PROGRAMA INTERNACIONAL DE SEGURIDAD QUÍMICA

Criterios de Salud Ambiental 70

PRINCIPIOS PARA LA EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD DE

LOS ADITIVOS ALIMENTARIOS Y CONTAMINANTES DE LOS ALIMENTOS

Este informe recoge la opinión colectiva de un grupo internacional de

expertos y no representa necesariamente las decisiones o la declararon
política del Programa de las Naciones Unidas, la Organización Internacional
Organización Internacional del Trabajo, la Organización Mundial de la Salud, o la Food
Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura

Publicado bajo el patrocinio conjunto de

el Programa Ambiental de las Naciones Unidas,
la Organización Internacional del Trabajo,
y la Organización Mundial de la Salud en
colaboración con la Organización de las
Organización de las Naciones Unidas

Orgnization Mundial de la Salud

Ginebra, 1987

El Programa Internacional de Seguridad Química (IPCS) es una

empresa conjunta del Programa de las Naciones Unidas, la
Organización Internacional del Trabajo y la Organización Mundial de la Salud
Organización. El objetivo principal del IPCS es llevar a cabo y
difundir evaluaciones de los efectos de los químicos en la salud humana
y la calidad del medio ambiente. Las actividades de apoyo incluyen
el desarrollo de la epidemiológica, laboratorio experimental, y
métodos de evaluación de riesgos que pudieran producir a nivel internacional
resultados comparables, y el desarrollo de mano de obra en el campo de la
toxicología. Otras actividades llevadas a cabo por los IPCS incluyen el
el desarrollo de los conocimientos técnicos para hacer frente a los accidentes químicos,
coordinación de las pruebas de laboratorio y estudios epidemiológicos, y
promoción de la investigación sobre los mecanismos de la acción biológica de
productos químicos.

ISBN 92 4 154270 5

La Organización Mundial de la Salud dará a las solicitudes de autorización

para reproducir o traducir las publicaciones, en parte o en su totalidad.
Las solicitudes deberán dirigirse a la Oficina de
Publicaciones, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza, que
tendrá sumo gusto en proporcionar la información más reciente sobre cambios introducidos
 en la obra, planes de reedición, y reimpresiones y traducciones
ya disponible.

(C)
Organización Mundial de la Salud 1987

Las publicaciones de la Organización Mundial de la Salud están acogidas a los derechos de

autor
protección, de conformidad con las disposiciones del Protocolo 2 de la
Convención Universal sobre Derecho. Todos los derechos reservados.

Las denominaciones empleadas y la presentación del material

en esta publicación no implican la expresión de ninguna opinión
alguna por parte de la Secretaría de la Organización Mundial de
Alguno sobre la condición jurídica de países, territorios,
ciudades o zonas, o de sus autoridades, ni respecto de la delimitación
de sus fronteras o límites.

La mención de empresas específicas o de ciertos productos

ciertos productos no implica que estén respaldados o recomendados por la
Organización Mundial de la Salud con preferencia a otros análogos
naturaleza que no se mencionan. Salvo error u omisión, el
denominaciones de productos patentados llevan letra inicial mayúscula
cartas.

CONTENIDOS

PRINCIPIOS PARA LA EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD DE LOS ADITIVOS ALIMENTARIOS Y

CONTAMINANTES
EN LOS ALIMENTOS

PRÓLOGO

PRÓLOGO

1. INTRODUCCIÓN

2. ANTECEDENTES HISTÓRICOS

2.1. Introducción
2.2. Revisión periódica
2.2.1. Concepto de revisión periódica
2.2.2. Mecanismo de examen periódico

3. CRITERIOS PARA LA PRUEBA Y EVALUACIÓN

3.1. Los criterios para los requisitos de pruebas

 3.1.1. Estimación de la exposición
3.1.2. La predicción de la toxicidad de la estructura química
3.1.3. Otros factores a considerar en el desarrollo de criterios
3.2. Prioridades para la prueba y evaluación
3.3. Calidad de los datos

4. COMPOSICIÓN QUÍMICA Y EL DESARROLLO DE LAS ESPECIFICACIONES

4.1. Identidad y pureza

4.2. Las reacciones y la suerte de los aditivos alimentarios y contaminantes de los alimentos
4.3. Especificaciones

5. PROCEDIMIENTOS DE PRUEBA Y EVALUACIÓN

5.1. Criterios de valoración de los estudios de toxicidad experimentales

5.1.1. Efectos con manifestations0 funcional
5.1.2. Lesiones no neoplásicas con manifestaciones morfológicas
5.1.3. Neoplasias
5.1.4. Reproducción / toxicidad para el desarrollo
5.1.5. In vitro estudia
5.2. El uso de estudios metabólicos y farmacocinéticos en la seguridad
valoración
5.2.1. La identificación de especies animales pertinentes.
5.2.2. La determinación de los mecanismos de toxicidad
5.2.3. Metabolismo en constituyentes normales del cuerpo
5.2.4. Influencia de la microflora intestinal en la evaluación de la seguridad
5.2.4.1 Efectos de la microflora intestinal en la química
5.2.4.2 Efectos de la química en la microflora intestinal
5.3. Influencia de la edad, el estado nutricional y el estado de salud en el
diseño y la interpretación de los estudios
5.3.1. Edad
5.3.1.1 Historia
5.3.1.2 Utilidad de los estudios que implican en el útero de la exposición
5.3.1.3 Complicaciones del envejecimiento
5.3.2. El estado nutricional

5.3.3. El estado de salud

5.3.4. Diseño del estudio
5.4. El uso de los estudios en humanos en la evaluación de la seguridad
5.4.1. Los estudios epidemiológicos
5.4.2. Intolerancia a los alimentos
5.5. Ajuste de la ADI
5.5.1. La determinación del nivel sin efectos observados-
5.5.2. El uso del factor de seguridad
5.5.3. Toxicológica frente a respuestas fisiológicas
5.5.4. Grupo IDA
5.5.5. Situaciones especiales
5.5.6. La comparación de la IDA con la exposición potencial
6. PRINCIPIOS RELATIVOS A GRUPOS ESPECÍFICOS DE SUSTANCIAS

6.1. Las sustancias que se consumen en cantidades pequeñas

6.1.1. Contaminantes de los alimentos
6.1.2. Agentes aromatizantes alimentarios
6.2. Las sustancias que se consumen en grandes cantidades
6.2.1. Composición química, especificaciones, y las impurezas
6.2.2. Los estudios nutricionales
6.2.3. Estudios de toxicidad
6.2.4. Los alimentos resultantes de nuevas fuentes

REFERENCIAS

ANEXO I. GLOSARIO

ANEXO II. Aspectos estadísticos de los estudios de toxicidad

REFERENCIAS DEL ANEXO II

ANEXO III. DIRECTRICES PARA LA EVALUACIÓN DE LOS DIFERENTES GRUPOS DE ALIMENTOS

ADITIVOS Y CONTAMINANTES

REFERENCIAS DEL ANEXO III

ANEXO IV. EJEMPLOS DE UTILIZACIÓN DEL METABOLISMO DE ESTUDIOS EN LA SEGURIDAD

EVALUACIÓN DE LOS ADITIVOS ALIMENTARIOS

REFERENCIAS DEL ANEXO IV

ANEXO V. RELACIÓN APROXIMADO DE PARTES POR MILLÓN EN DIETA PARA mg / kg por

DÍA

ANEXO VI. INFORMES Y OTROS DOCUMENTOS RESULTANTES DE REUNIONES

EL Comité Mixto FAO / OMS SOBRE ADITIVOS ALIMENTARIOS
OMS GRUPO DE TRABAJO SOBRE LA ACTUALIZACIÓN DE LOS PRINCIPIOS PARA LA EVALUACIÓN DE
LA SEGURIDAD DE
ADITIVOS Y CONTAMINANTES DE LOS ALIMENTOS DE ALIMENTOS

1985 y / o 1986 Miembros del JECFA

a, b, c, d, e
Dr. H. Blumenthal, División de Toxicología, Centro de
Inocuidad de los Alimentos y Nutrición Aplicada, y Alimentos de EE.UU.
La Administración de Drogas, Washington DC, EE.UU.
c, d
Dr. I. Chakravarty, Departamento de Bioquímica y
Nutrición, Instituto Indio de Higiene y
Salud Pública, Calcuta, India
c
Dr. WHB Denner, composición de los alimentos y de la Información
Unidad, División de Ciencias de la Alimentación, el Ministerio de Agri-
cultura, Pesca y Alimentación, Londres, Reino
Reino
c
Dr AH El-Sebae, División de Plaguicidas, de la Facultad de
Agricultura, la Universidad de Alejandría, Alejandría,
Egipto
c
Profesor PE Fournier, Hôpital Fernand-Widal,
París, Francia
a, c, d, f
Dr. S. Gunner, Dirección de Alimentos, Protección de la Salud
Rama, Salud y Bienestar de Canadá, Ottawa,
Ontario, Canadá
d
Sr. J. Howlett, División de Ciencias de la Alimentación, el Ministerio de
Agricultura, Pesca y Alimentación, Londres, Reino
Reino
c, d, f
Profesor K. Kojima, Colegio de Higiene del Medio,
Universidad Azabu, Sagamihara-shi, Kanagawa-Ken,
Japón
c
Dr. W. Kroenert, División de Química de Alimentos, Max von
Pettenkofer Instituto de la Oficina Federal de Salud Pública
Salud, Berlín (Oeste)
a, b, c, d, f
Dr. B. MacGibbon, División de Toxicología, Environ-
Contaminación mental y Prevención del Departamento de
Sanidad y Seguridad Social, Londres, Reino
Reino
c, d
Dr. R. Mathews, Food Chemicals Codex, National
Academia de Ciencias, Washington DC, EE.UU.
d
Sra. I. Meyland, Instituto Nacional de Alimentación, Ministerio de
de Medio Ambiente, Soborg, Dinamarca
c, d, e
Dr. J. Modderman, Food Additives Evaluación Química
Rama, Centro para la Seguridad Alimentaria y la
Nutrición, EE.UU. Food and Drug Administration,
Washington DC, EE.UU.
d
Dr. G. Nazario, Ministerio de Salud, la Salud Nacional
Consejo, de Río de Janeiro, Brasil
c, d
Profesor KA Odusote, Facultad de Medicina, Univ.-
 ersidad de Lagos, Lagos, Nigeria
c, d
Profesor F. Pellerin, Faculté de Pharmacie de
l'Université Paris-Sud, Hôpital Corentin Celton,
Issy-les-Moulineaux, Francia
c, f
Dr. P. Pothisiri de la División de Control de Alimentos, Alimentos y
La Administración de Drogas, Ministerio de Salud Pública,
Bangkok, Tailandia

b, c, d
Profesor MJ Rand, Departamento de Farmacología,
Universidad de Melbourne, Parkville, Victoria,
Australia
a, b, d, e, g
Dr. P. Shubik, Green College, Oxford, Reino Unido
d
Dr. A. Slorach, Alimentos del Departamento de Investigación, El Nacional
Administración de Alimentos, Uppsala, Suecia
d
Dr VA Tutelyn, Instituto de Nutrición de la Academia de
Ciencias Médicas de la URSS, Moscú, URSS

Secretaría

d
Dr. YK Al-Mutawa, División de Salud Pública del Trabajo-
toria, Ministerio de Salud Pública, Safat, Kuwait
un
Dr. EA Bababunmi, Universidad de Ibadan, Ibadan,
Nigeria
e
Dr. A. Bär, Departamento de Vitaminas y Nutrición
Investigación, F. Hoffmann-La Roche and Company, Ltd.,
Basilea, Suiza
a, b, d, f
Dr. J. Cabral, Unidad de mecanismos de la carcinogénesis,
Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer,
Lyon, Francia
e
Dr. J. Caldwell, la Escuela de Medicina del Hospital de Santa María,
Londres, Reino Unido
a, e
Dr. DM Conning, Consejo de Nutrición Británica, Londres,
Reino Unido
f
Dr. JL Emerson, Asuntos Técnicos externos, El
Coca-Cola Company, Atlanta, Georgia, EE.UU.
d
Sr. A. Feberwee, Comité sobre Aditivos Alimentarios, Nutri-
ción y Asuntos de Calidad del Ministerio de Agricultura
y Pesca, La Haya, Países Bajos
d
Profesor CL Galli, Laboratorio de Toxicología,
Instituto de Farmacología y Farmacognosia,
Universidad de Milán, Milán, Italia
e
Dr. MJ Goldblatt, Asuntos del Consumidor de Nutrición,
General Foods Corporation, White Plains, Nueva
York, EE.UU.
f
Dr. W. Grunow, División de Toxicología de Alimentos, Max von
Pettenkofer Instituto de la Oficina Federal de Salud Pública
Salud, Berlín (Oeste)
d
Sr. R. Haigh, Comisión de las Comunidades Europeas,
 Bruselas, Bélgica
a, d, f
Dr. Y. Hayashi, División de Patología, Biológica
Centro de Investigación de Seguridad, Instituto Nacional de
Ciencias de la Higiene, Tokio, Japón
b, d, e, g
Dr J. Herrman, División de Alimentos y Aditivos de color,
Centro para la Seguridad Alimentaria y Nutrición Aplicada,
EE.UU. Food and Drug Administration, Washington DC,
EE.UU.
f
Dr. D. Krewski, Dirección de Salud Ambiental,
Protección de la Salud Rama, Salud y Bienestar
Canadá, Ottawa, Ontario, Canadá
e
Sr. PN Lee, Consultor en Estadística y Asesor en
Epidemiología y Toxicología, Surrey, Reino
Reino

b
Dr. M. Mercier, Programa Internacional de Seguridad
Seguridad, Organización Mundial de la Salud, Ginebra,
Suiza
d
Dr. RW Moch, Centro para la Seguridad Alimentaria y la
Nutrición, EE.UU. Food and Drug Administration,
Washington DC, EE.UU.
un
Dr. VH Morgenroth, División de Química, Medio Ambiente
Dirección, Organización para la Cooper-
ción y Desarrollo Económicos, París, Francia
un
Dr. I. Nir, Departamento de Farmacología y Experi-
Terapéutica mentales, de la Universidad Hebrea
Escuela de Medicina de Hadassah, en Jerusalén, Israel
d
Dr. E. Poulsen, Instituto Nacional de Alimentos, Instituto de
Toxicología, Soborg, Dinamarca
b, d, f
Dr. AW Randell, de Política Alimentaria y Nutrición,
Alimentación y la Agricultura de los Estados
Naciones, Roma, Italia
d
Dr. N. Rao Maturu Conjunto FAO / OMS sobre Normas Alimentarias
Programa, Organización Agrícola de
las Naciones Unidas, Roma, Italia
e, f
Dr. AG Renwick, Clínica Grupo de Farmacología, Univ.-
ersidad de Southampton, Southampton, Reino
Reino
e, f
Dr FJC Roe, Consultor y Asesor en Toxicología
en Patología Experimental y de Investigación del Cáncer,
Londres, Reino Unido
d, e
Dr. SI Shibko, División de Toxicología, Centro de
Inocuidad de los Alimentos y Nutrición Aplicada, y Alimentos de EE.UU.
La Administración de Drogas, Washington DC, EE.UU.
a, b, e, f
Dr. V. Silano, Departamento de Toxicología Comparativa,
Instituto Superior de la Salud, Roma, Italia
d
Profesor A. Somogyi, Departamento de Medicamentos, Animal
Nutrición y Residuos Investigación, Instituto de
 Medicina Vetinary, Berlín (Oeste)
b, d
Profesor R. Truhaut, Faculté des Sciences Pharma-
ceutiques et Biologiques de Paris Luxemburgo,
Laboratorio de Toxicología et Higiene Indus-
rielle, Université René Descartes, París, Francia
f
Dr. GJ Van Esch, Instituto Nacional para la Pública
Salud y Medio Ambiente Higiene, Bilthoven,
Países Bajos
a, b, d
Dr. G. Vettorazzi, Programa Internacional de Seguridad
Seguridad, Organización Mundial de la Salud, Ginebra,
Suiza

e
Dr. MJ Wade, División de Toxicología, Centro de
Inocuidad de los Alimentos y Nutrición Aplicada, Washington DC,
EE.UU.
a, b, d, e, g
Dr. R. Walker, del Departamento de Bioquímica de la Universidad
de Surrey, Guildford, Surrey, Reino Unido

-------------------------------------------------- ---------------
un
Presente en la reunión de estrategia, Oxford, Reino Unido, 19-23
De septiembre de 1983.
b
Presente en pre-consulta de los contribuyentes, Ginebra,
Suiza, 29-31 de mayo de 1985.
c
Miembro del JECFA-85, Ginebra, Suiza, 3-12 de junio de 1985.
d
Participante en el JECFA-86, Roma, Italia, 2-11 de junio de 1986.
e
Consultora que contribuyó el material escrito.
f
Remitente de observaciones escritas.
g
Miembro del Comité Editorial.

NOTA A LOS LECTORES DE LOS DOCUMENTOS DE CRITERIOS

Se ha hecho todo lo posible para presentar la información en el

Criterios de documentos con la mayor precisión posible, sin indebidamente
retrasando su publicación. En el interés de todos los usuarios del
documentos sobre criterios de salud ambiental, los lectores son amablemente
solicitada para comunicar los errores que se hayan podido producir al
el Administrador del Programa Internacional sobre Seguridad Química,
Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza, con el fin de que
que se pueden incluir en correcciones, que aparecerá en
volúmenes posteriores.

***

PRÓLOGO
 Las actividades de la OMS que se ocupan de la evaluación de la seguridad de
productos químicos de alimentos se incorporaron en el Internacional
Programa de Seguridad Química (IPCS) en 1980. Desde este momento, una
gran interés se ha desarrollado en todos los aspectos relacionados con la
evaluación toxicológica de los aditivos alimentarios y contaminantes,
incluidos los aspectos metodológicos. Estas actividades forman parte
de las responsabilidades del Programa en la medida en que su
objetivos incluyen la formulación de los "principios rectores de la
límites de exposición, tales como la ingesta diaria admisible para la alimentación
aditivos y residuos de plaguicidas, y tolerancias para tóxica
sustancias en los alimentos, el aire, el agua, el suelo y el trabajo
medio ambiente ".

La presente publicación sobre "Principios para la seguridad

Evaluación de Aditivos Alimentarios y Contaminantes de los Alimentos "ha sido
desarrollado en respuesta a las reiteradas recomendaciones por el Comité Mixto
Comité Mixto FAO / OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA). Su
su inclusión en la sección de metodología del Salud Ambiental
Serie Criterios hará fácilmente disponible tanto para miembros
Los Estados y la industria alimentaria.

El IPCS agradece el apoyo financiero del

el Departamento de Sanidad y Seguridad Social de los Estados Unido
(DSSS) y los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA), que fue
indispensable para la realización del proyecto.

Dr. M. Mercier
Gerente
Programa Internacional de
Seguridad Química

PRÓLOGO

Durante los últimos treinta años, el patrocinio internacional

comité conocido como el Comité Mixto FAO / OMS sobre la Alimentación
Aditivos Alimentarios (JECFA) ha desempeñado un papel importante en la prestación de un único
mecanismo internacional para la identificación y la seguridad
evaluación de los productos químicos de alimentos, incluidos los aditivos alimentarios, los
alimentos
contaminantes y residuos de medicamentos veterinarios. Sin
aspiraciones de regulación, esta Comisión probablemente ha contribuido
más a la elaboración de sonido regulación nacional de alimentos en
esta área que cualquier otro organismo internacional cuyo objetivo es armonizar
o enfoques nacionales a menudo divergentes normalizando a la
problema de la seguridad alimentaria, tecnología de los alimentos, y control de los alimentos.
JECFA logra esto proporcionando recomendaciones basadas en
evidencia científica y mediante el establecimiento de un modelo racional de
evaluación de la seguridad que es ampliamente fama y aceptado.

Cientos de especialistas internacionales con gran experiencia,

dado, y siguen dando, libremente de su tiempo y talentos para
fomentan los avances en las metodologías de análisis toxicológicos y
procedimientos, para consolidar presentaciones accesibles de datos, y
para estar al día con los avances científicos, que a menudo
requiere un reajuste de las conclusiones anteriores. A través de los informes,
monografías toxicológicas y perfiles de química
especificaciones del JECFA, las autoridades nacionales de reglamentación alimentaria
y la Comisión del Codex Alimentarius se proporcionan con toda la
elementos necesarios para tomar las mejores decisiones sobre lo racional
uso de productos químicos en los alimentos.

El presente compromiso tiene varios precedentes en el

historia del JECFA. Por ejemplo, en 1957, el segundo informe de
el Comité se refirió a los procedimientos de las pruebas de
aditivos alimentarios intencionales para establecer su seguridad para su uso
y, en 1960, el quinto informe contenía una serie de directrices
para la evaluación de los riesgos carcinogénicos de los alimentos
aditivos. También debe mencionarse que, en 1966, la
Comité encargó a un grupo científico especial para desarrollar
procedimientos para la investigación de los alimentos intencional y no intencional
aditivos. Por último, en 1981, después de darse cuenta de que una significativa
había transcurrido el intervalo de tiempo desde metodológico anterior
actualizaciones, el Comité pidió una revisión del estado de la técnica
metodología. La resolución favorable se recibió del recién
establecido el Programa Internacional sobre Seguridad Química (IPCS), una
cooperativa programa patrocinado por la Organización Internacional del Trabajo
Trabajo (OIT), el Programa de las Naciones Unidas para el Medio Ambiente
(PNUMA) y la Organización Mundial de la Salud (OMS). Debe ser
se señaló que la aplicación de la recomendación del IPCS
fue significativamente facilitado por el hecho de que el toxicológica
componente del JECFA vino dentro del alcance del programa.

El contenido de esta publicación es el resultado de la sostenida

esfuerzos de un grupo de tareas IPCS durante una serie de reuniones
incluyendo: una reunión de estrategia en 1983, una consulta de
contribuyentes en 1985, y los grupos de trabajo del JECFA en su
reuniones anuales en 1985 y 1986. Los miembros del Grupo de Tarea
contribuido, ya sea material o comentarios por escrito, o de ambas. Un

Consejo de Redacción encargada de preparar el proyecto final

para su publicación. El Grupo de Trabajo se benefició ampliamente de la gran
serie de recomendaciones y observaciones sobre la metodología de la
las pruebas y la evaluación de los productos químicos en los alimentos, que se encuentran en el
anterior
informes del JECFA y grupos científicos relacionados.

Así, esta publicación refleja fielmente el

recomendaciones de la Comisión relativas a la evaluación de la seguridad
de aditivos alimentarios y contaminantes de reafirmar la validez
de recomendaciones que todavía son apropiadas, mientras que señala
los problemas asociados con los que, a la luz de
modernos avances en la metodología, ya no son válidas. Nuevo
También se hacen recomendaciones, como era de esperar, con el
el avance del estado de las ciencias toxicológicas. Particularmente
esclarecedor son la sección que trata de los principios relacionados
a la evaluación de la seguridad de las sustancias que se consumen en gran
montos, y los anexos II y IV trata de la estadística
aspectos de los estudios de toxicidad y ejemplos de la utilización de metabólica
estudios en la evaluación de la inocuidad de los aditivos alimentarios,
respectivamente. Un índice también se ha incluido al final de la
libro.

Es el deseo más ferviente de todos los interesados en el

producción de esta publicación que debería hacer una importante
contribución en el campo de la toxicología de alimentos y que será
encontrado útiles por los miembros del JECFA, la comida nacional de reglamentación
las autoridades y la industria, que están involucrados en el desarrollo
de datos de seguridad y de hacer que el consumidor consciente de los problemas
del uso seguro de los aditivos alimentarios.

Dr. G. Vettorazzi

Dr. A. Randell

1. INTRODUCCIÓN

Esta publicación se ocupa de la revisión de la base de

la toma de decisiones por parte del Comité Mixto de Expertos en Aditivos Alimentarios
(JECFA) de la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la
Naciones Unidas (FAO) y la Organización Mundial de la Salud (OMS). Porque
las características toxicológicas y químicas de los aditivos alimentarios
son la principal preocupación de la Comisión, se tratan tanto los aspectos
en esta publicación, que ha sido preparado por la OMS y
Consultores designados por la FAO, con la asistencia de la OMS y la FAO
secretarías. El informe veintiocho JECFA (1) incluye un
Resumen de las áreas que el Comité considera que es más en
necesidad de evaluación.

Las principales preocupaciones de esta monografía son con las pruebas de

productos químicos en los alimentos y con la evaluación de los resultados de la prueba.
En consonancia con el enfoque desarrollado durante los últimos 30 años
por el JECFA, las recomendaciones para los procedimientos y la seguridad de la prueba
evaluación se discuten en términos generales, teniendo en cuenta la
últimos avances científicos en los campos pertinentes. Ningún esfuerzo
se ha hecho para proporcionar instrucciones para los procedimientos de prueba.
Las diferencias en los enfoques nacionales en evaluaciones toxicológicas
existen, y algunas variaciones en los datos presentados deben ser
considerados por el JECFA al hacer sus evaluaciones. Sin embargo,
ciertos requisitos básicos de datos son necesarios a fin de permitir
un comité de expertos para tomar buenas decisiones. Los elementos de
esta línea de base se incluyen en las distintas secciones de este informe.

En esencia, los problemas en estudio se dividen en tres

categorías generales: primero, la determinación de la sustancia química y
requisitos de las pruebas toxicológicas para sustancias químicas específicas que
se suma o se producen en los alimentos; segundo, los métodos de evaluación
que han de aplicarse, y tercero, la puesta al día de la prueba
procedimientos y métodos de evaluación como la ciencia progresa.

Métodos de ensayo y evaluación han cambiado considerablemente

durante la vida del JECFA. Sin embargo, el Comité tiene, de ninguna
medios, sido una organización estática. No sólo tienen diversas
enfoques han actualizado continuamente en las reuniones individuales
de la Comisión, pero intervenir reuniones de grupos científicos
se han celebrado para considerar el impacto de los nuevos conocimientos científicos
la evolución de los procedimientos utilizados (2, 3). Por lo tanto, todos los esfuerzos
se ha hecho en esta publicación para registrar los puntos de vista de JECFA
y al detalle los cambios que se han producido con el curso
de tiempo.

Se reconoce que, con los avances en la ciencia, es

posible obtener perfiles toxicológicos más completas para
productos químicos individuales. Por ejemplo, cada vez es más
fácil de aprender más acerca de la disposición y metabólica destino de
xenobióticos. Hasta hace relativamente poco, el toxicólogo en
este campo tuvo que depender casi por completo de una colección de rutina
pruebas, cuyos resultados se evaluaron y se utilizan para
establecer niveles seguros determinados arbitrariamente.

El JECFA ha reconocido desde hace tiempo que una serie de factores que pueden ser
utilizados para determinar los requisitos de prueba, que incluyen la estructura
de la sustancia química, su presencia natural en los alimentos, su
características metabólicas, y el conocimiento de sus efectos en el hombre.
Sin embargo, las directrices sistemáticas que incorporan estos factores tienen
no se ha desarrollado por el JECFA. En los últimos años, algunos de los
problemas planteados al JECFA han interesado las pruebas y
evaluación de los aditivos e ingredientes alimentarios que se consumen
en grandes cantidades. Otros problemas clave en la determinación de
el nivel adecuado de la prueba implica el mayor grupo de
aditivos alimentarios, los agentes aromatizantes que se utilizan, en general,
en niveles muy bajos y que a menudo son "idéntico al natural" o
derivados de fuentes naturales. Por lo tanto, tanto "alto
sustancias de consumo "y los agentes aromatizantes se discuten en
detalle en las secciones 6.1 y 6.2

Se han producido cambios considerables en los estudios de laboratorio

utilizado en otras áreas de toxicología, que todavía vayan a tener un importante
repercutir en la evaluación de los aditivos alimentarios. De particular
interés son la serie de pruebas de mutagenicidad / clastogenicidad,
a menudo, pero no siempre, el uso de organismos de prueba sub-mamíferos en
vitro. El número, la diversidad y usos de estas pruebas tienen
aumentado rápidamente en la última década. En general, este tipo de pruebas
son eficaces para la medición de una genética de punto final previsto. Cómo
efectivamente estas pruebas identifican carcinógenos químicos es mucho
menos clara. En ausencia de una clara correlación con
carcinogenicidad, es difícil saber cómo este tipo de pruebas debe
ser interpretado y utilizado en las evaluaciones de seguridad. Aunque
estos in vitro pruebas no pueden ser necesarios para la evaluación de los
la seguridad de los aditivos alimentarios, se está convirtiendo cada vez más
frecuente para los productos químicos que se probarán en este camino para que otros
razones, por ejemplo, para detectar el potencial ocupacional o ambiental
peligros. Por lo tanto, el JECFA puede tener que decidir sobre la pertinencia de
dicha información (apartado 5.1.5).

Durante la última década, ha habido un aumento importante en

el número de productos químicos probados rutinariamente para la toxicidad crónica en
estandarizado en vivo  pruebas. Aunque estas pruebas pueden no ser
diseñado para evaluar los aditivos alimentarios, los resultados tienen que ser
cuidadosamente considerado en las reuniones del JECFA. Entre los principales
problemas que se producen son las derivadas de los resultados obtenidos cuando
productos químicos se administran a los animales por vías distintas de la
dieta o el agua de bebida. Por ejemplo, hace algunos años, el JECFA
enfrentado el problema de evaluar la importancia de la inducción
de los sarcomas subcutáneos en el sitio de la inyección de cierta
productos químicos de alimentos en roedores. Se encontró que muchas sustancias,
incluyendo plásticos inertes, podría dar lugar a sarcomas similares en
la implantación. Como resultado de ello, el Comité llegó a la conclusión de que tal
hallazgos no podían utilizarse de una manera definitiva para evaluar
la seguridad de los aditivos alimentarios (4, pp 16-17). Sin embargo, estos
hallazgos no pueden ser totalmente ignorados y pueden ser un indicador de
la necesidad de realizar más estudios de carcinogénesis utilizando la vía oral
ruta. Otro problema con la interpretación que surge con muchos de
las más recientes de "rutina" in vivo estudios que registran la
mejora de una variedad de tumores "espontáneas" comunes en
roedores, incluyendo los linfomas, los hepatomas, y feocromocitomas
(Apartado 5.1.3).
 El alcance de los ensayos de toxicidad a largo plazo se ha discutido
ampliamente por el JECFA. Por ejemplo, varios productos químicos de alimentos tienen
sido probados en estudios 2 generación en lugar de la frecuencia-
estudio de una sola generación utilizado. Mientras que el uso de este más
extensa prueba es aconsejable en determinadas condiciones, lo que debería
no necesariamente ser un procedimiento de rutina (sección 5.3).

Muchas de las sustancias químicas de preocupación para los responsables de

evaluación de la inocuidad de alimentos están presentes en los alimentos a niveles muy bajos
y pueden estar presentes como contaminantes ambientales o puede resultar
a partir de la migración de sustancias de envasado de alimentos o residuos
de la utilización de solventes, pesticidas, o medicamentos veterinarios.
Estas situaciones a menudo requieren enfoques muy diferentes para probar
requisitos que los utilizados para los aditivos alimentarios intencionales
(Anexo III). Uno de los casos, el uso de agentes anabólicos en el ganado,
ha planteado diversos problemas para el JECFA que no pueden ser respondidas
en el ámbito de los procedimientos actuales (Anexo III). JECFA
pronto será el desarrollo de una metodología para la prueba y evaluación de
residuos de medicamentos veterinarios en apoyo de un nuevo comité en
residuos de medicamentos veterinarios en los alimentos que se ha establecido
por la Comisión del Codex Alimentarius.

Al valorar la importancia de los datos, un tema importante a ser

preocupaciones resueltas las distinciones que deben hacerse entre
diferentes manifestaciones toxicológicas. El carcinógeno
potencial de los productos químicos se ha enfatizado en los últimos
décadas a la exclusión de la mayoría de los aspectos toxicológicos. Hay
fue un consenso general de que los productos químicos resultan ser cancerígenos
no eran apropiados como aditivos alimentarios en cualquier nivel que sea.
Más recientemente, sin embargo, se ha hecho ampliamente aceptado que el
término "carcinógeno" se ha convertido más y más difícil de definir
(Sección 5.1). Es evidente que el cáncer puede ser inducida por una
variedad de productos químicos que actúan por mecanismos muy diferentes y
que el mecanismo debe ser una consideración importante a la hora
determinar si un nivel seguro puede ser establecida. Otro
preguntas se refieren a si los datos en animales a dosis altas son relevantes para
La exposición humana a niveles bajos, y cómo los datos de teratogenicidad en la
ausencia de toxicidad materna se han de interpretar (sección
5.1.4).

2. ANTECEDENTES HISTÓRICOS

2.1. Introducción

El Comité Mixto FAO / OMS en Aditivos Alimentarios (JECFA)

fue creado a raíz de las recomendaciones hechas a los Directores
General de la FAO y la OMS por el Comité Mixto FAO / OMS sobre
Nutrición en su cuarta reunión (5), y la subsiguiente primera
Conferencia Conjunta FAO / OMS en Aditivos Alimentarios se celebró en septiembre de
BER, 1955 (6). Los términos de referencia de las reuniones anteriores
del JECFA en relación con la formulación de principios generales gov-
Erning el uso de aditivos alimentarios y la consideración de la adecuada
métodos uniformes para la evaluación de la inocuidad de los aditivos alimentarios.
A estos efectos, los aditivos alimentarios se definen por el Comité Mixto
Conferencia "sustancias no nutritivas añadidas intencionalmente a los
alimentos, generalmente en pequeñas cantidades, para mejorar su aspecto,
propiedades de sabor, textura, o de almacenamiento. " un reco-Siguiendo
daciones de la tercera Conferencia Conjunta FAO / OMS sobre la Alimentación Addi-
tivos (8), este mandato se ampliaron para incluir
sustancias involuntariamente introducidas en la alimentación humana y JECFA
ha considerado y evaluado dichos materiales, posteriormente,
incluyendo factores de crecimiento, los componentes de los materiales de envasado,
disolventes utilizados en el procesamiento de alimentos, propelentes de aerosoles, enzimas
utilizado en el procesamiento de alimentos, y los metales en los alimentos. Los nuevos alimentos y
ingredientes que pueden ser incorporados en alimentos en los niveles más altos
del hasta ahora previsto para los aditivos alimentarios tienen también
ha denominado JECFA y plantean problemas especiales en materia de seguridad
evaluación, que se discutirá más adelante en este informe
(Sección 6.2).

Los primeros (9), segundo (10) y quinto informes (4) de JECFA

establecido principios para el uso de aditivos alimentarios e hizo
recomendaciones sobre métodos para establecer la inocuidad en el uso de
aditivos alimentarios y para la evaluación de los efectos carcinogénicos
peligros de los aditivos alimentarios. Desde el principio, el JECFA reconoció
que:

"Hay un patrón único de las pruebas podría cubrir adecuadamente, pero

No pierde tiempo, los ensayos de sustancias tan diversas en
estructura y función como aditivos alimentarios "y que
"El establecimiento de un conjunto uniforme de experimental
procedimientos que serían estandarizado y obligatorio está
por lo tanto, indeseable "(10).

----------------------------------

un
Desde un punto de vista práctico, la definición de "aditivo alimentario"
se ha ampliado desde el momento en que se redactó, como
variedad de compuestos, incluyendo sustancias nutritivas
se consume en grandes cantidades, se han puesto bajo la
paraguas de los aditivos alimentarios. De hecho, la segunda junta
Conferencia de la FAO / OMS en Aditivos Alimentarios (7) recomienda que
el alcance del programa del JECFA se expandió más allá de la
sustancias incluidas en la definición original.

En consecuencia, este Comité llegó a la conclusión "de que sólo era posible
formular recomendaciones generales con respecto a las pruebas
procedimientos. "El Comité también reconoció que los avances en el
ciencias básicas podrían sugerir nuevos enfoques para toxicológica
investigaciones y que estos pueden ser utilizados de inmediato por el
científico sino que tardan más en incorporarse a cualquier
oficialmente recomendado procedimientos de prueba. Las reuniones posteriores
del JECFA han adoptado este enfoque consistente y tienen
evitar la adopción de protocolos establecidos para la prueba y
evaluación de todas las clases de alimentos intencional y no intencional
aditivos. Esto ha tenido la ventaja de permitir que el Comité
para responder a los nuevos problemas que han surgido, con un mínimo de
inercia, y para abarcar no rutinario y ad hoc estudios en el
proceso de evaluación de la seguridad. Dentro de este marco, el Comité
ha encontrado que es posible formular directrices para la evaluación
de varios grupos de alimentos intencional y no intencional
aditivos que plantean sus propios problemas peculiares; varios de
estas directrices, que sirven como ejemplos específicos de apoyo
principios generales, figuran en el anexo III.

El requisito de estar al corriente de los avances científicos

en toxicología y disciplinas científicas conexas implica la
la necesidad de una revisión periódica de la metodología de prueba. Siguiente
recomendaciones al respecto formuladas por el octavo (11) y el noveno
(12) reuniones del JECFA, un Grupo Científico de la OMS sobre los procedimientos para
Investigando intencionales y no intencionales Aditivos Alimentarios era
convocado en 1966

"Revisar, a la luz de los nuevos conocimientos científicos,

los criterios utilizados para establecer diaria admisible
ingestas. . . . "Y" sugerir nuevos estudios sobre
procedimientos toxicológicos utilizados para la evaluación de los
aditivos intencionales y no intencionales de los alimentos con el fin
para establecer su seguridad para el consumidor "(2).

Las reuniones posteriores del JECFA han tomado conocimiento del informe
de este Grupo de la Ciencia y del informe de un más reciente de la OMS
Grupo científico sobre la evaluación de la carcinogenicidad y Muta-
togenicidad de Productos Químicos (3). Algunos aspectos de los informes de los otros
OMS Grupos científicos sobre los Principios para el ensayo y
Evaluación de Medicamentos para Carcinogenicidad (13), de mutagenicidad (14),
y la teratogenicidad (15) también son pertinentes a la metodología
de poner a prueba los aditivos alimentarios. Sin embargo, los avances significativos en
la ciencia de la toxicología y disciplinas relacionadas dirigió el
ª reunión del JECFA para recomendar que "los métodos y
procedimientos de las pruebas de toxicidad de los aditivos alimentarios deben ser
exhaustivamente revisado y armonizado con los avances en la
toxicología y disciplinas afines "(16). Esta recomendación
fue reiterada en los informes de los dieciocho (17) y
decimonoveno (18) reuniones, la última de las cuales solicitó la
convocatoria de una reunión apropiada para el propósito de la
revisar, y reafirmado en la vigésima reunión (19).

Evaluación de la inocuidad de los aditivos alimentarios es un proceso de 2 etapas.

La primera etapa consiste en la recogida de datos relevantes
incluyendo los resultados de estudios en animales de experimentación y,

cuando sea posible, las observaciones en el hombre. La segunda etapa consiste en

la evaluación de los datos para determinar la aceptabilidad de la
sustancia como aditivo alimentario. Si bien las recomendaciones
se hace referencia en el párrafo anterior enfatiza el impacto de
los avances científicos en la primera fase de pruebas, el impacto de
tales avances se extiende también a la etapa de evaluación. Esto fue
explicitado en el vigésimo primer informe del JECFA (20, p. 31),
que establecía que:

"En vista de la rápida evolución de la ciencia de la toxi-

cología y el creciente perfeccionamiento de la evaluación pro-
procedimientos, el Comité creían firmemente que la tradi-
conceptos internacionales de establecimiento de la IDA, la aplicación de
factores de seguridad, y la relación de éstos la seguridad
factores a las manifestaciones toxicológicos observados en
experimentos con animales deben ser reconsiderados ".

Esta recomendación fue aprobada por la vigésimo cuarta reunión de

JECFA (21).

Muchas de las características de las pruebas de toxicidad y evaluación de llegada-

aditivos alimentarios itious y contaminantes que entran en el
mandato del JECFA, son comunes a los plaguicidas que son
dentro del ámbito de la Reunión Conjunta FAO / OMS sobre Residuos de Plaguicidas
Residuos. En reconocimiento de esto, la vigésima quinta reunión del
JECFA (22) recomienda que un grupo de expertos debe ser
convocado, lo antes posible, para estudiar la aplicación de
los avances en la metodología para la evaluación toxicológica de los alimentos
aditivos y contaminantes, así como de residuos de plaguicidas. La
urgencia de la necesidad de poner en práctica esta recomendación fue
subrayada por el vigésimo sexto (23) y veintisiete (24) se encuentran-
reuniones del JECFA.

En respuesta a las reiteradas recomendaciones de la Comisión, una

una reunión de un grupo de expertos para estudiar la aplicación de
los avances en la metodología para la evaluación toxicológica de los alimentos
aditivos y contaminantes se convocó en septiembre de 1983. La
objetivos de la reunión fueron la formulación específica recomendar-
nes con el fin de poner al día:
 (A) los principios establecidos en los informes anteriores del JECFA
relativa a la evaluación de seguridad en relación con la específica
problemas toxicológicos o entidades químicas específicas,
grupos;

(B) los métodos de prueba utilizados en la evaluación toxicológica

de productos químicos en los alimentos, y

(C) los procedimientos de evaluación adoptados por el JECFA en

la determinación de los puntos finales cuantitativos.

El informe del Grupo de Trabajo (Actualización de los Principios de

Metodología de Pruebas y Evaluación de Productos Químicos en los Alimentos: Informe
de una Reunión Estratégica) (ICS Documento inédito de la OMS (Alimentación) / 83,3)
y documentos de trabajo sobre temas específicos fueron consideradas por el

vigésimo octava reunión del JECFA (1). Varias preguntas fueron

identificado como restante para ser considerado, incluyendo especial
problemas asociados con:

(A) los agentes y de los nuevos alimentos de aumento de volumen;

(B) los contaminantes de los alimentos;

(C) aditivos para piensos de animales y residuos de medicamentos veterinarios;

(d) los métodos y principios de prueba (incluyendo alternativa

métodos de prueba);

(E) las pruebas de alergenicidad;

(F) las lesiones observadas en los bioensayos que son difíciles de

interpretar (algunos ejemplos se citan en el
informe), y

procedimientos de evaluación (G); extrapolación y cuantitativa

evaluación.

El Comité recomienda que el documento unificado sobre estos

cuestiones deben prepararse para su examen por el JECFA en un futuro
reuniones. La presente publicación se ha preparado en respuesta
a esa recomendación.

Al llevar a cabo la revisión de la metodología para la prueba

y la evaluación de los aditivos alimentarios intencionales y no intencionales,
el Grupo de Trabajo ha tomado nota de las recomendaciones, guía-
líneas, y los procedimientos adoptados por las autoridades nacionales de reglamentación
y de las organizaciones internacionales / supranacionales como la
Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico (OCDE),
la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) y la
Comunidad Económica Europea (CEE) Comité Científico
Alimentos. Se reconoce que, en lo posible, un enfoque unificado
deben adoptarse. Sin embargo, los fines para los que estos otros
órganos han formulado directrices diferentes en detalles de los de
JECFA, y no es apropiado para adoptar estos sin modifi-
ción para satisfacer las necesidades del JECFA.

2.2. Revisión Periódica

2.2.1. Concepto de revisión periódica

El JECFA ha indicado que, en el desempeño de su deber de eva-

luar la inocuidad en el uso de los alimentos intencional y no intencional
aditivos, puede ser necesario llevar a cabo una revisión periódica de dicha
evaluación de las sustancias evaluada anteriormente por el Comité.

