inhibe la esteroidogénesis en el testículo de rata 150 ; El BPA El perclorado interfiere directamente
síntesis hormonas sexuales DHEA también reduce los niveles de aromatasa de la citocromop450 y la con hormona tiroidea
como hormonas sexuales descendentes, por ejemplo, expresión de otras proteínas reguladoras esteroidogénicas. 151 síntesis inhibiendo la captación de
testosterona y estrona en hombres 148
yoduro a través del
andoestradiol en mujeres 149 simportador de yoduro de sodio en
tirocitos, reduciendo así
yodo intracelular libre para la síntesis
de hormona tiroidea 152

KC7. Altera la hormona Sin evidencia Las dosis bajas de BPA reducen la secreción de insulina de las Sin evidencia
vesículas del islote pancreático β- células 56
transporte a través de la celda
membranas

KC8. Altera la hormona DES aumenta los niveles circulantes de niveles En hombres, la exposición al BPA se asocia con niveles Sin evidencia
distribución o SHBG circulante mientras disminuyen los niveles circulantes de elevados de SHBG 87 , 154 así como la disminución de los
hormonas de LH, TSH, FSH, DHEA, niveles circulantes de androstenediona y testosterona libre 87

testosterona andoestrona en
humanos 88 , 148 , 149 , 153

KC9. Altera la hormona La inuteroexposición al DES se correlaciona Sin evidencia Sin evidencia
metabolismo o aclaramiento con un cambio en el metabolismo de los estrógenos de
las mujeres con una disminución relativa
in2-hidroxilación 155

KC10. Altera el destino de Exposición del desarrollo al DES Las exposiciones del desarrollo al BPA alteran la Sin evidencia
productor de hormonas aumenta la proliferación en el diferenciación de las células epiteliales mamarias.
células que responden a las hormonas que desarrollan la reproducción de ratas hembra y aumentar el número de yemas alveolares (estructuras que
tracto y queratinización anormal de la glándula eventualmente producen leche en hembras lactantes) en la
morfología 102 , 106 ; DES induce glándula mamaria. 156 , 157 ;
mamaria de la vagina BPA también aumenta el índice de proliferación en la
epitelio de ratones 104 , 105 glándula mamaria. 158 , páncreas 8 células endoteliales
anduterinas 159 , entre otros

BPA, bisfenol A; CREB, proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc; DES, dietilestilbestrol; DHEA, dehidroepiandrosterona; EDC, sustancia química alteradora del sistema endocrino; ER, receptor de estrógenos; ERK, quinasa regulada por
señales extracelulares; FSH, hormona estimulante del folículo; GPER, receptor de estrógenos acoplado a proteína G; LH, hormona luteinizante; SHBG, globulina transportadora de hormonas sexuales; SRC1, coactivador del receptor de esteroides
1.

