FAMILIAS MULTIGÉNICAS

Los genes que se originan por medio de duplicación génica se agrupan

en unidades conocidas como familias multigénicas, las cuales se define como

un grupo de genes que descienden de un gen ancestral común, y por lo tanto

tienen secuencias de ADN y funciones similares. Los miembros de una familia

multigénica pueden estar dispuestos en tándem o también dispersos en

distintos cromosomas.

Las duplicaciones génicas

Son eventos en los cuales un segmento de ADN se origina a partir de

otro preexistente. Estas duplicaciones de pequeña escala pueden originarse

por mecanismos como el entrecruzamiento desigual, el cual consiste en el

intercambio de información entre cromosomas homólogos que no están

correctamente alineados durante el proceso de meiosis. Como resultado de lo

anterior se originan segmentos repetidos en tándem en un cromosoma

homólogo y una deleción en el otro. (Nei y Rooney, 2005)

 Es posible establecer distintas relaciones de homología entre los genes que

se originan a partir de una duplicación génica, entre los cuales la paralogía y

ortología son los más importantes. 

 Paralogía: Relación de homología entre genes de una misma especie

que se han originado por un evento de duplicación génica. 

 Ortología:  Relación de homología entre genes de diferentes especies,

originadas por un evento de especiación.

Los genes que se originan a partir de una duplicación génica pueden

seguir distintas trayectorias evolutivas. (Zang, 2003) Una primera alternativa

sugiere que los genes podrían conservar la función del gen parental, lo cual

permitiría al organismo producir una mayor cantidad del producto génico, lo

cual a su vez y bajo ciertas circunstancias podría representar una ventaja. 

 Una segunda posibilidad es el modelo de subfuncionalización (SF), el

cual sugiere que la función que era ejercida por el gen parental es asumida

ahora por ambos duplicados, lo cual puede evidenciarse como cambios en los

patrones espaciales o temporales de expresión.

 Un ejemplo es la familia multigénica de las β-globinas en

mamíferos en donde los distintos parálogos se expresan

diferencialmente durante la ontogenia.

Una tercera posibilidad es la neofuncionalización (NF), que sugiere

que uno de los duplicados adquiriría un rol fisiológico distinto al del gen

parental. 

 Uno de los mecanismos que explicarían este modelo es la

aceleración de la fijación de mutaciones ventajosas, ya sea en la

región codificante o reguladora del gen.

Finalmente vale la pena destacar que más allá de los modelos antes

mencionados, la mayor parte de los genes duplicados pierde su función debido

a la ocurrencia de mutaciones deletéreas que inactivan el gen, tales como las

mutaciones que alteran el marco de lectura, las mutaciones sin sentido o las

deleciones, generando así pseudogenes.

 DESTINO DE LOS GENES DUPLICADOS

NUEVAS FAMILIAS GÉNICAS

Se han propuesto diferentes modelos para la evolución de las familias

mutagénicas: la evolución divergente, la evolución concertada y la evolución

por nacimiento y muerte. Aunque no son excluyentes, el último modelo es el

que mejor se ajusta a la mayoría de familias mutagénicas estudiadas hasta la

fecha

- MODELO EVOLUCIÓN CONCERTADA

Algunas familias mutagénicas son extremadamente homogéneas, con

miembros de genes individuales que comparten secuencias idénticas o casi

idénticas. El proceso por el cual las familias de genes mantienen una alta

homogeneidad es la evolución concertada .

La evolución concertada ocurre a través de ciclos repetidos de eventos

cruzados desiguales y ciclos repetidos de transferencia y conversión de genes.

El cruce desigual conduce a la expansión y contracción de las familias de

genes. Las familias de genes tienen un rango de tamaño óptimo hacia el que

actúa la selección natural. La contracción elimina las copias de genes

divergentes y evita que las familias de genes se vuelvan demasiado grandes.