La primera reunión del JECFA, en mirar hacia el futuro, se prevé, en

Además de la continua evaluación de aditivos alimentarios, que
habría un proceso de re-evaluación asociada con la
programa de evaluación de la seguridad de aditivos alimentarios (9). Declaró:

"Aditivos permitidos deben ser sometidos a continua

la observación de los posibles efectos nocivos en virtud

condiciones de uso cambiante. Ellos Debe reevaluarse

siempre que sea indicada por los avances en el conocimiento. Especial
reconocimiento en dichas valorizaciones se debe dar a
mejoras en la metodología toxicológica ".

Este principio fue aprobado en la tercera (25), séptimo (26),

octavo (11) y noveno informes (12) del JECFA.

La "necesidad de revisión de las recomendaciones pasadas" era alta

encendida en el decimotercer informe del JECFA de la siguiente manera (27, p 22.):

"Hay una creencia muy extendida, pero falaz de que

liquidación de un aditivo para su uso en los alimentos constituye un
decisión irrevocable. Este punto de vista hace que una grave dis-
servicio a la causa de la protección de los consumidores para que
no reconoce la necesidad de una revisión periódica de todos
evaluaciones de seguridad ".

Revisión periódica de las decisiones del pasado en materia de seguridad se hace

necesario por uno o más de los siguientes acontecimientos (27):

(A) Un nuevo proceso de fabricación para el aditivo alimentario.

 (B) Una nueva especificación.

(C) Los nuevos datos sobre las propiedades biológicas del compuesto.

(D) Los nuevos datos sobre la naturaleza, o la biológica

propiedades, o ambos, de las impurezas presentes en un
aditivo alimentario.

(E) Los avances en el conocimiento científico pertinente a la naturaleza

o modo de acción de los aditivos alimentarios.

(F) Los cambios en los patrones de consumo o nivel de uso de un

aditivo alimentario.

(g) La mejora de las normas de evaluación de la seguridad. Esto se hace

posible gracias a los nuevos conocimientos científicos y la calidad
y la cantidad de datos de seguridad consideró necesario en el
caso de nuevos aditivos. Desde que comenzó el JECFA la eval-
luación de los aditivos alimentarios en el año 1956, la escasez de
información disponible en muchos aditivos de los alimentos ha sido
tales que las evaluaciones han sido a menudo difícil
hacer. Las pruebas de muy corta duración, llevado a cabo con un
número muy pequeño de los animales en la dosis apropiada
niveles, y sin clínica adecuada, hematológicos,
exámenes químicos o histopatológicos tienen
con frecuencia han encontrado entre los datos presentados
para la evaluación. Las pruebas de este tipo no pueden considerarse
como tener validez permanente, con el paso del tiempo,
que necesitan ser complementados por estudios llevados a cabo en
plena conformidad con las recomendaciones que figuran en el
informe del Grupo Científico de la OMS sobre los procedimientos para
La investigación de la Alimentación intencionales y no intencionales
Aditivos (2).

También hay que señalar que el segundo Programa Conjunto FAO / OMS
Conferencia sobre Aditivos Alimentarios (7) recomendó que (JECFA)
"Debe revisar, si es necesario, la evaluación toxicológica de todos
aditivos considerados en las reuniones anteriores del experto
Comité ".

El decimoséptimo informe del JECFA (16) dice, en parte:

"El objetivo en la evaluación de los datos toxicológicos sobre

aditivos alimentarios es garantizar su seguridad para la con-
sumer sobre la base de todas las pruebas disponibles para el
Comité en el momento. Los resultados futuros con los actuales
métodos o técnicas aún no se ha desarrollado lo
 requerir reevaluaciones que pueden conducir a cambios en la
decisiones anteriores ".

Otras reuniones reafirmaron la necesidad de aprovechar las

la evolución reciente de las técnicas toxicológicas para la investigación y
evaluación de la seguridad.

Estas recomendaciones del Comité y las observaciones, la

justificación se expone en el informe decimotercero (27) y otra
informes para la necesidad de revisar las decisiones del pasado, y la consiguiente
años de progreso en la ciencia de la toxicología y el refinamiento de
la investigación, los procedimientos de evaluación, y el cambio de consumo
patrones apuntan hacia la conveniencia de una revisión periódica
de esta amplia clase de sustancias.

2.2.2. Mecanismo de examen periódico

Que una cantidad considerable de re-evaluación de las sustancias es

ya realizado dentro del sistema es evidente cuando el año-
Se examinó la agenda interanual del JECFA. Los aditivos alimentarios son reass-
computan cuando los nuevos datos biológicos y químicos se ponen a disposición
a la FAO y la OMS. De hecho, los nuevos datos tienen el mandato de los horarios
establecida por el JECFA cuando IDA temporales se establecen (sec-
ción 5.5.5). Además, re-evaluaciones se realizan a petición
de los Estados miembros y por la Comisión del Codex Alimentarius.

Sin embargo, para muchos aditivos, la evaluación no ha sido

llevado a cabo utilizando los procedimientos más recientemente adoptados para
la investigación de los aditivos alimentarios intencionales y no intencionales. La
revisión de las decisiones del pasado que también revela que algunos aditivos tienen
sólo tenía un examen superficial. La evaluación de estos adi-
tivos pueden haberse basado en datos limitados.

Un programa de revisión periódica de las sustancias anteriormente

examinada por el JECFA debería estar constituido para reflejar el cambio
el estado de la técnica y para proporcionar la mejor posible la garantía de
consumidores de la seguridad de los aditivos alimentarios. Sin embargo, un mecanismo no tiene
sin embargo, ha desarrollado para la actualización sistemática continua de
información sobre la seguridad de los aditivos alimentarios. Por supuesto, incluso en el
ausencia de un programa de revisión periódica, si los nuevos datos sobre un alimento
aditivo aumenta la sospecha de peligro significativo, entonces inmediata
se lleva a cabo una nueva evaluación.

El uso de un foro internacional para crear y aplicar un

sistema para la revisión periódica de las sustancias químicas utilizadas en o sobre los alimentos
y los contaminantes de los alimentos también pueden ser de gran valor económico y
valor práctico para los Estados miembros. Esto garantizaría un uniforme
enfoque a un problema toxicológico complejo, la duplicación de
esfuerzo se reduciría al mínimo, y el énfasis en un programa de este tipo
daría una seguridad adicional a los consumidores en todo el mundo
que el suministro de alimentos sigue siendo seguro. Tal vez tal
programa puede ser desarrollado en cooperación con el Codex
Comisión del Codex Alimentarius.

3. CRITERIOS PARA LA PRUEBA Y EVALUACIÓN

JECFA siempre ha operado en el principio de que las pruebas

requisitos para todos los aditivos alimentarios no deben ser los mismos.
Factores tales como la toxicidad era de esperar, los niveles de exposición, natural
presencia en los alimentos (sección 6.1), como ocurrencia normal del cuerpo
componentes (sección 5.2), el uso en los alimentos tradicionales, y
se debe tomar conocimiento de los efectos en el ser humano (sección 5.4) en
cuenta. En relación con los riesgos de cáncer, el Comité ha
declaró que "el alcance de la prueba requerida debe depender de una
número de factores, tales como la naturaleza de la sustancia, la
medida en que podría estar presente en los alimentos, y la población
consumirlo "(4). De manera más general, el Comité ha solicitado
datos sobre, entre otras cosas, método (s) de fabricación, las impurezas, el destino
en los alimentos, los niveles de uso de aditivos en los alimentos, y las estimaciones de
ingesta diaria real, y llegó a la conclusión de que esa información "era
importante y relevante tanto para la evaluación toxicológica y
para la preparación de especificaciones "(22). Sin embargo, difi-
surgen lazos cuando se hace un intento para determinar las pruebas requieren-
mentos debido a problemas en la predicción de la toxicidad, la estimación
niveles de aditivo alimentario, el uso y la aparición natural, y
la obtención de datos humanos. Como veremos más adelante, los criterios para las pruebas
requisitos también se pueden usar para asignar prioridades para el
pruebas y evaluación de productos químicos de alimentos.

3.1. Criterios para requisitos de pruebas

El establecimiento de principios para la determinación de la

cantidad apropiada de datos que serán necesarios para adecuadamente
evaluar la seguridad de los aditivos en su consumo estimado
niveles que se necesita con urgencia para garantizar la coherencia en la toma de
decisiones por parte del Comité y proporcionar orientación a los patrocinadores de
productos químicos de alimentos. Tanto los datos de exposición y toxicidad potencial
debe ser consideraciones importantes en el establecimiento de estos
principios. Examen de sólo uno de estos elementos a la
la exclusión de las otras hojas deficiencias graves. Si solamente
Se utilizan los datos de exposición, entonces no se tiene en cuenta la
amplia gama de toxicidades observadas entre los productos químicos y no
se aprovecha la gran cantidad de datos de bioensayos ya
en existencia. Si, por otro lado, sólo información de toxicidad,
previsto o conocido, se utiliza, a continuación, los productos químicos, conocidos tóxicos
propiedades o las relacionadas con los productos químicos de alta toxicidad conocida,
especialmente carcinogenicidad, requeriría automáticamente el
la mayoría de los datos, sin consideración a relativamente baja
los niveles de exposición.

3.1.1. Estimación de la exposición

Para el propósito de esta publicación, la exposición se define como

la ingesta total de una sustancia química por los seres humanos. Para
la mayoría de las sustancias evaluadas por el JECFA, el principal modo
de la exposición es a través de la ingestión de la sustancia en la comida
de suministro.

Las estimaciones de la exposición utilizados por los Comités en los años anteriores
son de tres tipos generales: per cápita estimaciones, las estimaciones de
encuestas de consumo de alimentos dietéticos y los valores analíticos de mercado-
cesta / encuestas dieta total. Para una discusión detallada de la
ventajas y el uso de estos diferentes tipos de estimaciones ver
número de referencia. 28.

El per cápita de enfoque es un valor estimado que repre-

senta el nivel de exposición si un aditivo alimentario o contaminante fueron
igualmente distribuido a través de una población. Por ejemplo, un per
cápita de la ingesta de una nación se puede calcular dividiendo el
volumen de producción anual total, corregida para las importaciones y
exportaciones, de una sustancia química utilizada en la alimentación, dentro de una nación, por la
población nacional. Otra forma de per cápita el consumo puede ser
calculado a partir de una nación per cápita desaparición de un cierto
producto alimenticio, multiplicado por el nivel habitual de un aditivo o
contaminante en el producto alimenticio. Estas per cápita ingesta puede
ser convertido a la ingesta diaria por kilogramo de peso corporal.

En algunos países, las encuestas dietéticas se realizan en los alimentos-

productos alimenticios consumidos por un grupo representativo de personas, dentro de
una población nacional, en un corto período de tiempo, por ejemplo, 1-14
día. La ingesta de un aditivo o contaminante, según el tipo de alimentos,
se puede calcular multiplicando el aditivo usual o contami-
nivel nante en cada tipo de alimento por la ingesta alimentaria de la
alimentos. Los consumos por tipo de comida, entonces se pueden sumar para obtener un
aditivo, total o ingestión del contaminante. Una ventaja de la
enfoque de encuesta dietética es que los aditivos o contaminantes ingestas
para determinadas subpoblaciones, como los diferentes grupos de edad o
los consumidores de alta frecuencia de determinados productos alimenticios, se pueden calcular,
dependiendo de la especificidad de la encuesta dietética.

Al considerar las ingestas calculadas por la encuesta dietética

enfoque, la décima reunión del JECFA (29, pp 23-24) reafirmó
la validez del cálculo de la ingesta diaria promedio de un alimento
aditivo basado en: (a) los niveles resultantes de buena tecnológica
la práctica; (b) el consumo medio de alimentos que contienen la
aditivo, y (c) el peso corporal medio. Este Comité también
se señaló en su momento que, mientras que los datos sobre el consumo medio de alimentos
estaban disponibles en muchos países, los datos de alto consumo eran
disponible a partir de sólo dos países. El Comité reconoció una
necesidad especial de determinación de la cantidad de un aditivo alimentario es
probabilidades de ser consumida por grupos que tienen un alto nivel de
consumo y recomienda encarecidamente que todos los esfuerzos deben ser
hecho para obtener tal información sobre el consumo de alimentos.

La decimocuarta reunión del JECFA (30) consideró metodo-

gías para el cálculo de la ingesta de aditivos alimentarios a partir de encuestas dietéticas,
y reconoció la importancia del diseño experimental para que
datos colectivos se pueden utilizar para el cálculo de la ingesta fiables sobre
una base individual. El Comité tomó nota de las dificultades en común
descriptores para los alimentos, cuando la información se recoge en
encuestas realizadas por diferentes organizaciones, y en la obtención de
información confidencial sobre el uso de aditivos alimentarios de la industria.

Los estudios de mercado de la canasta (también llamadas encuestas de dieta total)

involucrar a los análisis de las dietas representativos del nivel habitual de
aditivo o contaminante en la dieta. Los análisis pueden ser por-
formado en las mezclas de alimentos o productos alimenticios individuales. La
selección de los alimentos representa una dieta normal para una determinada po-
ción, tales como la dieta diaria típica para un determinado país de
consumidor medio. Los estudios de mercado de la canasta se pueden utilizar para
estimar el nivel real de aditivo o contaminante en un
dieta total seleccionada, que es de valor para las sustancias presentes en
alimentos a niveles que son menos que las cantidades agregó. Sin embargo,
las dificultades de análisis por lo general restringen este enfoque a
estimaciones de la ingesta media de contaminantes en muestras repre-
sentante de los hábitos dietéticos promedio de general de una nación
población en lugar de las estimaciones de ingestas de seleccionado
subpoblaciones. A este respecto, los datos sobre ciertos contaminantes en el
alimentos están disponibles en el Monitoreo Ambiental Global
System (GEMS).

Estos procedimientos son útiles para la estimación de la exposición a alimentos

aditivos en los distintos países. Sin embargo, la estimación precisa
es mucho más difícil cuando se intenta en una escala global.
Claramente, el consumo de un aditivo alimentario no será el mismo en
dos países en los que se regula con diferentes restricciones-
ciones o con muy diferentes patrones de consumo de alimentos. Para utilizar
estimaciones de exposición a tal escala como criterio para la prueba
requerimientos o para el establecimiento de prioridades para la prueba de los alimentos
aditivos es un ejercicio extremadamente ambicioso que requeriría
amplios recursos.
3.1.2. La predicción de la toxicidad de la estructura química

Estructura química determina en gran medida la actitud

de la toxicólogo hacia un compuesto. Como resultado, no tienen
habido muchos esfuerzos para sistematizar el uso de la estructura química
como un factor de predicción de la toxicidad. El uso de tales relaciones tiene
sido sugerido por el JECFA con ciertas clases de aromatizantes
estructura de los agentes (apartado 6.1.2), y química es un importante
consideración en la selección de compuestos para carcinogenicidad
las pruebas. Relaciones estructura / actividad también constituyen la base
para el establecimiento de IDA de grupo (sección 5.5.4).

Relaciones estructura / actividad parecen proporcionar una

razonablemente buena base para predecir la toxicidad de algunos
categorías de compuestos, en su mayoría agentes carcinógenos, que son ca-
terizado por grupos funcionales específicos (por ejemplo, las nitrosaminas,
carbamatos, epóxidos, y aminas aromáticas) o por estructural
características y arreglos atómicos específicos (por ejemplo, policíclicos
hidrocarburos aromáticos y aflatoxinas). Sin embargo, todos estos Chem-
grupos de iCal tienen algunos miembros que no parecen ser carcino-
génica o lo son muy poco. Dado que la estructura / actividad rela-
barcos están mejor establecidas para los carcinógenos que para otros
aspectos toxicológicos, la dependencia de tales predicciones enfatiza
carcinógenos sospechosos a expensas de otras formas de potencial
toxicidad. Sin embargo, a medida que más productos químicos se prueban para la toxicidad
y distintos criterios de valoración se indican en el futuro, la base de datos
se hacen más grandes, lo que debería permitir comparaciones más válidas
entre la estructura y la toxicidad entre más clases de compuestos.

En cuanto a las sustancias cancerígenas, otro sistema que tiene

a veces ha utilizado con fines predictivos es una batería de
Los ensayos de genotoxicidad (posibles aplicaciones de este tipo de pruebas son
analiza en la sección 5.1.5).

3.1.3. Otros factores a considerar en el desarrollo de criterios

El valor de las relaciones estructura / actividad y la exposición

datos para determinar el alcance de las pruebas requeridas pueden ser
mejorado considerablemente por información colateral sobre el metabolismo
y la farmacocinética. Se ha aceptado previamente que:

"Si una serie de análogos químicos puede demostrarse que ofrecen

la altura de la misma producto metabólico. . . puede ser sufi-
ciente para llevar a cabo estudios toxicológicos sobre un traje-
poder representativo de la serie "y" dónde adecuada
datos bioquímicos y toxicológicos sobre estrechamente relacionada
productos químicos están disponibles, el objetivo (de la toxicidad
pruebas) se convierte en la detección de cualquier desviación de la
 patrón establecido. Esto por lo general puede ser determinada por
estudios intensivos de una duración de pocos meses cuando estos
están diseñados y evaluados de manera adecuada "(2).

Más recientemente (31), el JECFA concluyó que:

"Si la estructura química de un compuesto que se consi-

ción no se parecía mucho a la de cualquier conocido
tóxico o compuesto cancerígeno, y, si el toxicoló-
datos gicos en él, sus metabolitos y sus homólogos
no dio ningún motivo de preocupación, éstos menos exten-
datos toxicológicos Sive pueden ser utilizados para la evaluación
ción del compuesto. . . . En la evaluación de un
serie de compuestos estructuralmente relacionados, completos
datos toxicológicos deberían estar disponibles para al menos un
miembro de la serie. Otros compuestos de la serie
deben ser evaluadas sobre la base de estos datos, más
datos sobre su ocurrencia y el metabolismo natural, y en
la toxicología de sus compuestos homólogos ".

Estos principios pueden servir de base para la determinación de la lim-

ITED cantidad de pruebas que pueda ser necesaria para los compuestos que
están estrechamente relacionados estructuralmente. Si los datos toxicológicos
base es adecuada para los compuestos homólogos y sugiere una baja
Los datos de toxicidad intrínseca, metabólicas y farmacocinéticas solo puede
ser suficiente para hacer una evaluación de un compuesto relacionado.

Los resultados de los estudios sobre la absorción, la distribución, y

metabolismo puede ya sea aumentar o disminuir el problema de salud
de la utilización del aditivo. Por ejemplo, un relativamente no-
aditivo tóxico puede ser transformado por las enzimas del hígado en un sub-
postura con un potencial mucho mayor tóxico, o viceversa.
Las correlaciones entre la estructura y la actividad a menudo se auto-
ticamente incluir estas consideraciones, porque las sustancias de un
en particular la clase a menudo se absorbe, distribuye, y meta-
ficación simbolizada de manera similar. Sin embargo, esto no siempre será el
caso, y estos parámetros deben ser considerados específicamente
al hacer tales correlaciones.

Otros factores que influyen en el grado y tipo de pruebas

necesaria para la evaluación de la seguridad. Por ejemplo, la necesidad de
extensas pruebas puede ser mitigado cuando se produce la sustancia
naturalmente en los alimentos y tiene una historia de uso humano o cuando es
metabolizado en constituyentes normales del cuerpo (sección 5.2.3). Más
extensas pruebas en animales puede ser necesario cuando el aditivo
se utilizará en poblaciones especiales en riesgo, tales como embarazadas
las mujeres y los niños muy pequeños (sección 5.3). Las pruebas en humanos puede
ser necesario si surgen problemas de intolerancia (sección 5.4.2). La
tipos de puntos finales, como se discutió en la sección 5.1, deben ser
en cuenta en cualquier sistema de criterios que se establece.

El desarrollo de los criterios para determinar el grado de

pruebas requeridas es digno de estudio extenso futuro. Su valor
podrían aumentar considerablemente mediante su inclusión en el contexto de
un esquema de fijación de prioridades, como veremos más adelante, ya que los aditivos
no debe considerarse en forma aislada unos de otros.

3.2. Prioridades para la Prueba y Evaluación

La base principal para el establecimiento de la lista de sustancias que

ser considerados por el JECFA es de las recomendaciones del Codex
Comité sobre Aditivos Alimentarios (CCFA) y los Gobiernos Miembros.
Sin embargo, los Comités han reconocido la necesidad de que el esta-
cimiento de una "lista de prioridades como un medio para seleccionar los más
compuestos relevantes para una evaluación futura. Con el fin de establecer
prioridades para el ensayo toxicológico y evaluación de
aditivos alimentarios intencionales y no intencionales ", el JECFA recomendó
En el vigésimo segundo (32) y vigésimo tercero (31) reuniones que:

"La FAO y la OMS se reúnen un grupo interdisciplinario de

expertos para establecer un inventario de compuestos que
aún no han sido plenamente evaluado y clasificarlas
en términos de su riesgo potencial para la salud en el
base de conocimientos toxicológicos y la extensión de su uso ".

El Comité ha reconocido que la necesidad más obvia para

la asignación de prioridades es para la evaluación de pruebas y la seguridad
de agentes saborizantes de alimentos (19). Comités siguen estrés
la necesidad de establecer prioridades para las pruebas y la evaluación de los alimentos
aditivos (24,33).

Una de las bases para el establecimiento de prioridades para la comida de prueba

aditivos es mediante el uso de un índice basado en los niveles de exposición y
predicho toxicidad. Para ver ejemplos de los enfoques que utilizan estos
parámetros, consulte las referencias 34-38.

Como se discutió en la sección 3.1.1, los datos de exposición válidos son

extremadamente difícil de desarrollar. Sin embargo, los niveles comparativos de
el consumo puede ser suficiente para el propósito de establecer antes-
dades para el ensayo de aditivos alimentarios. Por lo tanto, incluso aunque
estimaciones de consumo precisos de gran relevancia geográfica
probablemente nunca será alcanzado, menor requerimiento de com-
estimaciones comparativas pueden ser alcanzable en la medida necesaria para
Uso del JECFA, si el Comité decide desarrollar la infor-
ción.
 Debido a la naturaleza semicuantitativa de gran parte de la
datos biológicos disponibles para la predicción de la toxicidad, la rigurosa
interpretación analítica o estadística no siempre es posible.
Por lo tanto, la interpretación de expertos y la evaluación de los datos, una
consume tiempo y costoso procedimiento, deberán integrarse en
cualquier mecanismo de toma de decisiones automatizadas que se desarrolla. A
garantizar la máxima utilidad, el sistema de fijación de prioridades debería
tener en cuenta toda la toxicidad disponible y otra biológica
información, incluyendo datos metabólicos y humanos. Una adecuada-
sistema ideado será capaz de considerar nuevos datos y puede
modificar el uso de métodos de procesamiento de datos y equipos modernos.

3.3. Calidad de los Datos

En los últimos años, diversos organismos nacionales de reglamentación y

organismos internacionales han establecido códigos de buenas prácticas de laboratorio
Practice (GLP), cuyo objetivo es ayudar a financiar la
validez de los estudios, haciendo que éstos se pueden verificar y
reproducido. Códigos de GLP requieren el mantenimiento de determinadas
expedientes con respecto a la realización de estudios, incluidos los datos
de pruebas químicas y toxicológicas, que ayudan a garantizar la plena
documentación de la conducta y los resultados de los estudios. Sin embargo,
Códigos de GLP no son un sustituto de la calidad científica; un
estudio inadecuada puede llevar a cabo de acuerdo con las normas GLP.
Por otro lado, un estudio que no cumple con los criterios de GLP puede
todavía ser científicamente sólidos.

JECFA siempre ha juzgado a los estudios en cuanto al fondo, la principal

criterios es que el estudio fue: (a) que lleven a cabo con
rigor científico, y (b) se informa en detalle suficiente para
permitir una evaluación completa de la validez de los resultados.

Por lo general, los estudios que se publican en el ámbito científico

literatura son sometidos a revisión por pares antes de su publicación,
y después de la publicación, los resultados están abiertos a refutación o
de confirmación. Informes no publicados, por otra parte, no son
necesariamente sometidos a este control. Por esta razón, el JECFA
ha recomendado en varias ocasiones que los datos que se le presentan sea
publicado (10, p 6;. 12, p 7;. 39, p 7;. 40). Sin embargo, en el punto
De hecho, el JECFA no revisar muchos estudios de alta calidad que permanecen
sin publicar por razones de propiedad y otros. También, la
Comité pide a menudo los datos en bruto sin publicar cuando se publique
informes no incluyen datos suficientemente detallados para una
revisión de la seguridad adecuada. Los estudios realizados en el cumplimiento de
Códigos GLP proporcionan seguridad adicional de que la calidad de
datos no publicados es aceptable. Por estas razones, es
apropiado que los expertos del JECFA siguen considerando todos los datos
que se les presentan, publicado y no publicado, y hacer
decisiones acerca de la validez de estos datos en un ad hoc base.
Esto significa que los estudios revisados por el Comité deben ser
plenamente documentado.

4. COMPOSICIÓN QUÍMICA Y EL DESARROLLO DE LAS ESPECIFICACIONES

La evaluación de la seguridad y el uso adecuado de los aditivos alimentarios

exige que se caracterizan químicamente. Por lo tanto, la
Los comités de evaluación de datos relativos a la identidad de los aditivos,
impurezas que pueden estar presentes, y los posibles productos de reacción
que puedan surgir durante el almacenamiento o procesamiento. "JECFA
especificaciones "Luego se elaboraron tomando estas y otras
factores en cuenta.

4.1. Identidad y pureza

Para establecer las identidades químicas de aditivos alimentarios, que

es necesario conocer la naturaleza de las materias primas, los métodos de
fabricar, y las impurezas (22). Esta información se utiliza para
evaluar la integridad de los datos analíticos sobre la composición de
aditivos y para evaluar la similitud de los materiales utilizados en
pruebas biológicas con los producidos comercialmente. Desde
información sobre las materias primas y los métodos de fabricación,
posibles impurezas en sustancia química manufacturada comercialmente
materiales debido al arrastre de contaminantes en materias primas y
subproductos del proceso de fabricación se pueden predecir.

Para evaluar los datos de ensayos biológicos de múltiples estudios,

JECFA debe tener información sobre la composición química de la
materiales ensayados, lo que requiere la información de fabricación.
Los datos analíticos sobre la composición química de los materiales utilizados en la
pruebas biológicas debe ser más detallada que una norma
presentación de especificaciones químicas. Además, los materiales
utilizado en las pruebas biológicas debe ser representativa de
sustancias fabricadas por procesos comerciales reales de manera que
los materiales administrados a animales de experimentación se
representar a los ingeridos por los consumidores.

Un aditivo alimentario puede ser una sola sustancia química, un

fabricado mezcla química compleja, o un producto natural.
La necesidad de información completa sobre la composición química,
incluyendo la descripción, las materias primas, métodos de fabricación,
y análisis de las impurezas, es igualmente válido para cada tipo de
aditivo. Sin embargo, la aplicación del requisito de
datos de composición química pueden variar dependiendo del tipo de
sustancia. Para los aditivos que son sustancias químicas individuales,
es virtualmente imposible eliminar todas las impurezas en su
la producción comercial, por lo tanto, los análisis son generalmente
realizado en los componentes principales y las impurezas predichos, con
la más alta importancia coloca en impurezas potencialmente tóxicos.
Para las mezclas complejas de fabricación comercial, tales como mono-
y diglicéridos, se necesita información sobre la gama de
sustancias producidas comercialmente, con énfasis en las descripciones
de los procesos de fabricación, basada en datos analíticos sobre la
componentes de los diferentes productos comerciales. Natural pro-
conductos presentan problemas particularmente difíciles debido a su
la variabilidad biológica y debido a que los componentes químicos son
demasiado numerosos para las determinaciones analíticas regulares, por lo que la
analista comienza con un "desconocido". Para los aditivos derivados
a partir de productos naturales, es vital que las fuentes y métodos

de fabricación están definidos con precisión. Datos de composición química

debe incluir el análisis de las características químicas generales,
tales como análisis de la proximidad de la proteína, grasa, humedad, carbo-
hidrato, y el contenido mineral, y los análisis de toxicidad específica
impurezas prorrogados de materias primas o de productos químicos utilizados en
la fabricación de la sustancia. Información necesaria
para la evaluación de los "nuevos alimentos", que suelen ser sub-
cias derivadas de productos naturales, se presenta en las secciones
6.2.1 y 6.2.4.

4.2. Reacciones y destino de los Aditivos Alimentarios y Contaminantes de los Alimentos

Pruebas biológicas de las sustancias químicas de los alimentos debe estar relacionada con su
presencia en los alimentos tal como se consumen. Esta es una consideración importante
ación sustancias añadidas cuando sufren cambios químicos en los alimentos.
Por lo tanto, son necesarios datos sobre las reacciones y la suerte de adi-
vos o contaminantes en los alimentos y sus efectos sobre los nutrientes
(22).

Ciertos aditivos alimentarios desempeñan su efecto funcional por

reacción con componentes de los alimentos no deseado (por ejemplo, antioxidantes
reacciona con el oxígeno en los alimentos y EDTA reacciona con metales traza) o
por reacciones que modifican los componentes de los alimentos (por ejemplo, potasio
bromato reacciona con los constituyentes de masa). Los aditivos alimentarios pueden
también degradan bajo ciertas condiciones de procesamiento de alimentos, aunque
tal degradación es perjudicial para su efecto funcional. Para
ejemplo, el edulcorante aspartamo se transforma a un diceto-
derivado de piperazina, a diferentes tipos con la acidez y el
la temperatura de la comida. En evaluaciones anteriores de "reactivo"
analiza los aditivos, los Comités han evaluado para el aditivo
productos de reacción en los alimentos, tal como se consumen, y pruebas biológicas
datos sobre cualquiera de los productos o muestras de alimentos de reacción específicas
que contiene los productos de reacción ya que los consumidores sería ingerir
ellos.
 Para todos los aditivos alimentarios intencionales propuestos para su evaluación,
Solicitud Comités presentación de cuatro tipos de datos relacionados con
reactividad:

(A) la reactividad química general del aditivo;

(B) su estabilidad durante el almacenamiento y reacciones en el modelo

sistemas;

(C) reacciones de aditivo en sistemas reales de alimentos; y

(D) el destino de los aditivos en los sistemas vivos. Estos datos son
importante para relacionar los datos de pruebas biológicas para la
el uso real del aditivo en los alimentos.

Los coadyuvantes de elaboración son sustancias que entran en contacto con

alimentos durante el procesamiento y puede llegar a ser involuntariamente parte de
alimentos debido a su eliminación incompleta. Comités han eva-
uated una serie de coadyuvantes de elaboración, tales como disolventes de extracción
y preparaciones enzimáticas, por su seguridad de uso. Cuando evaluación
ting una ayuda a la transformación, se deberá proporcionar información sobre su uso

y, o bien los datos analíticos sobre el importe de la ayuda a la transformación

transferidos a los alimentos o una estimación calculada de la cantidad de
de esperar en los alimentos. En algunos casos, un componente de los proces-
cantar ayuda puede tener el mayor potencial de efectos biológicos,
tales como etilenimina lixiviación de polietilenimina, un immobil-
izing agente usado en la preparación de enzima inmovilizada
preparaciones.

Contaminantes de los alimentos evaluados por los Comités anteriores

incluir los contaminantes y las sustancias que migran desde el medio ambiente
envasado de alimentos. De los contaminantes ambientales, los metales han sido
considerado el más a menudo. Comités de solicitud de información de
las formas químicas de los metales en el suministro de alimentos (por ejemplo, iónicos
forma y / o forma química de enlace covalente) y su concen-
distribución tración en el suministro de alimentos, según lo determine
los análisis de los alimentos o los modelos experimentales para el traspaso de
fuentes ambientales. Para los contaminantes derivados de alimentos
embalaje, se requieren datos sobre la identificación de sustancias químicas
migrar desde el material de envasado y las concentraciones en los alimentos
(Analizados o estimado a partir de estudios de modelado de migración).

4.3. Especificaciones

Las especificaciones son un producto necesario del Comité eval-

luaciones, los efectos de lo que son 3 veces:
 (A) para identificar la sustancia que ha sido biológicamente
probado;

(B) asegurarse de que la sustancia es de la calidad requerida

para el uso seguro de los alimentos, y

(C) para reflejar y fomentar las buenas prácticas de fabricación.

La primera Conferencia Mixta FAO / OMS en Aditivos Alimentarios (6)

establecido un programa para la recogida y difusión de
información sobre el producto químico, físico, farmacológico, tóxico-
propiedades lógicas, y otras de los distintos aditivos alimentarios. La
dos primeras reuniones del Comité Mixto de Expertos, en la preparación de
informes sobre "Principios Generales para el Uso de la Alimentación
Aditivos "(9) y" Métodos de ensayo toxicológico de Intencional
Aditivos Alimentarios que se establece su seguridad de empleo "(10),
recomienda que las especificaciones deben estar preparados, citando el
la necesidad de:

(A) limitar las impurezas en los alimentos;

(B) la identificación de los materiales utilizados en los ensayos de toxicidad; y

(C) asegurar que el aditivo probado es el aditivo utilizado

en la práctica.

La tercera reunión del JECFA se dedicó en su totalidad a dev-

principios que rigen fugarse de la elaboración de las especificaciones
y el desarrollo de especificaciones provisionales para el primer grupo de
aditivos evaluados por el Comité (25).

Especificaciones del JECFA son los requisitos mínimos para la compo-

sición y la calidad de aditivos de calidad alimentaria, lo que permite acep-
variación mesa en su producción (18). Estas especificaciones
están destinados a ser de uso internacional y en la medida en que los datos
están disponibles, las especificaciones son elaborados para cubrir adecuada
productos fabricados en varias partes del mundo. La tercera
Reunión consideró el valor de las especificaciones en materia de
protección para el consumidor, el asesoramiento a los organismos reguladores,
estándares para la industria alimentaria, y el establecimiento de la seguridad para
utilizar (en relación a la identificación de los materiales utilizados en biológica
las pruebas en comparación con los materiales producidos para uso comercial
utilizar). El formato de las especificaciones establecidas en la presente reunión
continúa para ser utilizado en las especificaciones actuales del JECFA, es decir,
el aditivo se identifica por un sinónimo, definición (química
nombre, fórmula, masa molecular relativa, etc), y la descripción,
sus usos funcionales están listados, pruebas de identidad y las impurezas
se proporcionan, y un ensayo para el componente mayoritario (s) es pro-
RESPETA. La tercera reunión del JECFA, reconociendo que la práctica
especificaciones no podrían especificar toda impureza, limitan el
alcance de los ensayos de impurezas a constituyentes de comercialmente produjo
sustancias que: (a) estaban relacionados con el uso seguro de la
aditivo; (b) podría afectar a la utilidad del aditivo; o
(C) podría servir como un indicador de las buenas prácticas de fabricación.
Por último, la reunión llegó a la conclusión de que, para conocer las especificaciones para ser
aceptable a nivel mundial, deben ser objeto de continua
revisión y evaluación para tener en cuenta la presentación de
nueva información, en particular con respecto a diferentes
procesos de fabricación y los métodos analíticos mejorados.

Al detallar los efectos de las especificaciones del JECFA, Commi-

ttees han, a través de los años, refinado el ámbito de su especificación-
caciones y brindó asesoramiento sobre cómo deben ser utilizados.
Especificaciones desarrolladas por cada Comité deberán leerse
junto con el informe de dicho Comité. JECFA específi-
cationes se aplican al material (s) que era toxicológicamente
revisado y tener en cuenta los usos de aditivo (17,
41). Se requiere revisión periódica de las especificaciones, debido a
cambios en los patrones de uso del aditivo, en las materias primas, y en
métodos de fabricación. Los comentarios sobre las especificaciones del JECFA por
organizaciones nacionales e internacionales son fuentes valiosas de
información para revisiones (18, 27, 29).

Especificaciones del JECFA en su totalidad describen sustancias

de calidad alimentaria, y como tal, que están directamente relacionados con
evaluaciones toxicológicas y de buenas prácticas de fabricación.
Sin embargo, aunque las especificaciones pueden incluir criterios que son
importante para los usuarios comerciales de los aditivos, que no incluyen
requisitos que son de interés sólo para los usuarios comerciales
(42).

Pueden existir diferencias entre las especificaciones preparadas por

organizaciones nacionales e internacionales, sin embargo, el Comité
no tiene conocimiento de ninguna información que indique que estos difieren-
cias incurren en riesgos para la salud de los consumidores (23). JECFA especifica-
ciones están destinados a ser los requisitos mínimos para el uso seguro de
aditivos, y no todos los componentes de comercialmente fabricado

sustancias químicas está sujeta a una prueba de impureza (11). Prueba

requisitos de especificaciones del JECFA son suficientes para asegurar
el uso seguro de los aditivos alimentarios fabricados comercialmente. Sub-
posturas de mayor pureza química (por ejemplo, grado analítico
reactivos) no queden excluidos de su uso en los alimentos, a pesar de que tales
sustancias pueden desviarse ligeramente de las pruebas de identificación en
las especificaciones, siempre que cumplan con el declarado exigen-
mentos para las pruebas de pureza especificados y son por lo demás apta
utilizar como aditivos alimentarios (18).

Desde 1956, las reuniones del JECFA han designado espe-

cationes como sea completa o tentativa. Se les dio Especificaciones
la designación provisional de la tercera a vigésimo segundo
reuniones ya sea porque los datos químicos necesarios para preparar
especificaciones no eran adecuadas o una IDA temporal se asignó
para el aditivo. A, y desde entonces, la vigésima tercera reunión del
JECFA, la designación provisional se ha asignado sólo cuando el
datos necesarios para la preparación de especificaciones eran insuficientes.

Política JECFA ha sido preparar especificaciones para sub-

posturas añade a los alimentos, siempre que los componentes de la sustancia
tenía el potencial de estar presentes en los alimentos. Inicialmente, especifica-
ciones se prepararon sólo para los aditivos alimentarios intencionales que
se añadieron directamente, para lograr un efecto funcional en los alimentos.
La decimocuarta reunión del JECFA (30) disolventes de extracción evaluados, la
primer grupo de "auxiliares tecnológicos" que habían sido examinados por
JECFA. Esta Comisión llegó a la conclusión de que, aunque la extracción de sol-
rejillas de ventilación se eliminan sustancialmente de la comida, la evaluación de la
condiciones de uso seguro de estos disolventes depende de la identidad
y la pureza de los disolventes. Por lo tanto, las especificaciones del JECFA
se prepararon. Desde entonces, se ha informado de las especificaciones
para otros auxiliares tecnológicos tales como agentes anti-foaming/defoaming,
agentes clarificantes, agentes decolorantes, preparaciones enzimáticas,
agentes de filtración, envasado gases propelentes, lubrificantes / release
agentes, olor / sabor de eliminación de los agentes, y la levadura "alimentaria" (levadura
nutrientes). La vigésima séptima reunión (24) decidió que los químicos
los reactivos utilizados en la preparación de aditivos alimentarios o de procesamiento
SIDA (tales como glutaraldehído en la preparación de inmovilizados
preparaciones de enzimas o anhídrido acético en la fabricación de
almidones modificados) no suelen necesitar especificaciones. Carry-
más de estos reactivos o sus contaminantes en los alimentos puede ser
controlado en las especificaciones de pureza del aditivo o
ayuda a la transformación.

Los aditivos alimentarios podrán comercializarse como preparaciones formuladas,

tal como una mezcla de un ingrediente principal con un vehículo disolvente
y emulsionante. Los datos se refieren sólo a cada ingrediente en
la preparación se formula como individuo comercialmente fabri-
rado sustancias aditivos alimentarios. Las mezclas no deben formular y difundir las
lada de tal manera que la absorción o el metabolismo de cualquier
ingrediente se altera de manera que los datos biológicos son invalida
de fecha (12, 42). Sustancias añadidas como los aglutinantes,
antioxidantes y estabilizadores también pueden influir en los resultados de
las pruebas que figuran en el pliego de condiciones. Por lo tanto, en su decimonoveno
informe, el JECFA recomendó que los fabricantes de aditivos alimentarios
debe indicar la presencia de tales sustancias añadidas (18).
 Al considerar si las especificaciones se aplican a los aditivos alimentarios
calidad, fabricado o como se recibió, el JECFA ha decidido
preparar especificaciones para cubrir la vida útil normal de la
producto. Los límites se establecen para los productos de descomposición que pueden
durante un almacenamiento normal. Los fabricantes y los usuarios de los alimentos
aditivos deben garantizar buenas condiciones de empaque y almacenamiento
y utilizar buenas prácticas de manejo para minimizar los cambios deletéreos
en la calidad y la pureza (18). La información sobre los cambios en el
composición de los aditivos alimentarios durante el almacenamiento se debe presentar
para su evaluación por el Comité.

Además de las revisiones periódicas para examinar la compatibilidad

de especificaciones dentro de las clases de aditivos similares, el JECFA
revisa periódicamente los métodos de prueba de especificación para actualizar el
metodología de análisis de las especificaciones. Dos resúmenes de
métodos de ensayo especificación se han publicado (43, 44), el cual
proporcionar directrices para la aplicación e interpretación de
requisitos de las especificaciones y métodos de ensayo. JECFA ha hecho
considerables progresos en la adopción de la metodología analítica moderna
para las pruebas de especificación, siempre que el equipo y otros suministros
necesario para realizar las pruebas son accesibles en un mundial
base. Sin embargo, debido a las especificaciones del JECFA se elaboran para
uso en todo el mundo, ciertos métodos analíticos que implica recientemente
técnicas o equipos desarrollados no se pueden incluir hasta tal
técnicas están disponibles en el ámbito internacional. Alternativa
métodos de análisis se pueden utilizar para productos de prueba para la conformidad
con las especificaciones, a condición de que los métodos y procedimientos
producen resultados usados de precisión y especificidad equivalente.

Con el fin de fomentar un acuerdo internacional sobre las especificaciones

para las sustancias de calidad alimentaria, el JECFA desearía recibir comentarios de miembro
países y organizaciones internacionales. El Codex Aliment-
Comisión arius proporciona sistemáticamente observaciones sobre JECFA
especificaciones a través del Comité del Codex sobre Aditivos Alimentarios
(CCFA) y hace suyas ciertas especificaciones del JECFA como "Codex
Especificaciones consultivas ". La revisión sistemática de JECFA
pliego de condiciones por el CCFA ha proporcionado JECFA con datos valiosos
en los procesos de fabricación nuevas, las impurezas antes desconocidas,
metodología actualizada, y asesoramiento sobre el formato del JECFA espe-
caciones.

Aunque las especificaciones del JECFA y las del Codex

Comisión del Codex Alimentarius se elaboran para muchos de la misma
fines, la interpretación de estos propósitos pueden resultar en
diferencias en los requisitos específicos o métodos de ensayo para la
misma sustancia de calidad alimentaria. En respuesta a los cambios sugeridos en
Especificaciones del JECFA del CCFA u otras partes interesadas,
podrá decidirse a modificar las especificaciones existentes, proporcionando
que los cambios solicitados no disminuyen significativamente la
aseguramiento de la calidad alimentaria encarnada dentro del JECFA
especificaciones y que el cambio solicitado cumple con la
principios para la elaboración de las especificaciones establecidas en el
reuniones anteriores. Un cambio solicitado en una reunión del JECFA completa existente
especificación debe ser apoyada por datos científicos.