www.nature.com/nrendo

Distribución
La transferencia de una sustancia de
un lugar a otro dentro del cuerpo
después de su absorción.
Despeje
La eliminación y remoción de una
sustancia de un tejido o del organismo en
su conjunto.
Decidualización
Un proceso de diferenciación que ocurre en el
útero para promover la formación de la
placenta.
Reseñas de la naturaleza | Endocrinología
Declaración de ConSenSuS
La corticosterona de las glándulas suprarrenales de los roedores se reduce con
dosis bajas de diclorodifenildicloroetileno. 84 .
KC8: altera la distribución hormonal o los niveles circulantes oping cerebelo y PCB puede interferir con la tiroides
de hormonas. Las hormonas normalmente circulan por todo el
cuerpo en la sangre en concentraciones bajas, a menudo en el
rango de partes por billón y billón. 85 . Dependiendo de su química, una
hormona circulante se transporta "libre" (no unida a la proteína del
suero) con o sin conjugación (como glucuronidación o sulfatación) o
circula unida a varias proteínas. Los EDC pueden alterar la
biodisponibilidad hormonal al interferir con el
distribución de hormonas en tejidos que responden a hormonas o con la circulación
de hormonas, incluso al desplazar las hormonas de sus proteínas de unión a
suero, lo que puede conducir a un suministro de hormonas activo deficiente a los
tejidos diana. Por ejemplo, el BPA causa una disminución dependiente de la
concentración en los niveles circulantes de testosterona en ratas macho y
hombres, y el pesticida malatión reduce los niveles de testosterona en suero,
testículos y ovarios en varios animales de manera experimental. 30 , 86 , 87 . Cuando se
administra DES a hombres por vía intravenosa, las reducciones en la
testosterona total (una reducción de seis veces) y libre (una reducción del 20%) y
el estrógeno (una reducción de cinco veces) son simultáneas con un aumento de
más de siete veces en la concentración sérica de globulina transportadora de
hormonas sexuales ( SHBG) 88 ( Mesa 2 ).
KC9: altera el metabolismo o el aclaramiento hormonal. El var-
Los tipos de hormonas importantes (como proteínas, péptidos, esteroides o
tiroides) se inactivan de manera diferente. Por ejemplo, después de la
secreción, las hormonas proteicas (por ejemplo, las gonotropinas) se
inactivan cuando son degradadas por las proteasas en la sangre. Por el
contrario, las hormonas esteroides y tiroideas son metabolizadas por enzimas
que las hacen hormonalmente inactivas y aumentan su solubilidad en agua
para que puedan ser eliminadas del torrente sanguíneo y excretadas. 1 .
Los EDC pueden alterar las tasas de inactivación, incluida la
degradación metabólica o despeje, de hormonas, que podrían alterar las
concentraciones hormonales y, en última instancia, su actividad. Por
ejemplo, una gran cantidad de sustancias químicas activan las
glucuronidasas, que aumentan la eliminación de la hormona tiroidea de la
sangre. 89 . Además, la sulfatación por el estrógeno sulfotransferasa, que
reduce la tasa de eliminación de estrógenos de la sangre, es inhibida por
varios metabolitos de PCB hidroxilados coplanares, un metabolito principal
del fungicida hexaclorobenceno y varios conservantes clorofenólicos de la
madera. 90 .
KC10: Altera el destino de la hormona productora o hormonal que tomaron DES durante el embarazo tienen un mayor riesgo de
células sensibles. Las hormonas afectan la estructura y organización de los
tejidos al afectar el destino de las células (por ejemplo, la proliferación, migración o
diferenciación celular) y / o la muerte (es decir, apoptosis o necrosis) durante el
desarrollo y la edad adulta. 91 - 93 . En la edad adulta, muchos órganos endocrinos
sanos tienen un número bastante estable de células (incluidas las glándulas
suprarrenales y el páncreas), mientras que otros órganos endocrinos o tejidos que
responden a las hormonas dependen del crecimiento celular para su función
normal (como los testículos para formar el esperma, el endometrio uterino y el
recubrimiento). Los EDC pueden alterar el número total o la posición de las células
en los tejidos productores de hormonas o que responden a las hormonas al
interrumpir o promover la diferenciación, proliferación, migración o muerte
celular. Por ejemplo, la hormona tiroidea controla la proliferación celular y
la apoptosis en el desarrollo
señalización hormonal para causar una morfología anormal más adelante en la
vida 94 . Ratones expuestos a oxibenzona, un filtro químico ultravioleta que se
encuentra en los productos de cuidado personal, durante el embarazo y la
lactancia han aumentado la proliferación de células epiteliales mamarias, que se
observa incluso semanas después de que cesan las exposiciones. 95 . En células
del estroma endometrial humano cultivadas, aumenta el tratamiento con el
agente antibacteriano tri-closan decidualización 96 . En el cerebro (núcleo
periventricular anteroventral del hipotálamo), la exposición durante el desarrollo
a una mezcla de PCB disminuye sustancialmente el número de células que
expresan ERα en ratas adultas hembras pero no machos 97 . Además, el
tebuconazol, un fungicida común, altera la migración placentaria, un proceso
esencial para la placentación. 98 .
Aplicación de los diez KC
En las siguientes secciones ilustramos cómo se pueden utilizar los KC para
organizar e integrar datos mecánicos con datos sobre efectos endocrinos
adversos en humanos y en modelos experimentales en un análisis diseñado
para identificar un peligro de EDC. Las fuentes de exposición, que podrían
considerarse para identificar el riesgo, se encuentran en Caja 1 . Tenga en
cuenta que, para dos de estos ejemplos, DES y BPA, existe evidencia
sustancial para casi todos los KC, pero para el perclorato hay evidencia sólida
disponible para solo un KC ( Mesa 2 ).
Por tanto, el número de KC asociados con una exposición
específica no predice tanto el peligro de EDC como la relación del
KC con la acción hormonal.
Ejemplo EDC: DES. En el fenotipo humano (es de destacar que el 'fenotipo
humano' describe los resultados clínicos y la epidemiología que caracterizan
los efectos endocrinos adversos), las mujeres que estuvieron expuestas en el
útero presentan una mayor incidencia de cáncer de mama y carcinoma de
células claras de la vagina. 99 , en paralelo a los estudios en ratones (ver más
abajo). La exposición prenatal al DES también se asocia con la interrupción
del crecimiento de estructuras sensibles a las hormonas en estas hijas, con
cambios como anomalías celulares del revestimiento vaginal, aumento del
tamaño de los senos y úteros con formas anormales en adolescentes y
mujeres jóvenes. 100 , 101 . Los niños que estuvieron expuestos al DES en el útero
también son propensos a padecer defectos de nacimiento genitales como
hipospadias y criptorquidia. 102 . La evidencia emergente sugiere que los efectos
del DES persisten hasta la próxima generación (F2); por ejemplo, los nietos de
mujeres
defectos genitales 103 .
En el fenotipo animal (es de destacar que el 'fenotipo animal' describe la
patología y fisiología observadas en modelos animales experimentales), el
DES se identificó por primera vez como un estrógeno tras el descubrimiento de
que induce la queratinización del epitelio vaginal, un efecto estrogénico, en
ratones 104 , 105 . La exposición en el útero al DES induce deformidades uterinas,
cáncer del tracto reproductivo y morfología anormal de las glándulas mamarias
en roedores hembras, mientras que la exposición neonatal conduce a
