Linfoma Hodking

 Descrito 1ra vez por Thomas Hodgkin en 1832, grupo heterogéneo de neoplasias clonales derivadas de
linfos B del centro germinal. Surge en ganglios linfáticos (en especial cervicales).
 Histológicamente  cells Reed-Sternberg (CRS) malignas rodeadas por cells inflamatorias y accesorias.
 Hay 2 tipos: de predominio linfocítico nodular / clásico.
 Gran sensibilidad al tratamiento con radio y quimio
 1/3 total de los linfomas / 2-4 casos por cada 100.000 habitantes /edades entre los 15 y 30 años y > 50 años
(su peor tolerancia tx)
 varones de raza blanca, >riesgo entre los familiares directos de los pacientes y personas que hayan tenido
mononucleosis infecciosa.

ETIOPATOGENIA

La etiología del LH se desconoce, pero se ha postulado la posible implicación de virus.

 La existencia del virus no ha podido ser
comprobada en todos los casos.
1/2 casos, se Expresión de
Px que han
puede demostrar proteínas Existencia de  Se han encontrado aneuploidías y ganancias de
padecido material genético en diferentes cromosomas (2p,
integración del VEB nucleares del VEB grupos (clusters)
mononucleosis 9p, 12q).
en cells tumorales en células familiares y
infecciosa riesgo
riesgo x3
(esclerosis nodular neoplásicas: LMP- geográficos.  La célula maligna deriva de cells B del centro
y celularidad mixta) 1/EBNA-1. germinal
 receptores de tirosincinasas, NFkb y JAK/ STAT
 promueven proliferación y disminuyen

ANATOMÍA PATOLÓGICA. CLASIFICACIÓN

 Dx histológico  hallazgo en biopsia del ganglio / tejido tumoral de células malignas características
 Célula neoplásica es escasa y rara vez predomina, estructura ganglionar destruida por infiltrado celular
polimorfo (CRS, linfos, eos, neutros, histiocitos, cells plasm, fibroblastos y fibras de colágeno)
 CRS  cell gigante, 15-45 µm, abundante citoplasma discretamente basófilo, dos núcleos de cromatina laxa,
cada núcleo tiene nucléolo eosinófilo muy prominente, rodeado por halo claro  “ojos de lechuza”.

Otras variantes morfológicas:

Célula de Hodgkin: cell Cell linfocítica/histiocítica:

Célula lacunar: artefacto
grande, 1 solo núcleo y Cells grandes, escaso
CRS que surge al fijar las células
nucléolo gigante. No citoplasma y 1 núcleo
polinucleada: con formol, hace que
suficiente para dx, indica polilobulado “palomita de
tiene más de citoplasma se retraiga y
infiltración de órgano si LH maíz”. Nucléolo múltiple,
dos núcleos deje laguna alrededor del
ya ha sido dx en otra parte basófilo y más pequeño que
núcleo.
del cuerpo. las CRS.

El LH clásico se subdivide en 4 subtipos que comparten

inmunofenotipo, pero caract diferenciales morfológicas:
rico en linfos, escl nodular, celularidad mixta y depleción
linfoc.
5%

han perdido mayoría deLinfoma

marcadoresde Hodgkin predominio linfocítico nodular
de célula B, CD20- y CD79a-
95%
Arquitectura ganglionar borrada por infiltrado nodular o
con área difusa, constituido por linfos pequeños,
histiocitos y ocasionales células PL.

Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos

Infiltrado ganglionar constituido por linfos maduros e

histiocitos, aisladas CRS y células de Hodgkin. Se
reconocen dos subtipos: el nodular y el difuso.

Linfoma de Hodgkin clásico esclerosis nodular

Amplias blandas de fibras colágenas, CRS #variable, multinucleadas y más citoplasma que otros subtipos. Muchos eos, histocitos y,
pocos neutros, esta variedad histológica es la más frecuente (54 %), afecta más a jóvenes con alto nivel socioeconómico y se presenta con
adenopatías mediastínicas, 40 % casos se detecta el VEB.
 Linfoma de Hodgkin clásico celularidad mixta

Polimorfismo histológico, cantidad intermedia de linfos e histiocitos, CRS

binucleadas, #variable neutros, eos y cells plasmáticas. No fibrosis. > frecuente en px
con (VIH+) y predomina en varones con menos nivel socioeconómico.

Linfoma de Hodgkin clásico depleción linfocítica

Predominan cells de Hodgkin y CRS, linfocitos escasos. CRS pueden adoptar patrón
sarcomatoso o existe fibrosis difusa con pocas CRS. Se suele asociar a infección por
el VIH. La de peor pronóstico.

CUADRO CLÍNICO

En algunos px adenopatías duelen al ingerir alcohol.