5. PROCEDIMIENTOS DE PRUEBA Y EVALUACIÓN

5.1. Criterios de valoración en Experimental Estudios de toxicidad

Prácticamente no hay hallazgos en la toxicología experimental

que puede ser simplemente extrapolarse al hombre sin una reflexión cuidadosa.
Durante las últimas dos décadas, ha habido un creciente emph
asis en la carcinogénesis como una manifestación de la toxicidad química.
La mayor parte de las otras manifestaciones de la intoxicación química, por
ejemplo, inmunosupresión, han, por comparación, recibido relación-
relativamente poca atención. Esto ha resultado en una desequilibrada
enfoque por el toxicólogo en la que el énfasis en los puntos finales
lleva una relación cada vez menos evidente con los patrones de enfermedad
en el hombre. Por ejemplo, un estudio de las recomendaciones para el
Evaluación de los aditivos alimentarios, ha revelado que poco o nada
se presta atención a la detección de lesiones cardiovasculares,
a pesar de que estas lesiones son la causa más común de mortales-
dades en la población humana en los países desarrollados. En
Además, ciertas lesiones que comúnmente se encuentran en los roedores que son los
objetivos principales del toxicólogo no tienen ninguna contrapartida
en el hombre. Parece razonable que se debe hacer un esfuerzo para
relacionar los hallazgos toxicológicos con más cuidado a la humana-situ
ción, reconociendo que este será un proyecto a largo plazo. En
Mientras tanto, cuando se realizan pruebas experimentales en animales, especial
Se debe prestar atención a las alteraciones que indican un poten-
cial para el compuesto de ensayo para afectar negativamente a la cardio-
vascular, inmunológico, reproductivo, nervioso central o
sistemas. Si se detectan tales alteraciones, deben ser
investigar más a fondo el uso de estudios especiales encaminadas a aclarar
su significado.

Los puntos finales se discuten en esta sección se han agrupado

por conveniencia en efectos con:

(A) las manifestaciones funcionales solamente;

(B) las características morfológicas no neoplásicas;

(C) manifestaciones neoplásicas; y

 (d) la reproducción / manifestaciones del desarrollo.

En vista del gran número de efectos encontrado, es

posible resumir sólo algunas de las observaciones específicas.
Sin embargo, las situaciones que se han vuelto controversial se tratan
con más detalle.

Por último, esta sección concluye con una breve discusión sobre
el papel de corto plazo in vitro pruebas en la evaluación de la seguridad
de los aditivos alimentarios.

5.1.1. Efectos con manifestaciones funcionales

Pérdida de peso generalizada, a pesar de tener causas que no son

exclusivamente fisiológico (sección 5.5.3), no necesariamente
involucrar a cualquier tipo de lesiones patológicas específicas (sección 5.5.3).

Reducción de la ganancia de peso ha jugado un papel importante como un punto final en el

determinaciones toxicológicas de diversas maneras. En cierto sentido,
a menudo se ha utilizado para la determinación de diversos índices empíricos en
la ausencia de otras manifestaciones. Los procedimientos seguidos por
JECFA para determinar una demanda ADI que un efecto no observado
nivel debe ser establecido. Para este nivel que se determine,
es necesario establecer un nivel de efecto y, cuando todo lo demás
ha fallado, una disminución generalizada en el aumento de peso se ha utilizado
para este propósito, a condición de reducción de la ingesta de alimentos no es el
causa obvia. El otro uso principal de una disminución en la ganancia de peso
ha sido en el establecimiento de una dosis máxima tolerada (DMT) (para una
definición de la MTD, véase el Anexo I).

Entre los efectos más comunes observados en los estudios sobre alimentación
aditivos es un efecto laxante; las razones fisiológicas para
esto son por lo general bastante evidente y se puede tomar en cuenta
al considerar los niveles apropiados de uso de aditivos
causando este efecto. En la mayoría de los casos, los aditivos han sido
permitido que causa un efecto laxante en niveles altos en el hombre cuando se
han sido de otro modo no tóxico y se puede utilizar con eficacia en
niveles en los que no se produce un efecto laxante.

Aunque mucho se ha dicho sobre la necesidad de

evaluar los aditivos alimentarios y contaminantes para la inducción de
posibles cambios en el comportamiento, el JECFA ha dedicado hasta ahora poco
tiempo para la evaluación de tales cambios. Dado que se ha sugerido
que ciertos componentes de los alimentos pueden producir cambios en el comportamiento
en el hombre, el JECFA, en el futuro, sin duda, tendrá que considerar
tales efectos. Por desgracia, los buenos modelos animales no han sido
datos humanos desarrollados, y objetivos son difíciles de obtener. Lo
No es posible recomendar una simple serie de pruebas en este
tiempo, sobre todo porque no hay un consenso claro sobre los tipos
de los estudios que deben realizarse, ni sobre la interpretación de
los resultados.

La intolerancia a los aditivos alimentarios debe considerarse siempre una

posibilidad, a pesar de que las pruebas para las reacciones a los aditivos alimentarios
no son parte del paquete de datos normal que el JECFA considera
la hora de evaluar nuevos aditivos alimentarios. Incluso cuando la evidencia de
intolerancia generalizada a un aditivo alimentario que parece, todavía puede
ser muy difícil determinar una relación de causa y efecto.
Los problemas incluyen la naturaleza, a menudo anecdóticas de gran parte de la
pruebas, los factores psicológicos y los problemas con el desarrollo de un
sistema de recogida de datos central adecuada. Estos puntos son
discutido en más detalle en la sección 5.4.

5.1.2. Lesiones no neoplásicas con manifestaciones morfológicas

Un número de lesiones se observan con relativa frecuencia en en

vivo los estudios, sobre todo en los roedores, que a menudo dan lugar a
controversia.

Agrandamiento del hígado no específica o hipertrofia ha sido

discutido por un grupo científico de la OMS (2, pp 18-19). En el
pasado, esta ocurrencia ha sido considerado como una manifestación
de toxicidad. Más recientemente, se ha dado cuenta de que esto puede

menudo ser una respuesta fisiológica que implica la inducción de

enzimas microsomales en el proceso de desintoxicación que es
reversibles en la eliminación del compuesto de ensayo.

La formación de cálculos en la vejiga urinaria es un

hallazgo frecuente en estudios con roedores. A menudo, la formación de
cálculos puede ser seguido por la formación de tumores de vejiga. Lo
No es raro encontrar a la formación de cálculos en una especie de roedor
y no en otro. Bajo estas circunstancias, la naturaleza de
los cálculos a veces puede estar asociado con metabólica específica
cambios que han llevado a su formación. Esto, a su vez, puede
permitir una extrapolación con base científica para el hombre, que proporciona
que los estudios clínicos en humanos son posibles.

La ampliación de ciego, un hallazgo frecuente en estudios con roedores, es un

hallazgo normal en roedores mantiene en estándar de laboratorio
dietas en condiciones libres de gérmenes. También es una respuesta común
de roedores, especialmente ratas, a las dietas que incluyen no nutrientes
sustancias (por ejemplo, ciertos colorantes alimentarios permitidos y sacarina)
o ciertos nutrientes en concentraciones excesivas (por ejemplo, modificados
almidones, gomas vegetales, lactosa, y diversos polioles).
 La mayor parte del aumento se atribuye al aumento de luminal
contenido; además, el peso de la pared cecal después de
lavado de los contenidos luminales es por lo general ligeramente más que
normal. En hematoxilina y eosina secciones manchadas, la cecal
pared no muestra características notables, y no hay evidencia de que
ampliación cecal predispone a ningún tipo de neoplasia del
ciego. La ampliación de ciego puede ser debido a efectos osmóticos, pero
su mecanismo no se entiende bien. En algunos casos, cecal
la ampliación es un hallazgo casual, con el efecto primario
siendo nefrocalcinosis (23, pp 11-12). Varias formas de
la deposición de minerales se producen en los riñones de roedores de laboratorio,
más comúnmente en ratas que en los ratones o hámsteres. A menos que
tinción de diagnóstico apropiado o el análisis químico se realiza
a cabo, no es estrictamente justificable para referirse a estos cambios como
"calcinosis" renal, aunque la mayor parte de los depósitos minerales hacen, en
hecho, contiene calcio en una forma u otra. Mineral
deposición puede ocurrir en casi cualquier parte de la nefrona y
deposición puede predominar en una o más áreas del riñón.
Las principales formas de mineralización renal son la membrana basal
mineralización, nefrocalcinosis corticomedular, nefropatía-pélvica
rocalcinosis, y nefrocalcinosis asociada con tubular aguda
nefrosis. Todas estas formas de nefrocalcinosis pueden coexistir,
y uno y el mismo agente puede causar más de una forma de nefropatía-
rocalcinosis.

La deficiencia de magnesio en la dieta estándar de laboratorio resultará, sin

damente contribuye a la alta incidencia de nefropatía-córtico-
rocalcinosis en ratas. Fosfato de la dieta excesiva y, posiblemente,
calcio en la dieta excesiva puede predisponer a pélvicos nephrocal-
cinosis. Estas observaciones llevan a la conclusión de que más
necesita atención debe prestarse en el futuro para la formulación de
dietas para roedores con respecto a fisiológicamente relevante
los niveles de calcio, magnesio, y fósforo.

Atrofia testicular, que a veces se observa en los roedores,

puede ocurrir como resultado de la reducción de la ingesta calórica, a menudo como
resultado de la adición de un producto químico de sabor desagradable a la
la comida de los animales o el agua de bebida. Esto debe distinguirse
de atrofia testicular resultante de la acción directa de la
químicos en las células testiculares. Esta distinción puede ser
logrado mediante la realización de estudios de alimentación emparejada. Es importante
que la función de los testículos se investigó en la reproducción
estudios cuando se detecta la atrofia.

Las manifestaciones de las deficiencias de vitaminas, sobre todo de la grasa-

vitaminas solubles, a veces se observan en los estudios sobre agentes
que pueden ser disolventes de grasa y se absorben sólo en parte en el
tracto gastrointestinal; un ejemplo de tal sustancia es
aceite mineral. Otro efecto que se observa a veces es dis-
coloración de los ganglios linfáticos mesentéricos después de la alimentación de un color
sustancia. Esta es una respuesta fisiológica normal y debe
no puede considerarse un punto final tóxico, con tal de que no es aso-
ciados con reacciones proliferativas.

Efectos asociados hormonalmente ocurren con ciertos aditivos

y requieren evaluaciones especiales endocrinológicos. Recientemente,
JECFA se ha enfrentado a la tarea de evaluar el uso de
ciertos agentes anabólicos utilizados en la cría de la carne que producen
animales (22, 23). Estos agentes dan lugar a la presencia de bajos
residuos de nivel de compuestos hormonalmente activos en la carne. La
evaluación de los posibles efectos tóxicos de estos compuestos
requiere el conocimiento de los niveles de origen natural com-
libra con efectos similares (Anexo III).

5.1.3. Neoplasias

Las decisiones más difíciles que enfrenta el toxicólogo surgen

desde variados puntos finales que se encuentran en a largo plazo in vivo  carcino-
estudios de Génesis. Estos problemas han existido por mucho tiempo,
pero se han exacerbado en gran medida por el gran número de
efectos observados en las muchas pruebas rutinarias realizan ahora en
productos químicos incluyendo muchos que pueden estar presentes en el suministro de
alimentos.
Estos químicos incluyen ciertos aditivos alimentarios directos, algunos
disolventes de procesamiento y de transporte, componentes de envases
materiales, y una variedad de contaminantes.

Oncólogos ahora generalmente reconocen que diferentes meca-

existen nismos de carcinogénesis con diferentes productos químicos de acción
en diferentes tejidos en el cuerpo (45, 46). Muchos creen que
puede ser posible determinar los niveles de tolerancia para algunos carcinomas
gens, aunque esto todavía no es posible con cualquier grado de cer-
incertidumbre con la mayoría de ellos. La opinión de que la tolerancia puede
ser establecido para los carcinógenos dando lugar a los tumores a través de ya sea un
mecanismo hormonal o por la formación de cálculos en la vejiga tiene
expresado por un grupo científico de la OMS de trabajo (3, p. 11).

La percepción de que una sustancia química para la que hay evidencia

de "carcinogenicidad" en cualquier sistema no debe ser permitido para
utilizar como aditivo alimentario en cualquier dosis que sea ha convertido amplia-
diseminado. Aunque esta filosofía no se ha promulgado ni

adoptado oficialmente por el JECFA, que, en la práctica, bajo la influencia del

El enfoque del Comité para la toma de decisiones. Probablemente más expe-
trabajo mental se ha realizado en la investigación del cáncer en el último
dos décadas, desde que se estableció por primera vez este punto de vista, que en todo
los años anteriores, y claramente hay una gran necesidad de
aclarar la cuestión en términos de interpretación práctica.

La evaluación de las pruebas de la carcinogenicidad de

productos químicos es un tema importante a ser resuelto por el JECFA. No sólo
muchos productos químicos han sido probados por una variedad de rutas de
administración que puede que no sea importante para el uso de aditivos alimentarios
(Tales como la inyección repetida de colores de alimentos y otra adicional-
tivos en ratas y ratones con el consiguiente desarrollo de subcutáneo-
sarcomas de aneous en el sitio de inyección (27)), pero, en adicional-
ción, los nuevos criterios de valoración son continuamente revelaron e interpretación
se vuelve más confuso ya que los estudios se hacen más y más detallada.
Los resultados positivos se pueden obtener debido, por ejemplo, a una carcinomas
impureza génica. La extrapolación de estos datos se ha vuelto muy
complejo. Una posibilidad, para que el término "agente carcinógeno" más
generalizada, claramente no resolvería el problema de la mejor manera
interpretar estos datos.

Gran parte de este problema se centra alrededor del significado de los distintos
tipos de mejora de los tumores que se producen en los roedores
utilizado para in vivo bioensayos, ya que los roedores en el uso común, el
ratón y la rata, se desarrollan muy alta incidencia de un
variedad de tumores en el estado sin tratar. Muchos informes indi-
Cate que uno o más de estos tumores tiene una mayor incidencia-
dencia o ha aparecido antes (o ambos) en tratados, en comparación
con los animales no tratados. Un problema en la interpretación de la signi-
ficance de estos tumores es la dificultad en decidir si
estos tumores de origen natural son de forma espontánea o inducida
si el agente es capaz de inducir ellos. El problema es de piel
Ther confundida por el hecho de que la incidencia de tumores en el
animales de control no tratados varía considerablemente con el tiempo. Como
resultado, ahora hay un debate en cuanto a la importancia de histórico
así como animales de control con. Parece ser, sin duda,
que ambos dichos controles son de importancia (especialmente cuando el
datos históricos del control provienen del mismo laboratorio, con la
misma dieta estandarizada, y no van más atrás en la historia más allá de 5
año del estudio bajo consideración) y que, si el Chem-
ical en cuestión sólo ha aumentado la incidencia de una común-
visto del tumor a un nivel visto en los controles históricos, a continuación, la
nivel de preocupación será mucho menos de lo que sería el
caso.

La evaluación de los estudios en los que éstos comúnmente ocurren

tumores se necesitan un factor de complicación cuidadosa de la relación
evaluación. Los tumores que han dado lugar a las más
controversia en los últimos años son los hepatomas (en particular en el
ratón), feocromocitomas en ratas (ver más abajo), los linfomas y
adenomas pulmonares en el ratón, los adenomas del páncreas y gástrico
papilomas en la rata y ciertos tumores endocrinos asociados,
incluyendo hipófisis, mamaria, y tumores de tiroides, tanto en ratas
y ratones. Algunos de estos tumores, tales como los hepatomas y de pulmón
adenomas, pueden ocurrir en la mayoría de los animales no tratados.

Con la excepción de los linfomas, algunos de los cuales son de forma viral
asociados, los tumores endocrinos-asociado, y posiblemente
hepatomas en cepas de alta incidencia de los ratones, que pueden implicar
oncogenes (47), no hay ninguna pista sobre el origen de los tumores
que ocurren comúnmente en los roedores utilizados experimentalmente. De hecho,
no hay ni siquiera cualquier especulación convincente en cuanto a los mecanismos por los
que se incrementan estas incidencias tumorales.

Lesiones medulares suprarrenales en ratas son un buen ejemplo de

los problemas encontrados en la interpretación de la importancia de los
incidencias altas de tumores. Una visión general de la literatura indica
que las ratas no tratadas de varias cepas pueden exhibir ampliamente DIF-
incidencias Fering de lesiones describen como "feocromocitomas"
(24, 48, 49). No existen criterios claros para distinguir
entre focos prominente de hiperplasia benigna y las neoplasias, y
patólogos difieren en los criterios que utilizan para disting-
uishing entre tumores medulares adrenales benignos y malignos.

Las ratas alimentadas ad libitum con dietas de alto valor nutritivo tienden a
desarrollar una amplia variedad de neoplasias, en particular de la
glándulas endocrinas, en incidencias mucho más altos que los animales
provisto de alimentos suficientes para satisfacer sus necesidades nutricionales, pero
no lo suficiente como para hacerlas obesas. La médula suprarrenal es sólo
uno de los sitios afectados por la sobrealimentación. Alimentación controlada,
especialmente temprano en la vida, reduce la expectativa de vida útil de
el desarrollo de hiperplasia o neoplasia de la glándula suprarrenal
médula en ratas.

Un factor que complica la evaluación de los estudios de carcinogenicidad

es la cuestión de cómo considerar los tumores benignos. Si benigna
y los tumores malignos se observan en un tejido animal y hay
es evidencia de progresión de la benigna de la maligna
estado, entonces es apropiado combinar los tipos de tumores antes
realización de análisis estadísticos. Evaluación de la relación
número de tumores benignos y malignos en las diversas dosis
niveles en el estudio pueden ayudar a determinar la respuesta a la dosis del
animal para el compuesto bajo prueba. Por otro lado, si sólo
se observaron tumores benignos y no hay indicación de que
progreso a la malignidad, a continuación, en la mayoría de los casos, no es apro-
resulta oportuno considerar que el compuesto es un agente carcinógeno franca, bajo
las condiciones de la prueba (este hallazgo puede sugerir más
estudio). A menudo, cómo los tumores benignos se debe considerar es mucho
menos clara. Algunas aclaraciones se puede lograr mediante la clasificación
y el análisis de tumores sobre la base de su origen histogenic.
Esto es útil, no sólo para determinar la importancia de
tumores benignos, sino también para la prevención de diferentes maligno
tumores que se presentan en el mismo órgano del hecho de contar
para el análisis estadístico. Para mayor información sobre estos
puntos, ver (50), pp 226-230.

Los resultados de los análisis estadísticos son a menudo mal entendido

y mal utilizada. Un efecto puede ser estadísticamente significativa, pero no
ser de cualquier significado biológico, porque el animal de bien-
se no se ve afectada por su ocurrencia. Por otro lado, una
evento que es de importancia biológica, tales como la ocurrencia
de uno o dos tumores de un tipo muy raro en los animales tratados,

puede no ser significativa por la batería usual de estadística

pruebas. Esta diferencia entre lo biológico y estadístico
importancia de relieve la necesidad de un análisis crítico de
resultados estadísticos en lugar de la aceptación ciega de la
números obtenidos. Los aspectos estadísticos del diseño y
interpretación de los estudios de toxicidad se discuten en el Anexo II.

En general, cada vez es más difícil identificar

una sustancia como un carcinógeno con confianza. En particular,
cuando los animales con una alta incidencia de antecedentes de tumores son
involucrados, es muy difícil saber cuándo llamar la
línea entre un resultado que indica que un compuesto que se
potencialmente peligrosos para el hombre ha descubierto en comparación con
un compuesto que no es más que una curiosidad experimental. La
Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) En
evidencia de la carcinogenicidad de las sustancias químicas en un continuo
básicos y borradores monografías sobre muchos grupos de sustancias.
Sin embargo, ante la dificultad de separar diferentes
niveles de "carcinogenicidad", grupos de trabajo de la IARC sobre el
Evaluación del riesgo carcinogénico de los productos químicos para los seres humanos
designar compuestos como estar poseído de cualquiera "limitada" o
Pruebas "suficientes" para la carcinogenicidad. Dada la natural,
deseo del toxicólogo aditivo alimentario para ser lo más prudente, ya que
posible, esta terminología no es muy práctico. Después de un
compuesto ha sido designada como poseedora de "carcinomatosis limitada
togenicidad ", es muy difícil desde un punto de vista regulatorio
para aprobarlo como aditivo alimentario, aunque extenso trabajo más
en el compuesto muestra que es seguro en los niveles esperados de con-
consumo sin ninguna otra evidencia de carcinogenicidad.

Las decisiones que se están realizando sobre la base de la

estado actual del conocimiento de la carcinogénesis, pueden, en el
futuro, demostrará haber sido excesivamente conservadoras. Sin embargo,
ahora es posible tomar ciertas decisiones, debidamente justificada,
que cada caso en el que la carcinogenicidad es el problema
examinados individualmente y todos los factores relevantes se tienen en
cuenta.

5.1.4. Reproducción / toxicidad del desarrollo

La mayoría de los aditivos alimentarios que se consumen por los hombres y mujeres durante el
etapas reproductivas de sus vidas y de mujeres embarazadas y lactantes
mujeres. Algunos aditivos alimentarios también son consumidos por los niños. Por lo tanto,
una evaluación exhaustiva de la inocuidad requiere que los efectos de la
sustancia sobre el comportamiento reproductivo y el desarrollo de
se estudió la fertilización hasta el destete. JECFA reconoce,
sin embargo, que no es realista esperar que esos estudios sean
realizado en todos los casos (secciones 5.3.1 y 5.3.4).

Los efectos adversos sobre la reproducción se pueden expresar a través de

reducción de la fertilidad o esterilidad en cualquiera de los padres o fuera de
primavera debido a dis-morfológicos, bioquímicos o fisiológicos
turbios. Efectos adversos sobre el desarrollo pueden expresarse
a través de las anomalías estructurales o funcionales ya sea debido a
mutaciones o a alteraciones bioquímicas o fisiológicas.
Las mutaciones pueden ocurrir en cualquiera de las células somáticas o germinales. Mutaciones

en las células germinales masculinas o femeninas representan potencialmente el más

efectos duraderos y graves en la población humana que una
químico podría causar.

Los efectos adversos sobre la reproducción o el desarrollo inducidas por

productos químicos se pueden expresar inmediatamente o pueden ser retrasados,
a veces durante muchos años, como se ejemplifica por transplacentaria
carcinógenos (sección 5.3.1.2).

Las anomalías estructurales o funcionales son más propensos a

desarrollo durante la embriogénesis, el período de desarrollo durante
el cual las células se diferencian en los diversos sistemas de órganos.
Estudios de teratogenicidad típicos investigan los efectos de la expo-
Asegúrese de probar sustancias durante este período. Efectos debidos a
exposición durante fetogenesis, el período de desarrollo después de la
sistemas de órganos se han formado, generalmente implican un retraso del crecimiento
y trastornos funcionales, aunque los genitales externos y el
sistema nervioso central también son susceptibles a las lesiones durante
este período (51, 52). Tal anom-estructural o funcional
realidades a menudo no llegan a ser evidentes hasta algún tiempo después de su nacimiento
y, en algunos casos, no hasta la edad adulta.

El desarrollo neonatal puede estar influenciada por el consumo de

leche que contiene sustancias químicas (o sus metabolitos) que fueron
consumida por la madre. Los agentes también pueden afectar neonatal
desarrollo al influir en el comportamiento de la madre, el equilibrio hormonal,
o la nutrición. La exposición neonatal directo a compuestos xenobióticos
también ocurre, pero es menos común, ya que el JECFA considera pru-
dente que los alimentos destinados a los lactantes menores de 12 semanas de edad
no debe contener ningún aditivo (42).

Directrices para las investigaciones de toxicidad reproductiva tienen

sido desarrollado por diversas medidas legislativas y las organizaciones inter-
ciones, incluyendo la Food and Drug Administration de EE.UU. (FDA de EE.UU.),
Agencia de Protección Ambiental de EE.UU. (EPA de los EE.UU.), el Reino Unido
Comité de Seguridad de Medicamentos (CSM), Comité de Toxicidad
(COT) y el esquema de seguridad Precauciones de Plaguicidas (PSP), la
Japón Ministerio de Agricultura, Silvicultura y Pesca (MAFF)
y el Ministerio de Salud y Bienestar (MSB), la Organización Mundial de la Salud
La Salud (OMS), la Organización para la Cooperación Económica
y Desarrollo Económicos (OCDE) (todos los que figuran en (51)) y el Inter-
Programa nacional de Seguridad Química (IPCS) (53). Una revisión de los
la metodología para evaluar los efectos de las sustancias químicas sobre repro-
función productiva se ha publicado bajo los auspicios de la
IPCS y el Comité Científico sobre los Problemas del Medio Ambiente
(SCOPE) del Consejo Internacional de Uniones Científicas (54).
Los procedimientos descritos en estas publicaciones están diseñadas para
evaluar el potencial de toxicidad reproductiva y del desarrollo de
compuestos de prueba utilizando los mamíferos inferiores como sistemas modelo. Estos pro-
procedimientos generalmente implican la combinación de varias etapas de la vida
ciclo en una prueba, ya que por lo general no es posible examinar
los efectos de una sustancia química en cada etapa por separado de la repro-
ciclo productivo. Una excepción es el llamado "teratogenicidad"
estudiar, donde la exposición se limita al período de organogénesis
(Ver más abajo).

El objetivo de los estudios de toxicidad de reproducción / desarrollo es

para evaluar si el organismo es más sensible al agente
bajo prueba durante sus etapas reproductivas y de desarrollo que
durante su fase adulta. Por lo tanto, la dosis más alta de alimentos
químico que se administra es generalmente la cantidad que haría
se espera que cause ligera toxicidad materna, y el más bajo
dosis es la cantidad que no se espera que cause un efecto en
la madre o el producto de la concepción. Si profunda toxicidad es
observado en las crías con la dosis alta (la dosis que causa
Toxicidad única pequeña materna), entonces la conclusión sería
que la sustancia es más tóxica para los descendientes que para los adultos.
Esta conclusión se ve reforzada por la aparición de efectos adversos
efectos en el embrión en el mediano y / o niveles de dosis baja. En
Por otro lado, si la sustancia de ensayo daña reproducción o
desarrollo a niveles comparables con los niveles que causan toxicidad
en los adultos, entonces no hay una preocupación especial debe estar unido a la
resultados de los estudios de toxicidad sobre la reproducción / desarrollo.
 Los estudios de reproducción de una sola generación y de varias generaciones
son útiles para evaluar los posibles efectos perjudiciales en
la reproducción y el desarrollo a través del parto y la lactancia.
Sin embargo, debido a la exposición a largo plazo inherentes a estos
estudios, las enzimas desintoxicantes pueden ser inducidos en madres antes
embriogénesis se lleva a cabo. Bajo estas circunstancias, la
toxicidad observada podría ser subestimada. Estudios en los que
madres están expuestos a la sustancia de ensayo sólo durante organo-
génesis, como en los estudios de teratogenicidad, reducir la posibilidad de
la madre se adapta al compuesto de ensayo.

El rango de los efectos derivados de la exposición materna a

productos químicos durante la organogénesis incluye:

(A) la muerte y reabsorción del embrión;

(B) defectos teratogénicos (malformaciones de una estructura

la naturaleza);

(C) el retraso del crecimiento o retrasos específicos del desarrollo;

y

(D) disminuyeron capacidades funcionales postnatales (55).

¿Cuál de estos efectos se expresará depende del nivel

y el momento gestacional de la dosis de la sustancia química de alimentos, y
la duración del período de tratamiento (56). Por lo tanto, una sustancia
dada con una sola dosis puede resultar en retraso en el crecimiento, mientras que,
a un nivel superior, puede resultar en la muerte y la resorción de la
embrión. A veces, la pendiente de la curva dosis-respuesta de, y
entre estos efectos es muy empinada, por lo que la interpretación
de los estudios muy difícil. Debido a todos estos resultados
son inaceptables, la consideración más importante cuando se eva-
CIONES estos estudios no deben ser cuyo efecto se observa, pero
más bien, a qué nivel de dosis el efecto adverso se hizo evidente.
Esta información de dosificación puede entonces ser usada para establecer los límites de
exposición.
Dado que los efectos teratogénicos son sólo una parte del total

espectro de los efectos embriotóxicos que deben ser investigados

en dichos estudios, un mejor término para "estudios teratogénicos" podrían
ser "estudios de toxicidad embrionaria". En esas situaciones excepcionales, cuando el
Los estudios se llevan a cabo durante el período de desarrollo fetal,
deben utilizar el término "estudios de fetotoxicidad".

El verdadero papel de los estudios que implican en el útero y

exposición neonatal en la evaluación de los aditivos alimentarios es
discutido en la sección 5.3.

5.1.5. Estudios in vitro

En los últimos años, una gran cantidad de esfuerzo se ha invertido en el

desarrollo de in vitro en sistemas de prueba. Generalmente, estos sistemas
están separados de acuerdo a dos tipos de funciones: (a)
revelar si un tipo particular de toxicidad se produce por el
agente en estudio; o (b) para ayudar a dilucidar el mecanismo de
la toxicidad mostrada por una sustancia química. Las pruebas anteriores se están
desarrollado para servir como predictores de la toxicidad (sección
3.1.2) y como sustitutos de complejo, largo in vivo pro-
procedimientos. Estos últimos se centran más directamente que la primera,
y su valor se ha demostrado claramente como un medio de
establecer los mecanismos metabólicos en el órgano, tejido o
nivel celular (sección 5.2).

Mucho esfuerzo se ha dedicado al desarrollo de in vitro

sistemas de ensayo basados en células aisladas, tejidos y órganos. Algunos
de estos sistemas se comunican a estar relacionado con tóxica específica
puntos finales como mutagenicidad y carcinogenicidad (por ejemplo, el ADN
el daño y la reparación en células de mamífero, la unión a ADN covalente,
la transformación celular, la recombinación mitótica, y la conversión de genes
en la levadura (57)) y para embriotoxicidad (por ejemplo, toda embrión
culturas, cultivos de tejidos, células de teratocarcinoma embrionario,
y huevos embyronated (58)).

El número, la diversidad y el uso de estas pruebas se han incrementado

rápidamente en la última década y es probable que continúe
aumentar en el futuro. Sin embargo, las correlaciones entre los resultados de
varios in vitro pruebas y reportado correlaciones entre la
resultados de las baterías de corta duración in vitro y pruebas in vivo
bioensayos de carcinogénesis (que han sido el impulso principal de
estos ensayos) no son altos. Tal corto plazo in vitro pruebas son
generalmente eficaz en la medición de su extremo genética destinada
punto, es decir, mutagenicidad en el sistema particular que se estudia.
Sin embargo, la relevancia de los efectos mutagénicos de aditivo alimentario
toxicidad no ha sido establecida, y los resultados de muchos
actuales vitro en los procedimientos de prueba no se refieren a los recursos genéticos
efectos en los tejidos reproductivos de mamíferos. Tampoco está claro
que tan bien estas pruebas identifican carcinógenos químicos o la forma en que
se debe utilizar en la ausencia de datos de confirmación en carcinomas
togenicidad.

En una manera similar, las técnicas de cultivo diseñados para medir

toxicidad prenatal son muy útiles para fines de investigación,
pero, en su fase actual de desarrollo, que no son muy
adecuado para el cribado (58). Al excluir a la salud materno-
relación feto-placentaria, estos sistemas permiten la diseccionados
compuesto para alcanzar el objetivo directamente (sistemas de membranas que
proporcionar barreras biológicas que faltan) sin permitir la
potenciales moderadoras o activadores influencias de la madre
tejidos.

Se debe prestar atención a la evolución científica en en

vitro sistemas de prueba. Sin embargo, debido a los muchos experimentales
incertidumbres y cuestiones polémicas en torno a la eficacia
de estas pruebas como predictores de los puntos finales tóxicos específicos, que
sería inapropiado que el JECFA para solicitar que todos los alimentos
aditivos que se le presenten deben ser sometidos a este tipo de pruebas en
de forma sistemática. Por otra parte, los datos obtenidos con en
vitro sistemas a veces ayudan a aclarar el mecanismo de acción
de productos químicos observado en vivo en sistemas. Por lo tanto, el JECFA
debe seguir para determinar la relevancia de disponibles en
vitro datos en una ad hoc base en la evaluación de la seguridad de los
compuestos específicos.

5.2. El uso de estudios farmacocinéticos del metabolismo y en la evaluación de la seguridad

La toxicidad química de las reacciones entre el

químico ingerido tóxicos o sus metabolitos, con los mandantes
del cuerpo. Por lo tanto, la evaluación de seguridad completa de un
sustancia como aditivo alimentario debe tener en cuenta su metabolismo
y la farmacocinética. Por desgracia, mucho más ha sido
dicho y recomendado en esta área que se ha hecho en
práctica. La importancia de los datos metabólicos y farmacocinéticos
en la planificación y la interpretación de adecuada in vivo de toxicidad
ensayos de productos químicos es obvia, pero el hecho es que esos datos
o son insuficientes o no están disponibles para ayudar en la interpretación
ción de la mayoría de los estudios a largo plazo realizados con Chem-
tos químicos, incluidos los aditivos alimentarios.

Estudios metabólicos detallados han ganado importancia añadida en

determinar el alcance de las pruebas toxicológicas apropiadas
desde el advenimiento de los nuevos alimentos y modificados. Este es CON-
considerado en detalle en la sección 6.2. Sin embargo, es necesario
repetir algunos aspectos generales de la cuestión aquí.

Los estudios bioquímicos desempeñan dos funciones separadas en la seguridad

Evaluación de los productos químicos. Estos son:

(A) para diseñar estudios en animales mediante la identificación de la apropiada

especies para, y ayudando a determinar el adecuado
nivel de, pruebas, y
 (B) para extrapolar los datos experimentales de toxicidad en animales a
los seres humanos, por elucidar el mecanismo de la toxicidad
del producto químico, facilitando de este modo el establecimiento de
un nivel sin efectos observados; una comparación de bioquímica
datos entre los animales de experimentación y en el hombre ayuda
determinar la pertinencia de cualquier toxicidad observada en
animales.

El producto químico se ingiere en sí puede ejercer un efecto tóxico, o un

metabolito (s) puede ser el agente tóxico. Muchos polar, no
productos químicos lipófilos son metabolizados y / o excretados rápidamente,
mientras que los compuestos lipófilos se pueden almacenar, excretado en la
la bilis, o metabolizados en compuestos más polares, solubles en agua,
que son eliminados del cuerpo, en la orina, más rápidamente
que el aditivo se ingiere.

Sustancias absorbidas, excepto aquellos que entran en el sistema linfático

sistema, se transportan directamente al hígado a través del portal
vena. Muchas sustancias que se metabolizan en el hígado son
transportado a través de la vena hepática a los riñones para ser excretados
en la orina. A través de la circulación enterohepática, algunos sub-
posturas que se conjugan en el hígado se excretan con la
bilis, reabsorbidos, y luego se excreta una vez más, ya sea en la
la bilis o la orina.

Metabolismo, que afecta principalmente a las reacciones enzimáticas, puede:

(A) convertir el aditivo en un componente de cuerpo o de una

fuente de energía;

(B) llevar a la desintoxicación de la sustancia ingerida y

la excreción de sus metabolitos; o

(C) dar lugar a la activación de la sustancia química reactiva en

intermedios que a continuación reaccionan más importante con
glutatión, proteínas de tejido, el ARN, o ADN.

Reacciones de biotransformación son catalizadas por intra y extra-

enzimas celulares y por las enzimas de la microflora de la gastroenteritis
tracto intestinal. El conocimiento de las tasas de formación, la reacción
con los componentes del tejido, y la excreción de varios metabolitos es
esencial para la plena comprensión de la disposición y Elimin-
ación de la química del cuerpo y del mecanismo y
alcance de su toxicidad.

Esta sección contiene una discusión general sobre el papel de

datos sobre el metabolismo y farmacocinética en la evaluación de la seguridad de
aditivos alimentarios. Directrices simples no se han generado, como
es dudoso que tales directrices son posibles o deseables.
Varios aditivos alimentarios que han sido estudiados ampliamente bio-
químicamente se discuten en el Anexo IV. Estos ejemplos son
diseñada para proporcionar una apreciación del valor y los problemas
involucrado en la investigación de las bases metabólicas de la bio-
respuestas lógicas a los aditivos alimentarios.

5.2.1. La identificación de especies animales pertinentes

La ocurrencia de diferencias entre especies en respuesta a

compuestos extraños complica la extrapolación de animales
Los datos de toxicidad para los seres humanos. La resolución de este problema
depende de una comprensión de tales variaciones entre especies en
la disposición de los compuestos ingeridos. En este contexto,
disposición pretende abarcar el metabolismo y la fármaco-
cinética.

Las tasas de absorción, tarifas y sitios de distribución,

y las tasas y vías de excreción de determinar la concentración-
perfiles de tiempo de la molécula parental y los metabolitos en el
diversos tejidos y órganos del cuerpo. El biológica general
la respuesta es por lo tanto el producto de los flujos de la sin cambios
molécula y sus metabolitos se producen en el animal bajo
examen. Definición de las propiedades farmacocinéticas de un
aditivo alimentario puede requerir diversas vías de administración. La
influencia de cualquier vehículo que se utiliza en los estudios a largo plazo debe
determinar, porque el vehículo puede influir en la absorción,
el metabolismo, o la toxicidad del compuesto de ensayo.

Con el fin de extrapolar fiable a partir de los animales al hombre, la

situación ideal sería aquella en la que los tejidos de los animales
y del hombre estarían expuestos a los flujos idénticos de compuesto
y sus metabolitos. Esto requiere que el cualitativo,
aspectos cuantitativos, y cinéticos de la disposición de la
compuesto sea el mismo en los animales y en el hombre. Esta situación ideal
es probable que nunca alcanzado debido a las variaciones de las especies.

La meta debe ser la de seleccionar una especie para verificar que se produce
el hombre más estrechamente relacionado con en términos del metabolismo de
el compuesto en estudio, utilizando una vía de administración
similar a la exposición humana prevista. Sin embargo, la lista de
especies que de manera realista se pueden utilizar en un ensayo de toxicidad consiste
muy limitado debido a problemas de disponibilidad, la falta de
antecedentes patológicos y el conocimiento fisiológico y
conveniencia experimental. Por lo tanto, es poco probable que un adecuado
especies modelo metabólicos cumplirán otros criterios importantes
utilizado para seleccionar especies de prueba. Ante estos hechos, metabólicas
estudios utilizados para la selección de especies debe ser prospectiva
realizado sólo en las especies adecuadas para las pruebas de toxicidad. La
especies se selecciona entonces que es más cercano al ser humano en
términos del metabolismo del compuesto. Esto, por supuesto,
requiere conocimiento acerca de su metabolismo en el ser humano. En
muchos casos, in vivo estudios en humanos no son posibles.

En general, la información metabólica y cinética requerida

mejor se puede obtener de in vivo estudios. Farmacocinética puede
obviamente sólo ser examinada in vivo, ya que estos estudios tratan
con fenómenos de animales enteros. in vitro estudios, como órgano
perfusiones e incubaciones de células de tejidos, proporcionan útil informar-
ación en algunos casos, pero no proporcionan información sobre la
absorción, distribución, y excreción de los productos químicos. El uso
células de aislados de tejidos humanos puede resultar aceptable en algunos
casos, ya que, incluso teniendo en cuenta sus limitaciones inherentes,
estos sistemas pueden ser los únicos disponibles para el examen de la
el metabolismo de compuestos que no se pueden administrar a humanos
sujetos.

En un estudio de toxicidad a largo plazo, el logro de una constante

estado depende de la relación entre las variables cinéticas
del compuesto y el intervalo de dosis. Cuando un compuesto es
administrado de forma continua en la dieta, un aproximado "constante
a veces se puede establecer el estado ". Por lo tanto, marcada dife-
cias observadas en los animales en estudios farmacocinéticos de dosis única puede

cambiar o incluso desaparecer con la administración a largo plazo. ¿Cómo-

nunca, nunca será realmente puede lograr un estado de equilibrio, debido a
patrones diurnos de la ingesta dietética por los animales comunes de laboratorio.
Por otra parte, los compuestos que se absorben rápidamente y tienen
una vida media corta mostrará fuertes variaciones temporales de plasma
concentraciones, como compuestos serán administrados por
sonda o cápsula.

En muchos casos, el perfil metabólico de un compuesto es

determinado por la cantidad administrada, así como las especies en
cuestión. El uso de dosis muy altas en las pruebas de toxicidad puede
dar a los patrones metabólicos, y las respuestas, por lo tanto biológicos,
que son claramente no representativo de la situación de ser
se esperaba con los niveles reales de exposición. Por lo tanto, los datos sobre la
influencia de la dosis sobre el metabolismo en el animal de experimentación debe
ser generada para determinar si de absorción, metabolismo, o
procesos excretores pueden tener un umbral. Un modelo animal,
aparentemente adecuado a un nivel de exposición, puede ser menos
adecuada a un nivel diferente.

Se debe considerar la posibilidad de que el

metabolismo del compuesto será diferente entre las pruebas a largo plazo
ya corto plazo los estudios metabólicos. Esto podría ser debido a
adaptación de la microflora intestinal, que se discute en la sección
5.2.4, o debido a la inducción de los sistemas enzimáticos que
metabolizar la sustancia.

Un objetivo de las pruebas de toxicidad debe ser examinar la posible

actividades en los animales de todos los metabolitos humanos de un
compuesto que puede inducir toxicidad. En muchos casos, este es el mejor
logrado mediante la combinación de datos de varias especies animales, a
incluir todos los metabolitos de interés. En la interpretación de tales
de datos, se debe prestar la máxima atención a las similitudes
de los mecanismos de toxicidad en las diferentes especies animales, y
también a la posibilidad de que la toxicidad puede implicar interacciones
entre el compuesto de origen y su metabolito (s), que no puede
ser la misma en todas las especies y puede ser irrelevante para el hombre.

5.2.2. La determinación de los mecanismos de toxicidad

Una gran cantidad de investigación se ha realizado en un intento de

explicar el mecanismo (s) por el cual ciertas sustancias químicas de la prueba se
dado lugar a lesiones particulares. En la mayoría de los casos,
estos estudios han afectado el desarrollo de tumores.
Claramente, es probable que sea más difícil de encontrar cualquier sencillo
respuesta mecánica a la carcinogénesis. Sin embargo, es generalmente
posible determinar los factores de importancia para una seguridad
evaluación, que no necesariamente son soluciones completas a la
mecanismo de acción.

Si un aditivo se ha determinado que un animal

carcinógeno, es extremadamente difícil demostrar que es seguro
para los seres humanos. No es fácil de establecer su seguridad, con
estudios metabólicos y farmacocinéticos retrospectivas, que un
mecanismo exclusivamente secundaria es operativa y que una
existe umbral por debajo del cual el uso del aditivo es seguro.

Si una impureza carcinogénico está presente en un aditivo, la

impureza debe ser ya sea eliminado o limitado a tal punto
que el consumo del aditivo no representa un carcinógeno
el riesgo para los consumidores. El nivel de la impureza en la comida
aditivo debe ser controlado dentro de las especificaciones.

En algunos casos, la toxicidad puede ocurrir como un resultado de la prueba

compuesto o un metabolito desplazando sustratos endógenos de
proteínas portadoras o de los sitios de los receptores. Cuando estos mecanismos son
indicado, ad hoc estudios de afinidades de unión relativas pueden
formar un útil complemento a los estudios farmacocinéticos de rutina y
ayudar a establecer niveles seguros de exposición. In vitro
estudios son útiles para determinar el mecanismo de la toxicidad,
especialmente cuando la unión covalente a las macromoléculas celulares está
involucrados. En tales casos, los estudios de unión comparativos utilizando
preparaciones de enzimas metabolizadoras de diversas especies animales
son deseables.

5.2.3. Metabolismo en constituyentes normales del cuerpo

El metabolismo de un compuesto ingerido en el cuerpo normales

constituyentes no ofrece garantía de que la sustancia es
segura. No sólo son muchos metabolitos tóxicos (por ejemplo, la mayoría excretor
productos), pero hay límites a la capacidad del cuerpo para procesar
incluso relativamente no tóxico metabolitos. Estos límites deben ser
conocido, y, si un umbral tóxico para una sustancia ha sido
identificado, su aceptación como un aditivo alimentario dependerá
control de la ingesta de modo que los niveles tóxicos no son ingeridos por
los seres humanos.