deformidades del pene y recuentos bajos de espermatozoides en roedores
machos. 106 . El DES aumenta el peso corporal en el ganado y las dosis
subclínicas
Declaración de ConSenSuS
Biomarcadores
Sustancias medibles en un organismo
cuya presencia es
indicativo de algún fenómeno como
enfermedad, infección o exposición
ambiental.
inducir obesidad en roedores 107 . Los efectos multigeneracionales del DES se
han documentado en estudios experimentales con animales, incluidos los
adenocarcinomas vaginales observados en las nietas de ratones que
estuvieron expuestos en la edad adulta. 108 .
Datos mecanicistas (es de destacar que los KC se revelan en 'datos
mecanicistas' de células humanas y modelo, organismos modelo y mediante
el uso de biomarcadores) muestran que DES exhibe nueve de los diez KC de un
EDC y es digno de mención por la abundancia de datos mecanicistas en
humanos ( Mesa 2 ). DES es un agonista de ER nuclear y de membrana 56 , 109 , inclusoreducidos de hormona tiroidea en varios estudios, pero no en todos. 117 - 120 . Sin
a SRC1 ( árbitro. 62 ) reclutamiento y modificaciones epigenéticas 73 , 74 que activan la embargo, debido a que los bebés recién nacidos son especialmente sensibles
transcripción sensible a ER. Por ejemplo, DES induce la expresión génica de
varios genes HOXA sensibles al estrógeno necesarios para la diferenciación
de las células del tracto reproductor femenino humano, que probablemente
sea responsable de los efectos metaplásicos del DES. 110 , 111 . Además, la
exposición al DES altera las concentraciones circulantes de hormona y SHBG
en humanos. Cuando se administra DES a hombres por vía intravenosa, los
niveles totales y libres de testosterona y estrógeno se reducen (una reducción
de seis veces, una reducción del 20% y una reducción de cinco veces,
respectivamente) simultáneamente con un aumento de más de siete veces en
los niveles de SHBG. 88 , 108 , 112 . Los KC de DES identificados entre los estudios
mecánicos, junto con la evidencia de estudios en humanos y otros animales,
indican que los efectos del DES en los ejes reproductivos de hembras y
machos humanos y roedores están mediados por numerosos DES KC que
perturban la acción de los estrógenos.
Ejemplo EDC: BPA. En el fenotipo humano, existen ahora> 100 estudios
epidemiológicos que muestran asociaciones entre el BPA y resultados
adversos como obesidad, diabetes mellitus, infertilidad femenina,
disfunción sexual masculina, peso reducido al nacer y
neurocomportamientos atípicos en niños, entre otros. 113 . Aunque muchos
de estos estudios son transversales, otros son longitudinales, lo que
proporciona una evidencia más sólida de las relaciones causales entre
exposiciones y efectos.
En el fenotipo animal, cientos de estudios demuestran que, en roedores,
incluso dosis bajas de BPA pueden interrumpir el desarrollo del cerebro, los
tractos reproductivos masculino y femenino, la glándula mamaria y los
tejidos metabólicos bajo control endocrino, entre otros 114 . El BPA también
puede inducir lesiones precancerosas y cancerosas de la glándula mamaria
y la próstata. 115 .
Los datos mecanicistas muestran que se han publicado miles de
artículos científicos mecánicos sobre BPA que proporcionan evidencia
sustancial para nueve de los diez KC descritos anteriormente ( Mesa 2 ). Los
estudios experimentales han arrojado luz sobre los mecanismos moleculares
que explican las acciones del BPA sobre los fenotipos humanos y animales.
Estos estudios han revelado que el BPA se une a ERα y ERβ, así como a
GPER, ER de membrana, receptor de hormona tiroidea y AR 116 . Luego, el
BPA causa el enriquecimiento de la trimetilación de H3K4 y
metiltransferasas específicas de H3K4 en la región de unión a ER del
promotor HOTAIR, y se sabe que estos enriquecimientos activan la
transcripción en células que responden a los estrógenos. 73 . La activación de
ER por BPA tiene múltiples efectos en órganos en varias especies, por
ejemplo, BPA activa el flujo de iones mediado por ERβ, que subyace a la
reducción en la secreción de insulina de
células β pancreáticas en respuesta al tratamiento con BPA 82 . Los KC antes
mencionados del BPA son consistentes con los mecanismos conocidos que
subyacen a los diversos efectos adversos que se han asociado con la
exposición al BPA en humanos y otros animales.
Ejemplo EDC: perclorato. En el fenotipo humano,
Las medidas de perclorato urinario, un biomarcador de la exposición al
perclorato, en mujeres embarazadas están relacionadas con niveles maternos
a la supresión de la síntesis de hormonas tiroideas 121 , En esta población debe
evaluarse la relación entre la exposición al perclorato y los niveles circulantes
de hormonas tiroideas. Entre los cinco estudios en los que se midieron los
niveles de hormona tiroidea dentro del día del nacimiento, existe evidencia
consistente de que los bebés recién nacidos de comunidades que han sido
expuestos al perclorato tienen menor T 4 niveles y niveles más altos de
TSH y enfermedad de la tiroides que los de
comunidades planteadas 122 . También es probable que la suficiencia de la ingesta
de yodo en la dieta en una población sea un factor que contribuya a la
variabilidad en las asociaciones epidemiológicas entre los niveles de perclorato
circulante y los niveles de hormona tiroidea.
En el fenotipo animal, dosis bajas de perclorato
reduce los niveles séricos de T 4 en ratas preñadas y sus crías 123 y deteriora
la función sináptica en el hipopótamo adulto
instalaciones 124 . Este hallazgo apoya la asociación negativa
ción entre perclorato y niveles de T 4 en los estudios
epidemiológicos humanos descritos en el anterior
sección.
Los datos mecanísticos muestran que el perclorato tiene una fuerte
evidencia de un solo KC; sin embargo, es un KC crítico, ya que proporciona
plausibilidad biológica a los hallazgos en humanos y animales. El perclorato
inhibe la síntesis de la hormona tiroidea (KC6; Mesa 2 ) actuando como un potente
inhibidor competitivo de la captación de yoduro a través del simportador de
yoduro de sodio de humanos, roedores y otros vertebrados 76 , 125 .
Esta proteína transportadora normalmente transporta yoduro a través de las
membranas celulares de la glándula tiroides, el revestimiento intestinal, la placenta,
la mama lactante y el plexo coroideo. 126 .
En conjunto, la investigación antes mencionada sobre el perclorato sugiere
que el perclorato reduce los niveles de hormona tiroidea en humanos y
otros animales al limitar la cantidad de yoduro disponible para la síntesis de
estas hormonas.
Aplicación de los diez KC para identificar EDC
Los KC de carcinógenos han sido aplicados con éxito por el Programa
de Monografías de la IARC para evaluar los datos mecánicos de> 30
carcinógenos sospechosos 127 .
En el contexto de la IARC, los carcinógenos se identifican mediante cuatro
flujos de datos separados: exposición humana, tumores en humanos,
tumores en animales y mecanismos. Los datos mecanicistas identificados a
través de los KC de los carcinógenos apoyan la interpretación de estos
otros flujos de datos al liberar a los revisores de vincular mecanismos
específicos con tumores específicos, lo cual es una tarea casi imposible. De
manera similar, prevemos que los KC de los EDC proporcionarán una
estructura para buscar y organizar la literatura relevante sobre información
mecánica en apoyo de una evaluación de una sustancia química para
endocrinos.
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 Declaración de ConSenSuS