Manifestación clínica inicial  aumento progresivo e

indoloro de ganglios linfáticos superf
Cuadro de fiebre de origen desconocido  fiebre, El área ganglionar afectada  cervical-supraclavicular (60-
diaforesis nocturna o ambos, seguidos de malestar 80 %), axilar (10-20 %) e inguinal (5-10 %).
general y pérdida de peso cada vez mayores no
hay ganglios palpables, pero en pruebas de imagen LHPLN  asintomáticos, pueden presentar adenopatía por
hay adenopatías retroperitoneales o afectación de mucho tiempo con aumentos y reducciones de tamaño.
órganos abdominales (celularidad mixta o
depleción linfoc)
Problemas compresivos  crecimiento de ganglios,
síndrome de VCS, obstrucción abdominal, dolor lumbar
En la EF hay 1 o varias adenopatías, bilateral, compresión de los uréteres con hidronefrosis o
relativamente duras, rodaderas, indoloras y compresión de la médula espinal con parestesias y
asimétricas. debilidad en las extremidades inferiores, fiebre de Pel-
Ebstein
Se pueden palpar ganglios individualizados,
Adenomegalias acompañadas de síntomas grales  fiebre,
luego se unen  aglomerados  infiltración de
diaforesis nocturna, pérdida importante de peso, maybe
los tejidos adyacentes prurito generalizado.
Esplenomegalia en ½ px durante la enfermedad.
Bazo afectado = hígado infiltrado, y viceversa,
también cuando no lo está.
Adenopatías mediastínicas  Rx tórax en paciente
Comienzo extraganglionar raro  enfermedad asintomático o con tos seca no productiva 
progresa  invasión vascular llegan a afectarse ensanchamiento bilateral en mediastino medio y superior
MO, piel, hueso, hígado, pulmones, pleura y “mediastino en chimenea”, puede darse en cualquier edad
otros órganos. pero es típico de mujeres jóvenes con la variante
histológica de esclerosis nodular.

DATOS DE LABORATORIO

 anemia noro normo en estadios avanzados

 Mala absorción de Fe, sideremia baja, capacidad de fijación disminuida y ferritina elevada.
 leucocitosis con neutrofilia, eosinofilia, linfopenia y trombocitosis.
 pancitopenias prolongadas por infiltración medular, fibrosis o toxicidad del tratamiento
 VSG aumentada, así como fibrinógeno, alfaglobulinas, cobre sérico y otros reactantes de fase aguda.
 Afectación ósea puede carsa hiperCa y aumento de la fosfatasa alcalina sérica
 elevación de las transaminasas por afectación hepática, puede estar aumentada LDH.
 Alteración progresiva de inmunidad celular mediada por linfos T  trastorno en pruebas
cutáneas de hipersensibilidad retardada con anergia cutánea, after linfopenia.
 La infiltración medular es infrecuente, y se demuestra por la presencia de CRS o su
variante mononuclear (célula de Hodg kin) en la biopsia ósea.

DIAGNÓSTICO

 Dx requiere obligadamente demostración histológica de las células de Hodgkin/CRS o de

PL en el tejido tumoral.
 Es importante biopsiar la adenopatía adecuada, siendo de elección las primitivamente
afectadas y las de gran tamaño o localización central.
 En el diagnóstico diferencial hay que considerar las múltiples causas de adenopatías
 Dx definitivo  anatomía patológica.
 Dx rápido  inmunohistoquímica
ESTUDIO DE EXTENSIÓN. ESTADIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD

El concepto de que el LH se disemina inicialmente de una forma predecible y no aleatoria entre

cadenas ganglionares contiguas generó el sistema de estadificación de Ann Arbor:

• Documenta extensión de enfermedad basada en localización anatómica con respecto al

diafragma.

• Determinar plan de tx de mayor efectividad curativa y menores efectos secundarios.

• Controlar la evolución de la enfermedad durante el tratamiento y al término del mismo.

• Establecer parámetros comunes para la evaluación de los resultados del tratamiento.

Estadío clínico  biopsia inicial, historia clínica, EF, labs y Rx, mientras

Estadío patológico  incluye la información histopatológica obtenida por medio de la biopsia

ósea y de cualquier otra muestra de tejido.