El conocimiento de que una sustancia es un metabolito natural o es

metabolizado en constituyentes normales del cuerpo es de gran ayuda en la
la evaluación de su seguridad. Sin embargo, sin la información concomitante
en la cinética de la producción y la desaparición de
metabolitos, la medida en que tal información puede ser utilizada es
limitado.

Cuando el aditivo proporciona sólo un pequeño incremento en los niveles

de metabolitos en comparación con el consumo normal de alimentos,
a continuación, las preguntas sobre la seguridad se han simplificado en gran medida. La
informe del Grupo Científico de la OMS sobre los procedimientos para Invest-
igating intencionales y no intencionales Aditivos Alimentarios (2, p. 7)
considera esta situación y concluyó que:

"Si la evidencia bioquímica muestra que el aditivo

hace sólo una pequeña contribución a la metabólica existente
piscinas de componentes de los alimentos o en los tejidos, puede haber
ninguna necesidad de realizar estudios toxicológicos detallados en ella,
siempre que cumpla con las especificaciones adecuadas. "

JECFA también ha considerado esta situación con cierto detalle (29,

pp.12-13) y se ha sugerido que:

"Cualquier aditivo alimentario que se descompone completamente en

la comida o en el tracto gastrointestinal para sustancias

que son componentes de la dieta o del cuerpo comunes podrían ser

satisfactoriamente evaluado. . . sobre la base de apro-
apropiadas estudios bioquímicos y metabólicos solos. . . ".

Este informe resume las pruebas necesarias en los casos que

de la siguiente manera:

(A) "pruebas de que la sustancia se descompone fácilmente en

la comida o en el tracto gastrointestinal para común
constituyentes de los alimentos en las condiciones de uso;

(B) evidencia que indique los principales factores que intervienen en este
desglose, por ejemplo, el pH y enzimas;

(C) las pruebas, incluyendo preferentemente los estudios sobre humanos sub-
proyectos, que el material, cuando se administra en moderada
cantidades y en condiciones similares a las que se
prevalecerá si se utiliza como un aditivo alimentario, se absorbe a la
misma medida que los materiales alimenticios a los que da
aumentando, y no interfiere con la absorción de
otros nutrientes;

(D) evidencia de que no hidrolizada o parcialmente hidrolizada mat-

erial no se produce en cantidades significativas en la
heces, y que no acumular en los tejidos corporales;
y

(E) evidencia de que los componentes de los alimentos más importantes en la

aditivo son metabolizados y utilizados con la mayor eficacia
cuando se administra en forma compuesta como cuando se administra
por separado, y que la sobrecarga no se produce ".

Mientras la evidencia adecuada a lo largo de las líneas anteriores es

presentado, el Comité llegó a la conclusión de que:

"Aditivo alimentario se maneja en el cuerpo de una manera

que no es significativamente diferente del requerido
para los materiales alimenticios de componentes. Si es así, no toxico-
necesitan ser exigieron estudios epidemiológicos, ya que el problema ahora
se convierte en uno que implica la toxicología de los alimentos les-
mismos en lugar de la toxicología de un aditivo alimentario ".

El Comité asignó una IDA a dichas sustancias, calculado sobre

la base de que el aditivo alimentario no aumentaría la comida
componente en el que se convierte en más de aproximadamente 5% de
la cantidad en una dieta promedio (29, p. 13).

Estos principios generales han sido aceptadas por la undécima

y reuniones decimoséptimo del JECFA (41, pp 8-9;. 16, p 31), la
segundo de los cuales confirmó que, si muestra evidencia bioquímica
que el único efecto del aditivo es hacer un pequeño
contribución a las cargas metabólicas existentes de componentes de los alimentos,
no hay necesidad de realizar estudios toxicológicos detallados. Ejemplos
citados en los diversos informes incluyen ésteres de sacarosa de ácidos grasos
ácidos, láctico y éster de ácido graso de glicerol, y algunos ésteres
utilizado como sabor de los alimentos.

Estos principios siguen siendo válidos. Sin embargo, en algunos JECFA

informes, la evidencia combinada de avería en la alimentación y en el
se consideró tracto gastrointestinal. Por el contrario, los estudios sobre
las vías de la estabilidad / degradación del aditivo en los alimentos, en virtud
las condiciones de uso propuestas, pueden ser necesarias para asegurar que
cantidades significativas de productos tóxicos no se forman durante
procesamiento o almacenamiento de alimentos, ya sea a través de la transformación de la
aditivo o por medio de su reacción con componentes de los alimentos. Todo
procedimientos para la medición de metabolitos deben ser precisos y
deben tener un alto nivel de sensibilidad para los compuestos
en consideración, para sacar la conclusión de que una mayor
Los estudios de toxicidad no son necesarios.

5.2.4. Influencia de la microflora intestinal en la evaluación de la seguridad

La microflora intestinal puede influir en el resultado de la toxicidad

pruebas en un número de maneras, lo que refleja su importancia en
relación con el estado nutricional del animal huésped, a la
el metabolismo de xenobióticos antes de la absorción, y para la
la hidrólisis de los productos de conjugación biliares. El JECFA ha reco-
nized esto, y ha llamado la atención sobre la utilidad de los estudios
sobre el metabolismo, la participación de la microflora intestinal, en la toxico-
evaluación lógica (30, p 7,.. 18, p 10).

Las interacciones que pueden ocurrir entre los aditivos alimentarios y la

flora bacteriana del tracto gastrointestinal se debe co-
considerado tanto en términos de los efectos de la microflora intestinal en
la sustancia química y los efectos de la sustancia química en el intestino de micro-
flora. Debido a que la microflora intestinal son importantes en el meta-
destino simbólico y la actividad toxicológica de algunos aditivos alimentarios,
la evaluación de la inocuidad de los aditivos alimentarios debe incluir el
posibilidad de que la microflora intestinal modifican la respuesta del huésped a la
aditivo alimentario y / o que el aditivo alimentario está afectando a la
sede de la microflora.

5.2.4.1 Efectos de la microflora intestinal en la química

El espectro de la actividad metabólica se muestra por la flora intestinal

contrasta marcadamente con la de los tejidos del huésped. Mientras hepática
el metabolismo de compuestos extraños es predominantemente por oxidación
y las reacciones de conjugación, las bacterias intestinales desempeñan en gran medida
reacciones reductoras y hidrolíticas, algunos de los cuales parecen ser
única para la flora intestinal. Las reacciones típicas son:
 (A) la hidrólisis de los glucósidos (incluyendo glucurónido
conjugados), amidas, sulfatos, sulfamatos y;

(B) la reducción de dobles enlaces y grupos funcionales;

y

(C) la eliminación de los grupos funcionales, tales como fenol y

restos de ácidos carboxílicos.

Por lo tanto, desde un punto de vista estructural, muchos aditivos alimentarios son
potenciales sustratos para el metabolismo microbiano.

Las bacterias intestinales se encuentran principalmente en el terminal

partes del tracto intestinal, y por tanto, altamente soluble en lípidos
compuestos que se absorben en el intestino delgado no lo hará
someterse metabolismo bacteriano. Sin embargo, el metabolismo de tejido puede
dar lugar a conjugados que se excretan en la bilis y por lo tanto
disponibles para la hidrólisis bacteriana. Claramente, entonces, el diseño
de las investigaciones apropiadas con la microflora intestinal deben ser
ligada estrechamente a in vivo estudios sobre la absorción y el metabolismo.
In vitro de incubación del aditivo alimentario y / o sus metabolitos
con las bacterias del ciego o heces es un útil, pero difi-
técnica de culto, con un gran potencial para la generación
de datos espurios. Algunos de los escollos de las incubaciones prolongadas
son que:

(A) el uso de un medio nutriente puede permitir el crecimiento de una

población bacteriana no representativa, mientras que

(B) el uso de un medio no nutriente puede actuar como un potente

fuerza selectiva para los organismos capaces de utilizar el aditivo
como una fuente de carbono y energía.

Hay tres primarios in vivo métodos para el estudio de la

papel de la microflora intestinal en el metabolismo de un compuesto:

(A) la administración parenteral del compuesto, que debe

resultado en la disminución del metabolismo microbiano del mal
compuestos polares absorbidos, en comparación con la dosificación oral;

(B) estudios sobre animales en los que la flora bacteriana son

reducida por el uso de antibióticos o por quirúrgica
eliminación del ciego; y

(C) los estudios sobre animales libres de gérmenes y de (antes) de gérmenes

animales libres contaminados con las cepas conocidas de
bacterias.
 Un número de factores puede influir en la activación metabólica
de sustancias químicas extrañas por la microflora de acogida (véase la referencia 59
para la expansión de estos puntos):

(A) las especies de acogida

Existen diferencias entre especies en el número y tipo de bacteria

encontrado en el intestino y en su distribución a lo largo del intestino. En
este respecto, la rata es un mal modelo para el hombre, ya que significativa
número de bacterias se producen en el tracto intestinal superior de la
rata, mientras que esta región es casi estéril en el hombre.

(B) Las variaciones individuales

Hay una gran cantidad de variabilidad entre individuos

dentro de una especie en la medida en que algunos compuestos experimentan
metabolismo en la flora intestinal. Muchas de estas variaciones probablemente
surgen de las diferencias en la capacidad enzimática de la tripa
la flora en lugar de en la entrega de la sustancia química a la menor
intestino. Por lo tanto, si, en estudios con animales, un aditivo alimentario es

demostrado ser metabolizada por la flora intestinal a una entidad de toxico-

significado lógico, es esencial que su destino metabólico sea
caracterizado en el ser humano.

(C) Dieta

La composición de la flora intestinal depende de la dieta, la cual

puede influir en el grado de metabolismo microbiano de un alimento
aditivo.

(D) Los medicamentos

La administración oral amplia de medicamentos, tales como

antibióticos y antiácidos, en la población humana, es una causa de
variaciones en el metabolismo de la microflora intestinal.

(E) la adaptación metabólica

La capacidad metabólica de la flora intestinal es mucho más flexible

que el del anfitrión. Por lo tanto, adminstration largo plazo de extranjeros
productos químicos pueden causar cambios tanto en el patrón y el alcance de
metabolismo microbiano de la sustancia química. Debido a que la exposición previa a
el compuesto bajo prueba puede alterar significativamente el metabólica
potencial de la microflora intestinal, estudios metabólicos deben ser
realizado no sólo en animales previamente no expuestos, sino también en
animales que han sido expuestos al compuesto de ensayo para algunos
tiempo. Por la misma razón, cualquier in vitro estudios deben ser por-
formado con contenido cecal que han sido recogidos tanto antes
y durante los estudios de alimentación en animales a largo plazo.

5.2.4.2 Efectos de la química en la microflora intestinal

Durante los estudios de alimentación en animales a dosis altas, la microflora intestinal

puede verse afectada de dos maneras:

(A) Desarrollo de la actividad antibacteriana

Una actividad antibacteriana débil puede llegar a ser significativo después de

el consumo a largo plazo de las dosis tóxicas de cerca de un aditivo alimentario. Este
puede manifestarse o bien como una alteración en el número de
bacterias presentes, que pueden ser medidos directamente, o como una
patrón metabólico microbiana anormal. Este último puede ser estudiado
mediante la medición de determinados metabolitos endógenos producidos sólo
por la flora intestinal, tales como fenol y p-cresol, que proporcionan
evidencia indirecta de alteraciones en la flora intestinal. Tal
información también puede ser de valor en la interpretación de otra
variables tales como el balance de nitrógeno.

(B) Aumento de sustrato para la microflora intestinal

El aditivo alimentario puede actuar directamente como un sustrato para BAC-

crecimiento material. Esto se puede ilustrar fácilmente por apropiado
Los estudios farmacocinéticos de dosis alta, junto con in vitro meta-
estudios metabólicos sobre la flora intestinal. Alternativamente, la comida adi-
tiva puede inhibir la digestión o la absorción de otros compo-dietético
nentes de manera que éstos estén disponibles para las bacterias en el
intestino inferior en mayores cantidades.

Cantidades elevadas de sustratos en la parte inferior del intestino pro-

cionar un mayor efecto osmótico en el ciego, que puede ser
detectable como la ampliación cecal (sección 5.1.2). La razón
para la ampliación de ciego debe ser estudiada antes de la significación
de la lesión puede ser evaluado, ya que puede indicativo de:

(I) el equilibrio osmótico anormal con los consiguientes cambios en

permeabilidad a los minerales en el ciego, que podría
provocar nefrocalcinosis;

(Ii) metabolismo microbiano de nutrientes, lo que podría resultar

en la formación de metabolitos potencialmente tóxicos y
anormalidades en el equilibrio de nitrógeno, o

(Iii) el metabolismo microbiano del aditivo alimentario, que

podría conducir a la formación de productos tóxicos.
5.3. Influencia de la edad, el estado nutricional y el estado de salud en el Diseño
y la interpretación de estudios

Los estudios de toxicidad animal se realizan generalmente con saludable

poblaciones de animales que se encuentran en un estado de exceso de nutrición en un
ambiente protegido. Este procedimiento básico se altera sólo
cuando hay una razón específica para hacerlo, por ejemplo, cuando
Se están estudiando los factores nutricionales.

Con el fin de establecer la inocuidad de los aditivos alimentarios, expe-

protocolos mentales han tendido hacia diseños más universales
que abarca las poblaciones durante todas las etapas del ciclo de vida,
por ejemplo, los estudios de reproducción a menudo se incluyen en el largo plazo
estudios. Estos protocolos tienen por objeto imitar el tipo de expo-
Seguro en la mayor parte de la población humana. Los márgenes de seguridad y
consejos médicos se utilizan para proteger las subpoblaciones en especial
arriesgar por una razón u otra.

5.3.1. Edad

Es bien sabido que la edad de un animal de ensayo puede influir

la respuesta tóxica a una sustancia que está siendo probado. Por ejemplo, una
actividad de la enzima que está implicada en el metabolismo de un sub-
postura en un adulto puede ser virtualmente ausente en un animal inmaduro
o viceversa. Por lo tanto, un compuesto que se metaboliza a un menos
metabolito tóxico en un animal adulto sería más tóxico para los
animales jóvenes que carecen de la actividad de la enzima adecuada; evi-
Simultáneamente, la inversa sería cierto para una sustancia se metaboliza a
un metabolito más tóxico. Las diferencias en la sensibilidad entre
animales maduros y jóvenes también pueden ser el resultado de diferencias en
flora intestinal Como se observa, por ejemplo, en el crecimiento de los
flora distintivos en la parte superior del intestino en niños humanos que
hacerlos sensibles a los nitratos. Mayor sensibilidad también puede
surgir en animales jóvenes, debido a la formación incompleta de
intestinal, sangre-cerebro, u otras barreras de tejido, lo que conduce
para el paso de sustancias potencialmente perjudiciales a través de la
barreras.

5.3.1.1 Historia

El Grupo Científico de la OMS sobre Investigación de

Intencionales y no intencionales Aditivos Alimentarios discutieron la
efectos de la edad sobre la toxicidad (2, pp 10-12) y se encontró que "en
general, el animal joven es más sensible a los efectos tóxicos
de la exposición a las sustancias químicas ". Entre las razones citadas para la
aumento de la sensibilidad en los recién nacidos eran las diferencias en los dis-
flora distintivas del intestino superior y las diferencias en los niveles de
de las "enzimas metabolizadoras de drogas", que con frecuencia son bajos en
el neonato. Se hizo hincapié en las diferencias entre especies en
los niveles neonatales y en los cambios relacionados con la edad en los niveles de
estas enzimas. El Grupo Científico señaló que "pertinente
información derivada de reproducción estudios (de varias generaciones)
proporciona cierta seguridad sobre la seguridad de los compuestos que podrían ser
presentes en la dieta de los bebés ", pero consideró que" ya que los bebés con-
Instituto una población especial, la observación cercana de la epidemiología
en este grupo es un aspecto práctico importante de la evaluación
de los efectos de la exposición. "El Grupo Científico también vio la
la necesidad de "más información sobre el desarrollo del sistema de enzimas
tems de la joven humana, con especial énfasis en aquellos
enzimas responsables de la trata de compuestos extraños ". El
informe concluyó (2, p. 23) que "la información útil puede ser
obtenida a partir de estudios en animales recién nacidos o jóvenes, de repro-
estudios de producción, y de los estudios bioquímicos "y pidió
nuevas investigaciones sobre "el desarrollo de sistemas de enzimas en el
humano joven, con especial énfasis en aquellas enzimas respon-
ble para hacer frente a sustancias químicas extrañas "(2, p. 25). Con
respecto a esta última investigación, el Grupo Científico llegó a la conclusión
que "esta información es esencial para evaluar la seguridad de los
aditivos en alimentos para bebés ".

Posteriormente, el décimo informe del JECFA (29, p. 24) reco-

mendó a un subcomité especial del JECFA debe estable-
cido para el estudio de los problemas especiales derivados de la exposición de
lactantes y niños de corta edad a los aditivos alimentarios. En respuesta a
esta recomendación, una reunión de la FAO / OMS en Aditivos en bebés
Los alimentos se convocó en 1971, y el informe de esta reunión fue
incluido como anexo 3 del informe del JECFA decimoquinto (42, pp 29 -
37). Se hizo una distinción, por razones de desarrollo, entre
niños de hasta 12 semanas de edad y niños de más de 12 semanas. La
Subcomité consideró prudente que el alimento destinado a
lactantes menores de 12 semanas de edad no deben contener ningún aditivo
en absoluto. Sin embargo, si se considera necesario el uso de aditivos
en los alimentos destinados a los lactantes pequeños, el Subcomité concluyó
que "en particular para los bebés menores de 12 semanas, toxicológicos
investigaciones deben ser más amplias e incluyen pruebas de
seguridad a las crías ".

Con respecto a los contaminantes, el Subcomité concluyó

que "el establecimiento de niveles aceptables de residuos de pesti-
pesticidas u otros contaminantes que puedan estar presentes en la leche y
cereales para alimentos infantiles deben basarse en toxicológico eval-
luación en animales muy jóvenes "(42, p. 31). El informe también hizo
observaciones sobre determinadas clases de aditivos alimentarios (42,

pp 32-33). La vulnerabilidad de los niños muy pequeños se reco-

Se formularon nized, y directrices sobre pruebas toxicológicas
(42,. P 34). Estos incluyen los siguientes:

(A) Antes de que un aditivo alimentario está considerado como seguro para su uso en
alimentos destinados a los lactantes de hasta 12 semanas de edad, la
estudios toxicológicos deberían ampliarse para incluir
animales en el mismo período de la vida.

(B) Es difícil recomendar toxicológico precisa

procedimientos de prueba hasta que la investigación más básica ha sido
emprendido. También existen dificultades en seleccionar
especies apropiadas. En estas circunstancias, a corto
estudios a largo plazo deben llevarse a cabo en varias especies y
debe incluir la administración oral del aditivo
bajo prueba, a niveles de dosis adecuadas, para recién nacidos
animales hasta e incluyendo el extremo del destete
período.

(D) Cuando los estudios de vida útil y los estudios multigeneracionales son
llevado a cabo, deberían ampliarse para incluir orales
adminstration del aditivo alimentario en la dosis adecuada
niveles a una proporción de los animales desde el día de nacimiento
durante todo el período de pre-destete.

Las dificultades prácticas y costo de implementación de estos

recomendaciones sobre una base rutinaria serían inmensas, con la participación,
como lo haría la alimentación artificial de las camadas de laboratorio recién nacido
animales. Sin embargo, en situaciones en las que los niños pequeños son una
Población objetivo para un aditivo, parece razonable que
se deben realizar estudios de este tipo.

Al considerar el glutamato, el decimocuarto informe del JECFA

(. 30, p 8) señaló que:

"Cualquier intento de interpretar estos datos en términos de recursos humanos

neonatos y lactantes implica el problema de cómo mucho
etapas de desarrollo en las especies animales y en el hombre puede
considerarse equivalentes en relación a la vulnerabilidad
a los posibles efectos de los aditivos alimentarios. Relevante infor-
ción sería de gran valor ".

El decimosexto (60) y reuniones vigésimo (19, p. 22) de

El JECFA recomendó que el examen debe hacerse de la especial
problemas derivados de la exposición de los lactantes y los niños de
contaminantes en los alimentos. Esta revisión se realizó en el vigésimo
primera reunión (20, pp 9-12), que también considera la alimentación
aditivos. El Comité declaró que:

"La evidencia científica indica que el recién nacido y muy

 los niños pequeños son especialmente sensibles a los daños-
efectos ful de sustancias químicas extrañas ", debido a, entre otras cosas,
"Inmadurez de los mecanismos de desintoxicación enzimática, incom-
función completa de los órganos excretores, los bajos niveles de
proteínas plasmáticas capaces de unirse productos químicos tóxicos, y

desarrollo incompleto de las barreras fisiológicas tales

como la barrera sangre-cerebro. Por otra parte, no parece
ser una vulnerabilidad general de los tejidos de rápido crecimiento,
que es particularmente importante con respecto a la
desarrollo del sistema nervioso ".

El Comité reiteró que los alimentos destinados a los lactantes

menos de 12 semanas de edad debería (con ciertas excepciones) no
contener ningún tipo de aditivos, pero que "en la evaluación de los aditivos alimentarios
la seguridad, la cuestión de los posibles peligros para la
recién nacidos y los lactantes deberían ser tenidas en cuenta "y" toxicológica
y los estudios metabólicos de los aditivos alimentarios deben incluir siempre
investigaciones que permitan la evaluación de la seguridad para el
el recién nacido y el niño. "El Comité señaló además que" en
Para obtener más información acerca de los efectos a largo plazo de
la exposición en el útero y en el período posterior al parto, adecuada
metodología debe desarrollarse ", y el Comité hizo hincapié en
que "los efectos a corto y largo plazo de la exposición en el útero y
durante la lactancia debe ser tenido en cuenta para los aditivos alimentarios
y los contaminantes evaluados por el Comité "y" esta evaluación
ción podría incluir una petición de análisis con animales ".

Implícita en estas declaraciones es un llamado para estudios metabólicos

en los recién nacidos y para los estudios toxicológicos que involucran en el útero
la exposición seguida por estudios a largo plazo. De hecho, el vigésimo
segundo informe del JECFA (32, p. 30) reafirmó la necesidad de
probar los efectos de la exposición a los aditivos alimentarios y contami-
inants en el útero y en los recién nacidos durante la succión. Sin embargo,

"En vista de la complejidad de los procedimientos de prueba,"

el Comité recomendó que "la OMS debe convocar una
reunión de expertos para evaluar: (a) el grado de cualquier in-
aumento de la sensibilidad de la prueba toxicológica
conferida por la exposición en el útero a través de la lactancia; y
(B) la necesidad de incluir tales exposi-ción en toxicológica
pruebas como un medio para aumentar la salud pública pro-
ción ".

Criterios para determinar si en el útero de la exposición va a ser

incluidos en este tipo de estudios debería incluir aquella información que
el producto químico atraviesa la barrera placentaria y / o se secreta en
la leche materna. El Comité recomienda además que:
 "Los expertos también deben proponer las más adecuadas
directrices para la experimentación, teniendo en cuenta:
(A) las dosis utilizadas y la exposición relativa de
la madre y el feto al agente en estudio, (b) la pos-
bilidad de combinar esta prueba a largo plazo modificado con
estudios de reproducción; (c) la duración de los estudios re-
lección; y (d) las especies más adecuadas para el uso ".

Una reunión de expertos aún no ha sido convocada para considerar estos

cuestiones.

Un documento de beneficio potencial para el JECFA es el que tiene

recientemente ha sido desarrollado por el IPCS y la Comisión de la

Comunidades Europeas, relativo a los principios para la evaluación de

riesgos para la salud de los productos químicos durante la infancia y la niñez. Entre
los objetivos de esta actividad fueron:

(A) "investigar si y cuando hay una necesidad de

enfoques específicos al evaluar el riesgo para la salud
asociado con la exposición a sustancias químicas. . . durante
infancia y la niñez ", y (b)" identificar más
la evolución de la metodología que son necesarias para la
evaluación de los riesgos para la salud asociados con la exposición a
químicos durante el período temprano de la vida "(61).

5.3.1.2 Utilidad de los estudios que implican en el útero de la exposición

Con el fin de evaluar la utilidad de In Utero estudios,

es importante revisar los datos de toxicidad disponibles sobre
esta cuestión. La mayoría de los estudios incluidos en el útero de la exposición tienen
implicado el uso de agentes carcinógenos conocidos. La monografía de la IARC
"Transplacentaria Carcinogénesis" (62) proporciona información sobre
gran parte de la investigación anterior sobre estas sustancias. En general,
los informes indican que, aunque transplacentaria carcino-
génesis podría ocurrir, no ha habido casos en los cuales
compuestos que son cancerígenos para los hijos no eran también
carcinógeno para el adulto y . viceversa Sin embargo,:

(A) los efectos cancerígenos en la descendencia pueden ocurrir en

sitios diferentes de los observados en el padre
(Por ejemplo, en estudios en ratas transplacentaria, etilnitrosourea
muestra golpeando neuro-oncoselectivity, no se observa en
el padre, y la inducción de tumores únicos de la
vagina en las mujeres jóvenes se ha observado con
dietilestilbestrol tratamiento de las madres que recibieron el medicamento
para el mantenimiento del embarazo); y
 (B) el feto pueden ser más susceptibles al desarrollo de tumores
de la rata adulta (observado con etilnitrosourea).

Por otra parte, en algunos casos, los adultos son más sensibles
de crías jóvenes, como con ciertas nitrosaminas (62, 63),
lo que sugiere que los sistemas de enzima capaz de convertir estos
compuestos en sus formas en última instancia cancerígenas no son totalmente
desarrollado en el tejido fetal.

Aunque la carcinogénesis transplacentaria ha sido el principal

interés de In Utero estudios, se están acumulando pruebas de que no
sustancias cancerígenas pueden ser la causa de una variedad de
efectos tóxicos bioquímicos y de otro tipo en el feto en desarrollo.
Parte de esta información proviene de estudios de la toxicidad
efectos de los contaminantes ambientales, tales como el metilmercurio y
PCB. Envenenamiento episodios de metilmercurio en Japón e Irak
indican que el feto en desarrollo muestra síntomas tóxicos en
niveles en los que la madre es asintomática. Esto parece ser
debido a la localización selectiva de metilmercurio en el cerebro
fetos de expuestos en lugar de una mayor sensibilidad del feto
sí (64). En el caso de los PCB, los monos con la carga corporal de
PCBs derivados de la exposición anterior producen crías que

mostró deficiencias conductuales y de aprendizaje; se estimó

que aproximadamente el 40% de la carga corporal de los PCB en el
la progenie se deriva de la transferencia placentaria (65). Una de las conclusiones de
de interés igual o mayor en este estudio fue que el 60% del cuerpo
carga de PCBs fue trasladado después del nacimiento en la leche. Este
resultado es consistente con el hallazgo de que la única vía de
excreción de ciertas sustancias químicas del cuerpo humano, en particular
los hidrocarburos halogenados que se acumulan en la grasa, pueden ser a través de
la leche materna. Los bebés alimentados con leche materna, por lo tanto, pueden estar expuestos
a
niveles muy altos de estos compuestos, que exceden en mucho la aceptación-
mesa de la ingesta diaria admisible (IDA) o semanal tolerable provisional
admisión (ISTP) (66), que apunta a la necesidad crítica para la obtención de
datos durante la fase neonatal de estos tipos de compuestos.

Los resultados de los estudios en ratas han demostrado también transplacentaria

la posibilidad de que el curso del desarrollo de la enzima en el
feto puede ser marcadamente alterada por la exposición a sustancias extrañas.
Esta llamada de programación puede alterar el tiempo de desarrollo de
enzimas o cambiar el modelo de desarrollo del sexo-específicas
enzimas dependientes, es decir, los hijos varones pueden desarrollar enzima pro-
archivos más característicos de la descendencia femenina (67). Estudios
diseñado de modo que la progenie de padres expuestos se utilizan en la
fase a largo plazo sirven como una prueba de aptitud para detectar efectos sutiles
de este tipo.

Las posibles diferencias en la estructura de la placenta humana en

seres y animales de experimentación deben ser considerados en el
interpretación de In Utero estudios. Las diferencias estructurales pueden
resultar en significativamente diferentes tasas de transferencia de productos químicos
través de la membrana placentaria en animales de experimentación en comparación
con los seres humanos. Esto debe ser considerado al seleccionar
niveles de dosificación apropiados durante el in utero fase de animales
estudios.

5.3.1.3 Complicaciones del envejecimiento

El Grupo Científico sobre Investigación de

Intencionales y no intencionales Aditivos Alimentarios (2) concluyó que
es "mejor para llevar a cabo estudios de toxicidad antes de que el
complicaciones de la senescencia surgen "pero, sin embargo, pidió que se
"La información más básica ... en la toxicidad de edad, así como en
animales jóvenes ".

Los animales más viejos pueden ser especialmente sensibles a determinados

sustancias, debido a la disminución en la función de los órganos vitales,
como el riñón o el hígado. La capacidad de metabolizar cierta
sustancias en el hígado pueden disminuir en animales de edad avanzada (68 a 71),
lo que resulta en una acumulación de sustancias tóxicas y la consiguiente
efectos que no se pueden ver en los animales jóvenes. Normalmente-
Las lesiones que se producen de la vejez como los tumores o lesiones renales
puede enmascarar sutil patología relacionada con el compuesto y podrá dictar edad
animales un sistema mal modelo para la evaluación de algunas lesiones.
Por el contrario, algunas lesiones pueden requerir una larga exposición para desarrollar o
sólo se puede manifestar en los animales más viejos. Tales animales viejos son
utilizan de forma rutinaria, y se necesitan más investigaciones y documentación
en esta área.

5.3.2. El estado nutricional

JECFA no ha abordado directamente la cuestión del exceso de nutrición

en animales de laboratorio. Ingesta excesiva de alimentos y, en parti-
cular, ad libitum la alimentación de los animales puede complicar la inter-
interpretación de los estudios. Investigación considerable indica que la
admisión y cualitativos cambios calóricos alterados en la dieta pueden tener
un profundo efecto en diversos procesos de enfermedad, particularmente en
la aparición de neoplasias (72, 73). La investigación adicional es
es necesario que lleva a mejores diseños nutricionales de experimental
modelos para la evaluación de la seguridad.

Al considerar los efectos de la situación nutricional de toxi-

la ciudad, el Grupo Científico de la OMS sobre Investigación de
Intencionales y no intencionales Aditivos Alimentarios (2, pp 12-13)
reconoció que el estado de nutrición puede influir en la toxicidad, la posi-
o negativamente, dependiendo de la sustancia, pero consideró que
"Es aconsejable para mantener a todos los animales en una dieta que es nutri-
nalmente adecuada en todos los sentidos, a menos que haya algunos específicos
razón para hacer lo contrario. "Si bien observa que" se sigue trabajando
necesaria sobre los efectos de diversos estados de desnutrición o
la desnutrición sobre la toxicidad se manifiesta por com-química
libra ", el Grupo Científico llegó a la conclusión de que" un esfuerzo para
simular las condiciones de desnutrición en el hombre. . . no es
considere conveniente en las investigaciones toxicológicas de rutina
destinada a la evaluación de la seguridad "y" la evaluación de
de seguridad se realiza mejor mediante el uso de animales sanos en adecuada,
dietas equilibradas ".

En el decimoséptimo informe del JECFA (16,. P 31), se observa

que las reacciones de los aditivos alimentarios con componentes de los alimentos pueden
afectar el valor nutricional de los alimentos y que este
posibilidad puede ser estudiado por ensayo químico o biológico
métodos (sección 4.2). Sin embargo, se informó además de que "
que sean necesarias para realizar una investigación toxicológica de
materiales alimenticios tratados; aquí, un margen de seguridad puede ser
introducido mediante la realización de la prueba con la comida que ha sido
deliberadamente tratado a más a medida medido. "Al abordar
este problema de interacción entre aditivos y alimentos
constituyentes en el vigésimo cuarto informe del JECFA (21, pp 10 -
11), se señala que se produzcan estas reacciones durante la comida
la fabricación, el almacenamiento, y la cocina, y se volvió a hacer hincapié

"Que una mejor perspectiva de la seguridad de los alimentos adi-

tivos se ganarían si la información sobre su fabricación
tura y el uso tecnológico eran más fácilmente disponible.
Dicha información debe cubrir. . . todos los datos disponibles
sobre el destino químico de cada aditivo en los alimentos
y en los efectos de los aditivos en nutrientes. . . . "
Es "Incluso puede ser necesario a veces para llevar a cabo una
Estudio de los efectos tecnológicos frente nutricionales
de ciertos aditivos y presentar esta información a
el Comité ".

A conclusiones similares llegó por la vigésimo quinta reunión de

JECFA (22, pp 11-12).

En el vigésimo cuarto informe del JECFA (21, p. 10), el aumento de

se expresa también preocupación por "el desarrollo de materiales
diseñados como sustitutos de los componentes normales de los alimentos "y tomó nota de
que "las cuestiones de adecuación nutricional surgen en estos casos,
y no debe ser pasado por alto. "El Comité cree que" el
problemas asociados con el diseño de pruebas para evaluar la toxicidad
ciudad de estas sustancias y con su interpretación y
extrapolación al hombre requiere una consideración especial ".

Al considerar el caso particular de la diaria admisible

ingestas (IDA) en lo que respecta a los nutrientes como el ácido ascórbico
utilizadas como aditivos alimentarios, se señala en el informe de dieciocho de
JECFA de que los límites inferiores correspondientes a los requisitos
para este tipo de nutrientes son determinadas por los comités de expertos "con-
trate con el ajuste de la IDA si un aditivo alimentario se muestra a
interferir con los requerimientos nutricionales de una forma u otra "
(17, nota al pie. P 9).

La interferencia con los requisitos nutricionales puede ocurrir por

antagonizar la función fisiológica normal de una vitamina,
rastrear metal, u otro micronutriente, ya sea a través de la destrucción
de la micronutrientes antes de la ingestión (tales como tiamina
destrucción por el dióxido de azufre) o a través del antagonismo o
inactivación en el cuerpo después de la ingestión. Prueba de regímenes con
animales tanto nutricionalmente suplementados y no suplementados se
mostrará si el antagonismo es reversible y se separará el
potencial tóxico del agente en estudio de sus efectos sobre
nouriture. Estos estudios ayudarán en la evaluación final de
seguridad en las que los niveles normales del micronutriente en humanos
poblaciones pueden ser tan superior a los requisitos absolutos para
hacer de este efecto del agente de poca consecuencia. Por
Por otro lado, si el nutriente es a menudo a niveles marginales en humanos
dietas, entonces es claro que la evaluación tendrá que tomar este efecto
en cuenta.

Otros problemas nutricionales específicos se han considerado en

relación con fosfatos (23, p. 13) y metales presentes en los alimentos
(23,. P 14). Los problemas de la anterior incluyen la alteración de
calcio en la dieta: fósforo (Ca: P) las relaciones con la consiguiente complicación
cationes de, por ejemplo, nefrocalcinosis, y el Comité
recomendó que "más estudios deben llevarse a cabo en el
consecuencias de la alta ingesta diaria de fosfato, con parti-
cular referencia a la relación Ca: P "La asociación entre.
ampliación cecal y nefrocalcinosis también indica que la piel-
ther complicaciones pueden surgir en relación con el calcio y el fosfato
absorción de fósforo debido a otros aditivos alimentarios.

Con respecto a la presencia de metales en los alimentos, la

Comité tomó nota de que:

"Evaluación toxicológica de los metales en los alimentos exige

consideración cuidadosamente equilibrada de. . . ( entre otras cosas)
. . . requisitos nutricionales, incluyendo nutricional
 interacciones con otros componentes de alimentos en res-
aspecto del. . . la absorción, el almacenamiento en el cuerpo y
eliminación ", y en el caso de los elementos esenciales,

ingestas diarias tolerables provisionales "no deben ser con-

derán como una indicación de cualquier cambio en la recomendada
necesidades diarias, sino como el reflejo permisible
exposición humana. . . . "(23, 14-15).

5.3.3. Estado de salud

El estado de salud de los animales de prueba tiene una importancia clave en

la evaluación de los resultados de cualquier estudio de toxicidad. Salud de los animales
deben ser controlados rutinariamente durante la prueba. Animales en mal
la salud de una infección viral o bacteriana puede ser especialmente
sensibles a la sustancia de ensayo. Las primeras muertes por enfermedades infecciosas
enfermedades pueden dejar tiempo suficiente para la toxicidad crónica de la
compuesto de ensayo como carcinogenicidad a manifestarse. Camino-
lesiones metodológicos de las enfermedades infecciosas también pueden enmascarar compuesto
patología relacionada. Por ejemplo, la toxicidad pulmonar podría ser enmascarado
por una infección respiratoria. También puede ocurrir lo contrario. CER-
infecciones respiratorias Tain en la rata predisponen al pulmón de la rata
a linforreticulares neoplasias (74: acesulfame de potasio, pp 22 -
23). Los antibióticos y otros medicamentos no deben usarse a menos
absolutamente necesario para el control de infecciones ya que su uso
complica la interpretación del estudio.

5.3.4. Diseño del estudio

En el diseño de los estudios de toxicidad de las sustancias químicas de los alimentos donde
factores de la edad, el estado nutricional y la salud de los animales es probable
afectar a los resultados, el investigador debe diseñar el estudio
apropiadamente con el previo conocimiento de estos factores, teniendo en
mente la población que podría verse expuesto. Por ejemplo, si el
sustancia es para ser usado en fórmulas infantiles o alimentos infantiles, una
modelo animal apropiado para imitar el bebé humano debe ser
utilizado. El cerdo miniatura puede ser un modelo útil en este sentido,
ya que puede ser alimentado con biberón y muchos aspectos de su metabolismo
son similares a los del hombre.

La mayoría de los aditivos alimentarios también son consumidos por mujeres embarazadas, por
lo que
los factores discutidos anteriormente con respecto a en el útero de la exposición
debe tenerse en cuenta al evaluar su seguridad. Animal
estudios diseñados en paralelo la exposición humana deben incluir el
fases importantes de la exposición que se producen durante el desarrollo fetal
y la succión del bebé. La exposición del animal puede probar
entonces involucrar tanto el compuesto original y metabolitos maternas
que puede cruzar la barrera placentaria, ya sea o introduzca el
La leche de la madre, sino que también permitirá la evaluación de los metabolitos
formado en el embrión en desarrollo, los cuales pueden diferir de los
formado en el sistema materna.

La necesidad de directrices, según lo recomendado por el vigésimo segundo

JECFA (32, p. 30), continúa (sección 5.3.1.1). La exposición
nivel y su relación con el nivel sin efecto observado en
los estudios en animales, el tipo de aditivo (por ejemplo, nutritiva frente
no nutritivo), información acerca de si los cruces de aditivos
la barrera de la placenta o se secreta en la leche, y otros datos
en relación con la toxicidad reproductiva o del desarrollo de
compuestos similares deben ser considerados en la determinación de la necesidad
para In Utero estudios.

La edad de los animales de prueba es un factor importante a considerar

en el diseño de los estudios de carcinogenicidad (75, pp 57-107). Si el
estudio se termina demasiado pronto, la posibilidad de detectar
carcinogenicidad que se manifiesta al final de la vida del animal
lapso se reduce. Por el contrario, en los estudios con la exposición a largo
veces (más de 104 semanas en ratas y ratones), el fondo
incidencia de tumores de origen natural puede "barrer con"
tumores relacionados con el compuesto que ocurre en algunos sitios. Una forma de
resolver este problema es añadir grupos adicionales de animales para
sacrificio provisional. Sin embargo, esto aumenta el costo y
complejidad del estudio. El conocimiento de la cepa de prueba con
lo que respecta a la longevidad y la incidencia del tumor es necesaria en el
diseño y la interpretación de los estudios de carcinogenicidad. En cualquier
caso, la terminación final debería tener lugar mientras todavía hay
suficientes sobrevivientes entre los animales expuestos y concomitante
controles para hacer una evaluación estadística.

Por lo general, no es posible poner a prueba todos los aditivos alimentarios para
sus efectos en todos los grupos de edades y estados de la enfermedad. En los casos
donde ciertas poblaciones, como los pacientes fenilcetonúricos, son
se sabe que son sensibles a los aditivos alimentarios, las etiquetas de advertencia o edu-
ción a través de otros medios puede ser necesario. Cuando las sustancias
se incluyen en alimentos médicos especiales utilizados en el tratamiento de cierto
enfermedades, sería prudente examinar de cerca cualquier reportó
efectos fisiológicos o toxicológicas de las sustancias, a
determinar si pueden ser ingeridos por la seguridad destinado
población. Pruebas especializadas en modelos animales puede ser nece-
necesario. Si el aditivo se va a utilizar en las fórmulas infantiles o
"alimentos infantiles", este hecho debe tenerse en cuenta en el momento de
la evaluación de la seguridad. Este punto es a menudo pasado por alto. Grande
cantidades de tal aditivo pueden ser consumidos, ya que el
fórmula puede constituir toda la dieta del lactante y porque
los bebés toman en mucha más comida que un adulto en un kg de peso corporal
base. Si subpoblaciones específicas se identifican como en
mayor riesgo que la población general, estos grupos pueden ser
protegidos mediante el ajuste de la IDA para llevar a sus necesidades especiales en
cuenta.

En general, la seguridad de un aditivo alimentario, por lo que limita

poblaciones especiales que no se identifican fácilmente se refiere, debe
confiar en los conservadurismos incorporadas en la evaluación de seguridad
proceso, el análisis de los datos, y los factores de seguridad utilizados
en el establecimiento de una IDA.

5.4. El uso de Estudios Humanos en Evaluación de Seguridad

Los estudios en humanos no se incluyen normalmente en los paquetes de datos

que el JECFA revisa en su evaluación de nuevos aditivos alimentarios.
Sin embargo, el Comité reconoce el valor de datos en humanos, se ha
a veces solicitado dichos datos, y siempre lo ha utilizado en su
evaluaciones cuando esté disponible. Los datos de exposición humana controlada
estudios son útiles para confirmar la seguridad indicado por los animales
estudios después del establecimiento de la IDA. Estos datos también son
útil en los exámenes periódicos posteriores, y podría facilitar una
re-evaluación de los factores de seguridad que se aplican en
cálculo de la IDA.

Investigación en sujetos humanos fue abordada por la OMS

Grupo Científico sobre Investigación de intencional y
Intencionales Aditivos Alimentarios (2, 9-10). El Grupo estimó que

"La predicción y la prevención de posibles riesgos tóxicos para

la comunidad que pudiera derivarse de la introducción de
un producto químico en el medio ambiente se puede hacer más CER-
mantener si la información de estudios significativos en humanos
temas disponible. "Tres aspectos particulares de
toxicología se identificaron en este sentido, "la
elección de las especies animales más apropiados para. . .
la predicción de la respuesta humana, en segundo lugar, los inves-
gación de un efecto específico reversible observada en
las especies animales más sensibles para determinar si
representa un peligro considerable para el hombre, en tercer lugar, la
estudio de los efectos específicos para el hombre ".

El Grupo señaló que:

"La necesidad, en una etapa relativamente temprana, para obtener in-

formación sobre la absorción, distribución, Metab-
olism, y la eliminación de la sustancia química en el sub-humano
proyectos, ya que esto hace posible comparar esta
información con la obtenida en varios animales espe-
 ticas y de elegir las especies que tienen más probabilidades de
tener un alto valor predictivo para la respuesta humana ".