datos de 18 ensayos in vitro 130 , 131 son aceptados por la Agencia de Protección
Recuadro 2 | usos recomendados de las características clave de Edcs
Ambiental de EE. UU. en lugar de los ensayos uterotróficos in vivo en roedores
• Buscar sistemáticamente en la literatura científica datos mecánicos mediante el uso de combinaciones apropiadas de para detectar el efecto estrogénico de los productos químicos. Además, los datos
términos de palabras clave (como ontologías controladas) para identificar de manera reproducible los puntos finales
mecánicos de alto rendimiento pueden ser parte de los datos utilizados para
relevantes para las características clave (KC).
satisfacer los criterios regulatorios europeos de un disruptor endocrino. 19 .
• cribar la literatura basada en criterios de inclusión y exclusión consistentes con las definiciones de KC. Los documentos
incluidos resultantes pueden evaluarse con más detalle en función de las funciones de diseño y generación de informes
A pesar de los cientos de puntos finales de toxicidad en estas plataformas de
según lo definido por el usuario final.
alto rendimiento, los ensayos que evalúan varios KC de EDC no están bien
• Organizar e integrar la evidencia recopilada sobre la alteración endocrina en todos los datos
representados o están ausentes. Esta ausencia de datos presenta una
arroyos. Dichos datos pueden surgir de estudios de epidemiología molecular, in vivo y
oportunidad para utilizar los KC de los EDC para identificar las necesidades de
Ensayos in vitro en modelos experimentales, ensayos de alto rendimiento y en silicomodelado.
desarrollo de ensayos. Además de las plataformas de alto rendimiento utilizadas
las últimas fuentes de datos pueden ser pertinentes cuando las primeras fuentes de datos mecánicos son escasas.
por las agencias federales para detectar la actividad, la literatura in vitro, in vivo y
quimioinformática publicada puede informar la evaluación de las propiedades de
• Caracterizar la evidencia mecánica de una sustancia química alteradora del sistema endocrino (eDC) como 'fuerte',
la EDC. De hecho, los KC de los EDC se pueden utilizar para identificar términos
'limitada' o 'inadecuada' para reflejar la amplia variación en el alcance y la calidad de la evidencia para cualquier KC
dado, y siguiendo el enfoque de la agencia internacional para la investigación del cáncer. 139 . de búsqueda para la adquisición transparente de la extensa investigación que
emana de los laboratorios de investigación académicos y gubernamentales para

