Factores asociados al incumplimiento de atributos de calidad

durante el escalamiento de comprimidos sin recubrimiento II

(Granulación Húmeda)

Integrantes:

Espinoza Rodas, Mayco Fidel

Ganoza Gasco, Frizzi Judith
Leon Malaga, Favio Nilton
Mendoza Beingolea, Sammy Wesley
Moya Lucano, Andrea Victoria
Romani Flores, Raul

Curso:

Desarrollo y Formulación de Formas Farmacéuticas Sólidas - Enfoque

en Calidad desde el Diseño

Profesores:

Q.F. Denis García

Dr. Humberto Ferraz

Lima, 2020

Índice
 1. Objetivos
2. Alcance
3. Marco teórico
a. Formas farmacéuticas sólidas
i. Tabletas
ii. Tipos de métodos de fabricación
b. Granulación húmeda
c. Compresión
d. Atributos de calidad
e. Parámetros críticos de proceso
f. Escalamiento
g. Factores asociados al incumplimiento de atributos de calidad
i. Fabricación
1. Operaciones unitarias
2. Parámetros de procesos
ii. Envasado
1. Emblistado
iii. Acondicionado
1. Encajado
4. Desarrollo
a. Ejemplo
5. Conclusiones
6. Recomendaciones
7. Referencias bibliográficas
8. Anexos

(ANDREA - FAVIO - MAYCOL)

1. Objetivos
2. Alcance
3. Marco teórico
3.1 Formas farmacéuticas sólidas
3.1.1 Tabletas
3.1.2 Tipos de métodos de fabricación
3.2 Granulación húmeda

3.3 Compresión
3.4 Atributos de calidad
3.5 Parámetros críticos de proceso
3.6 Escalamiento

3.1 FORMAS FARMACÉUTICAS ORALES SÓLIDAS

La presentación final que se le da a un fármaco se conoce como forma
farmacéutica. Hoy en día existe una gran cantidad de formas
farmacéuticas en las cuales el fármaco puede ser incorporado para
lograr una terapia eficaz.

3.1.1 COMPRIMIDOS O TABLETAS

Los comprimidos son preparaciones sólidas, cada uno de los cuales
contiene una unidad de dosificación de uno o más principios activos. Se
obtienen aglomerando por compresión un volumen constante de
partículas y están destinados a la administración por vía oral. Algunos
comprimidos se ingieren enteros, otros masticados, otros se disuelven
o dispersan en agua antes de su administración y otros deben
permanecer en la boca para liberar allí el principio activo. Las partículas
están constituidas por uno o más principios activos, a los que se ha
añadido o no excipientes tales como diluyentes, aglutinantes,
disgregantes, deslizantes, lubrificantes, sustancias capaces de
modificar el comportamiento del preparado en el tracto digestivo,
colorantes autorizados por la Autoridad competente y aromatizantes.
Los comprimidos son generalmente cilindros compactos cuyos
extremos son planos o convexos y cuyos bordes pueden ser biselados.
Pueden llevar hendiduras para su división, un símbolo u otras marcas.
Pueden estar recubiertos. Cuando proceda, los envases para
comprimidos satisfacen las exigencias para Materiales empleados para
la fabricación de envases (3.1 y subsecciones) y Envases (3.2 y
subsecciones).
La vía oral es la más utilizada principalmente por su comodidad para la
administración de fármacos, no es necesaria la administración por parte
de personal especializado como sucede con los inyectables y es de
mejor aceptación por el paciente frente a otras como la rectal o la
parenteral.
Es una forma farmacéutica sólida de dosis única que se obtienen por
medio de una compresión mecánica de granulados o mezclas de polvos
de una o varias sustancias activas complementadas, en la mayoría de
los casos, de varios excipientes. La elección de los excipientes se lo
debe realizar de manera adecuada durante los procesos de
preformulación, ya que estos modifican las características
biofarmacéuticas. Los comprimidos constituyen actualmente la forma
farmacéutica más utilizada (se calcula que representan entre el 40% y el
70% de todas las formas de dosificación). Este tipo de comprimidos son
deglutidos con el fin de ejecutar una acción sistémica, previa la
absorción en el tracto gastrointestinal. Algunas ventajas y desventajas
de esta forma farmacéutica:

VENTAJAS:
• Mejor precisión en cuanto a su dosificación.
• Puede cubrir olores y sabores desagradables.
• Fácil de administración por su forma.
• Tiene pocas incompatibilidades.
• Tiene buena estabilidad física, química y microbiológica.