Esta necesidad ha sido reiterado por las reuniones posteriores del JECFA
(. 27, p 23; 16, p 31;.. 32, p 13) y en la OMS Ambiental
Criterios de Salud 6 (76). Sin embargo, el Grupo Científico de la OMS
reconoció que "es necesario contar con una adecuada a corto plazo
información toxicológica en varias especies antes incluso de baja
dosis de un nuevo producto químico se administran a sujetos humanos "(2,
p. 9).

En relación con la determinación de si el margen de seguridad

predicha a partir de los datos de los animales es válida, el Grupo Científico de la OMS
decidió que podría ser útil para administrar una sustancia química para
voluntarios humanos, pero hizo hincapié en las condiciones que deberían ser
cumplido con respecto a un estudio de este tipo (2, p. 10). Entre otras cosas,
estas condiciones incluyen:

(A) el efecto o efectos estudiados deben ser reversibles.

(B) Los niveles de dosis utilizados deben basarse en el pleno informar-

ción de las propiedades toxicológicas de la sustancia
en animales.

(C) La investigación debe interrumpirse inmediatamente el

efecto se ha demostrado de manera inequívoca.

Con respecto a los efectos específicos para el hombre, el Científico de la OMS

Grupo (2, p. 10) consideró que era inaceptable para el estudio de tales
efectos por medio de voluntarios (de manera análoga a
los ensayos clínicos con medicamentos), pero pensaron que toxicológica
estudios podrían hacerse en los que están ocupacionalmente expuestos a

la industria química o en pacientes que sufren de envenenamiento accidental.

Se identificó la necesidad de "epidemiológica más crítica y
investigaciones toxicológicas en este tipo de situaciones ". Tales estudios
podría tener un valor especial en relación con la hipersensibilidad o
otras reacciones idiosincrásicas ya que ningún modelo animal adecuado tiene
sin embargo, ha desarrollado. En relación con la hipersensibilidad, la
decimoséptima y decimoctava reuniones del JECFA (16; 17, 10 p.)
declaró que "no aprobación se daría para el uso de un sub-
postura causantes de hipersensibilidad grave o generalizada reacción
ciones ". Sin embargo, dicha información puede derivarse sólo de
estudios en seres humanos.

El Grupo Científico de la OMS se ha planteado una aparente contra-

dicción en sus diferentes recomendaciones con respecto a la con-
reafirmantes estudios en animales y la investigación de los efectos específicos de
hombre. Como se indicó anteriormente, el Grupo recomendó que controlaba
se realizaron estudios en humanos para confirmar los estudios en animales, pero que
no es apropiado para estudiar los efectos específicos para el hombre por el uso
de voluntarios humanos. Esto es tanto más sorprendente, porque
estudios controlados en humanos, a pesar de sus limitaciones, son los
único medio disponible, en la actualidad, para el estudio de los efectos en el hombre
que no se observan en los animales. JECFA podría reconsiderar
la cuestión de la utilización de voluntarios humanos para identificar específica
respuestas, lo que pueden hacer sólo después de la habitual batería de
investigaciones toxicológicas se habían completado. Las palabras de
Paget (77) son convincentes en este sentido:

"La cuestión no es si los seres humanos

se debe utilizar en los experimentos de toxicidad sino
si esos productos químicos, considerados de toxicidad en animales
estudios para ser relativamente seguro, deben ser liberados primero
a grupos controlados cuidadosamente monitorizados de sub-humana
proyectos, en lugar de ser liberado de forma indiscriminada a
grandes poblaciones sin supervisión y con poca o
ninguna oportunidad de observar los efectos adversos ".

Los problemas éticos asociados con los estudios toxicológicos

en los seres humanos se han revisado de manera sucinta en la OMS Environ-
Criterios de salud mental, N º 6 (76, pp 41-42).

La información relativa a la exposición humana a un aditivo alimentario

durante su etapa previa a la comercialización se puede obtener a través de la
vigilancia de la salud de los empleados que entren en contacto con ella,
ya sea en el laboratorio o en la planta de fabricación. Porque
la vía de exposición en una situación de este tipo es a través de ya sea
en contacto con la piel o de vapor en los pulmones, inmunológica
sensibilidad y reacciones anafilácticas (liberación mediador ana-
reacciones profilaxis similares), a menudo relacionados con la liberación de histamina, son
Los efectos adversos más probable que ocurra. Por lo tanto, cualquier observación
ciones que indican la posibilidad de que estos efectos deben ser
registrado en el momento que se cumplan.

5.4.1. Los estudios epidemiológicos

La mayoría de los estudios sobre los efectos de los aditivos alimentarios en la salud humana
poblaciones se llevan a cabo después de que el aditivo ha sido colocado en

el mercado. En casi todos los casos, el impulso para el desem-

miento de los estudios en humanos sobre un aditivo alimentario es que la seguridad de los
su uso ha sido puesta en duda por una razón u ano-
Ther. Por ejemplo, investigaciones retrospectivas han revelado
efectos tales como "bebedores de cerveza cardiomiopatía", como resultado de
exposición a sales de cobalto. Resultados adversos en estos estudios puede
ser utilizado para llevar un aditivo al JECFA para reevaluación
de su seguridad.

Los estudios epidemiológicos diseñados para evaluar la seguridad de los

aditivos alimentarios se han realizado en varias ocasiones, pero,
en general, no se han obtenido resultados definitivos debido
la falta de sensibilidad de este tipo de estudios y los problemas de ident-
identificación externa poblaciones de control. Por ejemplo, bajo nivel de largo plazo
exposición nitrito ha sido muy difícil de estudiar epidemio-
camente debido a su naturaleza ubicua y la consiguiente di-
cultad de encontrar subpoblaciones con poca o ninguna exposición a
nitrito. Con la sacarina, una extensa base de datos que implica
retrospectiva los estudios epidemiológicos y los estudios de casos y controles
ha sido desarrollado. Esta base de datos se ha generado utilizando
diferentes subpoblaciones se encuentran en diferentes situaciones geográficas
áreas, y los resultados para el cáncer de vejiga humano tienen generalmente
sido negativo (78).

En muchos casos, el propósito de un estudio epidemiológico es

confirmar en seres humanos un resultado positivo observado en animales.
Por lo tanto, cuando los aditivos alimentarios se utilizan ampliamente y cuando se exponen
o poblaciones no expuestas no pueden ser identificados, los resultados negativos
se consideran por lo general no será de mucho valor para la reglamentación
propósitos. Esto es porque los estudios epidemiológicos, son, en la
todo, menos sensible que los estudios de alimentación de animales bien diseñados.
Sin embargo, cuando el número de individuos estudiados se vuelve muy
grande, esta falta de sensibilidad se mejoró un poco, y
las decisiones de seguridad se pueden hacer sobre la base de los estudios en humanos.
Por ejemplo, en el caso de la sacarina, resultados negativos en
Los estudios epidemiológicos han considerado importante por el JECFA
para decidir que su uso continuado es aceptable (1).

Por supuesto, mucho más se puede decir de un resultado positivo

que uno negativo, especialmente con los estudios epidemiológicos,
que suelen ser relativamente insensible. Un indetectable
efectos adversos en un estudio que involucró a unos pocos miles de personas
podría afectar a un gran número de personas en una población de
cientos de millones.

5.4.2. La intolerancia alimentaria

Para los propósitos de esta discusión, intolerancia a los alimentos es

se define como una reacción reproducibles, desagradable para un alimento o alimentos
ingrediente, incluyendo las reacciones debidas a los efectos inmunológicos,
factores bioquímicos tales como deficiencias enzimáticas y anafilaxia
reacciones lactoid, que a menudo incluyen la liberación de histamina. Comida
alergia, a veces se utiliza como sinónimo de sensibilidad a los alimentos, es una
forma de intolerancia a los alimentos en los que no hay evidencia de anormal
reacción inmunológica a la comida. Reacciones inmunológicas pueden
se caracteriza además sobre la base de la temporización de la aparición

de los síntomas después de la ingestión del alimento responsable y sobre la

tipo de respuesta implicado. Las reacciones que ocurren dentro de minutos
a horas de la ingestión de alimentos se caracterizan por aller-inmediata
reacciones GIC, que están mediadas por inmunoglobulina E (IgE),
mientras que las reacciones a partir de varias horas o días después de la comida expo-
Seguro se caracterizan por retraso alérgica o mediada por células,
reacciones.

Varios factores dietéticos pueden ser responsables de los alimentos INTOL-

rancia. Estos pueden ser de origen natural constituyentes de la dieta
o, en algunos casos, los aditivos alimentarios. Dos ejemplos notables de los alimentos
aditivos que han sido implicados son tartrazina, que puede
inducir urticaria y la broncoconstricción en pacientes asmáticos,
y metabisulfito de sodio, que se ha asociado con
broncoespasmo, enrojecimiento, hipotensión e incluso la muerte por
anaphalaxis después de la ingestión por parte de algunos pacientes asmáticos. Mono-
glutamato de sodio (MSG) da lugar a un "restaurante chino
Síndrome ", manifestó en gran parte por el dolor de cabeza violento. Cierta
subpoblaciones parecen ser sensibles al MSG, pero el mecanismo
se desconoce. A pesar de estos ejemplos, hay poco que sugiera
que los aditivos alimentarios pueden causar más problemas de los alimentos
intolerancia que son componentes presentes de forma natural en los alimentos.

Modelos animales satisfactorios para predecir la intolerancia alimentaria en

los seres humanos no se han desarrollado. Al mismo tiempo, muchos
dificultades están asociadas a estudios en humanos, e interpretan-
ción es difícil, al menos en parte debido a lo anecdótico
la naturaleza de gran parte de la evidencia. Cualquier interpretación de los alimentos
intolerancia se complica por factores psicológicos, por lo que es
extremadamente importante que se realizaron los ensayos ciegos para evaluar la
la naturaleza del problema.

El método más inequívoca de demostrar alimentos INTOL-

rancia es utilizar la alimentación desafío en un estudio doble ciego, la
diagnóstico de intolerancia a los alimentos sólo se puede establecer si el
los síntomas desaparecen con una dieta de eliminación y si una sustancia controlada
desafío entonces conduce a una recidiva de los síntomas o hasta cierto
otro cambio claramente identificado relativo al intolerancia.
Si se van a estudiar las reacciones alérgicas retardadas, tales efectos
puede tardar varias semanas en desaparecer y luego volver a desarrollar después de
desafiar a la alimentación. Desafío en la alimentación es más fiable cuando el
la ingestión de alimentos se asocia con el desarrollo de los síntomas
dentro de una a dos horas.

Sin provocación alimentaria oral, aunque ciego, puede ser perfecto para una
número de razones. Presentación de los alimentos en cápsulas puede evitar
la posibilidad de reacciones en la boca, faringe, y OESO-
del phagus y puede disminuir la digestión temprana de la comida por salival
enzimas. Pequeñas cantidades de alimento pueden ser regurgitados o eructated
e identificado por el gusto y el olfato. Relaciones desconocido puede
existir entre alimentos sospechosos y los períodos de abstinencia de
que los alimentos antes de la exposición. La presencia de otros alimentos que se comen
diges-con un alimento sospechoso pudo haber facilitado o inhibido
ción y absorción (79).

La prueba más simple y más comúnmente utilizado para demostrar

Anticuerpos IgE es la prueba directa de la piel. Sin embargo, esta prueba es
poco fiable como se utiliza, debido a las dosis estándar de los extractos de alimentos
no se han desarrollado, y, con suficientemente concentrado
extractos de alimentos, es posible evocar prueba cutánea positiva
resultados en cualquier persona examinada. Resultados Por lo tanto, las pruebas de la piel
debe ser verificada mediante la prueba del extracto sobre no sensibles
individuos (80).

Otros tipos de pruebas de anticuerpos IgE a los alimentos incluyen la

in vitro radioinmunoensayo y la liberación de histamina de los leucocitos
ensayo (81). La primera prueba está limitada por una inadecuada stan-
estandarizado informar procedimiento, haciendo una comparación de los resultados
entre los investigadores muy difícil (82). Este último ha encontrado
sólo una aplicación limitada, ya que requiere sangre fresca, y
sólo un número limitado de alérgenos puede ser probado de una sola
alícuota de sangre.

Los estudios publicados sobre la utilidad de cualquiera de la piel

o pruebas de inmunoensayo para diagnosticar reacciones adversas clínicas a
alimentos han mostrado una marcada diferencia en los resultados. En la mayoría de los
estos estudios, los investigadores se han basado en la clínica
la historia para determinar el falso positivo o falso negativo
tarifas de pruebas de la piel o inmunoensayos. Dichos informes son poco confiables-
capaz. Los resultados negativos obtenidos en las pruebas de la piel o inmunoensayos
deben ser tratados con más confianza que los resultados positivos
(83, 84).

Si la evidencia de la intolerancia generalizada a un aditivo alimentario

aparece en un país que permite su uso, los procedimientos deben ser
establecido para la presentación de informes centralizada de dicha información,
si uno no está ya en el lugar. Los profesionales médicos deben ser
alertados, y los exámenes médicos adecuados llevados a cabo en afectados
individuos para determinar la naturaleza de la intolerancia. Si el
problema se presenta con un aditivo previamente considerado y determinado
una IDA por el JECFA, idealmente los resultados se transmiten a la
Comité de modo que la seguridad del aditivo puede ser reconstrucción
considerado. Los recursos pueden variar desde ninguna acción para una recomendación
que el aditivo ser retirado del mercado. Los factores, tales como
su presencia natural en alimentos, debe tenerse en cuenta en
tales deliberaciones. Debido a la intolerancia alimentaria no se transmite
en toda la población en general, pero se limita a los pequeños
subpoblaciones o individuos, uno de los remedios habituales es
etiquetar el alimento que contiene el aditivo en lugar destacado, de manera que
las personas sensibles pueden evitarlo.

5.5. Ajuste de la ADI

Casi cualquier sustancia a un nivel de prueba lo suficientemente alto como se pro-

ducir algún efecto adverso en los animales. Evaluación de la seguridad
requiere que este efecto adverso potencial de ser identificado y
que los datos toxicológica adecuada esté disponible para determinar la
nivel en el que la exposición humana a la sustancia puede ser considerada
segura.

En el momento de su primera reunión, el JECFA reconoció que el

cantidad de un aditivo utilizado en los alimentos debe ser establecida con
la debida atención a "un margen adecuado de seguridad para reducir a un
mínimo los peligros para la salud en todos los grupos de consumidores "(9, pp
14-15). La segunda reunión del JECFA, al esbozar los procedimientos para la
pruebas de aditivos alimentarios intencionales para establecer su seguridad
para su uso, llegaron a la conclusión de que los resultados de estudios con animales pueden ser
extrapolado al hombre, y que

"Es conveniente contar con cierto margen de seguridad para permitir cualquier
diferencia de las especies en la susceptibilidad, el numérica
diferencias entre los animales de prueba y lo humano emergente
blación expuesta al peligro, la mayor variedad de
lo que complica los procesos de enfermedad en la población humana,
la dificultad de estimar la ingesta humana, y el
posibilidad de efectos sinérgicos entre los aditivos alimentarios "
(10,. P 17).

Esta conclusión fue la base para el establecimiento de la "aceptación

ingesta diaria poder ", o IDA, que es el punto final del JECFA
evaluaciones de los aditivos alimentarios intencionales. En el contexto en el
que el JECFA utiliza, la IDA se define como una estimación (por
JECFA) de la cantidad de un aditivo alimentario, expresada en un cuerpo
base de peso, que puede ser ingerida diariamente durante la vida sin
riesgo apreciable para la salud.

La IDA se expresa en un rango de 0 a un límite superior,

que se considera que es la zona de la aceptabilidad de la
sustancia. JECFA expresa la IDA de esta manera para enfatizar
que el nivel aceptable que establece es un límite superior e
para animar a los más bajos niveles de uso que son tecnológicamente
factible.

Sustancias que se acumulan en el cuerpo no son adecuados para

utilizar como aditivos alimentarios (39, p. 8). Por lo tanto, IDA se esta-
cido sólo para aquellos compuestos que se eliminan sustancialmente
del cuerpo dentro de las 24 h. Los paquetes de datos deben incluir meta-
estudios lismo y excreción diseñados para proporcionar información sobre
las propiedades acumulativas de los aditivos alimentarios.

JECFA general establece la IDA de un aditivo alimentario en base

del más alto nivel sin efectos observados en estudios con animales. En
el cálculo de la IDA, un "factor de seguridad" se aplica a la no-
nivel sin efectos observados para proporcionar un margen de seguridad prudente
a causa de las incertidumbres inherentes a la extrapolación de animales
Los datos de toxicidad a los efectos potenciales en el ser humano y para
variación dentro de la especie humana. Cuando los resultados de dos o
más estudios en animales están disponibles, la IDA se basa en la más
especies animales sensibles, es decir, las especies que muestran la
efecto tóxico a la dosis más baja, a menos metabólico o fármaco-
se dispone el establecimiento de datos cinéticos que la prueba en el
otras especies es más apropiado para el hombre (sección 5.5.1).

En general, la IDA se establece sobre la base de toxico-

información lógica y proporciona una evaluación útil de la seguridad
sin la necesidad de datos sobre el uso y con-previsto o real
consumo. Sin embargo, en el establecimiento de la IDA, se realiza un intento de tomar

cuenta de subpoblaciones especiales que pueden estar expuestas. Hay-

tanto, la información general acerca de los patrones de exposición debe ser
conocido en el momento de la evaluación de la seguridad (sección 5.5.6). Para
ejemplo, si un aditivo alimentario es para ser usado en fórmulas infantiles,
la evaluación de la seguridad no es completa sin mirar cuidadosamente
en los estudios de seguridad que implican la exposición a animales muy jóvenes.

JECFA utiliza el proceso de evaluación de riesgos al establecer la IDA,

es decir, el nivel de "sin riesgo aparente" se establece sobre la base de
extrapolación cuantitativa de los datos de animales a los seres humanos.
En general, el JECFA no asume la gestión del riesgo, ya que
deja en manos de los gobiernos nacionales a utilizar el cuantitativo
evaluaciones de una manera adecuada a sus propias situaciones.
Sin embargo, esto no siempre ha sido el caso, en el que a veces
JECFA ha tenido en cuenta, en formas periféricas, beneficios
(Por ejemplo, peróxido de hidrógeno como una alternativa al tratamiento de pasteurización en
países en desarrollo (12, 21)) y la necesidad económica (por ejemplo, un polímero
materiales de embalaje, que contienen los migrantes potencialmente peligrosos
debe limitarse a situaciones en las que no satisfactoria alter-
Existen nativos (1)). En este contexto, la evaluación de riesgos y el riesgo
gestión se utilizan más ampliamente que, por ejemplo, a menudo se utilizan
en el contexto de la carcinogénesis.

5.5.1. Determinación del nivel sin efectos observados

La determinación de un nivel sin efectos observados-para un estudio

depende principalmente de la selección adecuada de dosis, de tal forma que
la dosis más alta produce un efecto adverso que no se observa
en la dosis más baja. Varios niveles de dosis se usan para determinar
la relación dosis-efecto. El conocimiento de la naturaleza de la tóxico
respuesta a un compuesto en el nivel alto, una mayor confianza
evaluación de un nivel sin efectos observados en el ensayo inferior
niveles se pueden hacer al centrarse más claramente en el objetivo
tejidos. Gran cuidado debe ser tomado al seleccionar la dosis, ya que
el nivel sin efecto observado debe ser uno de lo experimental
dosis, no es una propiedad inherente del sistema animal. Para
un análisis de los elementos a considerar al seleccionar las dosis, consulte
referencia 75, pp 9-49.

La siguiente discusión se refiere a la actuación de largo

estudios a largo plazo, debido a que estos estudios son el tipo más a menudo
llevaron a cabo en apoyo de los aditivos alimentarios intencionales, y se
dar lugar a una gran controversia. Sin embargo, los estudios de 90 días son
a veces suficiente para establecer la seguridad, como, por ejemplo,
con sustancias que están estrechamente relacionados con los aditivos alimentarios de
baja toxicidad conocida (sección 5.5.4). Muchos de los puntos
se discute más adelante en relación con los estudios a largo plazo son también
apropiarse de los estudios más cortos cuando esos
estudios sirven de
base para las determinaciones de seguridad.

Cuando se indican estudios a largo plazo, el

rango de corto plazo
la búsqueda de los estudios primero se debe realizar
para garantizar el correcto
selección de régimen de dosificación. Se debe tener
cuidado en la aplicación de
este enfoque a la dosis de selección de nivel, ya
que las dosis que
producir signos de toxicidad en los ensayos a corto
plazo puede ser rever-
sible en una mayor exposición a largo plazo. En
tales situaciones, la
dosis más alta seleccionada a partir de estudios de
búsqueda de intervalo puede no producir
un efecto adverso con la exposición a largo plazo,
se opone a una deter-
minación del nivel sin efectos observados en el
estudio más largo
(La importancia de este efecto transitorio debe
tenerse en
cuenta en la evaluación de los datos). Una situación
de tal vez
mayor frecuencia es una en la que las dosificaciones
en el largo plazo
estudio son demasiado altos, por lo que, incluso los
resultados de dosis más baja en
efectos adversos, y un nivel de efecto no observado-
no pueden ser
establecida.

Lo ideal sería que en un estudio a largo plazo,

el nivel de dosis alta debe ser
suficientemente alta para provocar signos de
toxicidad sin causar
mortalidad excesiva o algún efecto farmacológico
exagerado,
tales como la sedación. Aunque las dosis de aditivos
no nutritivos como
hasta el 5% de la dieta total no siempre producen
adverso
efectos, dosis más altas no deben probarse, ya que
pueden
producir un desequilibrio nutricional importante.
Por lo tanto, si no hay
efectos adversos se observaron en el 5% de la dieta,
esta dosis debe
debe considerarse el nivel sin efectos observados.
Por otra parte,
aditivos nutritivos pueden ser alimentados con dosis
más altas, siempre y cuando el
equilibrio nutricional se conserva eficazmente tanto
en la prueba
animales y al control (sección 6.2.3).
 Normalmente, la dosis media debe seleccionarse
para que sea
suficientemente alta para provocar efectos tóxicos
mínimos o debería
estar en el medio entre las dosis altas y bajas. Sin
embargo, si
existen diferencias significativas en la
farmacocinética o
perfil metabólico de la sustancia de ensayo entre la
alta y baja
dosis, entonces una dosis adicional debe incluirse
en el estudio
para ofrecer más puntos de evaluación.

La dosis más baja no debe interferir con la

morfología,
desarrollo, crecimiento normal, o la longevidad o
producir adverso
alteraciones funcionales.

La determinación de un efecto adverso en un

estudio particular
depende de las dosis probadas, los tipos de
parámetros medidos,
y la capacidad de distinguir entre los efectos
adversos reales y
falsos positivos. Si, por ejemplo, sólo un ligero
cambio en una
parámetro en particular se observó con la dosis más
alta que no está
observado en las dosis más bajas, entonces es
difícil distinguir
entre un efecto adverso real y un resultado positivo
falso.
Además, una reducción en la ganancia de peso
corporal acoplado con
el consumo de alimentos disminuyó es difícil de
interpretar como una
efecto adverso, porque la palatabilidad del pienso
podría ser
afectada por la presencia de altos niveles de
compuesto de ensayo.
Sin embargo, como se señaló en la sección 5.1.1,
generalizada disminución en
el aumento de peso a veces se ha utilizado para
establecer un nivel de efecto
en la ausencia de otras manifestaciones tóxicas.

Cuando se realizan dos o más estudios en un

aditivo en
diferentes especies de animales, niveles sin efectos
observados se cal-
Lated de cada estudio. El nivel general sin efectos
observados-
utilizado para el cálculo de la IDA es el nivel sin
efectos observados
Del estudio animal que muestra un efecto tóxico en
el
dosis más baja. Las especies en las que se realizó
este estudio es

entonces considerado como la especie más sensible.

Este enfoque
es razonable cuando los estudios en animales son de
longitud similar (en
relación a la esperanza de vida de la especie) y la
calidad,
y no hay otros datos en relación con este tema están
disponibles. ¿Cómo-
Sin embargo, si la calidad de un estudio es
obviamente superior a la
otros y / o los estudios difieren con respecto a la
longitud (a largo
plazo frente a corto plazo), peso extra se debe dar
a la
estudios ya una mejor calidad al determinar el total
no-
nivel sin efectos observados. Si los datos
metabólicos y farmacocinéticos
están disponibles, las especies más semejantes al
hombre con respecto a la
el efecto tóxico se debe utilizar en el cálculo de
la no-global
nivel sin efectos observados, en lugar de las
especies más sensibles.

5.5.2. El uso del factor de seguridad

El factor de seguridad se ha utilizado por el

JECFA, ya que su
inicios. Se tiene la intención de proporcionar un
margen adecuado de
seguridad para el consumidor si se asume que el ser
humano es de 10
veces más sensible que el animal de prueba y que la
diferir-
cia de la sensibilidad dentro de la población humana
es en un 10 veces
rango. En la determinación de una IDA, un factor de
seguridad se aplica a la
nivel sin efectos observados-determinada de un
animal apropiado
estudio.

JECFA utiliza tradicionalmente un factor de

seguridad de 100 (10 x 10) en
determinar las IDA basado en estudios en animales a
largo plazo, es decir, la no-
nivel sin efectos observados se divide por 100 para
calcular la IDA para
un aditivo. El nivel sin efectos observados se
expresa por lo general
en términos de mg de compuesto por kg de peso
corporal por día, y la IDA
se expresa en las mismas unidades. Un aditivo
alimentario se considera
seguro para su uso previsto, si su exposición humana
es menor que, o
es de aproximadamente, el mismo que el IDA. La IDA
general
incluye tanto su ocurrencia natural y adición
deliberada a
alimentos (17, pp 8-10), excepto cuando la sustancia
se produce naturalmente
en una forma química diferente de la empleada como
un Además de comida
tiva, o cuando su presencia natural no fue
considerada cuando
establecer la IDA y la sustancia presente de forma
natural en la dieta
contribuye significativamente a su ingesta total (al
igual que con nit-
tasas). Debido a que en la mayoría de los casos, los
datos se extrapolan de la vida-
los estudios en animales de tiempo, la IDA se
refiere al uso de por vida y pro-
proporciona un margen de seguridad lo
suficientemente grande para los toxicólogos no
estar particularmente preocupados por el uso a corto
plazo a la exposición
niveles superiores a la IDA, que proporcionan la
ingesta media de
períodos más largos de tiempo que no supere.

Los gobiernos nacionales son responsables de la

regulación de los alimentos
aditivos de tal manera que el consumo de aparición
natural
y la adición deliberada de alimentos no supere la
IDA para cada
aditivo que se permite. Como afirmó el científico de
la OMS
Grupo sobre Investigación intencional y no
intencional-
cionales Aditivos Alimentarios (2, p. 6), "es
deseable que las autoridades nacionales
los gobiernos deben mantener un control sobre la
ingesta total de cada
aditivo alimentario, basado en encuestas dietéticas
nacionales, para determinar
si la carga total en la dieta se acerca al aceptable
ingesta diaria. "gobiernos individuales tienen la
discreción de
determinar si van a basar sus decisiones
reglamentarias sobre
el consumidor "medio" o "alto" consumo de alimentos
aditivos.

Un factor de seguridad de 100 no debe ser

considerado inmutable.
Al establecer la IDA, diversos datos de prueba y
factores de juicio
debe ser considerado. Estos incluyen:

(A) la base de datos inadecuada

En este caso, un factor de seguridad más grande

puede ser apropiado
(Sección 5.5.5).

(B) La reversibilidad de los efectos

observados en
los estudios de toxicidad embrionaria

Si los efectos de desarrollo irreversibles, como

esqueleto
anormalidades (a diferencia del crecimiento
esquelético retardada), se ven
en los fetos de animales se les administró la
sustancia en el útero, una
estudio para una segunda especie se indica. Si
semejante irreversible
efectos no se confirman en la segunda especie de
animales, pharm-
acokinetic estudios serían útiles para determinar la
relevancia a
los seres humanos. Juicio entonces será necesario
pasar una apro-
factor de seguridad apropiadas. Si se observan
efectos teratogénicos francas
En ambos estudios, se necesitaría juicio para
decidir si
ya sea un factor de seguridad más grande debe ser
considerado o debería
Debe reconocerse que el uso de la sustancia como
aditivo alimentario
no es apropiado. Si sólo efectos reversibles de
desarrollo
son vistos, tales como retraso en el desarrollo de
tejidos blandos y óseos
o disminución del peso fetal, el factor de seguridad
habitual de 100 puede ser
aplicado.

(C) los efectos relacionados con la edad en

los estudios de reproducción

Tales estudios pueden demostrar diferentes

respuestas tóxicas en
animales jóvenes en comparación con los antiguos.
Estudios metabólicos pueden
demuestran que las diferencias en la sensibilidad se
deben a tales
factores como el desarrollo incompleto de los
sistemas enzimáticos utilizados para
metabolizar los compuestos xenobióticos o
diferencias en intestinal
flora. Los factores de seguridad deben establecerse
sobre la base del objetivo
población. Si los niños pequeños son propensos a
consumir la adición
tiva, la IDA debería basarse en el nivel sin efectos
observados
de la fase del estudio en el que se expusieron los
animales jóvenes,
si el nivel sin efecto observado fue menor que en el
adulto
fase. Si, por el contrario, se demuestra que los
niños se
no ser expuestas al aditivo, puede ser apropiado
para establecer el
IDA sobre la base de que el nivel sin efectos
observados establecida en
la fase adulta del estudio.

(D) Determinación de carcinogenicidad

Carcinógenos varían en la magnitud del riesgo

que presenten para el
hombre, ya que actúan a través de diferentes
mecanismos. A pesar de que no hay
existe base para la extrapolación exacta del riesgo
de
animales de experimentación para el hombre, los
grados de riesgo de diferentes
carcinógenos menudo se pueden inferir de los datos.
Sin embargo, con

el estado actual de los conocimientos, sería

conveniente
considerar el uso de una sustancia cancerígena como
intencional
aditivo alimentario sólo en circunstancias muy
restringidas. Para
ejemplo, si se muestra el cáncer a ser un efecto
secundario, tal como
tumores de vejiga que ocurre secundaria a la
inducción de la vejiga
piedras, y hay evidencia de un umbral por debajo del
cual la
aditivo es seguro, entonces sería apropiado utilizar
una seguridad
Factor para determinar el nivel seguro de uso del
aditivo.
En circunstancias atenuantes, tales como un demonio-
sin ambigüedades
tración de que los beneficios para la salud superan
el riesgo, sino que también puede
ser posible utilizar un aditivo cancerígeno.

(E) Si existen razones para establecer un

factor de seguridad más bajo
 Si la toxicidad y los efectos de dosis-respuesta
en los seres humanos son
conocido, estos datos tendrán prioridad sobre la
extrapolación de
los estudios en animales, un factor de seguridad de
10 veces sería apropiado si
no hay evidencia de que la sensibilidad humana al
agente varía
más de 10 veces entre individuos. Un factor de
seguridad más bajo puede
también ser apropiado cuando el aditivo es similar a
la tradicional
alimentos, se metaboliza en constituyentes normales
del cuerpo, y / o
carece de toxicidad manifiesta. Además, un factor de
seguridad de 100 veces a menudo
no proporcionaría un nivel suficientemente alto de
los nutrientes necesarios para
satisfacer las necesidades nutricionales y para
mantener la salud (toxicidad para
algunos nutrientes esenciales como vitamina A,
vitamina D, cierta
aminoácidos esenciales y hierro pueden ser
alcanzados en los niveles menos
de 10 veces superiores a las recomendadas para la
nutrición óptima
ción). Una sustancia que sirve como una fuente
importante de
energía en la dieta humana, obviamente, no puede
caber en la con-
limitaciones de un factor de seguridad de 100 veces.

El uso de factores de seguridad estandarizados

en base a que no se presentaron-
niveles de efecto para establecer el nivel aceptable
de utilización de
aditivos alimentarios es un procedimiento crudo,
dado el amplio conocido
variabilidad en las respuestas tóxicas. Por ejemplo,
la naturaleza de la
respuesta a la dosis por lo general no se utiliza.
En parte, esto es un reflejo
ción del hecho de que los buenos datos de dosis-
respuesta no están disponibles
para muchos compuestos. Los intentos de utilizar el
comportamiento dosis-respuesta
de compuestos en el establecimiento de criterios de
valoración cuantitativos deben con-
tienden con esta limitación.

En el sentido más amplio, los procedimientos

utilizados por el JECFA toman
en cuenta la naturaleza de los efectos biológicos
observados en
bioensayos con animales sólo en la medida en que se
hace una distinción
entre los agentes carcinógenos y no carcinógenos, es
decir, IDA se esta-
cido para los no carcinógenos, mientras que la
mayoría de los agentes cancerígenos son con-
considerado para inaceptable para su uso como
aditivos alimentarios intencionales.
De lo contrario, la naturaleza del efecto observado
no es una explícita
componente de la evaluación cuantitativa de los
aditivos alimentarios.
Sin embargo, la naturaleza del efecto y la
determinación de su
importancia a menudo se consideran implícitamente
por los científicos, cuando
la revisión de los datos.

El JECFA debería tomar estos y otros factores en

cuenta al
determinar las ingestas diarias aceptables de los
aditivos alimentarios.
Sin embargo, en situaciones en las que se sabe poco
más allá de la

hallazgo empírico de toxicidad en los estudios en

animales, la tradicional
enfoque para el cálculo de las IDA parece ser
apropiada.
Esto puede ser un problema para el futuro examen por
el JECFA.

5.5.3. Toxicológica frente a respuestas fisiológicas

Al analizar un estudio toxicológico y el

establecimiento de un no-
nivel sin efectos observados, una distinción debe
hacerse entre
cambios reversibles que son debe enteramente a
fisiológica normal
procesos o mecanismos de homeostasis-el
mantenimiento, y para tóxica
propios (sección 5.1) respuestas. Ejemplos de lo
primero
incluir: efectos laxantes de sobrecarga osmótica o
fecal,
hipertrofia hepática e inducción enzimática
microsomal de alta
dosis de sustancias que se metabolizan por el
hígado, el cuerpo disminuyeron
aumento de peso o la ampliación cecal de los altos
niveles de no-
sustancias nutritivas, alteración en peso renal, que
es
directamente relacionada con la cantidad de agua que
está siendo procesado por el
renal y la tasa de crecimiento disminuyó y el
consumo de alimentos relacionados
a la administración de la dieta de una sustancia de
sabor desagradable.
Sin embargo, se debe tener cuidado en la
interpretación de estos cambios, y
que no debe automáticamente ser despedidos por ser
poco importante
desde un punto de vista toxicológico. Por ejemplo,
microsomal
la inducción de la enzima en el hígado puede dar
lugar a alteraciones en la
metabolismo de los compuestos no relacionados con la
sustancia administrada,
que podría resultar en un efecto tóxico. Una
disminución en la tasa de
ganancia de peso, junto con la correspondiente
reducción de los alimentos
ingesta podría ser debido a la anorexia tóxica, en
lugar de un palat-
defecto de capacidad.

La dosis a la que se produce el efecto debe ser

comparado con
la cantidad de la sustancia se consume por los seres
humanos. Por lo tanto, se
normalmente sería aceptable para permitir el uso de
una sustancia
que causa la diarrea sólo a niveles muy altos de
consumo de
ratas, pero el uso de una sustancia tal debe ser
severamente
restringido o no permitido si causa diarrea a la
normalidad
los niveles de consumo en los seres humanos. A
veces, fisiológico
adaptación puede avanzar a través de la sobrecarga a
la toxicidad franca.

Otros estudios se indican en las situaciones en

las que es
difícil establecer una distinción clara entre un
tóxico y un
respuesta fisiológica. Los estudios especiales tales
como la alimentación emparejada,
comparaciones balance calórico entre el consumo de
alimentos y el cuerpo-
aumento de peso o, en el caso de estudios de
reproducción, cruz
fomento, se puede realizar para decidir cuestiones
como la reducción de
la ingesta de alimentos y la reducción de la
ganancia de peso corporal en relación con mal sabor
sustancias de ensayo. Estudios metabólicos y
farmacocinéticos pueden ser
de uso en el suministro de información sobre la
distribución de la prueba
compuesto y sus metabolitos o de la dosis en la que
un cambio en la
el metabolismo se produce.

5.5.4. Grupo IDA

Si varios compuestos que muestran efectos

tóxicos similares son
para ser considerado para el uso como aditivos
alimentarios, se puede apro-
apropiadas en el establecimiento de una IDA para
considerar el grupo de compuestos
con el fin de limitar su ingesta acumulativa. Para
este procedimiento

a ser factible, los aditivos deben estar en el mismo

rango de tóxico
potencia. La flexibilidad debe ser utilizado en la
determinación de qué no-
nivel sin efectos observados se va a utilizar en el
cálculo de la IDA. En
algunos casos, el nivel promedio sin efecto
observado para toda la
compuestos en el grupo pueden utilizarse para el
cálculo del grupo
ADI. Un enfoque más conservador es basar la IDA de
grupo en
el compuesto con el más bajo nivel sin efectos
observados. La
calidad relativa y duración de los estudios sobre
los diversos compuestos
debe tenerse en cuenta al fijar la IDA de grupo.
Cuando el no-
nivel sin efectos observados para uno de los
compuestos está fuera de línea
con los otros en el grupo, que deben ser tratados
por separado.
 Al considerar el uso de una sustancia que es un
miembro de
una serie de compuestos que están muy estrechamente
relacionados químicamente
(por ejemplo, ácidos grasos,), pero para los que la
información toxicológica es
limitada, puede ser posible basar su evaluación en
el grupo
IDA establecida para la serie de compuestos. Este
procedimiento puede
sólo seguir en caso de una gran cantidad de
información toxicológica
disponible en al menos un miembro de la serie y si
la conocida
propiedades tóxicas de los diversos compuestos caen
a lo largo de un pozo-
continuo definido. La interpolación, pero no la
extrapolación, puede ser
realizada por este procedimiento. El uso de este
procedimiento por el JECFA
representa una de las pocas situaciones en las que
el Comité
relaciones estructura usado / actividad en su
seguridad a evaluar-
mentos.

En algunos casos, IDA de grupo se puede

establecer principalmente
sobre la base de la información metabólica. Por
ejemplo, la seguridad
de ésteres utilizados como saborizantes de alimentos
podrían ser evaluados sobre la base
de la información toxicológica sobre sus ácidos
constituyentes y
alcoholes, a condición de que se demuestra que son
cuantitativamente
hidrolizado en el intestino.

El cálculo de una IDA de grupo también es

apropiado para
compuestos que causan efectos fisiológicos o
tóxicos, aditivos
incluso si no están estrechamente relacionados
químicamente. Por ejemplo,
puede ser apropiado establecer una IDA de grupo para
los aditivos
tales como edulcorantes de carga que son pobremente
absorbidos y causar
efecto laxante.

5.5.5. Situaciones especiales

Hay ocasiones en que el JECFA considera que el

uso de una IDA
en términos numéricos no ser apropiado. Esta
situación se presenta
cuando se espera que el consumo estimado del aditivo
a ser
muy por debajo de cualquier valor numérico que
normalmente se asigna
a la misma. En tales circunstancias, el JECFA
utiliza el término "IDA no
especificado ". El Comité define este término en el
sentido de que, en
la base de los datos disponibles (químicos,
bioquímicos, toxico-
lógico, y otros), la ingesta diaria total de la
sustancia,
derivados de su uso en los niveles necesarios para
lograr el
efecto deseado y de su concentración admisible en
los alimentos, lo hace
No, en opinión del Comité, representan un peligro
para la
la salud. Por esa razón, y por las razones expuestas
en el
evaluaciones individuales, el establecimiento de una
IDA numérica
forma no se considera necesario (por ejemplo, 1,
anexo II). Un aditivo
cumplimiento de este criterio debe ser utilizado
dentro de los límites del buen
prácticas de fabricación, es decir, debe ser
tecnológicamente
eficaz y debe ser utilizado en el nivel más bajo
necesario para
lograr este efecto, no debe ocultar calidad de los
alimentos inferiores
o adulteración, y no debería crear un desequilibrio
nutricional-
ción (16, pp 10-11). Que la ocurrencia fondo de la
químico debe ser tomada en cuenta en la evaluación
de su
seguridad fue articulado por el Grupo Científico de
la OMS sobre
para la Investigación intencionales y no
intencionales Aditivos Alimentarios
(2,. P 7).

El JECFA ha encontrado varias situaciones en las

que sea el
cantidad de datos que se le de un nuevo aditivo era
limitado, o el
la seguridad de un aditivo alimentario para que el
Comité anteriormente
asignado una IDA fue puesta en duda por la
generación de
nuevos datos. Cuando el Comité confía en que el uso
de
la sustancia es inocuo durante el relativamente
corto período de tiempo
necesaria para generar y evaluar nuevos datos de
seguridad, pero es
No confía en que su uso es seguro durante toda la
vida, a menudo
establece una IDA "temporal", hasta la presentación
de apro-
apropiadas de datos para resolver el problema de
seguridad en un horario estable-
cido por el JECFA. Al establecer una IDA temporal,
la
Comité utiliza a menudo un factor de seguridad más
alto de lo habitual, por lo general
aumentar por un factor de 2. La bioquímica adicional
y
datos toxicológicos requeridos para el
establecimiento de una IDA son
claramente, y se lleva a cabo una revisión de los
nuevos datos
antes de la expiración del período provisional.

Este enfoque parece haber funcionado

razonablemente bien en
práctica, ya que ha fomentado la investigación
necesaria sin
creando problemas de seguridad conocidos. En muchos
casos, a largo plazo
Se ruega a los estudios, pero los horarios no se
cumplen, lo que significa
que el JECFA ha tenido que ampliar IDA temporales
durante largos períodos de
tiempo. JECFA ha retirado la IDA, en los casos en
que había datos
No próxima, como medida de seguridad.

5.5.6. La comparación de la IDA con la exposición

potencial

Al establecer las IDA, información sobre la

exposición colateral es
menudo útil para determinar la relación entre los
dos
valores. El acuerdo entre la exposición y aceptable
a diario en-
para llevar ayuda a determinar si una "IDA no
especificada" debe ser
establecida. Información de la exposición también es
indispensable cuando:

(A) Las evaluaciones de riesgos rendimiento para

los contaminantes de los alimentos y
coadyuvantes de elaboración, y
 (B) la evaluación de la seguridad de las
sustancias añadidas que pueden ser
presente de forma natural en los alimentos
para determinar su relación
contribuciones a la dieta (17, pp 8-10).

Con el fin de comparar con precisión la

exposición y aceptable
admisión, supuestos similares se deben utilizar para
la fabricación de cada uno
estimar o, al menos, las diferencias y similitudes
en la
estimaciones deben ser entendidos. Por ejemplo, si
una IDA es
calculado a partir de la dosis de por vida, entonces
el estimado la exposición humana

debe representar la exposición de por vida a los

aditivos. A veces,
ingestas aceptables se calculan para los grupos de
edad específicos o para
ciertas condiciones de dosificación cuando la
exposición a corto plazo debe ser
limitado, tal como con ciertos aditivos alimentarios
que causan laxante
efectos en los niveles de dosis alta. Bajo tales
circunstancias, la
exposición humana estimada debe representar el mismo
grupo de edad o
condiciones de dosificación. En la práctica, sin
embargo, las estimaciones de la exposición
no representan la exposición de los consumidores
individuales en el mismo
datos de forma que representan toxicológicos
dosificaciones para individuo
animales. Las bases de datos sobre los alimentos y
aditivos alimentarios ingestas proporcionan
datos compuestos para subpoblaciones, tales como la
dieta promedio
hábitos de la población de una nación en particular.
 Para la comparación efectiva de las estimaciones
de exposición a aceptar-
ingestas capaces, los supuestos utilizados para
calcular estimaciones de la exposición
siempre debe ser declarado. Los datos sobre el uso
funcional (s) de
aditivos alimentarios intencionales e información
sobre los métodos utilizados para
estimaciones de la ingesta de computación, tales
como estudios analíticos sobre los alimentos
constituyentes o migración (carry-over) los modelos
de cierta con-
situaciones contaminante, deberá indicarse si es
posible.