• Liberar al investigador de "conectar los puntos" entre el llamado "evento de iniciación molecular" y un contribuir a la identificación de los EDC ( Caja 2 ).

modo de acción específico o vía de resultado adverso.

en combinación con datos fenotípicos de estudios epidemiológicos y en animales,
Esta estrategia representa una adición importante y práctica a la identificación de peligros.

• Evaluar la literatura relevante en busca de efectos similares de productos químicos dispares, lo que les permite ser agrupados Efecto en la evaluación de riesgos
para una posible clasificación como eDC. Durante las últimas décadas, cada vez se dispone más de métodos
innovadores para identificar interacciones químicas con un objetivo
molecular, como un receptor de hormonas o una enzima. Estas
ruptura ( Caja 2 ). Estos KC no son una lista de verificación; Cualquier aplicación interacciones pueden iniciar una secuencia de efectos biológicos
específica del enfoque de KC para identificar EDC dependerá del alcance de posteriores que conducen a resultados adversos, sin embargo, los efectos
la evidencia sobre el producto químico, así como de los objetivos del usuario moleculares y las respuestas adversas no suelen evaluarse en la misma
ToxCast
final ( Caja 3 ). prueba. Por lo tanto, establecer vínculos causales entre estos eventos
Un esfuerzo de varios años basado en la

protección ambiental de EE. UU.