La expansión reemplaza las copias de genes perdidas y evita que las

familias de genes se vuelvan demasiado pequeñas. Los ciclos repetidos de

transferencia y conversión de genes hacen que los miembros de la familia de

genes sean cada vez más similares.

En el proceso de transferencia de genes, la conversión de genes

alélicos está sesgada. La propagación de alelos mutantes en una familia de

genes hacia la homogeneidad es el mismo proceso de propagación de un alelo

ventajoso en una población hacia la fijación. La conversión genética también

ayuda a crear variación genética en algunos casos.

MODELO DE NACIMIENTO Y MUERTE

Los genes se ganan por duplicación y se pierden por deleción o

pseudogenización. Existen diferentes mecanismos moleculares que explican la

duplicación de ADN, incluyendo el entrecruzamiento desigual (que produce

duplicaciones en tándem) o la retrotransposición. Duplicación génica y familias

multigénicas. Inmediatamente después de duplicarse, los genes (parálogos)

codifican proteínas con la misma estructura primaria. No obstante, como el

proceso mutacional es estocástico, los parálogos divergirán gradualmente con

tres posibles destinos: (i) la pseudogenización (una de las copias acumulará

mutaciones de pérdida de función); (ii) la neofuncionalización (una de las

copias divergirá, hasta adquirir una nueva función); y (iii) la subfuncionalización

(las dos copias divergirán, adquiriendo funciones parcialmente

complementarias, aunque entre ambas retienen la función ancestral

Familias Mutagénicas a partir de la evolución de las globulinas

La familia de genes de globulina responsables de codificar los diferentes

péptidos que forman parte de la molécula de hemoglobina son ejemplos de

ideas para la organización del genoma. Otros son genes en tándem, como las

histonas y el ARN ribosómico.

Los miembros de genes de las familias de alfa y beta globulinas

ubicadas en los cromosomas 11 y 16 codifican polipéptidos de globulina, que

se combinan para formar una molécula tetramérica e interactúan con grupos

hemo que se unen de forma reversible al oxígeno. En cada grupo de genes,

estos genes se activan e inactivan de forma coordinada durante el desarrollo

embrionario fetal y adulto.

 Los miembros de estas dos familias comparten homología y codifican

polipéptidos de globulina que se unen a una única molécula tetramérica que

interactúa con grupos hemo que pueden unirse de forma reversible al oxígeno.

En cada genoma, los miembros se activan e inactivan de manera coordinada

durante las etapas de desarrollo embrionario, fetal y adulto. Los patrones de

pseudogenes sufren de deleciones y duplicaciones obvias, por lo que no se

transcriben.

 α globulina

La familia alfa ubicada en el cromosoma 16 (HSAp16) con 30.000 pares de

nucleótidos (30kb) contiene 5 genes: el gen zeta que se expresa en el estadio

embrionario, dos pseudogenes no funcionales, y dos copias del gen alfa que se

expresan durante los estadios fetal y adulto.

 alfa 1 globulina

El aumento de las proteínas alfa-1-globulinas es indicador de múltiples

patologías: enfermedad inflamatoria crónica (AR, LES), enfermedad

inflamatoria aguda, neoplasias, infartos y necrosis.

La disminución de las proteínas alfa-1-globulinas puede indicar

deficiencia de alfa-1-antitripsina.

 alfa 2 globulina

El aumento de alfa-2-globulinas se aprecia en diferentes patologías:

- Alfa-2-globulina: Aumenta en el síndrome nefrótico.

- Ceruloplasmina: Aumentada en la enfermedad de Wilson.

- Haptoglobina: Aumentada en inflamación, neoplasias.

- Proteína C reactiva: Aumenta en inflamaciones e infecciones.

 - La disminución de alfa-2-globulinas suele suceder en procesos de

hemólisis. También en casos de anemia perniciosa, donde

disminuyen los niveles de haptoglobina.