Cada estimación de la exposición representa una

faceta del ser humano actual
la exposición y, por lo tanto, cada estimación
representa útil científica
datos. Sin embargo, no es posible describir
específica Pro-
procedimientos para la estimación de la exposición
para todos los aditivos alimentarios y con-
situaciones contaminante. Sin embargo, el JECFA es
capaz de proporcionar una orientación
mediante la descripción de los tipos de
procedimientos de estimación que han sido
aceptado por los Comités anteriores, que se discuten
en la sección
3.1.1

6. PRINCIPIOS RELATIVOS A GRUPOS ESPECÍFICOS DE

SUSTANCIAS

6.1. Las sustancias se consumen en cantidades

pequeñas

Muchas de las sustancias que se presentan ante

el JECFA para su EVAL-
luación están presentes en los alimentos sólo en
cantidades traza. Pruebas
requisitos generalmente toman estas exposiciones
bajas en cuenta
(Sección 3.1). Sin embargo, como veremos a
continuación, de seguridad especial
preocupaciones son planteados por el uso de muchas
de estas sustancias,
a pesar de las bajas exposiciones tanto a los
compuestos de origen y su
residuos.

En algunos casos, estas sustancias no tienen

ninguna función tecnológica
ción en el alimento en sí. Algunos se utilizan en la
elaboración de alimentos. Para
ejemplo, los residuos de disolventes de extracción
utilizados , entre otras cosas , en
extracción de grasas y aceites, el desengrase
pescado y otras comidas, y
en descafeinar el café y el té pueden estar
presentes en la final
producto alimenticio debido a la eliminación
incompleta. Lo mismo es cierto
para las enzimas y agentes de inmovilización (y sus
residuos) utilizados
en preparaciones de enzima inmovilizada. Residuos
procedentes de la
uso de agentes anabólicos xenobióticos y de la
utilización de los envases
materiales también pueden ocurrir en los alimentos.

Los residuos pertenecientes a todas estas clases

de sustancias tienen
sido evaluado por el JECFA, y el Comité ha
desarrollado guía-
líneas relativas a su evaluación de la seguridad.
Las directrices, que
se reproducen en el Anexo III, estén destinados a
servir de ejemplo
de orientación por el JECFA para la evaluación de
estas categorías específicas de
sustancias. Discusión adicional de este tipo de
sustancias y otros
siguiente en la sección 6.1.1.

Agentes aromatizantes constituyen una categoría

de sustancias que
tener un efecto funcional en los alimentos, pero en
general se añaden en
pequeñas cantidades. La evaluación de la seguridad
de sabores ha presentado
problemas especiales para el JECFA, y éstos se
discuten en detalle en
sección 6.1.2.

6.1.1. Contaminantes de los alimentos

JECFA ha considerado la presencia de

contaminantes de los alimentos en
muchas ocasiones desde 1972, cuando el mercurio,
plomo y cadmio fueron
evaluado primero (60, pp 11-24). Estos contaminantes
de los alimentos tienen
incluye, además de los metales pesados, del medio
ambiente contami-
inants como las micotoxinas, las impurezas que
surgen en aditivos alimentarios,
disolventes utilizados en la elaboración de
alimentos, los migrantes de material de embalaje,
y los residuos derivados de la utilización de
aditivos para piensos
y / o medicamentos veterinarios. Cada una de estas
clases de alimentos contami-
inants posee sus propias características y
evaluación únicas
requisitos. Por lo tanto, el JECFA ha reconocido a
través de los años que
principios de evaluación deben referirse a clases o
grupos de
contaminantes en lugar de a los contaminantes de los
alimentos en su totalidad. JECFA
ha publicado directrices, que se reproducen en el
anexo III, para
la evaluación de diversas clases de contaminantes;
estos
directrices siguen siendo válidos.

En el momento en que el JECFA consideró el

mercurio, el cadmio y el
plomo, en 1972, se estableció el concepto de
"provisional
ingesta semanal tolerable "(ISTP), que es una
desviación de la
concepto de IDA tradicional (60, pp 9-11). JECFA ha
seguido
utilizar este concepto, con algunas modificaciones,
desde entonces.

IDA está destinado a ser usado en la asignación

de la aceptables
cantidades de un aditivo con fines tecnológicos
necesarios.
Obviamente, rastrear contaminantes no tienen ninguna
función deseada, por lo que el
término "tolerable" fue visto como un término más
apropiado que
"Aceptable", lo que significa autorizado, que no
acep-
tabilidad para la ingesta de contaminantes asociada
inevitablemente
con el consumo de otra manera sana y nutritiva
alimentos.

En esta convención, las ingestas tolerables se

expresan en una
semanalmente, ya que los contaminantes dado esta
designación
puede acumular dentro del cuerpo durante un período
de tiempo. En cualquier
día en particular, el consumo de alimentos que
contienen por encima del promedio
los niveles del contaminante pueden exceder la parte
proporcional de
su ingesta semanal tolerable. Evaluación del JECFA
tiene en
cuenta dichas variaciones diarias, su verdadera
preocupación está prolongando
la exposición al contaminante, debido a su capacidad
para acumularse
tarde dentro del cuerpo durante un período de
tiempo.

El uso del término "provisional" expresa la

tentativa
la naturaleza de la evaluación, en vista de la
escasez de fiable
datos sobre las consecuencias de la exposición
humana a niveles cercanos
aquellos con los que el JECFA se refiere.

Una ingesta tolerable, como se define

anteriormente, representa el máximo
nivel aceptable de un contaminante en la dieta, el
objetivo debe
ser la de limitar la exposición a la mayor medida
posible, en consonancia
con la ISTP. Sin embargo, los potentes carcinógenos,
como ciertos
micotoxinas, no puede ser hecho para encajar dentro
de los confines de un ISTP
porque, usando el enfoque tradicional, los niveles
de seguridad no pueden ser
establecer. JECFA abordó esta cuestión en 1978 e
introdujo el
concepto de un "nivel irreductible", que definió
como "ese
concentración de una sustancia que no puede ser
eliminado de un
alimentos sin implicar el descarte de que los
alimentos por completo,
comprometer gravemente la disponibilidad de alimento
principal
suministros "(32, pp 14-15).

Otro punto final del JECFA, la "máxima tolerable

provisional
ingesta diaria "(IDTMP) se ha establecido para
alimentos contam-
inants que no se sabe que se acumulan en el cuerpo,
tales como el estaño
(23), arsénico (24), y estireno (1). El valor
asignado a la
IDMTP representa la exposición humana permisible a
consecuencia de la
fenómeno natural de la sustancia en los alimentos y
en el agua potable-
agua.

En 1982, el JECFA decidió cambiar la metodología

de
evaluación de los oligoelementos que son nutrientes
esenciales
y componentes inevitables del alimento, como el
cobre y el zinc.
El Comité llegó a la conclusión de que, en tales
situaciones, el uso de una

número de manifestaciones de la ingestión tolerable

no era sufi-
cientemente informativo, por lo que la expresión en
un rango se instituyó
(23, anexo II). El menor valor representa el nivel
de Essen-
dencialidad y el valor superior de la IDTMP. Por lo
tanto, el valor superior
no debe interpretarse como que representa su diaria
normal
requisito.

Con el uso de tecnología de análisis cada vez

más sensibles
nicas, que se está convirtiendo en claro que muchos
aditivos alimentarios también con-
niveles de trazas tain de los contaminantes
carcinogénicos. JECFA dirigida
este tema en el año 1984 cuando se considera la
migración de bajo nivel de
contaminantes carcinogénicos de los materiales de
envasado de alimentos (1).
El Comité no considera apropiado asignar IDA
sobre la base de la información disponible. Para más
eval-
luación, la vigésima octava reunión del JECFA señaló
que necesitaría el
siguiente información:

(A) los niveles más bajos de los migrantes

potenciales de dentro de la
sistema (s) polimérico que son
tecnológicamente alcanzables
con la mejora de los procesos de
fabricación para el contacto con alimentos
materiales;

(B) los niveles resultantes de los migrantes en

los alimentos;

(C) la ingesta de los alimentos; y

(D) el diseño estadístico más apropiado que se

permitir a las implicaciones para la salud
han de interpretar
a partir de datos toxicológicos adecuados y
pertinentes.

Mientras tanto, el Comité recomendó que "la

exposición humana
a los migrantes de los materiales en contacto con
alimentos deben limitarse al
niveles más bajos tecnológicamente alcanzables "(1,
p. 23).
6.1.2. Agentes aromatizantes Alimentación

Los problemas especiales asociados con la

evaluación de la seguridad
de aromatizantes alimentarios han sido evidentes al
JECFA para un
considerable tiempo y la décima reunión del Comité
recomendaron que "nuevas reuniones del JECFA
deberían convocarse
la elaboración de las especificaciones de las
sustancias aromatizantes,. . . usado
como aditivos alimentarios, y para evaluar los
riesgos toxicológicos
intervienen en su uso "(29). El Comité se refirió a
la
alcance y la magnitud de estos problemas en el
informe de la
undécima reunión (41), pero, a pesar del tiempo
transcurrido,
los problemas siguen sin resolverse. Gran parte de
la dificultad
surge del hecho de que un gran número de sustancias
son
utilizados como saborizantes de alimentos, muchos de
los cuales se producen en naturales
productos, pero su nivel de uso es generalmente bajo
y la auto-
limitante. Los compuestos y otros materiales
(extractos,
oleorresinas, aceites esenciales) que se utilizan
para dar sabor a los alimentos puede
pueden clasificar en cuatro grupos (19), a saber:

(A) poco probable que se producen naturalmente

en sustancias artificiales
alimentos;

(B) los materiales naturales que normalmente no

se consumen como alimento, su
productos derivados y el equivalente
idéntico al natural
 aromas;

(c) las hierbas y las especias, sus productos

derivados, así como la
aromas idénticos a los naturales
equivalentes, y

(D) las sustancias aromatizantes naturales

obtenidos a partir de vegetales
y productos de origen animal y se consume
normalmente como alimento
transformadas o no, y su equi-sintético
valents.

La mayoría de estos materiales de sabor de los

alimentos no han sido
sometido a pruebas detalladas y exhaustivas de
toxicidad, aunque
con los agentes aromatizantes en clases (c) y (d)
anterior allí
puede ser una larga historia de uso y la evidencia
limitada de la seguridad-en-
utilizar. En algunos casos, también puede haber
evidencia de con-adverso
secuencias de la exposición humana, tales como la
hipersensibilidad y el idio-
intolerancia syncratic, que se han observado con la
capsaicina,
zingiberin, y mentol. Sin embargo, el origen natural
de un alimento
agente saborizante no es garantía de seguridad, ni
tradicional
uso de un material constituye una prueba inequívoca
de la seguridad, la
saffrole sabor es de origen natural (aceite de
sasafrás) y
tenido una larga historia de uso antes de que se
demostró que era hepa-
tóxicos y cancerígenos (22). En consecuencia,
saborizante natural
compuestos no pueden quedar exentos de la evaluación
toxicológica
aplicable a los agentes de sabor de los alimentos en
general. Por el contrario,
no hay ninguna base para suponer que los compuestos
que interactúan con
receptores gustativos o olfativas son más propensos
a interactuar
con otros sitios receptores fisiológicos que no
saborizada com-
libra. En principio, por lo tanto, la evaluación de
la seguridad de los alimentos
compuestos aromatizantes es similar a la de otros
alimentos adiciones
tivos, y este hecho fue reconocido en el vigésimo
informe de
JECFA (19). Sin embargo, este Comité llegó a la
conclusión de que la evaluación
debe ser flexible y "puede requerir una amplia
toxicológica
pruebas o hacerse simplemente a partir de datos
disponibles. "En la evaluación
ción proceso, la labor de otros órganos, como el
gobierno nacional
mentos y el Consejo de Europa, deben ser
considerados.

En vista de la muy gran número de sustancias

utilizadas como alimento
agentes aromatizantes y el hecho de que se aplican
generalmente
en concentraciones bajas y auto-timing en los
alimentos, se considera
poco práctico y razonable exigir que cada alimento
de sabor
abrasivo de ser sometido a la misma y extensa
tóxico-
evaluación lógica en un plazo razonable (32).
Además-
más, los datos humanos pueden estar disponibles que
tengan una incidencia en la
extensión de las pruebas de toxicidad requerida y la
urgencia con la que
Se necesitan datos de tales pruebas. Por lo tanto,
hay una necesidad de
desarrollar una base racional para la asignación de
prioridades para el
las pruebas y la seguridad de evaluación de agentes
saborizantes de alimentos y para
determinar la extensión de la prueba requerida.
Anterior
Comités han llamado la atención a esta necesidad en
varias ocasio-
nes (19, 32, 31, 24). Varios de los factores que
influyen
la asignación de prioridades también son relevantes
en la medida de
pruebas requeridas y algunas de ellas se examinan en
general

términos en este informe (artículos 3, 5.2 y 5.4) en

otras partes. La
siguiente discusión se refiere específicamente con
los alimentos
compuestos aromatizantes.

Los factores que deben tenerse en cuenta en la

asignación de
prioridades y la determinación de la extensión de
las pruebas
requeridas incluyen:

(A) la naturaleza y la fuente de la materia;

(B) datos sobre el uso y sobre el alcance y la

frecuencia de
la exposición del consumidor medio y de las
subpoblaciones,
que puede ser muy expuesta (incluida la
exposición de
fuentes naturales como hierbas y especias,
pero con exclusión de
 conducta alimentaria extraña);

(C) las relaciones estructura / actividad y la

similitud de
compuestos de toxicidad conocida y prop-
bioquímica
piedades;

(D) compuestos de similitud con la actividad

biológica conocida en
el metabolismo y la farmacocinética;
(E) la información de las pruebas a corto plazo
de mutagenicidad y
clastogenicidad;

(F) la experiencia previa de uso humano, y

(H) La situación toxicológica / situación

reglamentaria previamente det-
ermined por los organismos reguladores
nacionales o supra-
organizaciones nacionales, como la
Comunidad Económica Europea
Comunidad Europea (CEE) Comité Científico
de la Alimentación y la
Agencia Internacional para la Investigación
sobre el Cáncer (IARC).

Información sobre la naturaleza y la fuente del

aroma
material es claramente necesario a fin de evaluar
global
exposición a sus componentes, y esa información
puede ayudar a
la asignación de prioridades y el nivel de las
pruebas requeridas.
Los datos obtenidos en compuestos sintéticos pueden
ayudar en la evaluación
ción de los datos limitados de extractos y aceites
esenciales que contienen
los compuestos de forma natural. Por ejemplo, el
conocimiento de la compo-
ción de un extracto o aceite esencial puede indicar
que no se
más pruebas es necesario, por el contrario, la
presencia de un
compuesto tóxico conocido como un componente
importante en un extracto o
aceite esencial (por ejemplo, en aceite de saffrole
sasafrás, tuyona en
aceite de ajenjo, tanaceto, etc) puede alterar la
prioridad dada a la
o que el extracto de aceite esencial y determinar la
naturaleza de
Las pruebas de toxicidad específicas requeridas. Hay
que insistir en que cualquier
evaluación de las prioridades dependerá de la
disponibilidad de
especificaciones adecuadas que, en el caso de
mezclas complejas
tales como extractos de especias, pueden incluir
límites máximos de conocida
componentes tóxicos.

Al considerar el alcance de la exposición, la

undécima reunión
del JECFA (41) sugirieron que los compuestos
aromatizantes con una esti-
acoplado per cápita de consumo superior a 3,65 mg
por año (sus-
ingesta mantenida inferior o igual a 10 g por día),
y / o utilizar en los alimentos en una

nivel superior a 10 mg / kg de alimento, se debe dar

prioridad. ¿Cómo-
Alguna vez, la exposición debe ser considerado a la
luz de otras dispo-
información puede y no es apropiado para clasificar
saborizante
compuestos para la evaluación prioritaria únicamente
sobre la base de la expo-
Asegúrese niveles.

A falta de otros datos o consideraciones, una

combinación
ción de los niveles de exposición y de las
relaciones estructura / actividad puede
se utilizará para establecer tanto las prioridades y
los requisitos para el
nivel de prueba. Un número de esquemas que toman
estos factores
en cuenta han sido propuestos para lograr esto (34-
38).

Los principios generales relativos a la

estructura / actividad rela-
ciones se discuten en la sección 3.1.2. Con
particular refe-
rencia a los aromatizantes de alimentos, estos
principios han sido
ya aplicado por el JECFA en un número limitado de
casos, tanto en
relación con los altos niveles de preocupación
(compuestos aromatizantes
relacionados estructuralmente a saffrole) y la
aceptación de limitada
datos toxicológicos (análogos estructurales simples,
homólogos, o
derivados tales como ésteres). En este último caso,
detallada
datos toxicológicos de uno de los miembros de un
grupo de compuestos relacionados
junto con los datos metabólicos y farmacocinéticos
se pueden utilizar para
asignar una IDA o IDA de grupo de compuestos
relacionados estructuralmente
sin la necesidad de realizar más pruebas. Sobre esta
base, una sub-
número sustancial de ésteres utilizados como
saborizantes de alimentos haría
justificar la asignación de una baja prioridad para
la prueba y
de aceptación para una IDA sobre la base de estudios
metabólicos solos.
Esto sería cierto en los casos en los que los
compuestos aromatizantes son
demostrado que se hidroliza rápidamente y
cuantitativamente a toxico-
alcoholes y ácidos conocidos lógicamente, la
seguridad de que tienen
ha establecido.

El uso de pruebas a corto plazo de mutagenicidad

/ clastogenicidad
no puede en la actualidad ser considerado como un
sustituto de la carcinogenicidad
bioensayos y los resultados, por tanto, también
negativos en esas pruebas deben ser
considerado a la luz de la base de datos
toxicológica total
asignación de prioridades. En general, tales
resultados negativos haría
no justifica la renuncia a la exigencia de carcino-
largo plazo
estudios togenicidad en compuestos aromatizantes de
alimentos, pero pueden ser
información adicional útil para que se discutió
anteriormente. Con-
inversa, los resultados positivos en una batería
adecuada de corto plazo
pruebas de mutagenicidad / clastogenicidad
indicarían una mayor
prioridad para la prueba más detallada.

La experiencia previa de uso humano influirá en

la asignación
de prioridades, tal como se indica anteriormente, e
incluso el limitado
pruebas de inocuidad en el uso puede soportar
juicios basados en la
otros criterios discutidos anteriormente, para
asignar una prioridad baja a
pruebas o aceptar datos toxicológicos limitados. Por
el contrario,
observaciones de intolerancia y / o alergias
idiosincrásica humana
indicaría una necesidad de información adecuada con
respecto a la
extensión y la gravedad del problema.

Tratamiento sistemático de los datos anteriores

(estructura / actividad
relaciones, la exposición, y los datos humanos) y la
aplicación de
criterios razonables para la adecuación de los datos
existentes, podría

proporcionar un enfoque útil para centrar los

esfuerzos sobre las sustancias que
deberían recibir prioridad desde el punto de vista
científico. Otro
criterios que influyen en la prioridad que asigna al
JECFA
sabor de los alimentos incluyen las solicitudes de
evaluación previa, o por,
gobiernos nacionales, la Ciencia Comunidad Económica
Europea
Comité de los Alimentos, el Comité del Codex
Alimentarius sobre Alimentos
Los aditivos, y la necesidad de volver a evaluar
previamente establecido
IDA temporales. JECFAs anteriores han recomendado el
establecimiento
de un grupo de trabajo de expertos específicamente
para considerar la
asignación de prioridades para la prueba y
evaluación de los alimentos
sabores, y esta recomendación aún parece ser apro-
adecuadas. Hay una necesidad implícita de recursos
adecuados a
realizar esta tarea y la cooperación con otros
grupos interesados
para evitar la duplicación innecesaria de esfuerzos.
6.2. Sustancias consume en grandes cantidades

La evaluación de la seguridad de las sustancias

que se consumen en
cantidades relativamente grandes presenta una serie
de problemas especiales.
Tales materiales incluyen sustancias químicas
definidas, tales como
sorbitol y xilitol (23, 24), ingredientes de
alimentos modificados tales como
almidones y féculas modificados (23), y los
alimentos resultantes de nuevas fuentes.

La evaluación de la seguridad de este tipo de

sustancias debe diferir de
la de otros aditivos alimentarios, tales como
colorante y saborizante
agentes, y antioxidantes, por las siguientes
razones:

(A) Muchos tendrán un alto consumo diario y, por

tanto, de menor importancia
constituyentes e impurezas de procesamiento
asumen mayor-
de-habitual importancia.

(B) A pesar de que a menudo son estructuralmente

similares o incluso
idénticos a los productos naturales
utilizados como alimento y por lo tanto puede
parece que sea de baja toxicidad, muchos
pueden requerir
extensas pruebas de toxicidad, debido a su
alta diaria
ingesta.

(C) Algunos pueden ser metabolizados en

constituyentes normales del cuerpo.
 (D) Algunas sustancias, en particular los
alimentos resultantes de nuevas fuentes,
pueden reemplazar los alimentos
tradicionales de importancia nutricional
en la dieta.

(E) Muchos son mezclas complejas en lugar de

química definida
sustancias.

(F) La diferencia entre la cantidad que puede

ser alimentado a
animales en pruebas de alimentación y la
cantidad consumida por
Los seres humanos a menudo es relativamente
pequeño.

6.2.1. Composición química, las especificaciones y

las impurezas

Análisis químico completo debe ser realizado en

alta
sustancias de consumo para medir las impurezas
potenciales ya
proporcionar información sobre la adecuación
nutricional, sobre todo cuando
tales sustancias sustituyen los alimentos
tradicionales.

No es posible proporcionar una lista de control

de necesario
estudios químicos para cubrir todos los compuestos
de alto consumo.
Sin embargo, la sustancia debe ser sometido a una
próxima plena
análisis y en particular se debe prestar atención a
los puntos
discutido en los párrafos siguientes.

Debido a que la ingesta de impurezas indeseables

concomitante
con el consumo de materiales de alto consumo es
potencialmente
se debe hacer un esfuerzo alto, especial para
identificar las impurezas.
La información sobre el proceso de producción,
incluyendo los materiales
y procedimientos involucrados, se apuntan a los
tipos de contaminantes
para los cuales pueden necesitar ser especificada
límites. Las especificaciones
debe ir acompañada de información sobre la
variabilidad del producto y de
los métodos analíticos utilizados para comprobar las
especificaciones y
detalles de los protocolos de muestreo. Si la
sustancia es por lo
compleja que las especificaciones de producto
completas sobre química
composición son impracticable (como podría ser por
un microbiana
proteína), la descripción de la misma en las
especificaciones
puede incluir aspectos relevantes de su proceso de
fabricación. Si
datos de fabricación se basan en la producción a
escala piloto, el
fabricante debe demostrar que, cuando se produce en
un gran
planta a escala, la sustancia cumplirá con las
especificaciones estable-
cido en la base de datos piloto.

Los límites permisibles de impurezas puede, en

algunos casos
corresponden a los niveles aceptados para los
alimentos naturales que tienen
estructura o función similar, o que pretenden ser
reemplazado por el nuevo material. Si la sustancia
se prepara mediante un
proceso biológico, se debe prestar especial atención
a la
posible aparición de toxinas naturales (por ejemplo,
micotoxinas).

La sustancia debe ser analizada para detectar la

presencia de sustancias tóxicas
metales. Dependiendo del uso previsto, para el
análisis de metales
importancia nutricional también puede ser apropiado.

Si la naturaleza de la sustancia o del proceso

de fabricación
indica la posible presencia de la naturaleza o aven-
factores antinutricionales titious (fitatos,
inhibidores de tripsina,
etc), o toxinas (hemaglutininas, micotoxinas,
nicotina, etc),
el producto debe ser analizado para ellos
específicamente. Biolog-
pruebas de iCal, ya sea como parte de la evaluación
nutricional en el
caso de inhibidores de la enzima o, más
específicamente como parte de un
programa de detección de micotoxinas, ofrecerá
respaldo evi-utilidad
dencia relativa a la presencia o ausencia de estos
contaminantes.

Por último, si en las condiciones previstas de

utilización de la sub-
postura puede ser inestable o es probable que
interactúen químicamente con
otros componentes de los alimentos (por ejemplo, la
degradación o la reordenación del
sustancia durante el tratamiento térmico), se
facilitarán los datos sobre
su estabilidad y reactividad. Las diversas pruebas
deben ser
llevada a cabo bajo condiciones relacionados con el
uso de la sustancia
(Por ejemplo, en la acidez y la temperatura del
medio ambiente y en
la presencia de otros compuestos que pueden
reaccionar).

6.2.2. Los estudios nutricionales

Con algunas sustancias, en especial con los

nuevos alimentos, nutri-
pueden ser necesarios estudios de observación para
predecir el impacto probable de
su introducción en el estado nutricional de los
consumidores. En
Además de afectar el contenido nutricional de la
dieta, tales
sustancias pueden influir en la disponibilidad
biológica de los
nutrientes en la dieta. Las consecuencias
nutricionales de la
introducción de una sustancia tal en la dieta sólo
puede ser juzgada
a la luz de la información acerca de su uso
previsto. Como mucho
Por lo tanto, la información posible se debe obtener
sobre
los mercados y los posibles usos y el consumo máximo
de probabilidades
por especial subpoblaciones deben estimarse.

6.2.3. Los estudios de toxicidad

Al probar los aditivos de alto consumo, los

animales deben
generalmente alimentar los niveles más altos
posibles en consonancia con
palatabilidad y el estado nutricional. Por lo tanto,
antes de comenzar-
Ning tales estudios, es deseable investigar la
palat-
capacidad de la dieta de prueba en los animales de
prueba. Si una palatabilidad
se encontró problema, puede ser necesario aumentar
la
cantidad de la sustancia de ensayo en el nivel
requerido de forma gradual.
Técnicas de alimentación pareada deben utilizarse,
si el problema no puede
hay que superar. Siempre hay que tener en cuenta que
hay
límites prácticos a las cantidades de ciertos
alimentos que pueden ser
añadido a la dieta animal sin afectar negativamente
a los animales de
la nutrición y la salud.

Para asegurar que el estado nutricional del

animal de ensayo es
no distorsionada, las dietas de prueba y control
deben tener la misma
valor nutritivo en términos tanto de macronutrientes
(por ejemplo, proteína,
de grasa, hidratos de carbono, y el total de
calorías) y micronutrientes (por ejemplo,
vitaminas y minerales). Cuando la alimentación de
sustancias en niveles altos,
por lo general es aconsejable formular dietas de
individuo
ingredientes (en lugar de añadir el material de
ensayo a un nivel
dieta de laboratorio) para proporcionar los mismos
niveles de nutrientes en el
control y dietas de prueba. Análisis de nutrientes
Integral de la
dietas de prueba y de control deben realizarse para
garantizar que se
son comparables nutricionalmente. A veces los
estudios nutricionales son
recomendable antes de que se realicen estudios
toxicológicos para garantizar
que las dietas de prueba se equilibran
correctamente. Sin la debida atención a
el equilibrio nutricional, la exposición excesiva
puede investigar el
toxicológicos puntos finales de desequilibrio en la
dieta a largo plazo en lugar
que los efectos tóxicos de la sustancia.

El establecimiento de un nivel sin efectos

observados-precisa voluntad
no suele ser factible a causa de la relativa escasa
toxicidad
de aditivos de alto consumo y la imposibilidad de
lograr un margen de seguridad suficiente entre el
no-observado-
nivel de efecto en los animales y el consumo
esperado de tales
sustancias por los seres humanos. Por lo tanto, es
especialmente
importante que las variables para evaluar la
seguridad de la
sustancia, tales como el peso corporal, consumo de
alimentos y agua,
parámetros hematológicos, oftalmología, la química
de la sangre, la orina

niveles de excreción de análisis, análisis fecal,

minerales y vitaminas,
etc, se eligen cuidadosamente para incluir la
supervisión de todo su
posibles efectos tóxicos.

Estudios metabólicos son útiles y necesarios

para la evaluación de la
seguridad de los aditivos de alto consumo. Con
mezclas complejas,
estudios sobre el destino metabólico de cada
componente sería
impracticable. Sin embargo, si los contaminantes o
componentes menores son
sospecha que la causa de la toxicidad, su
metabolismo debe ser
investigado. También se debe tener en cuenta los
efectos
que los nuevos componentes pueden tener efectos
sobre la capacidad del huésped para
soportar otros agentes tóxicos, por ejemplo, efectos
sobre la
el metabolismo de compuestos xenobióticos. Si el
material, o una de las principales
componente de la misma, consiste en un nuevo
compuesto químico que hace
normalmente no se producen en la dieta (por ejemplo,
una novela de hidratos de carbono),
estudios de destino metabólico del nuevo compuesto
serían
apropiado.

Si los estudios bioquímicos y metabólicos

indican que la prueba
el material se descompone completamente en el
alimento o en el tracto gastro-
tracto intestinal para sustancias que son la dieta u
órgano común
constituyentes, a continuación, pueden no ser
necesarios otros estudios de toxicidad.
Los resultados de los estudios metabólicos pueden
valen por sí mismos si es
muestra: el desglose en estos componentes comunes se
produce
en las condiciones de consumo normal del material,
que
el material contribuye sólo una pequeña proporción
de éstos común
constituyentes de la dieta diaria, y que las
reacciones secundarias que dan
lugar a productos tóxicos no se produzcan.

Análisis de orina y heces puede proporcionar

importante informar-
ción relativa a los cambios en las funciones
excretoras normales causada
por la sustancia de ensayo. Por ejemplo, la flora
intestinal pueden ser
alterado, o pérdida preferencial de un mineral o
vitamina se puede producir,
lo que resulta en efectos perjudiciales sobre la
salud de la prueba
animales. Si la sustancia está incompleta o no
degradado por
los enzimas digestivos del estómago o el intestino
delgado,
concentraciones apreciables se pueden encontrar en
las heces o en el
compartimientos intestinal distal. Como resultado,
los cambios en la absorción
de componentes de la dieta o los cambios en la
composición y la meta-
Se puede observar la actividad simbólica de la flora
intestinal. Porque
de las diferencias anatómicas de las especies que
dependen de los sistemas digestivo
vías y debido a diferencias considerables en la
composición
de la dieta basal, estos efectos pueden ocurrir sólo
en el hombre, pero no en
roedores, o viceversa. Por lo tanto, bioquímicos
corto plazo
Los estudios deben ser realizados en animales y en
el hombre (si es posible) en
que las variables que puedan ser afectadas por el
compuesto de ensayo están
examinado en detalle. Es especialmente importante
para investigar
cuestiones relativas a si los eventuales efectos son
progres-
sive o transitoria, y si se producen en sujetos
expuestos a
el compuesto por primera vez y / o en sujetos
adaptado a un
ingesta diaria de la sustancia. Claramente, hay un
diseño estándar para
tales estudios se pueden idear. Sólo un conocimiento
profundo de la
literatura nutricional y bioquímica puede servir
como una guía-
line.

Al establecer una IDA, el concepto tradicional

de un 100 -
factor de doblar la seguridad no puede funcionar
cuando el consumo humano
nivel es alto y los estudios de alimentación no
producen efectos adversos
(Excepto por los efectos derivados de las
propiedades físicas de la
aditivo, tal como su volumen y la hidrofilia),
incluso cuando el
sustancia se añade a la dieta en la máxima
proporción posible
ción, de conformidad con la nutrición razonable. En
tales casos, nuevo
enfoques se indican, incluyendo el establecimiento
de la IDA sobre la base
de un factor de seguridad más pequeño, que puede ser
permisible cuando FAC-
res tales como similitud a los alimentos
tradicionales, el metabolismo en
constituyentes normales del cuerpo, falta de
toxicidad manifiesta, etc, son
considerado. Para un compuesto, tal como un agente
de aumento de volumen, que puede
influir en el equilibrio nutricional o la fisiología
digestiva
su mera granel y que pueden ser absorbidos por el
intestino sólo incom-
completamente o en absoluto, puede ser más apropiado
para expresar la
nivel de dosis en términos de la inclusión de
porcentaje en la dieta.
En el uso de este enfoque, una comparación directa
entre la proporción
ción en la dieta humana, con un pequeño factor de
seguridad, se puede hacer.
Si varios tipos similares de compuestos son
susceptibles de ser consumido,
una IDA de grupo (limitar el consumo acumulativo)
debe ser alo-
cado.

Los resultados de estudios en humanos, que se

discuten en rela-
ción de nuevos alimentos en la sección 6.2.4, podrá
autorizar el uso de un
factor de seguridad más bajo que el obtenido a
partir de estudios en animales.

Pruebas toxicológicas separadamente aquellos

asuntos que pueden realizar en toxico-
impurezas lógicamente sospechosos o componentes
menores presentes en el
material de prueba. Si cualquier toxicidad observada
puede atribuirse a
una de las impurezas o componentes menores, su nivel
debe ser
controlado por el uso de las especificaciones y
controles de fabricación.

6.2.4. Los alimentos resultantes de nuevas fuentes

Durante los últimos 25 años, ha hecho una serie

de desarrollos
posible la producción de alimentos a partir de
fuentes no convencionales
(por ejemplo, los micelios de hongos y levaduras) y
los alimentos producidos por
técnicas genéticas. Estos alimentos están destinados
al consumo,
ya sea directamente o después de la modificación
física simple de pro-
cionar un producto más aceptable. Pueden ser
consumidos en grandes
montos, incluso por los niños y los niños, sobre
todo si son
permitido para su uso como suplementos de proteína
en la proteína de otro modo-
dietas deficientes.

Identificación química completa de dichos

materiales no podrán
ser factible, pero las especificaciones son
necesarias para garantizar que
niveles de contaminantes potencialmente peligrosos,
como las micotoxinas
y los metales pesados y otras sustancias de interés,
tales como
ácidos nucleicos, se reducen al mínimo. Evaluaciones
toxicológicas
debe estar estrechamente relacionado con los
materiales bien definidos, y la evaluación
ciones pueden no ser válidos para todas las
preparaciones de la misma fuente
material, si se utilizan diferentes métodos de
procesamiento.

Cuando un nuevo alimento esté destinado a

sustituir una porción significativa
ción de los alimentos tradicionales en la dieta, su
probable impacto sobre la
estado nutricional de los consumidores requiere una
consideración especial.

La influencia de la introducción de la nueva

sustancia en el
composición de nutrientes de la dieta en su conjunto
debe ser identi-
cado, en particular con respecto a grupos tales como
los niños, la
ancianos y las "poblaciones cautivas", por ejemplo,
pacientes de hospitales y
niños de la escuela. Con el fin de no afectar
negativamente a la nutri-
calidad cional de la dieta, puede ser necesario para
fortalecer la
sustancia con vitaminas, minerales u otros
nutrientes.

El valor nutritivo del nuevo alimento debe ser

evaluada
inicialmente a partir de su composición química con
respecto a tanto
macronutrientes y micronutrientes, teniendo en
cuenta la
efectos de cualquier tratamiento y el almacenamiento
adicional. La posible
influencia de los componentes en el nuevo alimento,
como antinutri-
factores internacionales (por ejemplo, inhibidores
de la actividad enzimática o mineral
el metabolismo), sobre el valor nutricional o de
mantenimiento de la calidad de la
resto de la dieta también debe ser establecido.

Dependiendo de la naturaleza y usos previstos de

los nuevos alimentos,
Se pueden necesitar estudios en animales como
complemento a la química
estudios. Si el nuevo alimento está destinado a ser
una alternativa
suministro importante de proteínas, pone a prueba en
su calidad de proteína se
ser necesario. in vivo también se necesitan estudios
cuando es
apropiado para determinar (a) la disponibilidad de
vitaminas y
minerales en el nuevo alimento en comparación con la
comida que lo haría
reemplazar, y (b) cualquier interacción del nuevo
alimento pueda tener con
otros artículos de la dieta que reducirían la dieta
completa de
valor nutricional. Si se espera que el nuevo
alimento para desempeñar un
papel importante en la dieta, puede ser necesario
para verificar que
los resultados de estudios en animales son
extrapolables al ser humano
seres mediante la medición de la disponibilidad de
nutrientes para humanos
sujetos.

En la mayoría de los casos, los nuevos alimentos

constituyen un gran porcentaje de
la dieta diaria en estudios con animales, ya que son
de un no tóxico
naturaleza. Por lo tanto, las consideraciones
discutidas en la sección
6.2.3 se aplican a las pruebas toxicológicas y la
evaluación de los alimentos
a partir de nuevas fuentes. Las reuniones XVI y XVII
de
el / Grupo FAO Proteína de la OMS / UNICEF Asesor
(PAG) y los Estados
Unido Departamento de Sanidad y Seguridad Social
(DSSS) tienen
directrices desarrolladas en el desarrollo y
análisis de los alimentos
a partir de nuevas fuentes, que debe ser consultado
para una detallada
discusión (85 - 87).

Con ciertas clases de sustancias, tales como

alimentos que son
modificado por el ADN o hibridación de técnicas
recombinantes a pro-
ducir lo que efectivamente son nuevos cultivares o
tradicional modificado
los alimentos, el uso de la IDA no es apropiada. Sin
embargo, con
muchos alimentos producidos a partir de nuevas
fuentes, el uso de la IDA es
adecuada, debido a que estos alimentos tienen poca
relación con
alimentos que se han consumido tradicionalmente. La
asignación de los
una IDA es útil para permitir el establecimiento de
especificaciones
para asegurar la pureza microbiológica y química
para el control de contami-
inants.

Después se han realizado y los ensayos adecuados

con animales
tentativo ADI se ha establecido, los estudios con
voluntarios humanos para

debe llevarse a cabo la prueba de los efectos

humanos específicos. La primera
estudio en seres humanos debe incluir la
alimentación de una sola comida con-
contiene el nuevo alimento con una dosis conocida
por un voluntario en
un tiempo. Si no se observan efectos nocivos con
varios volun-
tarios, los estudios relacionados con la
alimentación de los nuevos alimentos para una
corto período de tiempo (inicialmente alrededor de
cuatro semanas, con estudios de seguimiento
de duración más larga) se debe realizar. Diferentes
dietas incor-
porar los diferentes niveles de los nuevos alimentos
deben estar relacionados con
los niveles previstos de exposición humana. La mayor
atención
se debe prestar a los grupos que coincidan con
respecto a la edad, la altura,
peso, sexo, consumo de alcohol y el hábito de fumar.
Además de
que tiene grupos normales de control, puede ser útil
organizar
estudios en los que los grupos de ensayo se
alimentados con dietas que incorpora y
no incorpora el nuevo alimento en períodos
secuenciales, de modo que
cada voluntario actúa como su propio control;
ensayos cruzados ciegos
son los más satisfactorios. Una vez que se ha
determinado que el
nuevos alimentos es bien tolerado por los
voluntarios en la dieta fija
niveles, que pueden ser útiles para alimentar ad
libitum, durante un corto
período de tiempo, a fin de evaluar su
aceptabilidad.

Si el nuevo alimento esté destinado para el uso

de una determinada comunidad
o de la sección de la comunidad (por ejemplo, entre
un determinado grupo étnico
grupo o por los pacientes diabéticos), al menos un
estudio debe ser
llevado a cabo en el grupo de personas para las que
está destinado el alimento.

Puede ser necesario llevar a cabo estudios de

alergenicidad en el
nuevo alimento debido a su composición (por ejemplo,
si es altamente
proteico), o porque los resultados de los animales o
la alimentación humana
estudios sugieren que la comida puede producir
hipersensibilidad en
algunas personas. Información adicional puede ser
obtenida mediante la vigilancia
la salud de los trabajadores entren en contacto con
el nuevo alimento,
tales como el personal de laboratorio y empleados en
la fabricación
planta. Con el fin de detectar la posible
alergenicidad de la novela
alimentos en la población general, por lo general
será esencial
para supervisar un gran número de personas.

Aceptabilidad y comercialización ensayos a gran

escala deben ser
cabo sólo después de la seguridad de la novela de
los alimentos ha sido demostrada
trado por los estudios indicados anteriormente.
Puede ser más útil
para restringir el juicio a un área geográfica
definida. Lo local
servicios médicos responsables de la zona en la que
la sustancia
se prueba deben ser alertados para que puedan
tenerlo en
cuenta al evaluar las pautas de enfermedad inusual
que pueda
aparecer durante o después del período de prueba.
Debido a que grandes números
de personas que participarán en las pruebas, puede
ser posible
obtener información acerca de la intolerancia a los
alimentos poco frecuentes (por ejemplo, alérgica
reacciones) que tal vez no se han observado en
humanos a principios de
estudios. La medida en que la vigilancia de la salud
debe ser por-
formado dependerá de la naturaleza de la sustancia y
el
resultados de las investigaciones toxicológicas
anteriores.

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ANEXO I. GLOSARIO

I.1 abreviaturas utilizadas en este documento

IDA: Ingesta diaria admisible (véase la definición)

CCFA: Comité del Codex sobre Aditivos Alimentarios

(véase la definición de
Comisión del Codex Alimentarius)

COT: Comité de Toxicidad (Reino Unido)

CSM: Comité de Seguridad de Medicamentos (Reino

Unido)

CEE: la Comunidad Económica Europea

EPA: Agencia de Protección Ambiental (EE.UU.)

FAO: Organización de las Naciones Unidas para la

Agricultura y la Alimentación

FDA: Food and Drug Administration (EE.UU.)

FSC: El Consejo de Seguridad Alimentaria,

Washington, DC, EE.UU.

GEMS: Sistema de Monitoreo Ambiental Global

GLP: Good Laboratory Practice

IARC: Agencia Internacional para la Investigación
sobre el Cáncer

Fichas Internacionales de Seguridad Química

JECFA: Comité Mixto FAO / OMS en Aditivos

Alimentarios (véase
definición)

LD 50 Lethal Dose, la mediana

MAFF: Ministerio de Agricultura, Silvicultura y

Pesca (Japón)

MSB: Ministerio de Salud y Bienestar (Japón)

MTD: dosis máxima tolerada (véase la definición)

OCDE: Organización para la Cooperación y el

Desarrollo Económico

IDMTP: La ingesta diaria máxima tolerable

provisional (véase la definición)

PSPS: Esquema Precauciones Pesticidas Seguridad

(Reino Unido)

ISTP: ingesta semanal tolerable provisional (véase

la definición)

ALCANCE: Comité Científico sobre los Problemas del

Medio Ambiente de
el Consejo Internacional de Uniones
Científicas

Fondo para Niños de las Naciones Unidas ": UNICEF

OMS: Organización Mundial de la Salud

I.2 Definiciones de los términos utilizados en este
documento

Ingesta diaria admisible : Estimación realizada por

el JECFA de la cantidad de
un aditivo alimentario, expresada en función del
peso corporal, que puede ser
ingerida diariamente durante la vida sin riesgo
apreciable para la salud
(Hombre normal = 60 kg).

Ingesta diaria admisible no asignados : See no IDA

asignada.

Ingesta diaria admisible no especificado : Un

término es aplicable a una
sustancia alimenticia de muy baja toxicidad que,
sobre la base de la
datos disponibles (químicos, bioquímicos,
toxicológicos y
otros), la ingesta dietética total de la sustancia
debido a
su uso en los niveles necesarios para lograr el
efecto deseado
y de su concentración admisible en los alimentos que
no, en el
opinión del JECFA, representan un peligro para la
salud. Para que
razón, y por las razones expuestas en las
evaluaciones individuales, el
establecimiento de una ingesta diaria admisible
forma numérica no se considera necesario. Aditivo
que satisfaga
este criterio debe ser utilizado dentro de los
límites del buen
prácticas de fabricación, es decir, debe ser
tecnológicamente
eficaz y debe ser utilizado en el nivel más bajo
necesario para
lograr este efecto, no debe ocultar calidad de los
alimentos inferiores
o adulteración, y no debería crear un nutritivo
desequilibrio.