DESVENTAJAS:
• Su elaboración o manufactura es compleja.
• Limitación en su administración especialmente en geriátricos e
infantes.
• Problemas en la uniformidad del contenido
• Biodisponibilidad complicada (baja solubilidad del fármaco y
mala formulación

TIPOS DE COMPRIMIDOS PARA USO ORAL:

• comprimidos no recubiertos,
• comprimidos recubiertos,
• comprimidos efervescentes,
• comprimidos solubles,
• comprimidos dispersables,
• comprimidos gastrorresistentes,
• comprimidos de liberación modificada,
• comprimidos para utilizar en la cavidad bucal.

✓ Tabletas bucales.- Están destinadas a insertarse en la cavidad bucal; donde los

principios activos se absorben directamente a través de la mucosa oral. Y por lo
general son principios activos que pueden ser destruidos, inactivados o no
absorbidos en el tracto gastrointestinal, son colocados entre la encía y el labio, o
en una parte de la mejilla.
✓ Tabletas Efervescentes.- La preparación de este tipo de comprimidos se
fundamenta en el uso de una reacción química para generar dióxido de carbono,
cuando una mezcla seca entra en contacto con el agua, la reacción química usada
para este propósito es la relación estequiométrica entre el bicarbonato de sodio y
un ácido (ej. ácido cítrico o ácido tartárico).
✓ Tabletas masticables.- Su principal característica es la de tener un sabor
agradable, de manera que se puede mantener en la boca por un lapso de tiempo
más o menos largo hasta el momento que se haya producido su total
disgregación, por lo general se usa manitol, sorbitol o sacarosa como aglutinantes
y diluyentes sólidos; y contienen colorantes junto con saborizantes que mejoran
su aspecto y sabor.
 3.1.2 TipoMétodos de fabricación de comprimidos

La preparación de la masa sólida a comprimir es el primer paso para obtener una

tableta en un proceso tecnológico y esto puede desarrollarse por varios métodos
individuales o empleados en combinación:

· Compresión directa.

· Granulación por compresión o vía seca o doble compresión.

· Granulación húmeda.

Compresión directa

La compresión directa es el más sencillo y económico de los tres método. Los pasos
generales de este método son:

· Disminución del tamaño de partícula de los componentes (sí fuera necesario).

· Tamización para uniformar el tamaño de partículas en la mezcla de sólidos.

· Mezcla de los componentes de la formulación.

· Compresión.

· Tabletas.

Para ello se requiere tener principios activos y sustancias auxiliares que presenten
propiedades físico-químicas tales como: estructura cristalina simétrica, fluidez,
compresibilidad, capacidad de desintegrar, disolución adecuada de los principios
activos y no presentar un alto costo.

Doble compresión

La vía seca ha sido utilizada como una técnica de alto valor en el caso de tener que
elaborar tabletas de principios activos que compriman mal y que presenten una dosis
muy elevada para la compresión directa y cuando el principio activo resulta sensible a
la humedad y al calor, o ambos. Sus pasos tecnológicos son:

· Disminución del tamaño de partículas de los componentes.

 · Tamización para uniformar el tamaño de partículas en la mezcla de sólidos.

· Mezcla (principios activos, excipientes y la mitad de los lubricantes).

· Compresión en máquina de alta presión.

· Obtención de briquetas.

· Trituración de las briquetas, a tamaño deseado del gránulo, mediante su paso

por una malla adecuada.

· Mezcla (gránulos, desintegrantes, resto de los lubricantes).

· Compresión.

· Tabletas.

La tableta es una pieza prensada que se obtiene mediante punzones de cara plana y
gran diámetro que tiene como objetivo el que, una vez triturado, se obtenga un
granulado. El granulado es un conjunto de partículas unidas, lo que hace posible
aumentar la fluidez de la masa al disminuirse el área de superficie específica y, por lo
tanto, la fricción entre las partículas y las partes metálicas de la máquina, así como
entre las mismas partículas; además, se aumenta la compresibilidad, ya que la masa
sólida se hace más factible de sufrir deformación plástica bajo la acción de la presión
aplicada.