Dependiendo de los parámetros elegidos por los usuarios moleculares y los resultados adversos requiere un marco organizacional
Agencia y lanzado en 2007 que utiliza finales, como la definición de la EDC utilizada, los tipos y la para evaluar las conexiones biológicamente plausibles entre las
tecnologías automatizadas de detección disponibilidad de datos que pueden informar el flujo de respuestas en diferentes niveles y de diferentes métodos. Modo de acción Los
química, llamadas
evidencia y / o el presupuesto, los usuarios finales pueden análisis se desarrollaron en un intento de vincular eventos clave en una
proyección de alto impacto
desear comprimir varios KC en una categoría más grande. u secuencia biológica teórica (como carcinogenicidad y efectos endocrinos) 132
ensayos, para exponer células vivas,
proteínas aisladas u otras moléculas omitir determinadas KC en su definición de EDC. En todas las , 133 . Vías de resultados adversos son una expansión de los conceptos del modo
biológicas a circunstancias, es fundamental reconocer que identificar una de acción que incluyen un
productos químicos.
EDC no es simplemente contar la suma de KC con pruebas de
apoyo. Las hormonas generalmente actúan a través de
Tox21
Una colaboración federal entre los Estados
sistemas completos y un KC podría ser suficiente para evento de iniciación molecular y un resultado adverso en un
Unidos ambiental interrumpir un sistema completo. Una fuerte evidencia de una organismo, que están vinculados por todos los eventos clave medidos en
Agencia de Protección, NiH KC podría ser suficiente para respaldar la identificación de una varios niveles de organización 134 . Tanto el modo de acción como las vías de
(incluido el National Center for
EDC, como lo ilustra el perclorato, que solo tiene una KC. Su resultados adversos son modelos lineales y reductores de fisiología compleja,
Advancing Translational
actividad de alteración endocrina está fuertemente respaldada pero podrían ser útiles para comprender cómo los productos químicos ejercen
ciencias y el Programa Nacional
de Toxicología del Instituto por evidencia humana y experimental. Por lo tanto, sus efectos tóxicos. 135 .
Nacional de
salud Ambiental Un desafío para la aplicación práctica del modo de acción y los
ciencias) y la Administración de Drogas y
enfoques de la vía de resultados adversos para la toma de decisiones
Alimentos de EE. UU.
sobre seguridad química es la limitación en la comprensión actual de los
Modo de acción procesos patológicos, que podría demostrarse que es incorrecta o
Un cambio funcional o anatómico, a Ensayos para evaluar KC incompleta 136 . Esta limitación fue reconocida por Sir Bradford Hill, quien
nivel celular, resultante de la exposición
Se han desarrollado algunos ensayos mecánicos para detectar posibles EDC formalizó la investigación de la causalidad en humanos al tiempo que
de un organismo vivo a un
en un contexto regulatorio, aunque se limitan a medir sustancias químicas señaló que “lo que es biológicamente plausible depende del conocimiento

sustancia.
Vías de resultados adversos
La representación estructurada
de eventos biológicos que conducen de
manera lineal a un efecto adverso,
que interactúan con los receptores nucleares de esteroides sexuales o
alteran la síntesis de esteroides sexuales (como KCs1, 2 y 6; Mesa 1 ). Los
ensayos mecanicistas de alto rendimiento, por otro lado, están disponibles
en abundancia en el conjunto de ToxCast 128 y Tox21 (ref. 129 )
biológico del día”. 137 .
El enfoque de KC que describimos en este documento puede verse como
la identificación de eventos de iniciación molecular o eventos clave tempranos
tanto en el modo de acción como en los marcos de la vía de resultados

comenzando con un evento de iniciación ensayos, que examinan miles de sustancias químicas en busca de una adversos, según nuestro conocimiento actual de los mecanismos moleculares
molecular y terminando en un resultado variedad de vías de toxicidad, incluida la alteración endocrina. Estos ensayos de la acción hormonal, así como el papel de las hormonas en el desarrollo, la
adverso.
de alto rendimiento no se han sometido a validación internacional y, por lo salud. y enfermedad. El uso de KC para reunir datos mecánicos sobre un
tanto, las autoridades reguladoras usan los datos resultantes solo en ciertos posible EDC no requiere una comprensión exhaustiva de cómo las
Evento de iniciación molecular
El punto en el que una sustancia química afecta por
contextos. Por ejemplo, los resultados de un modelo ToxCast ER que integra características están vinculadas causalmente
primera vez a un objetivo biológico.