Comisión del Codex Alimentarius : La Comisión se

formó en
1962 para ejecutar el Programa Conjunto FAO / OMS.
La Comisión es un órgano intergubernamental
integrado por más de
120 Estados Miembros, los delegados de los cuales
representan a su propio
países. El trabajo de la Comisión de armonizar las
normas alimentarias
se lleva a cabo a través de diversos comités, uno de
los cuales es el
Comité del Codex sobre Aditivos Alimentarios (CCFA).
JECFA sirve como
órgano asesor de la Comisión del Codex Alimentarius
sobre todo
cuestión científica relativa a los aditivos
alimentarios.

Conceptus : Todos los productos de la concepción

derivan de y
incluyendo el óvulo fertilizado en cualquier momento
durante el embarazo,
incluyendo el embrión o el feto y las membranas
embrionarias.

Toxicidad sobre el desarrollo : Los efectos adversos

inducidos antes de
consecución de la vida adulta, incluyendo los
efectos inducidos o
manifiesta en el período embrionario o fetal y los
inducidos o
manifiestan tras el nacimiento (antes de la madurez
sexual).

Efecto : Un cambio biológico en un organismo, órgano

o tejido.
Eliminación (en metabolismo) : La expulsión de una
sustancia o
otro material del cuerpo (o una parte definida del
mismo),
por lo general por un proceso de extrusión o la
exclusión, pero a veces
través de la transformación metabólica.

Embriones / fetotoxicidad : Cualquier efecto tóxico

sobre el concebido resul-
ting de la exposición prenatal, incluyendo
estructural o funcional
anormalidades o manifestación postnatal de tales
efectos.

Período embrionario : El período desde la concepción

hasta el final de
organogénesis principal. En general, los sistemas de
órganos son identi-
Fiable al final de este período.

La circulación enterohepática : Intestinal

reabsorción del material
que se haya expulsado a través de la bilis seguido
de la transferencia
de vuelta al hígado, por lo que es disponible para
la excreción biliar
de nuevo.

Período fetal : El período comprendido entre finales

de la embriogénesis a la
finalización del embarazo.

Alergia a los alimentos : Una forma de intolerancia

a los alimentos en los que hay
evidencia de una reacción inmunológica anormal a la
comida.
"Las reacciones alérgicas inmediatas" son aquellos
que se producen dentro de
minutos a horas después de la ingestión del alimento
responsable, mientras que
reacciones a partir de varias horas o días después
de la exposición alimentaria
se caracterizan como "reacciones alérgicas
retardadas".

Intolerancia a los alimentos : Una reacción

reproducibles, desagradable a un alimento
o ingrediente alimentario, incluyendo las reacciones
debidas a inmunológica
efectos, factores bioquímicos tales como
deficiencias enzimáticas y
reacciones anafilácticas que a menudo incluyen la
liberación de histamina.

Ingesta diaria admisible Grupo : Una ingesta diaria

admisible
establecido para un grupo de compuestos que muestran
similares tóxico
efectos, limitando de esta manera su ingesta
acumulativa.

Nivel irreducible (de un contaminante de los

alimentos) : Esa concentración
de una sustancia que no puede ser eliminado de un
alimento sin
que implica el descarte de que los alimentos por
completo, gravemente
comprometer la disponibilidad de importantes
suministros de alimentos.

JECFA : El JECFA es un comité técnico de

especialistas que actúan en
sus capacidades individuales. Cada JECFA es un
separado-
comité constituido, y cuando sea el término "JECFA"
o "la
Comité se usa ", se pretende dar a entender la
política común o
producción combinada de las reuniones por separado
con los años.
Estudio de toxicidad a largo plazo : Un estudio en
el que se observan los animales
durante toda la duración de la vida (o la mayor
parte de la duración de la vida)
y en los que la exposición al material de ensayo se
lleva a cabo durante el
tiempo de observación total o una parte del mismo
sustancial. El término
estudio de toxicidad crónica a veces se utiliza como
sinónimo de "long-
estudio de toxicidad a largo plazo ".

Dosis tolerada máxima : Un término de uso común en

la carcinogénesis
probando que significa una dosis que no acorta la
esperanza de vida ni
producir signos de toxicidad que las debidas al
cáncer
(Vista operativo, la DMT se ha establecido como el
nivel de dosis máxima
en el que una sustancia induce una disminución en la
ganancia de peso de ningún
mayor que 10% en un ensayo de toxicidad subcrónica).

IDA no asignada : Terminología utilizada por el

JECFA en situaciones en las
una IDA no se ha establecido para una sustancia
considerada
debido a que (a) la información de seguridad
disponible es insuficiente, (b) no
se dispone de información sobre su uso alimentario,
o (c) las especificaciones
de la identidad y la pureza no se han desarrollado.

Nivel de efecto no observado : La mayor

concentración o cantidad
de un agente, que se encuentra en estudio u
observación, que no causa det-
ectable, generalmente adversa, alteración de la
morfología, funcional
capacidad, el crecimiento, el desarrollo, o la vida
útil de la diana.

Nuevos alimentos : Un ingrediente alimentario o

alimento producido a partir de crudos
materiales no se utiliza habitualmente para el
consumo humano o la alimentación que
está severamente modificada por la introducción de
nuevos procesos no
utilizado anteriormente en la producción de
alimentos.

El procesamiento de la ayuda : una sustancia añadida

a los alimentos durante su procesamiento,
pero posteriormente eliminado. Rastros de una ayuda
a la transformación pueden permanecer
con la comida.

La ingesta diaria máxima tolerable provisional : El

criterio de valoración utilizado
por el JECFA para contaminantes que no tienen
propiedades acumulativas. Su
valor representa la exposición humana permisible
como resultado de la
fenómeno natural de la sustancia en los alimentos y
en el agua potable
agua. En el caso de los oligoelementos que son
esenciales tanto
nutrientes y elementos inevitables del alimento, es una gama
expresado, el menor valor que representa el nivel de
esencialidad y el valor superior de la IDTMP.

Ingesta semanal tolerable provisional : El criterio de valoración utilizado por

JECFA para contaminantes de los alimentos, como los metales pesados con acumulativa
propiedades. Su valor representa humana semanal permisible
la exposición a los contaminantes asociados de manera inevitable con el
el consumo de alimentos por lo demás sanos y nutritivos.

Efectos reproductivos : Para probar los efectos de la exposición a

bajos niveles de productos químicos que excedan el tiempo de vida de uno Gener-
ación, se han desarrollado pruebas que abarque varios reproductiva
ciclos. En la prueba de tres generaciones, los animales están expuestos
a través de tres ciclos reproductivos completos (comenzando con el F0
generación en el destete). Estas pruebas, que incluyen la exposición en
el útero y a través de la leche, se han utilizado en particular para
evaluación de los efectos tóxicos relacionados con la reproducción.

Factor de seguridad : Un factor aplicado por el JECFA a la no-observado-

efectuar nivel para obtener una ingesta diaria admisible (el no-
nivel sin efectos observados se divide por el factor de seguridad para
calcular la IDA). El valor del factor de seguridad depende
la naturaleza del efecto tóxico, el tamaño y el tipo de población
para ser protegida, y la calidad de la toxicológico
información disponible.

Estudio de toxicidad a corto plazo : Un estudio en animales (llamado a veces un

subaguda o subcrónica estudio) en la que los efectos producidos por
el material de ensayo, cuando se administra en dosis repetidas (o
continuamente en la comida o el agua de bebida) durante un período de alrededor de
90 días, se estudian.

Ingesta diaria admisible temporal : Utilizada por el JECFA cuando los datos son
suficiente para concluir que el uso de la sustancia es inocuo durante
el relativamente corto período de tiempo requerido para generar y
evaluar nuevos datos de seguridad, pero son insuficientes para concluir
que el uso de la sustancia es seguro durante toda la vida. Un mayor-
de lo normal factor de seguridad se utiliza cuando se establece un temporal
ADI y una fecha de caducidad se establece por el cual
datos apropiados para resolver el problema de seguridad se deben presentar
al JECFA.

Teratógeno : Un agente que, cuando se administra antes de nacer,

induce alteraciones permanentes en la estructura.

Teratogenicidad : La propiedad (o potencial) para producir estructu-

Tural malformaciones o defectos en el embrión o el feto.

La carcinogénesis transplacentaria : La aparición de la neoplasia en

la progenie de las hembras expuestas a los agentes químicos durante el
embarazo.

ANEXO II. Aspectos estadísticos de los estudios de toxicidad

II.1 Resumen

Diseño y análisis estadístico deben estar encaminados a eliminar

fuentes de sesgo potencial y minimizar el papel del azar.
La aplicación de estos principios en el diseño experimental
y la realización de estudios toxicológicos se discute en 10
apartados: selección de especies, los niveles de dosis, número de animales,
duración del estudio, la precisión de las determinaciones, estratificación
ción, la asignación al azar, la adecuación de los grupos de control, el lugar-animales
ción y registro de datos. Una serie de consideraciones generales para
debe tenerse en cuenta al llevar a cabo los análisis estadísticos son también
discutido: las unidades experimentales y de observación, los tipos de res-
variables Ponse, tipos de comparaciones entre grupos, estratificación-
ción, el ajuste de la edad, de múltiples observaciones por animal, hipo-
prueba la tesis y los valores de probabilidad, y las comparaciones múltiples.
Por último, algunos de los métodos recomendados de análisis estadístico son
resumida.

II.2 Introducción

Estas directrices están destinadas principalmente para proporcionar la

científico experimental sin titulación estadísticos con
una idea de los aspectos estadísticos de los estudios toxicológicos.
Consideraciones sobre el diseño y la realización de estudios y
para el análisis y la interpretación de los resultados se discuten,
haciendo hincapié en los principios en juego en lugar de la matemática
detalles. Mientras que el experimentador debe tener suficiente
información para hacer frente a muchas situaciones normales, la necesidad de
el asesoramiento de un experto en estadística, cuando se trata de toxico-
datos lógicos, no se puede exagerar. Las revistas científicas
suelen contener documentos describiendo los estudios en los que el con-
conclusiones del autor (s) no pueden ser mantenidos porque defi-
Ciencies de la metodología estadística, que podrían haber sido
evitado si el consejo de un estadístico calificado sido dis-
capaz de la investigadora.

II.3 Fuentes de diferencia entre los grupos tratados y de control

Un objetivo de muchos estudios de toxicidad es para determinar

si un tratamiento provoca una respuesta. Sin embargo, la observación
ción de una diferencia en la respuesta entre un tratado y un control
grupo no significa necesariamente que la diferencia es el resultado
del tratamiento. Hay otras dos causas potenciales de la dife-
cia, el sesgo y el azar.

Sesgo implica diferencias sistemáticas distintos al tratamiento

entre los grupos, en otras palabras, falta de comparación como con
similares. Estudios realizados adecuadamente analizado adecuadamente puede
eliminar los prejuicios.

Probabilidad factores no pueden ser completamente excluidos, porque identi-

animales tratados camente-no todo responder de forma idéntica, sin embargo
cuidadosamente se lleva a cabo el estudio. Si bien es imposible ser
absolutamente seguro de que incluso las diferencias extremas en res-
Ponse no se deben al azar, el análisis estadístico apropiado
permitirá que el experimentador para evaluar la probabilidad de una
"Falso positivo", es decir, la probabilidad de que el observado
diferencia que se haya producido de no haber existido el efecto del tratamiento
en absoluto. La más pequeña es la probabilidad, mayor es la confianza
de haber encontrado un efecto real. Para mejorar la probabilidad de
detectar un verdadero efecto con confianza, es necesario tratar
para reducir al mínimo el papel del azar mediante la búsqueda para asegurar que el
"Señal" se puede reconocer por encima del "ruido".

Diseño Experimental II.4 y Conducta

Diez aspectos del diseño experimental y la realización de toxi-

Se consideraron los estudios de la ciudad de abajo, los seis primeros están involucrados
principalmente con la minimización del papel del azar y los cuatro últimos
siendo especialmente relevante para evitar la parcialidad. Para con-
conveniencia, los principios se ilustran con referencia a una
estudio de carcinogenicidad a largo plazo.

II.4.1 Elección de especies

Mientras que la maximización de la "señal" significa evitar una especie en

que la respuesta de interés es muy poco frecuente, el uso de una sobre-
especies sensibles también tiene problemas. Por lo tanto, para lograr el mismo
nivel de significación estadística en la comparación de un grupo tratado
con una respuesta de 5% y un grupo de control con una respuesta 0%
requiere sólo un décimo mayor número de animales cuando las respuestas
son 55 y 50%, respectivamente. Además, no es seguro
que un aumento de la incidencia de una lesión que es un común Spon-
hallazgo simultánea en las especies animales utilizadas (como la hipófisis
tumores en ratas Wistar) proporciona evidencia biológica de un
efecto que se puede extrapolar a otras especies. Otros con-
consideraciones relacionadas con la elección de las especies, ya sean
práctica (vida corta, tamaño pequeño, la disponibilidad, la existencia
de un conocimiento detallado de la especie) o más teórica (Bio-
química, la similitud fisiológica, o anatómica para el hombre), haga
en realidad no plantea problemas estadísticos.

II.4.2 niveles de dosis

Selección de dosis es un elemento importante y controvertido en

el desarrollo de un protocolo para un bioensayo de toxicidad. El bio-
terreno lógico, sería ideal para probar sólo con niveles de dosis
comparables con aquellos a los que los seres humanos están expuestos. En
motivos estadísticos y económicos, esto no es generalmente PRACTIC-
capaz porque el efecto será demasiado pequeño para detectar sin muy
un gran número de animales. Para evitar la posibilidad de perder
un efecto que se produciría en una pequeña proporción de millones de
los seres humanos expuestos en un estudio sobre cientos o incluso miles de
animales, normalmente es adecuada para poner a prueba los animales en dosis
niveles muchas veces mayor que el nivel de exposición máxima en humanos.
Luego, en el supuesto de cualquier efecto que existe es dependiente de la dosis, la dem-
mostración de un aumento no significativo en respuesta a un alto
nivel de dosis, aunque no proporciona evidencia de seguridad absoluta (una

objetivo imposible), puede dar motivos razonables para creer que

cualesquiera efectos que pudieran ocurrir con una dosis mucho más baja
sería, a lo sumo, muy leve.

Un problema particular con este procedimiento es decidir cómo

alto el nivel de dosis debe ser. En carcinogenicidad a largo plazo
estudios, la dosis debe ser claramente uno que no es tan grande
que los animales mueren a causa de efectos tóxicos antes de que tengan
posibilidad de contraer cáncer. Sobre la base de estos principios, la
Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (1) ha recomendado
que la alta dosis debe ser uno espera sobre la base de un
estudio adecuado a corto plazo para producir cierta toxicidad cuando se admi-
trado durante la duración del estudio, pero no debe inducir:
(A) toxicidad manifiesta, es decir, la muerte apreciable de células u órgano
disfunción, según lo determinado por métodos adecuados, (b) tóxica
manifestaciones que se predicen significativamente a reducir la vida útil
lapso de los animales, excepto como resultado del desarrollo de
neoplasias, o (c) el 10% o mayor retraso del aumento del peso corporal
en comparación con la de los animales de control.

Si la sustancia parece completamente, la alta dosis no tóxica

puede representar aproximadamente el 5% de la dieta, o incluso más para las sustancias
tales como algunos de los ingredientes de alimentos nutritivos.

Es importante tener más de un nivel de dosis para un

número de razones. Una de ellas es para compensar la posibilidad
que un error de juicio se ha producido y que la dosis más alta puede
llegar a ser tóxico. Una segunda es que las vías metabólicas pueden
difieren en los distintos niveles de dosis. Una tercera razón es que el
Todo punto del estudio puede ser la obtención de dosis-respuesta informar-
ción. Finalmente, puede ser necesario para asegurar que un efecto
no se produce a niveles de dosis en el rango para ser utilizado por el hombre.

II.4.3 Número de animales

El número de animales que se utilizará es claramente un importante

determinante de la precisión de los resultados. El cálculo
del número apropiado depende de:

(A) La diferencia crítica, es decir, el tamaño del efecto

 para ser detectado;

(B) la tasa de falsos positivos, es decir, la probabilidad de un

efecto se detecta cuando existe ninguno (conocido como el
"Error tipo I" o el "nivel alfa"), y

(C) la tasa de falsos negativos, es decir, la probabilidad de ningún

efecto que se detecta cuando una de exactamente el crítico
Existe tamaño (conocido como el "error de tipo II" o la "ß
nivel ").

Una reducción en cualquiera de estos factores significa un aumento en la

número de animales requeridos.

El método de cálculo de la cantidad depende de la exp-

erimental diseño y el tipo de análisis estadístico previstas.
Tablas están disponibles para un número de situaciones estándar. A
dar una idea de cómo los números dependen de la diferencia crítica
y en los niveles de alfa y beta, las Tablas 1 y 2 se dan ejemplos de dos
situaciones comunes, ambos de los cuales están relacionados con un estudio en el que
hay un control y un grupo tratado. La primera está relacionada con la
una variable continua supone una distribución normal, con
la diferencia crítica expresada en términos del número de
desviaciones estándar (?) por el cual el grupo tratado difiere de
el grupo de control. Por lo tanto, dada una respuesta de control conocido a partir
la experiencia del pasado a tener un valor medio de 50 unidades con una norma
desviación de 20 unidades, dos grupos de 36 animales cada uno serían
necesario para tener una probabilidad del 90% (ß = 0,10) para detectar una dife-
cia en respuesta de 10 unidades (delta = 10/20 = 0,5) en el 95%
nivel de confianza (alfa = 0,05).

En la segunda situación, dos proporciones se compararon. Aquí

el número de animales no sólo dependen de la relación de proporcionalidad
ciones, sino también en la proporción asumida en los controles. Por lo tanto,
cuando se espera que la respuesta de control a ser 10%, los números de
animales necesarios en cada grupo para detectar un aumento de la respuesta
por un factor de 1,5 (R) es 920, asumiendo de nuevo un nivel alfa de
0,05 y un nivel de SS de 0,1, mientras que si la respuesta de control es
espera que sea del 50%, los números requeridos serían 79 por grupo.

Para las situaciones más complejas, el asesoramiento de un profesional

estadístico debe ser buscada, aunque por regla general es que a
aumentar la precisión (es decir, disminuir el tamaño de la crítica
diferencia) por un factor de n , el número de animales requerido se
tienen que ser aumentado por un factor de aproximadamente n al cuadrado.
Tabla 1. Número de animales necesarios en cada uno de un control y tratados
grupo con el fin de tener una probabilidad (1 - SS) de recoger una diferencia
de desviaciones estándar del delta como significativas en el 100 (1 - alfa) por ciento
nivel de confianza para una variable normalmente distribuida
-------------------------------------------------- ---------------------------
Prueba de una sola cara de un alfa = 0.005 alfa = 0,025 = 0,05
Prueba de doble cara un alfa = 0.01 alfa = 0.05 alfa = 0.1
SS = 0,01 0,1 0,5 0,01 0,1 0,5 0,01 0,1 0,5
-------------------------------------------------- ---------------------------
delta = 0,5 100 63 30 76 44 18 65 36 13
0,75 47 30 16 35 21 9 30 17 7
1,0 28 19 10 21 13 6 18 11 5
1,5 15 11 7 11 7 9 6
2.0 10 8 5 7 5 6
-------------------------------------------------- ---------------------------
una
sección II.5.7 Sede para las definiciones de una sola cara y doble cara
pruebas.

Tabla 2. Número de animales necesarios en cada uno de un control y tratados

grupo con el fin de tener una probabilidad (1 - SS) de recoger una
aumento proporcional por un factor R de significativa en la 100 (1 - alfa)
nivel por ciento de confianza para una variable distribuida binomial
-------------------------------------------------- ---------------------------
Prueba de una sola cara de un alfa = 0.005 alfa = 0,025 = 0,05
Prueba de doble cara un alfa = 0.01 alfa = 0.05 alfa = 0.1
SS = 0,01 0,1 0,5 0,01 0,1 0,5 0,01 0,1 0,5
-------------------------------------------------- ---------------------------
Nivel de control = 10%

r = 1,25 7679 4754 2120 5871 3358 1228 5039 2737 865
1.5 2.103 1.302 581 1.608 920 337 1.380 750 237
2.0 613 380 170 469 268 98 403 219 69

Nivel de control = 20%

r = 1,25 3353 2076 926 2563 1466 536 2200 1195 378
1.5 902 558 249 689 395 145 592 322 102
2,0 253 157 70 193 111 41 166 90 29

Nivel de control = 50%

r = 1,25 757 469 209 579 331 122 497 270 86

1,5 181 112 50 138 79 29 119 65 21
2,0 37 23 10 28 16 6 24 13 5
-------------------------------------------------- ---------------------------
una
sección II.5.7 Sede para las definiciones de una sola cara y doble cara
pruebas.
Cuando un número de tratamientos que ser probado en un estudio,
cada uno para ser comparado con un solo grupo de control no tratado, es
aconsejable que más animales se incluirán en el grupo de control
que en cada uno de los grupos tratados, debido a la precisión de la
los resultados del grupo de control es relativamente más importante. Cuando todo
grupos son de igual interés, es conveniente contar con aprox-
madamente la raíz cuadrada de k veces más animales en el con-
grupo de control como en cada uno de los k grupos tratados.

Un punto con frecuencia mal entendido por la experimental

científico está relacionado con el número de animales necesarios en
estudios en los que más de un tratamiento se investiga en un
diseño cruzado. Si, por ejemplo, los compuestos A y B se están
en comparación, y se disuelve cada uno en dos disolventes diferentes, en un
Diseño 2 x 2 con 4 grupos, los cálculos de tamaño de la muestra para obtener
un veredicto general en la diferencia entre los dos compuestos
en general, debe basarse en el número total de animales
tratados con cada compuesto para ambos disolventes combinados, a menos
hay razón para esperar que la interacción compuesto-disolvente, es decir,
que la diferencia compuesto A / compuesto B depende de qué
se utiliza un solvente. Por el contrario, si se ha decidido que el 2
grupos de 100 animales cada uno son suficientes para alcanzar un determinado
nivel de precisión en relación con las diferencias en los efectos de un
tratamiento, información adicional y otro factor (o
factores) de interés se pueden obtener sin necesidad de ningún
animales adicionales.

II.4.4 Duración del estudio

La duración del estudio también puede afectar notablemente a la

sensibilidad de las pruebas. Esto es particularmente cierto en el largo plazo
estudios de carcinogenicidad en los que la gran mayoría de los cánceres
se ven en la segunda mitad de la vida de un animal. Por lo tanto,
mientras que los estudios no se debe terminar demasiado pronto, es también
importante que no van demasiado tiempo. Esto es debido a que el
últimas semanas o meses pueden producir relativamente pocos datos en una
coste desproporcionado, y las enfermedades de la vejez extrema pueden ser de
poco interés en sí mismos, pero puede hacer más difícil
para detectar tumores y otras condiciones que son de interés.
Donde el estudio es de la prevalencia de una relacionada con la edad no
condición letal observable sólo con la muerte que se produce en última instancia,
en la totalidad o casi la totalidad de los animales, la terminación temprana es
requerida. En esta situación, la mayor sensibilidad es
obtiene cuando la prevalencia promedio es de aproximadamente 50%.

II.4.5 Precisión de las determinaciones

Precisión de observaciones es claramente importante para minimizar

de error. El advenimiento de las buenas prácticas de laboratorio y la calidad
las unidades de control se ha hecho mucho para mejorar la calidad de la grabación
observaciones, pero la calidad del estudio todavía depende
personal interesado y diligentes.
Estratificación II.4.6

Para detectar una diferencia del tratamiento con exactitud, los grupos
comparados deberán ser lo más homogénea posible en lo que respecta
a otras causas conocidas de la respuesta de interés. Consideremos,
por ejemplo, pensaba que un conjunto de animales a ser homogénea (pero
que, de hecho, constará de dos subcepas genéticamente diferentes)
en el que se obtuvieron las siguientes mediciones de peso corporal
en grupos de 10 tratados y animales de control 10, el subrayado
lecturas relativas a la primera de las dos subcepas:

Control: 181 192 217 290 321 292 307 347 276 256

Tratada: 222 249 232 284 270 215 265 378 328 391.

Si se ignora la subcepa, la variabilidad de los datos

aumenta de modo que se requieren más controles para detectar una
efecto del tratamiento y, si es un número desigual de cada subcepa son
presentar en cada grupo, puede sesgar la comparación. En el ejemplo
dado los medios son los siguientes:

Subcepa 1 subcepa 2 Total

De Control 196,7 298,4 267,9

Tratada 248.1 365.7 283.4
Diferencia 51,5 67,2 15,5

Aunque en cada subcepa los resultados del tratamiento en un aumento

en el peso corporal de más de 50 unidades, el mayor número de la
cepa de menor peso en los grupos tratados significa que el
diferencia observada es mucho menos.

Hay dos maneras de tomar en cuenta la subcepa diferen-

cia y para lograr una respuesta más precisa. Una es usar el sub-
cepa como una "variable estratificar" en la etapa de análisis. Este
implica la realización de análisis por separado en cada nivel de la
variable considerada y combinar los resultados para un conjunto
conclusión sobre el efecto del tratamiento. Sin embargo, no lo hace
excluir la posibilidad de que las proporciones de cada subcepa
en cada grupo son tan diferentes que los datos proporcionan sustan-
información cialmente menos comparativa de lo que podría ser
alcanzado. En el caso extremo, si todos los animales de control fueron de
subcepa 1 y todos los animales tratados eran de subcepa 2, la
estudio no tendría valor para determinar si las diferencias eran
debido al tratamiento o subcepa. Para evitar esta posibilidad,
subcepa se puede utilizar como un "factor de bloqueo" en el diseño. En
este caso, los animales en cada subcepa se asignan igualmente a
el control y los grupos tratados. Aunque esto elimina el sesgo, es
siendo necesario para el tratamiento de la tensión como una variable en la estratificación
análisis estadístico para aumentar la precisión.

Cuando más de un factor conocido afecta a la respuesta, todo

puede tenerse en cuenta al mismo tiempo. Tanto en el diseño
etapa, o de forma retrospectiva en el análisis, los resultados son
tratado en cada combinación de niveles de los factores. Por lo tanto, a
bloquear para subcepa, el sexo, y la sala donde 3 habitaciones experimentales
eran necesarias para albergar a los animales, 12 mini-estudios, uno para cada
de las 2 (subcepas) x 2 (sexos) x 3 (habitaciones) Combinaciones
se establecería.

La aleatorización II.4.7

Asignación aleatoria o al azar, de los animales en tratamiento

grupos es un elemento esencial de un buen diseño experimental. Sino
llevado a cabo, no es estrictamente posible decir si una
diferencia entre los grupos es el resultado de diferencias en la
tratamiento aplicado o se debe a algún otro factor relevante. La
fundamental en que se basa la metodología estadística es que
la probabilidad de una respuesta particular que ocurre es igual para los
cada animal, independientemente de grupo. La capacidad para seleccionar al azar
fácilmente es una importante ventaja de que los estudios en animales tienen más
los estudios epidemiológicos.

El proceso de aleatorización elimina el sesgo, de manera que

análisis estadístico se refiere únicamente a la evaluación del
probabilidad de que una diferencia observada sucediendo por casualidad. La
más pequeña la probabilidad, más se sugiere un verdadero tratamiento
efecto. El procedimiento utilizado para la aleatorización debe realmente
asegurar que todas las posibles asignaciones de animales para el tratamiento
grupos son igualmente probables. Tales probabilidades iguales son mejor
logrado con números pseudoaleatorios, como se encuentra en las tablas o
producido por ordenador, que sea difícil asegurar que
dispositivos aparentemente al azar, como dados o naipes realmente
son aleatorios. La asignación al azar no debe basarse en un sistema de
con animales sin orden ni concierto, como vienen, y asignarlos a
grupos de tratamiento sucesivas. No sólo los seres humanos se encuentran
prácticamente imposible generar secuencias aleatorias sin ayuda, pero

es bien sabido que los primeros animales seleccionados pueden diferir

notablemente de la última, que son más activos y evitar ser
capturado.

En muchas situaciones experimentales es adecuado para al azar

asignar todos los animales a los grupos de tratamiento, pero, en algunos, el
Se prefiere la técnica de muestreo aleatorio estratificado. En este
técnica, los animales se dividan primero en subgrupos
("Capas"), de acuerdo con factores conocidos o que se consideran
fuertemente relacionado con la respuesta, con asignación aleatoria a
grupos de tratamiento y luego se llevan a cabo dentro de cada estrato.
El sexo es tratado normalmente como una variable de la estratificación. En un gran
estudio en el que los animales se entregan en lotes, por lotes podría
también ser tratados de esta manera, formando cada uno un estudio más pequeño lote,
los resultados de los que se pueden combinar en el análisis.

La discusión anterior sobre la asignación al azar y estratificación tiene

ha preocupado principalmente con la asignación de los animales a los
grupos de tratamiento. Los mismos principios se aplican a cualquier cosa que
puede afectar a la respuesta registrada. Por lo tanto, en un estudio de dos grupos,
No se deben hacer mediciones de algunos parámetros bioquímicos
para el primer grupo en la mañana y para el segundo grupo en
por la tarde. Si bien la mayor parte de este sesgo potencial puede
ser evitada con bastante facilidad mediante diversos procedimientos simples, como
haciendo mediciones alternativas en los animales tratados y de control,
aleatorización es preferible. Aunque muchos procedimientos diferentes
a lo largo de un estudio (alimentación, pesaje, la observación, la clínica
química, y los exámenes patológicos) requieren una consideración
de esta manera, el mismo número al azar por lo general se puede aplicar a
todos los procedimientos. Por lo tanto, si la posición de la jaula de los animales
se asigna de forma aleatoria y no depende del tratamiento, el
animales siempre pueden ser tratadas de la misma secuencia de jaula.

II.4.8 Adecuación de los grupos de control

El principio de la comparación con su semejante implica que con-

grupos trol deben asignarse aleatoriamente del mismo control
fuente como los grupos de tratamiento. Mientras que los datos de control histórico
puede ser de valor en la interpretación de los hallazgos más raros en
animales tratados, hay tanta evidencia de bastante grande syste-
diferencias en la respuesta entre matic aparentemente idénticas ONU-
grupos de control tratados ensayados en diferentes veces que es
menudo imposible estar seguro de si una diferencia ve entre un
grupo tratado y un grupo histórico es realmente debido al tratamiento en
todo.

También es esencial para asegurarse de que el grupo tratado

difiere de la del grupo de control sólo con respecto a la
tratamiento de interés. Por lo tanto, si se aplica un tratamiento en un
solvente, un control sin tratar no es una base adecuada para
comparación, como uno no puede estar seguro de si las diferencias observadas
son el resultado del tratamiento o el disolvente. En este caso, la
grupo de control apropiado sería uno en el que los animales son
dado sólo el disolvente.
Colocación II.4.9 Animal

El requisito general subyacente para evitar di-sistemática

diferencias entre grupos distintos de su tratamiento también exige
que se preste atención a la cuestión de la colocación de los animales. Si
todos los animales tratados se colocan en los más altos bastidores o están en
un extremo de la sala, las diferencias en la calefacción, la iluminación, o venti-
ción puede producir efectos que son erróneamente atribuidos a
tratamiento. Tales diferencias sistemáticas deben ser evitados, y,
en muchos casos, la aleatorización de las posiciones de la jaula es deseable.
Esto puede no ser posible en algunas circunstancias, tales como con
estudios con agentes volátiles donde la contaminación cruzada puede
ocurrir.

II.4.10 grabación de datos

La aplicación del principio de la comparación de igual a igual

significa evitar sesgo sistemático en el registro de datos prác-
ticas. Pueden producirse dos tipos claramente diferentes de sesgo. La
primero es un cambio sistemático en el estándar de medición con
tiempo, junto con una tendencia a que el tiempo de las mediciones a
variar de tratamiento en tratamiento. La segunda es que la conciencia
del tratamiento puede afectar a los valores registrados por el medidor,
consciente o inconscientemente. El segundo sesgo se elude
por el tratamiento de los animales no se conoce que el medidor, es decir,
las lecturas están llevando a cabo "a ciegas". Aunque no siempre
práctico (que se trata un animal puede ser obvio a partir de su
apariencia), los laboratorios deben organizar su registro de datos
prácticas de manera que, al menos para las mediciones subjetivas, la
observaciones se hacen "a ciegas".

El problema de evitar el sesgo debido a las diferencias en el tiempo

de la observación es particularmente importante en histopatológico-
evaluación lógica, especialmente para la grabación de las lesiones de un
severidad calificada, y en grandes estudios en los que las diapositivas pueden
tomar el patólogo más de un año para leer. Cuando más de
un patólogo lee las diapositivas, no debería haber discusión
entre ellos en cuanto a la estandarización de los datos a la terminología y
registrados, y cada uno debe leer un azar o un conjunto estratificado de
las diapositivas para evitar sesgos.

II.5 Análisis Estadístico - Consideraciones generales

En la situación más simple, los animales se asignan aleatoriamente a

un tratamiento o un control, grupo y una observación se hace en
cada animal, el objetivo del análisis estadístico para ser
determinar si la distribución de las respuestas en el tratado
grupo se diferencia de que en el grupo de control. Antes summar-
izing algunas de las técnicas adecuadas para el análisis, un número
puntos de más generales que subyacen a la elección de la correcta
se discutirán método y la interpretación de los resultados.

II.5.1 Experimental y unidades de observación

En el sencillo ejemplo citado anteriormente, el animal es a la vez el

"Unidad experimental" y la "unidad de observación". Esto no es

siempre es así. En el caso de los estudios de alimentación, la jaula, en lugar

que el animal, es por lo general la unidad experimental en que es
la jaula, en lugar de el animal, que se asigna al tratamiento
Ment. En el caso de la histopatología, observaciones son a menudo
a partir de múltiples secciones por animal en cuyo caso la sección
en lugar de que el animal es la unidad de observación. Para el pur-
plantear de determinar los efectos del tratamiento mediante los métodos descritos
a continuación, es importante que cada unidad experimental proporciona sólo
un elemento de datos para el análisis, ya que los métodos están basados en
la suposición de que los elementos de datos individuales son estadísticamente
independiente. Si hay varias observaciones por unidad experimental son
hecho, estas observaciones deben combinarse de alguna manera adecuada
en una observación general de que unidad experimental antes
análisis. Por lo tanto, en un estudio en el que se asignaron los animales a los 20
dos grupos de tratamiento de 10 animales cada uno y en que medida-
mentos de el peso de ambos riñones fueron hechas individualmente, se
sería un error para llevar a cabo un análisis en el que los 20 pesos
en el grupo 1 se compararon con los 20 pesos en el grupo 2, ya que
los pesos de riñón individuales no son observaciones independientes.
Un método válido sería llevar a cabo un análisis comparativo de la
10 pesos promedio de riñón en el grupo 1 con el 10 de riñón media
pesos en el grupo 2.

II.5.2 Tipos de variable respuesta

Respuestas medidas en los estudios toxicológicos normalmente pueden ser

clasificado como uno de tres tipos:

(A) Presencia / ausencia: Una respuesta bien se produce o lo hace

no.

(B) Clasificado: Una respuesta puede estar presente en diversos grados.

Por lo tanto, la gravedad puede ser clasificado como mínimo, leve,
moderada, grave o muy grave.

(C) Continuo: Una respuesta puede tomar cualquier valor, por lo menos
dentro de un rango dado.

Cada tipo de respuesta requiere un tipo diferente de estadís-

técnica vertical. Mientras que el análisis de los datos de presencia / ausencia, a menudo
denominado "análisis de tablas de contingencia", se puede aplicar a
clasificados o los datos continuos mediante la definición de los valores por encima de un
determinado corte
punto de partida como "presente", esto no es recomendable,
porque desperdicia información.

Los datos continuos se suelen analizar por "paramétrica"

métodos, que suponen que la distribución estadística de menores de
mentira la variable de respuesta (o alguna transformación de la misma, por ejemplo,
su logaritmo) tiene una forma específica, tradicionalmente el conocido
La distribución normal o de Gauss en forma de campana. Si bien tales métodos
están mejor cuando la distribución supuesta es correcta, pueden dar
engañosa conclusiones cuando el supuesto es manifiestamente incorrecta.
Por esta razón, cuando existan dudas sobre la dist-subyacente
ribution, a menudo es preferible para analizar los datos continuos por
métodos apropiados para los datos clasificados, ya que estos "no-para-
métodos métricas "hacen tal supuesto subyacente y su
conclusiones son en general más válida.

II.5.3 Tipos de comparaciones entre grupos

Mientras que en el estudio de dos grupos sólo una comparación es po-

ble, este no es el caso cuando hay más de dos grupos están siendo
en comparación. Dos tipos particularmente importantes de prueba realizados en el
k (> 2) situación de grupo son la prueba de heterogeneidad y la
prueba de tendencia relacionada con la dosis.

La prueba de heterogeneidad determina si, tomada como un

conjunto, hay pruebas significativas de salida de la
(Null) hipótesis de que los grupos no difieren en su efecto.
En general, es aplicable, pero no es muy informativo, porque
no toma en cuenta específicamente el patrón probable de
respuesta.

La prueba de tendencia relacionada con la dosis se aplica solamente en

estudios en los que los grupos reciben diferentes dosis de la misma
sustancia (o tener alguna otra orden natural). Determina
si hay una tendencia a que la respuesta a subir en relación con
la dosis de la sustancia de ensayo. Gráficamente, la prueba de tendencia
puede ser visto como la determinación de si una línea recta con pendiente
a través de la dosis única (eje x) / respuesta (eje y) de relación
los datos significativamente mejores que una línea recta horizontal.
Que la tendencia estadística es significativamente positivo no
implica necesariamente que el tratamiento aumenta la respuesta en absoluto
Los niveles de dosis, aunque se trata de un examen particularmente bueno si el verdadero
situación es un modelo lineal sin umbral. Una prueba de tendencia menudo
detecta un verdadero efecto significativo cuando las comparaciones individuales de
grupos tratados con el grupo de control no dan signifi-
tancia.

A veces, hay desviación significativa de la tendencia, por ejemplo,

cuando hay heterogeneidad significativa pero no hay evidencia de
tendencia. Esto puede surgir debido a una respuesta aumenta con la dosis en
niveles de dosis más bajas y luego disminuye a niveles altos de dosis, tal vez
debido a los riesgos de la competencia. En esta situación, puede ser apro-
apropiadas para la prueba de tendencia utilizando sólo los datos del control
y los grupos de dosis baja.

Estratificación II.5.4

En la situación más simple de todos los animales en el estudio

diferir sistemáticamente sólo con respecto al tratamiento
aplicado. Sin embargo, a menudo hay una serie de conjuntos de animales,
cada uno de ellos difiere sistemáticamente sólo con respecto al trata-
ment, pero donde las características de los conjuntos difieren. La
situación más común se refiere a los animales machos y hembras, pero
hay muchas otras posibilidades, como las diferentes condiciones
bajo las cuales se mide la variable de respuesta. Si bien es
a menudo es útil para mirar dentro de cada grupo de animales o "estrato", como
que a menudo se llama, para determinar los efectos del tratamiento en
cada situación, también es útil para determinar si, en el
base de los datos de todos los estratos, un efecto de tratamiento
se puede observar en general. En algunas situaciones, una relativamente pequeña
número de animales en cada estrato puede hacer que sea difícil elegir

por un efecto del tratamiento como significativo dentro individuales

estratos, y un resultado claro se puede ver sólo cuando los resultados son
combinado sobre los estratos. La esencia de la estratificación se encuentra en
hacer comparaciones dentro de los estratos y luego la acumulación de tratamiento
diferencias respecto a los estratos. La puesta en común de datos sobre los estratos y luego
hacer una sola comparación puede llevar a conclusiones erróneas.
Para ilustrar esto, considere un estudio hipotético en el que, en
un lote de animales, 5/10 controles y 12/30 animales de ensayo
respondido, mientras que en un segundo lote, 6/30 controles y 1/10 de ensayo
animales respondieron. Si se ignora por lotes, que se observó
que 11/40 controles en comparación con 13/40 animales de ensayo respondieron,
que lleva a la errónea conclusión de que el tratamiento tiende a
aumentar la respuesta. Un análisis adecuado sería considerar lote
como un factor de estratificación y tenga en cuenta que dentro de tanto lote 1 (50%
frente a 40%) y el lote 2 (20% frente a 10%) la respuesta en el
grupo de control fue mayor que en el grupo de prueba de modo que,
la combinación de estas dos diferencias, se llegó a una conclusión
que el tratamiento tendía a reducir la respuesta.
Ajuste II.5.5 Edad

Para muchas condiciones, tales como la incidencia de tumores, la frecuencia

aumenta marcadamente con la edad (y de forma concomitante con la longitud de
la exposición al agente), y la frecuencia global en un tratamiento
grupo puede depender tanto de la proporción de animales que sobreviven
mucho tiempo como en la capacidad real de tratamiento a causa
la condición. Para el ajuste de la supervivencia diferencial, la edad es
generalmente tratada como una variable de estratificar de manera que entre los grupos
se hacen comparaciones de los animales en edades similares, los resultados de la
comparaciones que se combinan más de los diferentes estratos de edad. Edad
ajuste se aplica normalmente a las condiciones de presencia / ausencia
y, como se ha discutido en detalle por Peto et al. (2), la correcta
método depende del contexto de la observación de la condición.
Hay tres situaciones diferentes:

(A) las condiciones visibles en la vida: Aquí se hacen comparaciones

del número de animales que desarrollaron la condición en la
el período de tiempo que una proporción de los que no tienen la
condición al inicio del período.

(B) Condiciones visibles sólo en la muerte y asumidos a causa

muerte (mortales): Aquí se hacen comparaciones del número
de los animales que mueren de la enfermedad en el período de tiempo
como una proporción de los vivos en el comienzo de la
período.

(C) Condiciones visibles sólo en la muerte y asumidas no

causar la muerte (incidental): Aquí se realizan comparaciones de
el número de animales que mueren con la condición en la
período de tiempo, como proporción del total de los que mueren en el
período de tiempo.

II.5.6 múltiples observaciones por animal

Cuando múltiples observaciones se hacen en un animal que hay

un número de tipos adicionales de análisis estadístico, dependiendo

sobre la situación experimental y los objetivos. Es

imposible cubrir todas las posibilidades en este resumen, pero
las siguientes situaciones son de una frecuencia razonable:

(A) La asociación de variables: Aquí dos o más

diferentes variables se registran en un animal y la
objetivo es determinar si los valores son
independientes o están correlacionados.
 (B) Variación de la asociación entre las variables de tratamiento
ción: Para cada grupo de tratamiento un indicador de la aso-
asociación entre las variables se calcula y la estadística-
problema vertical es para probar si este indicador varía
significativamente por grupo de tratamiento.

(C) Las observaciones múltiples de la misma variable: Para el cuerpo

datos de peso y de química clínica es común tomar
mediciones en los mismos animales a intervalos regulares
a lo largo de un estudio a largo plazo. Mientras que entre los grupos
comparaciones pueden llevarse a cabo sobre la base de los datos en
cualquier punto específico en el tiempo, lo que limita la cantidad de
información en cualquier análisis. Tech-estadístico
nicas también están disponibles para comparar los grupos con res-
dríamos prever que cambiar en la respuesta entre dos puntos en el tiempo
o, más generalmente, con respecto al patrón general
de la respuesta durante un período de tiempo.