 ß globulina

La ß globulina es un grupo de proteínas presentes en la sangre que se

pueden utilizar para transportar diferentes sustancias (hormonas, colesterol o

hierro). La beta globulina se sintetiza principalmente en el hígado y pertenece a

la globulina junto con alfa-1, alfa-2 y gammaglobulina.

Las ß globulinas pueden dividirse a su vez en beta-1 y beta-2 globulinas y

dentro de esos dos grupos identificarse proteínas concretas según el siguiente

esquema:

 Beta-1 globulinas

o Transferrina: Sirve para el transporte del hierro.

o Hemopexina. Se encarga del transporte de una porción de la

hemoglobina denominada hemo.

 Plasminógeno

 Beta-2 globulinas

 Beta-2 lipoproteína: Participa en el transporte de lípidos y colesterol. Se

eleva por hipercolesterolemia.

 Proteínas del complemento (C3, C4)

 Otras

 Beta-2 microglobulina
Familias Multigénicas de genoma Eucariotas
Algunas familias multogénicas se componen de secuencias idénticas de ADN,
por lo general, agrupadas en tándem. Con la excepción de los genes para las
proteínas histonas, las familias multigeneticas de genes idénticos codifican
ARN. Por ejemplo la familia de secuencias idénticas que codifica para tres
moléculas más grandes de ARN ribosómico, estas moléculas están están
codificadas en una sola unidad de transcripción que se repite en tándem miles
de veces en uno o varios grupos en el genoma eucarionte multicelular. Tantas
copias de esta unidad de transcripción de rARN ayudan a las células a
sintetizar rápidamente los miles de ribosomas que se requieren para la síntesis
activa de proteínas.
Los ejemplos claros de familias multogénicas de genes no idénticos son dos
familias de genes relacionados entre sí que codifican las globinas, un grupo de
proteínas que incluyen las subunidades polipeptídicas alfa y beta de la
hemoglobina. Una familia, localizada en el cromosoma 16 de los seres
humanos, codifica diversas formas de alfa globina; la otra, en el cromosoma 11,
codifica formas de beta globina. Las distintas formas de cada subunidad de
globina se expresan en momentos diferentes de desarrollo, lo que permite que
la hemoglobina actué de manera eficaz en el ambiente cambiante del animal en
desarrollo. En los seres humanos, por ejemplo, las formas embrionaria y fetal
de la hemoglobina tienen mayor afinidad por el oxígeno que las adultas, para
asegurar la trasferencia eficiente del oxígeno de la madre al feto en desarrollo.
También se encuentran en varios seudogenes en los grupos familiares de los
genes de globina. Los seudogenes son secuencias nucleotidicas no
funcionales bastante similares a los genes funcionales. La disposición de los
genes en familias ha permitido comprender la evolución de los genomas.
Todos los eucariontes estudiados (así como todas las bacterias, excepto las
más simples) tienen múltiples copias de los genes de ARN ribosómico. Esto es
ilustrado por el genoma humano, que contiene alrededor de 2000 genes para el
ARNr 5S, localizados todos en un solo complejo (clister) del cromosoma 1.
También hay alrededor de 280 copias de una unidad de repetición que contiene
los genes de ARNr 28S, 5,85S y 18S, agrupados en cinco complejos de 50 –
70 repeticiones, uno en el cromosoma 13, uno en el 14, uno en el 15, uno en el
21 y uno en el 22. Los ARN ribosómicos son componentes de partículas que
sintetizan proteínas denominadas ribosomas, y se presume que sus genes
están presentes en múltiples copias, porque hay una gran demanda de síntesis
de ARNr durante la división celular, cuando se deben ensamblar varias
decenas de miles de nuevos ribosomas.
Los genes de ARNr son ejemplos de familias Multigénicas simples o clásicas,
en las que todos los miembros tienen secuencias idénticas o casi idénticas. Se
piensa que estas familias han surgido por duplicación de genes, con
mantenimiento de secuencias idénticas de cada miembro por un proceso
evolutivo hasta ahora no analizado por completo.
Otras familias Multigénicas, más comunes en los eucariontes superiores que en
los inferiores, se denominan complejas, porque cada miembro, aunque tiene
secuencias similares, es suficientemente diferente para que sus productos
génicos presenten propiedades distintas. Uno de los mejores ejemplos de este
tipo de familia Multigénicas son los genes de globina de mamíferos.
Secuencias no alineadas
- Para un conjunto de secuencias que estén estrechamente
relacionadas, se pueden encontrar motivos mediante el uso de
AMdS, pero no sucede ésto cuando son distantes pero están
relacionadas.
- Para detectar estos motivos se necesitan algoritmos más
especializados como: Expectation maximation y Gibbs Motif
sampling.