Reseñas de la naturaleza | Endocrinología

Declaración de ConSenSuS

Recuadro 3 | Aplicaciones para características clave de Edcs

identificar los peligros de una sustancia química como sustancia química disruptiva endocrina (Edc)

Recomendamos que las características clave (KC) se utilicen para respaldar la identificación de peligros, integradas con flujos de datos epidemiológicos, clínicos y
animales humanos cuando estén disponibles, para la alteración endocrina.

agrupación de productos químicos debido a características de peligro comunes

La identificación de distribuciones comunes de KC entre los productos químicos podría resultar útil para integrar productos químicos en la evaluación de
peligros acumulativos, como lo demuestra la evaluación de equivalencia tóxica basada en la actividad del receptor de una gran clase de productos químicos
industriales estructuralmente similares conocidos como productos químicos similares a las dioxinas. La equivalencia tóxica es un sistema ponderado utilizado
por las agencias reguladoras para evaluar el peligro de mezclas de hidrocarburos aromáticos halogenados similares a las dioxinas, que se unen al receptor de
hidrocarburos arilo con afinidades y / o actividades variables, donde la sustancia química más potente, la tetraclorodibenzop-dioxina, se clasifica como 1.
Históricamente, las sustancias químicas de Las preocupaciones a menudo han sido reemplazadas por sustancias químicas que son estructuralmente similares
y que luego se encontraron con riesgos similares.

Proporcionar una base para las evaluaciones de riesgos

Los KC permiten la consideración objetiva del peligro intrínseco de los eDC, conocimiento que luego pueden aplicar las jurisdicciones geopolíticas individuales en el contexto de los

niveles de exposición a los eDC en sus poblaciones. Los datos mapeados a un KC específico pueden respaldar inferencias de dosis-respuesta tanto para productos químicos ricos

como pobres en datos.

Priorizar datos y probar las lagunas en el protocolo

La organización de los datos mecánicos en KC ayudará a dilucidar aquellos KC en los que faltan datos. esto, a su vez, ayudará a priorizar más estudios de la sustancia química
o productos químicos de interés y el desarrollo de nuevos protocolos de prueba a través del mapeo guiado por expertos de las pruebas de los KC. A medida que se desarrollan y
validan más y mejores ensayos, prevemos que los KC se evalúen sistemáticamente mediante una serie de pruebas específicas.

a la respuesta endocrina o una hipótesis a priori sobre el modo de acción
o vías de resultados adversos. En cambio, los KC se basan en las
propiedades comunes de los sistemas hormonales durante las etapas de
desarrollo y vida adulta de los vertebrados. De esta manera, el enfoque de
KC evita "un enfoque estrecho en vías e hipótesis específicas" y, en
cambio, "proporciona una consideración amplia y holística de la evidencia
mecanicista" 28 .
que quizás cualquier otro EDC 138 , existen lagunas en nuestra comprensión de las
vías moleculares completas por las que el BPA produce los efectos observados
en la salud. De hecho, lo mismo puede decirse de las relaciones bien conocidas
entre exposición y enfermedad, como los cánceres inducidos por el tabaquismo y
la neurotoxicidad del desarrollo por exposición al plomo. En ausencia de un
conocimiento "completo", el enfoque recomendado de KC de los EDC puede
identificar sistemáticamente las lagunas en los datos y, por lo tanto, establecer

prioridades de investigación a través del proceso de identificación de peligros. La

utilidad de este enfoque se evidencia en el documento de 2018 que demuestra el

Conclusiones efecto de los KC en la identificación de peligros carcinógenos. 127 .
Los KC de los EDC son las propiedades funcionales de agentes
que alteran la acción hormonal. Este énfasis es único y poderoso
en el sentido de que estos KC comprenden los principales Recomendamos que los esfuerzos para identificar y clasificar una sustancia

mecanismos mediante los cuales los sistemas hormonales pueden química como EDC utilicen nuestro enfoque de KC de EDC junto con otros datos

alterarse, incluso al interferir con lo que hacen, cómo lo hacen y (incluidos datos epidemiológicos y de animales experimentales) como

cómo se controlan. La literatura sobre las acciones fundamentales ejemplificamos en la sección "Aplicación de los diez KC". De manera similar a los

y clínicas de las hormonas es sumamente extensa y los KC, como KC de los carcinógenos, los KC de los EDC pueden destilar la investigación

los hemos propuesto, abren el proceso de identificación de compleja de los mecanismos de los EDC a partir de estudios en humanos y

EDChazard a esta literatura. Un elemento esencial del enfoque KC animales en un enfoque transparente.

es que superpone al marco endocrino fundamental los

mecanismos por los cuales los productos químicos pueden
interferir con estos sistemas. El enfoque de KC también es
adaptable en el sentido de que los usuarios pueden colapsar los
KC (como combinar KC1 y KC2) si su situación dada avanza con
esto.
Como se destaca por la demostración de que tres EDC diferentes y
bien conocidos exhiben diferentes características de interferencia con los
sistemas endocrinos que soportan 1-9 KC, enfatizamos que los KC no
deben usarse como una lista de verificación. Identificamos aplicaciones
para los KC, incluido su uso por agencias que han sido encargadas de la
evaluación de riesgos y la clasificación de EDC ( Caja 3 ).