FACTORES PRONÓSTICOS

 75 % de los pacientes pueden ser curados por un rápido dx, QT con o sin RT, trasplante de progenitores hematopoyéticos y medidas de
soporte.
 PET-TC como marcador pronóstico en esta enfermedad.
 En estadios iniciales el pronóstico es peor si existe una masa mediastínica voluminosa (bulky), muchos grupos ganglionares afectos,
afectación extraganglionar, VSG elevada o síntomas B.
 En estadios avanzados, influyen la tasa de albúmina, hemoglobina, leucocitosis y linfopenia.
 La edad es un factor pronóstico ya que en los pacientes ancianos las comorbilidades y el deterioro orgánico hacen que la tolerancia al
tratamiento sea peor, la enfermedad suele ser más invasiva y presentarse en estadios más avanzados
 El factor pronóstico más relevante es la respuesta al tratamiento,
 Los pacientes con LH avanzado que tienen una PET negativa tras dos ciclos de QT, tienen un pronóstico significativamente mejor que
aquellos en los que la PET es positiva
 Linfoma no Hodgkin
 grupo amplio y heterogéneo de neoplasias del sistema linfático ganglionar y
extraganglionar  proliferaciones clonales de linfocitos.
 subtipos de linfomas entre entidades morfológica y fenotípicamente
aparentemente iguales, tienen comportamientos biológicos y pronósticos diferentes.
 neoplasia incluye  relación con microambiente no tumoral y respuesta
inmune  desarrollo, evolución y pronóstico
 se han identificado más de 60 LNH,
 patrón de diseminación errático y con evolución variable,
 7 % de todas las neoplasias, y en Occidente son mayoritariamente B (85 % de
los casos).
 predominan en los varones, entre la sexta y séptima décadas de la vida.

ETIOLOGÍA

 Es desconocida en la mayoría de los casos

 se han identificado agentes infecciosos, > virus,
 ADN del (VEB) está integrado en genoma de cells tumorales de linfoma de Burkitt endémico y varios linfomas T/NK de células maduras.
 situaciones de inmunodeficiencias congénitas, (ataxia-telangiectasia o inmunodeficiencia grave combinada, o adquiridas postrasplante
de órganos sólidos, (VIH), trastornos autoinmunes y nuevos tx inmunosupresores)

PATOGENIA

características inmunofenotípicas de cells tumorales in fe c c re tro v iru s lin fo tró p ic o h u m ti p o 1  lin f-le u c T a d u lto (e n d é m ic o su r d e Ja p ó n ) y
 similares a linfocitos normales a lg u n a s d e la s e n ti d a d e s T / N K c u tá n e a s.

Patogénesis de linfomas depende efecto alteraciones

genéticas específicas del clon tumoral e interacción v iru s h e rp e s h u m a n o 8  lin fo m a d e c a v id a d e s
con microambiente no tumoral, mecanismos de
linfomagénesis:
(V H C )  lin fo m a s lin fo p la sm a c íti c o y d e la zo n a m a rg in a l.
 Acumulación alteraciones genéticas en genoma
celular
 Infección por virus oncogénico (VEB, VHH-8, H e lic o b a c te r p y lo ri  lin fo m a a so c ia d o a m u c o sa s g á strico ,
HTLV-1 y 2, VIH, VHC)
 Activación protooncogenes t o amplificaciones.
 Inactivación por mutación/deleción de genes C h la m yd ia p s itt a c i  lin fo m a a so c ia d o a m u c o sa s d e la c o n ju n ti v a
supresores de tumor.
 Estimulación y selección de clon por un antígeno.
B o rre llia b u rg d o rfe ri  lin fo m a s c u tá n e o s. E n tre lo s p ro to z o o s,
 Inmunodeficiencia del huésped.
 Mecanismos  expansión celular descontrolada por
pérdida de regulación CC, diferenciación y P la sm o d iu m  lin f B u rk itt e n d é m ic o , (in m u n o su p fa v o re c e in fe c y re p lic a c ió n d e l V E B )
maduración

Burkitt endémicos  t(8;14) (q24;q32)

linfomas foliculares  t(14;18)(q32;q21
linfoma cells manto  t(11;14)(q13;q32
 CLASIFICACIÓN

En las nuevas clasificaciones se ha abandonado la identificación de los distintos linfomas

basada fundamentalmente en sutiles diferencias morfológicas y fenotípicas, y se ha
apostado por la identificación de distintas entidades en función de sus características
morfológicas, inmunofenotípicas, genéticas y moleculares, asociadas a un
comportamiento clínico-biológico determinado.

Alto % de linfomas indolentes evolucionan a otros de más alto grado histológico

(linfoma transformado)  comportamiento clínico más agresivo.