GRANULACIÓN
La granulación es una operación contraria a la división, que tiene como
fin la aglomeración de sustancias finamente divididas o pulverizadas
mediante presión o mediante la adición de un aglutinante disperso en
un líquido. El resultado perseguido es la obtención de un granulado
(granulate) que constituya una forma farmacéutica definitiva o un
producto intermedio para la fabricación de comprimidos, o que sirva de
material de relleno para las cápsulas (capsules). El granulado posee
ciertas ventajas sobre el polvo: tiene buenas propiedades reológicas y
de flujo ; previene la segregación de los componentes en las mezclas de
polvos; disminuye la fricción y los efectos de la carga eléctrica; facilita
el llenado homogéneo de envases (packs), cápsulas y matrices de las
 prensas o máquinas de comprimir; proporciona dureza a los
comprimidos; fomenta la expulsión del aire interpuesto; reduce en
grado significativo la producción de polvo, con el descenso
consiguiente de los riesgos laborales; disminuye la higroscopicidad, y
aumenta la velocidad de disolución y la densidad del producto. En una
palabra, el granulado es fácilmente compresible. La unión interparticular
del granulado se puede lograr de dos formas: con un aglutinante o por
la acción mecánica (presión o fuerza). En el primer supuesto, se
requiere un líquido —agua u otro— que ligue el aglutinante con la(s)
sustancia(s) que se desee granular. Ésta es la denominada granulación
por vía húmeda que, a su vez, se clasifica en:
a) acuosa, si se emplea agua;
b) anhidra, en el caso contrario.
GRANULACIÓN POR VÍA HÚMEDA
La granulación es el proceso en el que las partículas primarias de polvo
se adhieren para formar agregados más grandes llamados gránulos;
típicamente tienen un intervalo de tamaño entre 0.2 y 4.0 mm.
Entre las razones por las cuales la granulación es necesaria se
encuentran (Armstrong, 2007; Summers y Aulton, 2001; Bandelin, 1989).
1. Evitar la segregación de los constituyentes de la mezcla de polvos. Lo
anterior debido a las diferencias en el tamaño o la densidad de los
componentes de la mezcla: partículas más pequeñas y/o más densas se
concentran en la base de la tolva y las más grandes y/o menos densas
por encima de ellas. Si esto ocurre los comprimidos tendrán variaciones
de peso.
2. Mejorar las propiedades de flujo de la mezcla. Muchos polvos, debido
a su tamaño pequeño, forma irregular o características de su superficie
son cohesivos y no fluyen bien. La poca fluidez da lugar a menudo a
una amplia variación de peso dentro del producto final por
irregularidades en el llenado de las matrices. Los gránulos más grandes
e isodiamétricos contribuyen a la mejora de las propiedades de flujo.
3. Mejorar las características de compactación de los polvos. Algunos
polvos son difíciles de compactar incluso si un aglutinante se incluye
en la mezcla. Los gránulos formados son a menudo más fáciles de
compactar y producen comprimidos fuertes. Esto se asocia con la
distribución del aglutinante dentro del gránulo
La granulación húmeda se trata del método más utilizado en la
industria farmacéutica como etapa previa de la fabricación de los
comprimidos. Se basa en la adición de un aglutinante (binder) disperso
en un líquido para formar una disolución o una suspensión. Casi
siempre se emplea agua; a veces, alcohol u otro disolvente orgánico

(FRIZZI - SAMMY - RAUL)

3.7 Factores asociados al incumplimiento de atributos de calidad

i. Fabricación
1. Operaciones unitarias
2. Parámetros de procesos

TAMAÑO DE PARTÍCULA DE LOS GRÁNULOS:

Puede afectar la UNIFORMIDAD DE CONTENIDO

Las métricas más comúnmente utilizadas al describir las

distribuciones de tamaño de partícula son los valores
D10, D50 y D90, que son los que interceptan el 10%,
50% y 90% de la masa acumulada.
Por ejemplo, D10 es el diámetro tal que el 10% de la
masa de la muestra está compuesta de partículas con un
diámetro menor que este valor. D50 es el tamaño de
partícula correspondiente al 50% que pasa y representa
el tamaño medio de grano
https://ingeniero-de-caminos.com/granulometria/#:~:text=Las%20m%C3%A9tricas
%20m%C3%A1s%20com%C3%BAnmente%20utilizadas,90%25%20de%20la
%20masa%20acumulada.&text=D50%20es%20el%20tama%C3%B1o%20de,el
%20tama%C3%B1o%20medio%20de%20grano.