Los KC son agnósticos con respecto al conocimiento actual o futuro de los
peligros para la salud y las vías mecánicas posteriores. A medida que
aprendamos más sobre las acciones químicas en los sistemas endocrinos, las
KC deben actualizarse para reflejar esta nueva información. El valor de este
enfoque para los EDC, al igual que para los carcinógenos, es que las
inevitables brechas mecánicas en la delimitación de la ruta completa desde la
exposición a los peligros para la salud posteriores no deben obstaculizar la
identificación de características químicas clave que conducen a puntos finales
fenotípicos. Incluso para el caso del BPA, que se ha estudiado más
intensamente
Las orientaciones futuras de los KC de los EDC deberían incluir el desarrollo
de una ontología controlada de términos de búsqueda para facilitar su
aplicación generalizada.
En conclusión, el enfoque de KC de EDC proporciona un marco
universal para organizar la evidencia mecanicista para la identificación de
peligros que puede ser la base para la implementación de evaluaciones de
riesgo de EDC en todo el mundo. Este enfoque es un avance muy
novedoso en el campo de la EDC.
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Agradecimientos
Este proyecto fue apoyado por el contrato 17-E0023 de la EPA de California
y por el Research Translation Core del NIEHS Superfund Research Center
en Berkeley bajo la subvención NIH P42ES004705. Los autores reconocen
la financiación de los Institutos Nacionales de Salud (R01ES023254 y
R56ES020662 a ACG; 1ZIAES070065 a KSK; R01ES028110 a HBP;
P42ES004705 a MTS; P01ES022841 y R01ES027051 a TJW), USEPA
(RDW a TJW)
HBP), la Oficina de Evaluación de Peligros para la Salud Ambiental (17-E0024
a MALM; 17-E0023 a MTS) y la Sociedad Japonesa para la Promoción de la
Ciencia (KAKENHI-PROJECT15H01749 a HS). Agradecemos a todos los
demás miembros del Grupo de Trabajo de 2018 que asistieron al taller en
Berkeley, California, por una discusión importante, que incluye lo siguiente:
X. Arzuaga, EPA de Estados Unidos; B. Eskenazi, UC Berkeley; C. Gibbons, EPA de
Estados Unidos; R. Hauser, Harvard; U. Luderer, UC Irvine;
C. McHale, UC Berkeley; G. Prins, Universidad de Illinois en Chicago; M.
Sandy, OEHHA; T. Schug, NIEHS; N. Skakkebaek,
Universidad de Copenhague; G. Solomon, UC San Francisco;
O. Udagawa, NIES, Japón; y L. Zhang, UC Berkeley. Las opiniones
expresadas en este artículo son las de los autores y no necesariamente
representan las opiniones o las políticas de la Agencia de Protección
Ambiental de los Estados Unidos, la Agencia de Protección Ambiental de
California, el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental, la
Organización de Cooperación y Desarrollo Económicos o la Agencia
Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer.
Contribuciones de autor
MALM, LNV, WG, PB, TJW y ACG investigaron datos para el artículo.
MALM, LNV, MTS, WG, PB, HBP,
KZG, AK, VJC, TJW, KSK, ACG, LZ y RTZ contribuyeron a las discusiones
sobre el contenido. MALM, LNV,
MTS, WG, PB, KZG, VJC, TJW, LR, HS, KSK,
ACG, LZ y RTZ escribieron el artículo. MALM, MTS,
WG, PB, HBP, KZG, AK, VJC, TJW, LR, HS, KSK,
ACG, LZ y RTZ revisaron y / o editaron el manuscrito antes de su envío.
Conflicto de intereses
MTS se ha desempeñado como consultor y testigo experto en litigios en los EE. UU.
Relacionados con exposiciones químicas y farmacéuticas y diversas enfermedades,
incluidas neuropatías y cáncer. Todos los demás autores declaran no tener intereses
en competencia.
Nota del editor
Springer Nature permanece neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en
mapas publicados y afiliaciones institucionales.
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