CLÍNICA

 neoplasias que afectan a una población de edad avanzada (mediana 65 años)

 linfoma/leucemia linfoblástico B/T y linfoma/leucemia de Burkitt  niños y adultos jóvenes.
 Linfadenopatías periféricas
hallazgos iniciales más frecuentes
(indoloras, de consistencia firme, tamaño variable y distribución asim, afectan a una o varias áreas)
explorar all regiones ganglionares  retroauricular, epitroclear y femoropoplítea, orofaringe (infiltración del anillo de Waldeyer)
Esplenomegalia
A veces signo más prominente (linfoma de la zona marginal esplénico)
abdomen  maybe afectación de ganglios mesentéricos y retroperitoneales y síntomas abdominales agudos.
Afectación extraganglionar
simultáneamente con ganglionar,
afectación extraganglionar es la única manifestación aparente  linfoma extraganglionar primario.
MO  órgano más frecuentemente infiltrado,
También afectación gastrointestinal, SNC, pulmones, piel, tiroides.
Síntomas generales  síntomas B (fiebre, diaf nocturna y pérdida de peso >10% en 6)
menos frecuentes  enf diseminada
diferencias existentes entre el linfoma
folicular y el difuso de células
grandes, los más frecuentes de cada
grupo.

DATOS DE LABORATORIO

Alteraciones del
hemograma. Alteraciones de la función Lactatodeshidrogenasa
hepática. Disproteinemia
Anemia normo normo.
(LDH) sérica. Examen de MO
reticulocitos bajos
eritropoyesis ineficaz / inf indicativa de afectación elevada en los linfomas con reflejo de las alteraciones
MO/ tx tumoral si no existe otra alto índice de proliferación. inmunidad humoral Dx y exploración obligada en
Reticulocitosis  (test de causa, hígado puede estar (hipogammaglobulinemia, estudio de extensión de la
La beta2-microglobulina
Coombs)  componente infiltrado sin anormalidades. sérica tiene una valoración paraproteína monoclonal enfermedad.
inmunohemolítico similar. trastornos inmunidad infiltración medular 
célls linfomatosas sangre VSG, RFA y ácido úrico celular  infecciones. común en los LNH
periférica pueden aumentados. foliculares.
estudios inmunofenotípicos realizar siempre biopsia
o moleculares ósea, puesto que la
(reordenamientos del gen afectación suele ser
BCL-2/IgH)  infiltración parcheada y habitualmente
periférica. es paratrabecular.

DIAGNÓSTICO

 se establece con estudio anatomopatológico  biopsia tisular, debe incluir un ganglio

 punción con aspiración con aguja fina contraindicada
 ganglio congelado para técnicas de inmunofenotipo, citogenética y biología molecular
 diagnóstico diferencial con el linfoma de Hodgkin y otras causas de adenomegalias, hiperplasia angiofolicular linfoide (enfermedad de
Castleman), el síndrome de Kikuchi y la histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (enfermedad de Rosai-Dorfman), tuberculosis.
 Efermedad de Castleman  única masa que se cura con la exéresis o con tratamiento radioterápico.
 síndrome de Kikuchi  linfadenitis necrotizante histiocítica que suele diagnosticarse en adenopatías cervicales adultos jóvenes, remite
espontáneamente en el plazo de 1-4 meses.
 Enfermedad de Rosai-Dorfman  histiocitosis reactiva que afecta a adultos jóvenes, cursa con conglomerados adenopáticos
laterocervicales y supraclaviculares de evolución prolongada y solo requiere tratamiento en las raras ocasiones en las que es progresiva.

ESTUDIO DE EXTENSIÓN. PRONÓSTICO

 estudio de la extensión de la enfermedad  Ann Arbor

 su diseminación es errática y muchos subtipos se encuentran en estadios avanzados en el momento del diagnóstico
 ya no se utilizan exploraciones invasivas, dada la disponibilidad de técnicas radiológicas muy precisas para detectar afectación tumoral
 mediastinotomía o laparotomía solo se realizan si no existen otras adenopatías accesibles para poder realizar el diagnóstico histológico
 estudio del líquido cefalorraquídeo  afectación SNC, obligado en pacientes con linfoma/leucemia linfoblástico y de Burkitt, agresivos
con infiltración medular, afectación de senos paranasales y testicular, y en todos los casos de linfomas asociados a inmunodeficiencias, pues en estos
es más frecuente la afectación meníngea aun en ausencia de clínica neurológica.
 El pronóstico de los LNH de la realización de un correcto diagnóstico histológico, cantidad de tumor, extensión y capacidad del paciente
para tolerar el tratamiento adecuado según el tipo de linfoma.
 pronóstico es peor cuanto mayor es el volumen tumoral,
 La edad avanzada es un factor muy adverso, reflejo de la comorbilidad que suele existir en estos pacientes y de la peor tolerancia al
tratamiento. Actualmente existe la paradoja de que los linfomas clínicamente indolentes rara vez se curan, mientras que en los agresivos, cuya
evolución natural es fatal en meses, el tratamiento es curativo en un alto porcentaje de casos (véase más adelante).