Para microcomprimidos hay impacto del tamaño de

partícula del ingrediente farmacéutico activo (API) (D90
menores a 180 µm), también puede afectar el
rendimiento de disolución in vitro, a más grande el
tamaño de partícula los perfiles de disolución son mas
lentos 1.

COEFICIENTE DE FUNCIÓN DEL FLUJO

Las mezclas finales con coeficiente de función de flujo (ffc) ≥ 5,4 1
en microcomprimidos. Puede afectar la UNIFORMIDAD DE
CONTENIDO

RELACIÓN DE HAUSNER

Relación de Hausner (HR) > 1,43 ocasionan problemas en la

compresión robusta de en el ACC de UNIFORMIDAD DE
CONTENIDO en microcomprimidos1

RELACIÓN LÍQUIDO /SÓLIDO

Un parámetro clave que afecta la densidad y la fluidez como

las propiedades de los gránulos, y la desintegración y
disolución como la calidad del comprimido es la circularidad
del gránulo. La tasa de fabricación máxima aceptable que rige
la productividad también se ve afectada por la relación
líquido / sólido (es decir, la relación de masa de disolvente a
API, excipientes y aglutinante), teniendo como resultado que
la fabricación a alta velocidad favoreció una relación líquido /
sólido más baja, y la circularidad alta ralentizó la
2
desintegración / disolución.

La distribución de circularidad de los gránulos, que es la

propiedad evaluada en un estudio japones, fue medida por
Morphologi 4 (Malvern Panalytical, Malvern, Reino Unido); Se
midieron 1000-10,000 partículas para cada corrida. La
circularidad C [-] de cada partícula se puede calcular a partir
del área Apowder [m2] y el perímetro lpowder [m] de la partícula,
como se muestra en la Ec. (3) (Wadell, 1934).

Como indicadores de circularidad, el percentil 10

(circularidad 0,1 0,1 [-]), la mediana (circularidad 0,5 0,5
[-]) y el percentil 90 (circularidad 0,9 0,9 [-]) de C se
utilizaron.

CANTIDAD DE SOLUCIÓN AGLUTINANTE y VELOCIDAD

DE INCORPORACIÓN:

A menor cantidad de agua en la solución aglutinante (nivel de

agua < 21%) así como menor velocidad de adicción del mismo
se ha evidenciado obtención de gránulos más pequeños y
tabletas más frágiles8 por la menor resistencia a la fricción
(más friables), además estas se vuelven más frágiles durante
el almacenamiento tanto en condiciones normales (25°C /
60%) así como desafiantes (40°C / 75%)8. Sin embargo el
tiempo de desintegración se ve favorecido al ser menor
comparado con tabletas comprimidas con gránulos más
fuertes y densos fabricadas con soluciones aglutinantes con
porcentaje de agua mayor al 24%, del mismo modo el perfil de
disolución de las tabletas fue más lento y continuó
disminuyendo en la estabilidad, conforme se incrementó el
porcentaje de agua en la solución aglutinante desde 21%
hasta 24%. En resumen se requiere porcentajes de agua en la
solución aglutinante de no más de 21% en pruebas realizadas
con dextrosa monohidrato como diluyente.8

Un estudio de una combinación de Valsartán y pravastatina,

se identificó que la cantidad de agua de granulación es un
factor importante que afecta la disolución media (p <0.05) en
contraste con el tiempo de granulación y la velocidad del
agitador.21

CONCENTRACIÓN DEL AGLUTINANTE Y TIEMPO DE

MEZCLA DE LOS POLVOS SECOS:

Los mezcladores de alto cizallamiento se utilizan clásicamente

para la granulación húmeda porque proporcionan gránulos de
alta densidad y alta resistencia en un tiempo de granulación
corto, un estudio evaluó el impacto del tiempo de mezclado en
seco y la concentración de aglutinante sobre los gránulos
producidos y las propiedades de las tabletas, así como la
uniformidad del contenido descubriendo que el mezclador de
alto cizallamiento es un mezclador eficaz para el mezclado en
seco antes del amasado en húmedo de una formulación de
fármaco de baja (Clorfenamina) dosis cuando se
seleccionaron cuidadosamente la velocidad del impulsor y la
velocidad del cortador.