- Puede ser usado para encontrar motivos ocultos. El método

primero hace un alineamiento aleatorio de secuencias para
generar un PSSM de prueba. Luego la prueba es usada para
comparar cada secuencia individualmente. Se irán modicando las
puntuaciones de la PSSM en cada iteración para maximizar el
alineamiento de la matriz a cada secuencia.
- Durante cada iteración la secuencia de patrones de los motivos
conservados se irá reuniendo en el PSSM.
- El problema radica en la convergencia prematura al alcanzar un
óptimo local. Éste método es muy similar al EM. Primero se hace
un alineamiento sobre todas las secuencias excepto una. Luego
un se genera un PSSM de prueba, luego la matriz se alinea con la
secuencia que se dejó fuera.
- La matriz de puntuaciones se ajusta para obtener el mejor
alineamiento. Éste se procesó se repite hasta que ya no quede
nada que mejorar.
- Éste método es menos susceptible a los mínimos locales
Secuencia Conservada
Secuencias conservadas son secuencias biológicas similares o idénticas que
pueden encontrarse en ácidos nucleicos, proteínas o polisacáridos, dentro de
múltiples especies de organismos o dentro de diferentes moléculas producidas
por el mismo organismo. En el caso de conservación cruzada entre especies,
indica que una secuencia particular podría haber sido mantenida por la
evolución a pesar de la especiación. Esto asegura que, en un árbol filogenético,
se encuentra con mayor frecuencia una región en particular cuanto más
altamente conservada está (también se utiliza la expresión regiones
conservadas).
Ocurren dentro de ácidos nucleicos (tal como secuencias de ADN y ARN),
secuencia de proteínas, estructura de las proteínas o carbohidratos poliméricos
a través de las especies (secuencias ortologas) o dentro de diferentes
moléculas producidas por el mismo organismo (secuencias paralogas).
En el caso de conservación de especies cruzadas, esto indica que una
secuencia particular puede haber sido mantenida por la evolución a pesar de la
especiación. Cuanto más arriba en el árbol filogenético una particular
secuencia conservada pueda producirse, más altamente conservada se dice
que es.
Dado que la información de secuencia normalmente se transmite de los padres
a la progenie por medio de genes, una secuencia conservada implica que hay
un gen conservado.
Es ampliamente aceptado que una mutación en una región "altamente
conservada" conduce a una forma de vida no viable, o una forma que es
eliminada a través de selección natural.
La secuencia promotor "caja TATA" es un ejemplo de una región o secuencia
altamente conservada del ADN, que se encuentra en la mayoría de los
eucariotas.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

 Conrad B, Antonarakis SE. 2007. Gene Duplication: A Drive for Phenotypic

Diversity and Cause of Human Disease. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet.

8: 17-35.

 Nei, M. & Rooney, A. P. (2005). Concerted and birth-and-death evolution of

multigene families. Annu. Rev. Genet. 39:121-152.

 Zhang, J. (2003). Evolution by gene duplication: un update. Trends in

Ecology and Evolution 18:292-298.