Los resultados de la optimización de la Metodología de

superficie de respuesta (RSM) indicaron que la formulación
que contenía 4,46% de concentración de aglutinante en un
tiempo de mezclado en seco de 5 min dio las propiedades
más deseables para los gránulos y tabletas producidas, Índice
de Carr: 12,72%, Hausner Rati: 1,14, ángulo de reposo:
35,18°, dureza: 5,5 Kp, friabilidad: 0,42%, tiempo de
desintegración: 60 s, promedio de uniformidad de contenido:
112,18% con RSD: 4.6%, yd (0.9): 982 μ que están en
consistencia con los resultados predichos, teniendo valores
bajos de error estándar.16
FORMA DE INCORPORAR EL AGLUTINANTE Y RELACIÓN
AGLUTINANTE - DILUYENTE:

Un estudio evaluó el impacto comparativo de diferentes

métodos de adición de aglutinantes, aglutinantes y diluyentes
en los atributos de los gránulos y tabletas resultantes
mediante granulación húmeda de alto cizallamiento (High
shear), evidenciando que la adición de aglutinante mediante
pulverización (finos aumentados), produce potencial
segregación de la mezcla, friabilidad de los gránulos,
resistencia a la tracción del comprimido y tiempo de
desintegración del comprimido, mientras que la adición de
aglutinante por vertido mostró un impacto opuesto.14

Los diluyentes dominaron los aglutinantes y los métodos de

adición de aglutinantes para influir en la densidad de gránulos,
el potencial de segregación y la friabilidad. Los gránulos a
base de manitol mostraron menor densidad aparente y
compactada, mayor friabilidad, flujo superior y menor potencial
de segregación en comparación con sus contrapartes de
lactosa. 14

El alto índice de polidispersidad del polímero-ligante indujo la

falta de homogeneidad, lo que facilita el potencial de
segregación de la mezcla. 14

Los gránulos basados en PVP eran más friables en

comparación con los gránulos basados en HPMC. 14

El estudio del ángulo de contacto reveló una mayor afinidad de

PVP por la lactosa y HPMC por manitol. La afinidad de
aglutinante-diluyente prevaleció sobre la tensión superficial y
la viscosidad de la solución aglutinante para promover el
crecimiento de gránulos. El aumento del tamaño de los
gránulos disminuyó la friabilidad de los gránulos, la dureza de
la tableta, la resistencia a la tracción y el tiempo de
desintegración. El manitol produjo tabletas más duras y las
tabletas de lactosa se desintegraron más rápido con todos los
aglutinantes y métodos de adición de aglutinantes. 14
CONTENIDO DE HUMEDAD

Los resultados un estudio que compara los parámetros de

proceso de granulación húmeda y el contenido de humedad
mostraron que el contenido de humedad residual de los
gránulos, además del tiempo de granulación y la interacción
entre estos dos parámetros, son los únicos factores que tienen
una influencia significativa en la dureza del comprimido (o
resistencia al aplastamiento).

El contenido de humedad residual de los gránulos después del

secado tiene el efecto más significativo (valor p> 0,0001), por
lo que un alto contenido de humedad de los gránulos da como
resultado tabletas más duras. El efecto de la humedad se
atribuye a su efecto plastificante sobre los gránulos que
reduce la resistencia de las partículas a la compresión y
mejora la deformación de las partículas. Para evaluar esto, se
realizaron cálculos de porosidad de tabletas. Los resultados
revelaron que el contenido de humedad residual es el único
factor significativo en la porosidad de la tableta (p <0,0001).
Los gránulos que tienen mayor contenido de humedad
producen tabletas con menor porosidad a una fuerza de
compresión fija (10-12 kN usados para fabricar todas las
tabletas en este estudio).18

Los resultados de este estudio también mostraron que el

contenido de humedad de los gránulos no tiene un efecto
significativo sobre el rendimiento de la disolución, lo cual es
interesante porque el contenido de humedad de los gránulos
tiene un fuerte efecto sobre la porosidad de la tableta. Esto
sugiere que las diferencias en la porosidad de los comprimidos
provocadas por las diferencias en la humedad de los gránulos
no afectan la velocidad de liberación de la sustancia
farmacéutica de los comprimidos. Esto es digno de mención
ya que la disolución del fármaco utilizado en este estudio está
limitada por el tiempo / velocidad de desintegración del
comprimido más que por el tamaño de las partículas del
fármaco o la solubilidad. Esto es contrario al efecto
comúnmente informado en el que la disminución de la
porosidad del comprimido da como resultado una disminución
de la velocidad de disolución. Esto sugiere que el proceso de
desintegración y disolución para tabletas hechas de materiales
granulados húmedos puede ser más complejo que la
porosidad de la tableta sola.18

TIEMPO DE GRANULACIÓN

El tiempo de granulación también tiene una influencia

significativa en la dureza de la tableta con un coeficiente de
efecto negativo, lo que significa que los tiempos de
granulación más largos producen tabletas más blandas. Otros
han informado efectos similares para formulaciones a base de
celulosa microcristalina. Existe una interacción entre estos dos
factores por la que los tiempos de granulación más cortos y
los contenidos de humedad de los gránulos más altos dan
como resultado una dureza de la tableta mucho mayor de lo
que se predeciría linealmente. Sin embargo, el nivel de
significancia de esta interacción es relativamente débil (valor p
de 0.0423) y solo cuenta para el 10% del valor total de
dureza.18

Todas las variables de granulación (tiempo de granulación,

velocidad del impulsor y cantidad de agua) mostraron efectos
significativos en la determinación del rendimiento de disolución
del comprimido. El tiempo de granulación mostró el efecto
cuantitativo más significativo y más grande, seguido por la
cantidad de agua y la velocidad del impulsor, respectivamente.
Los coeficientes de efecto negativo de estos factores indican
que las condiciones de granulación de alta intensidad (tiempo
de granulación prolongado, alta velocidad del impulsor y / o
alta cantidad de agua) dan como resultado una velocidad de
disolución más lenta del fármaco de las tabletas (Figura xxx).
Este resultado también se ha informado para otras sustancias
farmacéuticas.18
La influencia del tiempo de granulación y la velocidad de la punta del impulsor sobre la sustancia farmacéutica de la
tableta disuelta de las tabletas después de 15 minutos, para (a) poca cantidad de agua y (b) alta cantidad de agua. R2
= 0,8.18

Otro estudio muestra que el tiempo de granulación (6 a 10

min), la cantidad de agua de granulación (40 a 60 g) y la
velocidad del agitador (150 a 250 rpm) fueron óptimos para la
granulación húmeda de tabletas de combinación de dosis fija
de valsartán y pravastatina.21
 Rango
estudia Rango Rango
Factor o CQA
Operac Modo de do a propuesto aceptado Propósito del control
Parámetro afecta Estrategia de control
ión falla escala para escala escala
de proceso do
Labora piloto comercial
torio
Uniformid El tiempo impacta en la
Tiempo de Confirmar el tiempo
ad de 8 min uniformidad, la cual debe
mezcla pre UC 10 min 10 min en la Guía de
mezcla -15 min lograrse antes de la
granulación fabricación.
granulación.
Uniformid 150 La velocidad impacta en la
Velocidad de Confirmar la velocidad
ad de rpm – uniformidad, la cual debe
mezcla pre UC 150 rpm 150 rpm en la Guía de
mezcla 180 lograrse antes de la
granulación fabricación.
rpm granulación.
Granulación en High Shear

Densificac No definido (el No definido (el

ión de los tiempo debería tiempo debería Confirmar el tiempo
Tiempo de Disoluc 6 min – El tiempo debe ir acorde a la
granulos ser definido en ser definido en en la Guía de
adición ión 15 min optimización del proceso.
el lote de el lote de fabricación.
ingeniería) ingeniería)
Tamaño La tasa de adición de la
de solución aglutinante puede
granulo, No definido (el No definido (el influenciar en la distribución Confirmar en la Guía
80g/min
fuerza tiempo debería tiempo debería del solvente en el polvo, de fabricación el
Tasa de Disoluc
ser definido en ser definido en impactando en la formación de rango de adición.
adición ión – 170
el lote de el lote de aglomerados y en la Verificación antes de
g/min
ingeniería) ingeniería) densidad/fuerza del gránulo. iniciar.
Esto puede impactar en el
rango de disolución.
Fuerza del Debería ser Debería ser
Diferencias en las velocidades Confirmar la velocidad
Velocidad del granulo, Disoluc 150 definido en el definido en el
tamaño y ión del impeller cambian la en la Guía de
impeller rpm lote de lote de
densidad densidad del granulado. fabricación.
ingeniería ingeniería
 Rango
estudia Rango Rango
Factor o CQA
Modo de do a propuesto aceptado Propósito del control
Parámetro afecta Estrategia de control
falla escala para escala escala
de proceso do
Labora piloto comercial
torio
Tamaño Debería ser Debería ser
Diferencias en las velocidades Confirmar la velocidad
Velocidad del del Disoluc 1500 definido en el definido en el
granulo del chopper afectan el tamaño en la Guía de
chopper ión rpm lote de lote de
del granulo. fabricación.
ingeniería ingeniería
Tiempo de Fuerza del Debería ser
Debería ser
granulo El tiempo post adición termina Confirmar el tiempo
mezcla Disoluc definido en el
definido en el
2 min de homogeneizar la solución en la Guía de
después de ión lote de
lote de
aglutinante. fabricación.
la adición ingeniería ingeniería
Fluidificaci El volumen de ingreso está
Disoluc
ón de Debería ser Debería ser relacionado con el nivel de
Volumen del ión/ Confirmar el volumen
polvo no 70 -90 definido en el definido en el fluidificación uniforme para
aire de UC/ de ingreso en la Guía
uniforme m3/h lote de lote de lograr un proceso de secado
ingreso Aspect de fabricación.
ingeniería ingeniería uniforme. Evitando el excesivo
o
estrés de los gránulos.
Contenido Valorac
de ión/ La temperatura de ingreso de
Secado

Temperatura Confirmar la
humedad/ Suntan 50 aire impacta en el tiempo de
de ingreso de 50 -60°C 50 -60°C temperatura en la
Calentami cias -60°C secado. Puede afectar la
aire Guía de fabricación.
ento relacio estabilidad del producto.
excesivo nadas
Contenido Solvent
Debería ser Debería ser EL tiempo está relacionado
de es 30 min Confirmar en el
Tiempo total definido en el definido en el con la productividad y con el
humedad / residua – 45 tiempo en la guía de
de secado lote de lote de nivel friabilidad de los gránulos
tamaño de l/disolu min fabricación.
ingeniería ingeniería secos.
granulo ción/
 Rango Rango Rango
Factor o CQA estudia
Modo de propuesto aceptado Propósito del control
Parámetro afecta do a Estrategia de control
falla para escala escala
de proceso do escala piloto comercial
Labora
El tamaño de partícula del
Tamaño de granulo impacta en el rango de
malla disolución. Gránulos más
Confirmar en la Guía
grandes tienen menor área
Molienda

Tamaño 1,0 mm de fabricación el

Disoluc superficial que los gránulos
Velocidad de de gránulo 1,3 mm 1,3 mm 1,3 mm tamaño y código de
ión más pequeños, mostrando una
molienda seco. 1,5 mm malla. Verificación
disolución baja. Sin embargo,
Tipo de antes de iniciar.
partículas pequeñas tienen
cuchilla
performace de proceso
insatisfactorio.
El tiempo de lubricación puede Confirmar el tiempo
Tiempo de afectar a la disolución debido a en la guía de
Lubricado

mezclado Exceso de Disoluc las propiedades lipofilicas del fabricación

3-5 min 3 min 3 min
lubricación ión lubricante; así mismo,
Velocidad de disminuir la dureza de la
mezclado tableta.
Compresión
 ii. Envasado
1. Emblistado
iii. Acondicionado
1. Encajado

4. Desarrollo
a. Ejemplo
5. Conclusiones
6. Recomendaciones
7. Referencias bibliográficas
8. Anexos