(D) Dentro de animales comparaciones: En la mayoría de estu-toxicológica

s, diferentes animales reciben los diferentes tratamientos
y las comparaciones se realizan sobre una base de entre-animal. En
algunos estudios, el mismo animal recibe más de una
tratamiento. En tales estudios, es importante utilizar
métodos estadísticos apropiados con base en en-animales
comparaciones.

Los valores de ensayo y de probabilidad II.5.7 Hipótesis

Los informes de los estudios de toxicidad a menudo incluyen declaraciones como

"La relación entre los niveles de tratamiento y de glucosa en sangre fue
estadísticamente significativa ( P = 0,02). "¿Qué significa esto en realidad
significa eso? Se deben hacer tres puntos.

En primer lugar, hay una diferencia en el significado entre biológica

y la significación estadística. Es bastante posible tener un
relación que es poco probable que haya sucedido por casualidad y
por lo tanto, estadísticamente significativa, pero de ningún biológica
consecuencia en absoluto, el bienestar de los animales no verse afectado.
Por otro lado una observación puede ser biológicamente, pero no
estadísticamente, significativa, por ejemplo, cuando uno o dos tumores de
un tipo muy poco frecuente se observan en los animales tratados. Total
juicio de las pruebas deben tener en cuenta tanto biológica
y la significación estadística.

En segundo lugar, " P = 0,02 "no quiere decir que la probabilidad de que
no hay efecto del tratamiento es 0,02. El verdadero significado es que
dado el tratamiento en realidad no tuvo ningún efecto (o al
frase más técnicamente, bajo la hipótesis nula) la
probabilidad de observar una diferencia tan grande o mayor que
que en realidad visto es 0,02.

En tercer lugar, hay dos tipos de probabilidad ( P )-valor. La

"Unilateral" (o de una cola) P -valor es la probabilidad de
conseguir, por pura casualidad, un efecto del tratamiento en un determinado
dirección tan grande o mayor que la observada. Un "doble cara"
(Dos colas) P -valor es la probabilidad de obtener por azar
solo, una diferencia de tratamiento en cualquier dirección, positiva o
negativo, tan grande o mayor que la observada. Cada vez que un P -
valor es citado, debe quedar claro que se está utilizando.
Normalmente, dos colas P -valores son correctos. Sin embargo, cuando
no hay razón antes de esperar un efecto del tratamiento en una
única dirección, una sola cola P se utiliza normalmente-valor. Si un
una cola P se utiliza el valor, las diferencias en el frente
dirección a la asumida debe ser ignorada.

Mientras que un P -valor de 0,001 o menos se puede, por sí sola, proporcionar

evidencia muy convincente de un verdadero efecto del tratamiento, menos
extremas P -valores tales como P = 0,05 deben ser vistos como proporcionar
indicios de un posible efecto del tratamiento, para ser
reforzada o apoyada por otras pruebas. Si la diferencia es
similar a la que se encuentra en un estudio anterior, o si la respuesta,
sobre la base de consideraciones bioquímicas, se espera, un menos extrema
P-valor bastaría que si la respuesta fue inesperada o no
encontrado en otros niveles de dosis.

Algunos laboratorios, en la presentación de resultados de estadística

análisis, asignar una relevancia casi mágica al 95%
nivel de confianza ( P > 0,05), simplemente marcando resultados significativos
o no significativa a este nivel. Esto es muy mala práctica,
porque da una información insuficiente y no permite
la distinción entre un efecto innegable y uno que
requiere otra prueba confirmatoria. Si bien no es necesario
para dar los valores de P exactamente, es esencial para dar una idea de
el grado de confianza. Un método útil es el uso de signos más
para indicar diferencias positivas (y signos menos para indicar
diferencias negativas), con + + + + significa P <0,001, + + + significado
0,001 < P <0,01, + + significa 0,01 < P <0,05, y 0,05 + significa
< P <0,1. Esto hace que sea más fácil de asimilar los resultados cuando
se presentan los resultados de muchas variables.

II.5.8 Comparaciones múltiples

Los estudios toxicológicos con frecuencia implican la realización de tratamiento /

comparaciones de control para un gran número de variables. Si hay verdadero
existe efecto del tratamiento, es posible que, por casualidad,
una o más variables se muestran diferencias significativas en la
Nivel de confianza del 95%. Por ejemplo, con 100 independiente
las variables, al menos una variable mostrarían importancia 99,4%
del tiempo. Debido a esto, se ha sugerido que el
debe hacerse valor crítico requerido para alcanzar significación
más estrictas con un número creciente de variables estudiadas, por lo
que, en las pruebas a nivel de confianza del 95%, 19 veces de cada
20, todas las variables en el programa de pruebas no significación. Este

No se recomienda el enfoque, ya que con frecuencia en estudios toxicológicos

estudia un compuesto tiene sólo uno o dos efectos reales y no tiene
efecto en un gran número de otras variables estudiadas. Tal
pruebas de comparación múltiple harían mucho más difícil
demostrar la significación estadística de los efectos reales. En
cualquier caso, hay algo insatisfactorio acerca de una situación en la
que la relación entre un tratamiento y una en particular
respuesta depende arbitrariamente en el que otra respuesta pasa a
ser investigado en el mismo tiempo. Por esta razón, ninguna referencia
se hace a continuación para cualquiera de tales procedimientos.

II.6 Análisis Estadístico - Algunos métodos recomendados

Un número de métodos recomendados de análisis estadístico están

se enumeran a continuación. Para más detalles matemáticos se remite al lector
a Peto et al. (2) y para Breslow & Day (3) para el análisis de
datos de presencia / ausencia, a Siegel (4) y a Conover (5) para no
análisis paramétrico, y para Johnson & Leona (6) y Bennett &
Franklin (7) para el análisis de los datos continuos. Cuando los detalles son
que no se encuentra en estos volúmenes, se dan referencias específicas.

II.6.1 Presencia / ausencia de datos

II.6.1.1 comparaciones entre animales

Grupo individual el test exacto de Fisher (datos no estratificada) 2 x 2

prueba de chi-cuadrado corregido comparaciones (estratificado o
datos no estratificada)

Heterogeneidad 2 test chi-cuadrado xk (estratificado o

datos no estratificada)

Armitage prueba relacionada con la dosis (estratificado o no estratificada

tendencia de los datos).

Véase la referencia 3 para los detalles de las pruebas estratificadas y para las pruebas de
constancia de la asociación sobre los estratos. Ver referencia 2 para la edad
pruebas ajustado.
II.6.1.2 Dentro animal comparaciones

Prueba del grupo Individual prueba de McNemar o signo

comparaciones

Prueba de heterogeneidad de Cochran

Prueba exacta de Fisher Asociación

entre las variables de 2 x 2 test de chi-cuadrado corregido

II.6.2 Clasificado datos

II.6.2.1 comparaciones entre animales

Prueba de grupo individual de Mann Whitney U

comparaciones

La heterogeneidad de Kruskal-Wallis análisis unidireccional de la varianza

Relacionada con la dosis, ver datos de 8

tendencia

II.6.2.2 Dentro animal comparaciones

Grupo individual Wilcoxon acompañado pares de rangos signados

comparaciones

Heterogeneidad Friedman análisis de dos vías de la varianza

Página de prueba relacionada con la dosis

tendencia

Rango coeficientes de correlación de Spearman Asociación

entre las variables

II.6.3 continua de datos

Métodos suponen la normalidad y la homogeneidad de la varianza entre los

grupos.

Antes de utilizar los métodos:

Prueba para los valores atípicos Ver referencia 9

Prueba para la prueba de Bartlett

homogeneidad
de la varianza
 Considere la posibilidad de la transformación de los datos por los logaritmos y / o cuadrada
raíces si los datos no transformados muestran la heterogeneidad de la varianza.

Si la variación es aún después de la transformación heterogénea, el uso

métodos de los datos clasificados.

II.6.3.1 comparaciones entre animales

Grupo Individual estudiantes t-test

comparaciones

Heterogeneidad Una forma de análisis de varianza

Análisis de regresión lineal relacionada con la dosis

tendencia

II.6.3.2 Dentro animal comparaciones

Grupo individual emparejado t-test

comparaciones

Heterogeneidad Dos del análisis de varianza

Análisis de regresión lineal relacionada con la dosis

tendencia

II.6.3.3 Asociación entre variables

Variación del coeficiente de correlación de Pearson

Análisis de asociación de convariance
entre las variables
sobre los grupos

Cambio en el análisis de la varianza para evaluar la diferencia en

segundo punto de tiempo variable después de ajustar por primera.
con el tiempo

REFERENCIAS DEL ANEXO II

1. FERON, VC, GRICE, HC, Griesemer, R., y PETO, R. (1980)

Los requisitos básicos para los ensayos a largo plazo para la carcinogenicidad.
En: a largo plazo y ensayos de selección a corto plazo para
los carcinógenos: una evaluación crítica , Lyons, Internacional
Agencia para la Investigación sobre el Cáncer, pp 21-83 (CIIC Monografías sobre
Evaluación del riesgo carcinogénico de los productos químicos a
Los seres humanos, Supl. 2).

2. PETO, R., PIKE, MC, DÍA, NE, GRAY, RC, LEE, PN,
 PARROQUIA, S., PETO, J. RICHARDS, S., y Wahrendorf, J. (1980)
Directrices para las pruebas de significación simples, sensibles para
efectos cancerígenos en experimentos con animales a largo plazo. En:
Ensayos a largo plazo y de detección de corto plazo para los carcinógenos: a
la evaluación crítica , Lyons, de la Agencia Internacional para la Investigación
sobre el Cáncer, pp 311-426 (CIIC Monografías sobre la evaluación de
el riesgo carcinogénico de los productos químicos para los seres humanos, Supl. 2).

3. Breslow, NE & DAY, NE (1980) Métodos estadísticos en

la investigación del cáncer. I. El análisis de los estudios de casos y controles ,
Lyon, Centro Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC
Publicación Científica No. 32).

4. Siegel, S. (1956) las estadísticas no paramétricas para las

ciencias de la conducta , Nueva York, McGraw-Hill Book Company.

5. CONOVER, WJ (1980) las estadísticas no paramétricas prácticos ,

2 ª ed., Nueva York, John Wiley and Sons.

6. JOHNSON, NL y LEONE, FC (1964) Estadística y

diseño experimental en ingeniería y los físicos
ciencias , Nueva York, John Wiley and Sons, vol. 1.

7. BENNETT, CA & FRANKLIN, NL (1954) Análisis estadístico

de la química y la industria química , de Nueva York, John Wiley
and Sons.

8. Marascuilo, LA & MCSWEENEY, M. (1967) no paramétrico

publicar comparaciones hoc para la tendencia. Psychol. . Bull, 67 : 401 -
412.

9. Barnett, V. & Lewis, T. (1978) Los valores atípicos estadísticos en

los datos, de Nueva York, John Wiley and Sons.

ANEXO III. DIRECTRICES PARA LA EVALUACIÓN DE LOS DIFERENTES GRUPOS DE

ADITIVOS ALIMENTARIOS Y CONTAMINANTES

Estas directrices han sido establecidas por el JECFA y son

reproduce aquí para una fácil referencia. Ellos son válidos dentro de la
contexto en el que se generaron, y están destinadas a servir
como ejemplos de orientación por el JECFA para la evaluación específica
categorías de sustancias.

. 1 preparados enzimáticos utilizados en Procesamiento de Alimentos (adaptado de:

1, p. 49; 2)

(A) Evaluación toxicológica

 A los efectos de la evaluación toxicológica, enzima
preparados utilizados en la elaboración de alimentos se pueden agrupar en 5 grandes
clases:

(i) Las enzimas obtenidas de tejidos comestibles de animales de com-

comúnmente utilizados como alimentos. Estos son considerados como alimentos y,
En consecuencia, se considera aceptable, a condición de que
química y microbiológica satisfactoria especifica-
nes se pueden establecer.

(Ii) Las enzimas obtenidas a partir de las partes comestibles de las plantas.
Estos también son considerados como alimentos y, en consecuencia,
considerado aceptable, siempre que satisfactorio
especificaciones químicas y microbiológicas pueden ser
establecida.

(Iii) Las enzimas derivadas de microorganismos que son tradi-

nalmente aceptado como constituyentes de los alimentos o están nor-
normalmente utilizado en la preparación de alimentos. Estos productos
son considerados como alimentos y, en consecuencia, considerarse
aceptable, siempre y cuando química satisfactoria y
especificaciones microbiológicas se pueden establecer.

(Iv) enzimas derivadas de microorganismos no patógenos

comúnmente encontrado como contaminantes de los alimentos. Estos
materiales no se consideran como alimentos. Es nece-
sario establecer químicos y microbiológicos espe-
ciones y realizar estudios de toxicidad a corto plazo
para asegurar la ausencia de toxicidad. Cada preparación
deben ser evaluados de forma individual y una IDA debe ser
establecida.

(V) Las enzimas derivadas de microorganismos que son menos

conocido. Estos materiales también requieren química y
especificaciones microbiológicas y más extensa
estudios toxicológicos, entre ellos un estudio a largo plazo en
una especie de roedores.

Las evaluaciones de seguridad para las enzimas que pertenecen a las clases i - iii
será la misma independientemente de si se añade la enzima
directamente a los alimentos o se utiliza en una forma inmovilizada. Independiente

situaciones deben ser considerados con respecto a las enzimas

descritos en las clases IV y V:

(I) preparaciones de enzima añadida directamente a la alimentación pero no

eliminado.
 (Ii) Las preparaciones de enzimas añadidas a los alimentos, pero eliminan de la
producto final según las buenas prác-
tica.

(Iii) preparaciones de enzimas inmovilizadas que están en contacto

con la comida solo durante el procesamiento.

Para (i) anterior, una IDA debe ser establecido para asegurar que
los niveles de la enzima de producto presentes en los alimentos son seguros. La
Los estudios indicados en estas directrices son apropiadas para
establecer las IDA (las directrices fueron redactadas originalmente para
esta situación). Para (ii), "sin especificar" una IDA puede ser
establecido, a condición de que existe un amplio margen de seguridad
entre los posibles residuos y su ingesta aceptable. Para
(III), puede que no sea necesario establecer una IDA para residuos que
podría ocurrir en los alimentos como resultado del uso de la forma inmovilizada de
la enzima. Es aceptable para llevar a cabo los estudios de toxicidad
en relación con la seguridad de la enzima sobre la enzima inmovilizada
preparación, a condición de que se informe sobre la enzima
contenido en la preparación.

(B) Normas de identidad y pureza

Antes de la revisión de las especificaciones existentes y desarrollar nuevos

especificaciones para las preparaciones enzimáticas para el procesamiento de alimentos, la
siguientes datos son necesarios:

(I) Una descripción completa de los principales acto-enzimática

IVITY (o actividades), incluida la Comisión de Enzimas
Número (s), si procede.

(Ii) Una lista de las actividades enzimáticas filiales, sean

que desempeñan una función o no es útil.

(Iii) Una descripción clara de la fuente.

(Iv) Una lista de sustancias no enzimáticos derivados de la

material de la fuente (s), con límites en su caso.

(V) Una lista de co-factores añadidos, con límites donde apro-

adecuadas.

(Vi) una lista de los vehículos y diluyentes, con límites donde

apropiado.

(Vii) Una lista de los conservantes presentes de la fabricación o

añadido deliberadamente, con límites en su caso.
 (C) agentes de inmovilización

Una serie de procedimientos ante los distintos químicos sub-

sustancias se utilizan para la inmovilización de enzimas. Estos procesos
incluir microencapsulación (por ejemplo, quedar atrapado en gelatina para formar
un complejo inmovilizado), la inmovilización por adición directa de
glutaraldehído, la inmovilización por atrapamiento en cerámica porosa
portador, y la formación de complejos con agentes tales como DEAE-celulosa o
polietilenimina. Varios agentes pueden ser utilizados en la inmovilidad-
proceso izing. Las sustancias derivadas de la alfombra-inmovilización
erial puede ser en el producto final ya sea debido a la física
colapso del sistema de enzima inmovilizada o impurezas
contenida en el sistema. La cantidad de datos necesarios para
establecer la seguridad del agente de inmovilización depende de su
naturaleza química. Los niveles de residuos en el producto final
se espera que sean extremadamente bajo.

Algunas de las sustancias utilizadas en la preparación de inmovilidad-

sistemas izing son extremadamente tóxicos. Los niveles de estos sub-
sustancias o sus contaminantes permitidos en el producto final
debe estar en los niveles más bajos que son tecnológicamente feas-
ible, a condición de que estos niveles son inferiores a los de cualquier toxico-
preocupación lógica. La IDA no se establecerá.

. 2 Colores alimentarios naturales y sintéticos (Adaptado de: Referencia

1, anexo 6, p. 50)

Para la evaluación toxicológica, colores naturales deben ser

considerarse como pertenecientes a tres grupos principales:

(A) Un color aislado en una forma químicamente no modificada desde

un producto alimenticio reconocido y utilizado en el producto alimenticio desde
que se extrae en los niveles que se encuentran normalmente en esa
alimentos. Este producto podría aceptarse en el mismo
manera que la comida en sí, sin necesidad de
datos toxicológicos.

(B) Un color aislado en una forma químicamente no modificada desde

un alimento reconocido sino que se utiliza en niveles superiores a los
los que normalmente se encuentra en que los alimentos o usada en alimentos
distinto de aquel del que se extrae. Este
producto puede requerir los datos toxicológicos generalmente
exigido para la evaluación de la toxicidad de los sintética
colores.

(C) Un color aislado a partir de una fuente de alimento y químicamente

modificado durante su producción o de un color natural
aislado de una fuente no alimentaria. Estos productos serían
 también requieren una evaluación toxicológica similar a la
llevado a cabo para un color sintético.

Se reconoce que los colores naturales pueden ser reproducidos por

síntesis química, pero se observa que "idéntico al natural"
colores producidos por síntesis química pueden contener impurezas
justificando la evaluación toxicológica similar a la requerida para
colorante alimentario producido sintéticamente.

La evaluación toxicológica de los colorantes alimentarios sintéticos haría

requerirá la siguiente información mínima:

(A) Estudios metabólicos en varias especies, preferentemente inclu-

hombre ding. Estos deben incluir estudios sobre la absorción,
distribución, biotransformación y eliminación, y
debe hacerse un intento para identificar el metabólica
productos en cada uno de estos pasos.

(B) estudios de alimentación a corto plazo en un mamífero no roedor

especies.

(C) estudios de reproducción multi-generación / teratogenicidad.

(D) A largo plazo, los estudios de carcinogenicidad / toxicidad en dos

especies.

3. Los disolventes usados en el Procesamiento de Alimentos (Adaptado de: Referencia 1,

Anexo 6, pp 50-51)

Disolventes de extracción se utilizan entre otras cosas en la extracción de

grasas y aceites, de pescado desengrasantes y otras comidas, y en descafeinado-
feinating café y té. Son elegidos principalmente por su
capacidad de disolver los constituyentes de los alimentos deseados selectivamente
y por su volatilidad, lo que les permite separar fácilmente
a partir del material extraído con el mínimo daño. Los puntos
criado por su uso se refieren a:

(A) la toxicidad de sus residuos;

(B) la toxicidad de cualquier impureza en ellos;

(C) la toxicidad de sustancias tales como estabilizantes y disolventes

impurezas que puedan haber quedado después el disolvente es
eliminado; y

(D) la toxicidad de las sustancias producidas como resultado de un

reacción entre el disolvente y los ingredientes de los alimentos.
 Antes de cualquier disolvente de extracción puede ser evaluado, la información
se requiere de:

(A) la identidad y la cantidad de impurezas en el disolvente

(Incluyendo las que se forman, adquirido, o concen-
concentrada debido a la reutilización continua del disolvente);

(B) la identidad y la cantidad de estabilizantes y otros aditivos;

y

(C) la toxicidad de los residuos de disolventes, aditivos, y

impurezas.

Las impurezas son particularmente importantes porque hay amplia

diferencias en los grados de pureza de grado alimenticio y grado industrial
disolventes. El uso de alimentos de los disolventes de extracción es con frecuencia
mucho menos que el uso industrial, y por lo tanto su grado alimenticio

requisitos pueden recibir una consideración insuficiente, tanto en

el uso de alimentos y en las pruebas toxicológicas. Además, la impur-
dades o estabilizadores pueden no tener la misma volatilidad que el
propio disolvente, y como resultado, estos pueden ser dejados atrás en la
alimentos después de que el disolvente se elimina. Por último, la posibilidad de
cualquier disolvente, la impureza, estabilizador, o aditivo de reacción con
ingredientes alimentarios se deben revisar.

Cuando los datos biológicos y toxicológicos plantean dudas sobre un

la seguridad de la sustancia, dos enfoques son posibles: (a) establecer un
IDA para la sustancia o (b) para desalentar su uso por completo.
Aun cuando los datos indican un amplio margen de seguridad de una sustancia,
o cuando hay una escasez de datos toxicológicos sobre el sub-
postura, pero no hay problemas relativos a las impurezas, residuos, y
cualquier reacción química con los ingredientes alimentarios, sería apro-
apropiadas para limitar el uso de la sustancia al mínimo posible
nivel.

Cuando los datos sobre una sustancia indican la presencia de CER-

Tain impurezas en el material probado, considerables problemas
surgir en su evaluación. Esto es especialmente cierto si industrial
grado en lugar de material de calidad alimentaria se ha utilizado en la
estudio toxicológico. Por ejemplo, en la evaluación de los disolventes
1,1,1-tricloroetano, tricloroetileno, y tetracloro-
de etileno, se observó que los datos toxicológicos indican la
presencia de ciertas sustancias tóxicas y cancerígenas conocidas.
La interpretación de estos datos se hizo extremadamente difícil
porque el material de grado industrial había sido utilizado en los estudios.
Sólo el material de calidad alimentaria se debe utilizar en los estudios toxicológicos
y las impurezas en el material deben identificarse plenamente.
 Los disolventes plantean tanto diferentes temas. Ellos son
utilizado para disolver y dispersar nutrientes, sabores, anti-
antioxidantes, emulsionantes, y una amplia variedad de otros Ingred-comida
ients y aditivos. Con la excepción de los disolventes soportes para
sabores, tienden a ocurrir en los niveles más altos en los alimentos que
los disolventes de extracción, sobre todo porque con frecuencia no se intenta
hizo para eliminarlos, y porque algunos de ellos son relativamente
no volátil. Desde disolventes soportes son aditivos intencionales
y son a menudo no se elimina de los alimentos procesados, es impor-
tante para evaluar su seguridad, junto con la seguridad de cualquier
aditivos o estabilizadores en ellos.

4. Los residuos derivados del uso de anabólicos xenobióticos Agentes en

la alimentación animal (Adaptado de: Referencia 1, p 13 y de referencia.
3, p. 15)

Muchos estudios han establecido la importancia y la eficacia de

agentes anabólicos para la producción de carne. Dos categorías de com-
libras se utilizan - a saber:

(A) las hormonas que son idénticos a los que se producen

naturalmente en animales productores de alimentos y los seres humanos,
incluyendo los ésteres de estas hormonas; y

(B) compuestos xenobióticos, tales como derivados de hormonas,

compuestos sintéticos con actividad hormonal, natural-
de productos agentes hormonalmente activos que no son idénticos
con hormonas endógenas humanos, y derivados de tales
compuestos.

La evaluación toxicológica de los residuos de agentes anabólicos

que están presentes en la alimentación humana obtenida de animales tratados
con estos agentes deben tener en cuenta si el residuo es
idéntica a una hormona endocrina humana. En este último caso, la
posibles efectos endocrinológicos y el potencial carcinogénico de
el residuo debe examinar cuidadosamente.

Hormonas modificadas químicamente, agentes hormonalmente activos de

las plantas y los agentes anabólicos sintéticos presentan las siguientes
problemas específicos:

(A) la potencia extrema y, en consecuencia la necesidad de garantizar

residuos mínimos;

(B) la actividad potencial tumorigénico, y

(C) la presencia de sus metabolitos en productos de origen animal

 que podría ser de endocrinológicos o toxicológicos
consecuencia.

La evaluación para la aceptación del uso de xenobióticos

agentes anabólicos en animales de producción de alimentos se asemeja en muchos
respeta la evaluación de los plaguicidas, ya que los dos esenciales
elementos requeridos son los siguientes:

(A) datos toxicológicos adecuados, pertinentes y

(B) datos exhaustivos sobre los tipos y niveles de

residuos cuando se utilizan las sustancias de acuerdo
con las buenas prácticas pecuarias, lo que requiere
pruebas en cuanto a la eficacia del agente anabólico, la
cantidades utilizadas para producir el efecto, los niveles de residuos
basado en pruebas de campo, y la información acerca de los métodos de
análisis de los niveles de residuos que podrían ser utilizados para
con fines de control o vigilancia.

5. Metales en los Alimentos (Adaptado de: Referencia 1, pp 14-15)

Evaluación toxicológica de los metales en los alimentos exige

consideración cuidadosamente equilibrada de los siguientes factores:

(A) los requisitos nutricionales, incluyendo nutricional inter-

acciones con otros componentes de los alimentos (incluyendo
otros metales cuando las interacciones son nutricionalmente o
toxicológicamente relevantes) con respecto a, por ejemplo,
la absorción, el almacenamiento en el cuerpo, y la eliminación;

(B) los resultados de los estudios epidemiológicos y de toxi-formales

estudios farmacológicos, incluyendo las interacciones con otras
constituyentes de los alimentos (incluyendo otros metales cuando el

interacciones son nutricionalmente o toxicológicamente rele-

nentes), información sobre productos farmacéuticos y otras medi-
usos CINAL, y observaciones clínicas en aguda y
toxicidad crónica en la experiencia humana y veterinaria
practicar;

(C) la ingesta total sobre una base de tiempo adecuado (por ejemplo, diariamente,
semanal, anual o de por vida) de todas las fuentes (alimentos,
agua, aire) de los metales como constituyentes normales de la
medio ambiente, ya que los contaminantes ambientales, y como alimento
aditivos de carácter accidental o deliberada.

Las ingestas diarias tolerables provisionales propuestos para cierta

metales por el Comité proporcionan una guía para la máxima
exposición tolerable. En el caso de los elementos esenciales, estos
niveles exceder los requerimientos diarios normales, pero esto no debe
deben interpretarse como una indicación de cualquier cambio en la recomendada
requerimientos diarios. En el caso de ambas esenciales y no-
metales esenciales, la ingesta tolerable provisional refleja
exposiciones humanos permisibles a estas sustancias como un resultado de
presencia natural en los alimentos o diferentes de procesamiento de alimentos
prácticas, así como la exposición a partir del agua potable.

Es importante que las ingestas tolerables propuestas no son

usados como las pautas para la fortificación de los alimentos procesados, ya que el
Los valores aceptados actualmente para la ingesta diaria requerida son
suficiente para satisfacer las necesidades nutricionales conocidas.

6. Materiales de embalaje (Adaptado de: Referencia 4, pp 22-23)

Muchas sustancias pueden convertirse en contaminantes de los alimentos como resultado de la

el uso de materiales de contacto con alimentos. El Comité examinó
que los principios generales que rigen el uso de los aditivos alimentarios
establecido por el Grupo Científico de la OMS sobre los procedimientos para
Investigando intencionales y no intencionales Aditivos Alimentarios y
el Grupo Científico de la OMS sobre la Evaluación de la Carcinogénesis
togenicidad y mutagenicidad de las sustancias químicas, deben ser aplicadas en el
evaluación global de las sustancias que migran a los alimentos de los alimentos-
materiales en contacto con.

Muchos de tales materiales están hechos de sistemas de polímeros y el

propios polímeros son generalmente inerte, no tóxico, y no lo hacen
migrar a los alimentos. Sin embargo, los monómeros, que son inevitablemente
presentar en los materiales poliméricos, reactivos residuales, entre otras-
medie, ayudas de fabricación, disolventes y aditivos plásticos,
así como los productos de reacciones secundarias y la degradación química-
dación, puede estar presente. Estas sustancias pueden migrar a los alimentos
y pueden ser tóxicos. La migración de materiales en contacto con alimentos pueden
surgir durante las operaciones de procesamiento, almacenamiento y preparación
tales como calentamiento, cocción en el microondas, o el tratamiento con radiaciones ionizantes
la radiación. Para fines de evaluación, información sobre el
se requiere lo siguiente:

(A) la identidad y el estado químico toxicológico de la

sustancias que entran en los alimentos;

(B) la posible exposición, los detalles de lo que se puede derivar

a partir de estudios de migración que utilicen extracción adecuado
procedimientos, y / o el análisis de muestras de alimentos, y

(C) la naturaleza y cantidad de alimento en contacto con el

materiales de embalaje, y la ingesta de esos alimentos.
Es necesario, en muchos casos, recomendar que humano
exposición a los migrantes de los materiales en contacto con alimentos restringirse
a los niveles más bajos tecnológicamente alcanzable. Una forma de
lograrlo es elaborar especificaciones estrictas limitando la
cantidades en los materiales. También es necesario determinar
si el procesamiento de alimentos tiene un efecto en la generación de la poten-
cialmente sustancias tóxicas en los materiales en contacto con alimentos.

En general, la evaluación requerirá lo siguiente:

(A) los niveles más bajos de los migrantes potenciales de dentro de la

sistema (s) polimérico que son tecnológicamente alcanzables
con la mejora de los procesos de fabricación para el contacto con alimentos
materiales;

(B) los niveles resultantes de los migrantes en los alimentos;

(C) la ingesta de los alimentos; y

(D) el diseño estadístico más apropiado que se

permitir a las implicaciones para la salud han de interpretar
a partir de datos toxicológicos adecuados y pertinentes.

Un programa de monitoreo debe ser establecida, con el fin de

complementar los datos existentes sobre la exposición humana y proporcionar
un medio para demostrar una reducción de dicha exposición como
técnicas mejoran. La prioridad en el programa se debe dar
a las sustancias con el mayor potencial de manera adversa
que afecta a la salud humana.

REFERENCIAS DEL ANEXO III

1. FAO / OMS (1982) Evaluación de ciertos aditivos alimentarios y

contaminantes. Vigésimo sexto informe del Comité Mixto FAO / OMS
de Expertos en Aditivos Alimentarios (OMS,
Serie N º 683).

2. FAO / OMS (1986) Evaluación de ciertos aditivos alimentarios y

contaminantes. Vigésimo noveno informe del Comité Mixto FAO / OMS
de Expertos en Aditivos Alimentarios (OMS,
Serie N º 733).

3. FAO / OMS (1981) Evaluación de ciertos aditivos alimentarios.

Vigésimo quinto informe del Comité Mixto de Expertos FAO / OMS sobre
Aditivos Alimentarios (OMS, Serie N º 669).

4. FAO / OMS (1984) Evaluación de ciertos aditivos alimentarios y

 contaminantes. Vigésimo octavo informe del Comité Mixto FAO / OMS
de Expertos en Aditivos Alimentarios (OMS,
Serie N º 710).

ANEXO IV. EJEMPLOS DE UTILIZACIÓN DEL METABOLISMO DE ESTUDIOS EN EL

EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD DE LOS ADITIVOS ALIMENTARIOS

Como se indica en el apartado 5.2, no es factible o deseable

elaborar directrices sencillas para farmacocinéticos y metabólicos
estudios. En vista de esto, los ejemplos dados a continuación de varios
aditivos alimentarios y contaminantes en los que una gran cantidad de
trabajo bioquímico se ha hecho servirá para resaltar el valor
y muchos de los problemas asociados con el uso de estos
estudios para la determinación de los mecanismos. Claramente, una mayor investigación
serán necesarios para resolver estos problemas.

1. Ciclamato de Sodio

Este compuesto representa una situación única en la toxicología en

que ha sido generalmente aceptado que los niveles de un metabolito
en lugar del compuesto original se debe utilizar para el habitual
determinaciones de seguridad. El vigésimo sexto Comité asignó una
IDA de 0 - 11 mg / kg de peso corporal para el ciclamato, el calcio y el sodio
sales, expresado como ácido ciclámico (1).

Se ha demostrado que un metabolito de ciclamato,

ciclohexilamina (una amina presora activa), aparece en la orina
en cantidades variables después de intervalos de tiempo variables de la
administración de ciclamato en ratas (2, 3). Este metabolito tiene
ha encontrado que ser producidos por la acción bacteriana en el intestino
(3, 4), pero sólo después de la flora intestinal han sido objeto de indefinido
cambios de adaptación (2). Por lo tanto, parece normalmente sólo después de
un período de latencia. Sin embargo, en ciertos seres humanos, algunos
convertidores inmediatos se han encontrado para estar presente (2, 5). En
ambos animales y el hombre, la capacidad de la flora intestinal para convertir
ciclamato de ciclohexilamina varía mucho con el tiempo en la misma
individuo. El número de individuos capaces de convertir el ciclamato
a ciclohexilamina y el nivel en el que se produce esta conversión
han sido un factor en la determinación de ADI utilizando promedios de
algunos estudios (6). Sin embargo, es difícil de obtener realmente
cifras coherentes, y los que se utilizan representan compromisos. La
ADI se basa en estudios posteriores, lo que demuestra que
ciclohexilamina, administrado por vía oral, inducida por la atrofia testicular
en ratas (7, 8).

La razón principal de la decisión por el JECFA y varios

los organismos reguladores nacionales se pongan de acuerdo con el uso de los niveles de
este metabolito más bien que el compuesto original para toxico-
fines de evaluación lógica parece haber sido la naturaleza de
el metabolito, en este caso, un compuesto que es-farmacológicos
lógicamente-activo en relación con el compuesto parental y es capaz
de inducir atrofia testicular en ratas (9). Sin embargo, es
cuestionable que la disposición de todos estos organismos para aceptar
Este enfoque único en esta situación es, de hecho, adecuada.
La presencia del metabolito ciertamente no puede ser ignorado;
Sin embargo, parece más lógico exigir que los efectos
de que se trate (atrofia testicular) puede demostrar siguiente
alimentar el compuesto original (ciclamato). Este enfoque es
complicado por la naturaleza inconsistente de la aparición de la
metabolito.

La individualidad de la respuesta ha requerido una mayor

actitud conservadora que ha levantado al general importante
cuestión de cómo el toxicólogo puede proteger mejor vulnerables
individuos. Además, este ejemplo ha señalado la
importancia de estudiar el metabolismo de la flora intestinal en toxicológica
evaluaciones. Sin lugar a dudas, las variaciones en la flora intestinal son uno de
los determinantes más importantes de las diferencias de especies, y la
ejemplo de ciclamato ha señalado el camino a los estudios en los que
este factor se ha reducido a un mínimo.

2. Sacarina sódica

JECFA ha examinado la seguridad de la sacarina muchas veces. En

1984, el vigésimo octavo Comité asignó un grupo temporal
IDA de 0-2,5 mg / kg de peso corporal a la sacarina, incluyendo su
de calcio, de potasio, de sodio y sales de (10). Con posterioridad a la
manifestación en algunos estudios de toxicidad a largo plazo que el sodio
sacarina podría inducir tumores de la vejiga urinaria en los hombres
ratas a dosis altas, mucho trabajo se llevó a cabo en un esfuerzo
para explicar este fenómeno. Sólo dos de los muchos reportado
hallazgos serán discutidos en esta sección, como ilustraciones de
ciertos principios generales.

Sobre la base de la primera serie de estudios, parece

incuestionable que la sacarina de sodio no se metaboliza en el
rata, lo que parece ser de aplicación general a los seres humanos y
otras especies (11). Allí no se postula mech teórico-
nismo de la carcinogénesis química que podría encajar este cuadro.
La segunda serie de estudios han establecido el más inter-
sante constatar que, a pesar de que la sacarina no se metaboliza, se
puede modificar la ruta metabólica de ciertos constituyentes normales
en la dieta. Un aumento dosis-dependiente en cierta triptófano
metabolitos - sulfato notablemente indoxyl - se encontró en la orina
ratas tratadas de la sacarina-(12). En contraste, estos efectos
no pudo ser demostrado en los seres humanos que consumen la sacarina
(13). En vista del interés anterior en la asociación de
triptófano y sus metabolitos con la inducción de tumores de vejiga y
su aparición en el hombre, esta observación fue de gran interés.
Aunque las medidas adicionales de esta serie de investigaciones tienen
no logró establecer una relación convincente entre
el hallazgo carcinogenicidad y el metabolismo del triptófano,
No obstante, un principio general más importante en toxicología
se ha demostrado que aún no se ha explotado. El hecho
que un compuesto que no se metaboliza podría cambiar la
metabolismo de otros compuestos proporciona una base para los estudios de
mecanismo de acción no se considera en el pasado. Parecía
probablemente, en un principio, que la posible acción bacteriostática de
sacarina podría estar afectando a la flora intestinal; aunque esto parece
al ser una posible explicación práctica, se necesitan más estudios
para explicar el cuadro completo.

3. o -fenilfenol (OPP)

Este compuesto es un fungicida ampliamente utilizado en las naranjas, el uso

lo cual redunda en bajos niveles de residuos como un contaminante de los alimentos.
La Reunión Conjunta sobre Residuos de Plaguicidas (JMPR) ha asignado un

IDA temporal a OPP (y su sal de sodio) de 0 a 0,02 mg / kg

peso corporal (14). Se ha elegido como un ejemplo de una situ-
ación en la que se han correlacionado extensos estudios metabólicos
con los hallazgos toxicológicos.

OPP se ha encontrado para dar lugar a los tumores de la urinaria

vejiga cuando se alimenta a ratas en niveles relativamente altos en la dieta
(15). Dos metabolitos, el conjugado glucurónido de la OPP y el
conjugado de éster de sulfato de OPP, se han identificado en la
orina de ratas después de la administración de diferentes niveles de OPP.
Una tercera metabolito, tentativamente postula que un conjugado
compuesto dihidroxibifenilo, se ha reportado después de las adminis-
tración de un alto nivel de OPP, el mismo nivel necesario para
inducir tumores de vejiga, pero no después de la administración de
niveles más bajos de OPP (16). De esta observación, algunos invierten-
igators han llegado a la conclusión de que, en los niveles inferiores de la administración,
carcinogenicidad no ocurre, porque el "carcin-proximal
ógeno "(es decir, el metabolito de alto nivel) no se ha formado.
Este fascinante estudio es, por desgracia, incompleta. Hay
controversias en cuanto a la ausencia del metabolito "activo" (el
compuesto dihidroxibifenilo conjugado) en la dosis más baja
niveles; los límites de detección de los distintos metabolitos, que
no están claramente delineadas en la literatura disponible, son una
motivo de considerable preocupación. Además, el "activo"
metabolito no tiene características químicas especiales que sugieren
que sería conforme a cualquiera de las teorías actuales de la acción
de los carcinógenos químicos. Estos resultados muestran las dificultades de
demostrando el mecanismo de un tumourigen de modo que una dosis segura puede ser
estableció, a pesar de la evidencia disponible señala en esa
dirección. Está claro que se necesita mucha más información
antes del cambio postulado en el metabolismo puede estar relacionado con
carcinogénesis.

4. Cloruro de metileno

Este compuesto, que se utiliza como un disolvente de extracción en alimentos

algunos países, ha sido objeto de intenso carcino-
togenicidad, mutagénesis, metabolismo, farmacocinética, y epi-
, pero todavía existen estudios epidemiológicos preguntas acerca de su seguridad
de utilizar. Debido a las deficiencias de los estudios disponibles en
ese momento, el vigésimo sexto Comité retiró la anterior-
asignado IDA para el cloruro de metileno (17).

La seguridad de cloruro de metileno fue puesta en duda

por un estudio de inhalación a largo plazo que produce la saliva muy raro
sarcomas de la glándula en ratas macho en una dosis-respuesta aparente rela-
lación en 1500 y 3500 mg / kg de aire; una mayor incidencia de
Los tumores no se observó en las ratas hembras o en el hámster en una
estudio paralelo (estudios inéditos de la Dow Chemical Company,
Midland, Michigan, EE.UU., 1980). Asimismo, los resultados preliminares de un
estudio de inhalación de ratón indican un aumento de la incidencia de hígado
y los tumores de pulmón en 1000 y 4000 mg de cloruro de metileno / kg de aire
(18). Sin embargo, los argumentos se han hecho sobre la base de meta-
estudios metabólicos que se excedió la dosis máxima tolerada (DMT)
en estos estudios de inhalación a largo plazo en ratas y ratones (19).
Los bioensayos en los que se administró cloruro de metileno a menor

niveles por inhalación o en el agua potable no han dado lugar a un

aumento significativo de los tumores malignos (estudios no publicados
por la Dow Chemical Company, Midland, Michigan, EE.UU., 1982 y por
la Asociación Nacional del Café, EE.UU., 1982).

El cloruro de metileno se metaboliza a través de dos vías. La

principio de sitio del metabolismo es el hígado en todas las especies
estudiados, incluyendo el hombre. Una vía consiste en glutatión,
dando lugar a formaldehído, que se oxida a ácido fórmico
y luego el dióxido de carbono. La otra vía es mediada por cito-
cromo P-450 e implica la deshidrocloración de monóxido de carbono
y cloruro de hidrógeno. Uno de los intermedios en la primera
vía, un conjugado de glutatión, ha sido implicado como el
Especies reactivos con ADN responsables de la mutagenicidad aparente
de cloruro de metileno en algunas pruebas. Sin embargo, no hay evidencia-
dencia de alquilación en los animales (20, 21, 22).
 Hay una discontinuidad lineal en la formación de metabolitos
(Dióxido de carbono y monóxido de carbono) como la exposición a metileno
aumentos de cloruro. Por ejemplo, se ha demostrado que, en
la inhalación de 174 mg de cloruro de metileno / m 3 (50 ppm), 95% es
metabolizado, mientras que en 1750 mg / m 3 de aire (500 ppm), sólo el 69% es
metabolizado y en 5200 mg de cloruro de metileno / m 3 de aire (1500 ppm),
sólo el 45% es metabolizado a dióxido de carbono y monóxido de carbono.
Ambos estudios ingestión e inhalación muestran que la saturación de los meta-
lismo se produce en todas las especies examinadas (rata, ratón, hámster, y
hombre) (19).

Mayores cantidades de cloruro de metileno se metabolizan cuando

el compuesto se presenta en el agua potable que cuando el mismo
dosis diaria está alimentado a la fuerza en una dosis única, ya sea en aceite de maíz o en
agua. La administración de un gran número de dosis en pequeña
cantidades, tales como cloruro de metileno cuando se administra en la
de agua potable, se obtiene una mayor cantidad de metabolitos que cuando
la cantidad total se administra de una sola vez, tal como mediante alimentación por sonda. La
vehículo usado en los estudios de alimentación por sonda también juega un papel en la clara-
ción de cloruro de metileno a partir de diversos tejidos, por ejemplo,
el compuesto se disipa tanto de la sangre y el hígado en menos
de 2 h después de la administración por sonda nasogástrica en el agua en comparación con un
tiempo de residencia de aproximadamente 8 h en sangre venosa y más de 25 h en el
hígado después de la administración por sonda en aceite de maíz (19).

A pesar de enormes esfuerzos para estudiar este compuesto bioquímica-

camente, una imagen clara del mecanismo de su biológica
no ha surgido efectos. Esto demuestra las dificultades de desa-
rrollo datos bioquímicos suficientes para establecer una dosis inocua para un
sustancia que causa cáncer en dosis altas. El Satur-
efecto ación y la aparición de tumores en los niveles de dosis altas
puede estar relacionado. Un punto alentador es que los primates meta-
bolize disolventes clorados en menor medida que las ratas o
ratones, por lo tanto, menos de la glutatión intermedio reactivo, que
se ha postulado como responsable de la genotóxico
efectos de cloruro de metileno, deben estar presentes en el hombre que en
los animales que exhiben los efectos deletéreos. Por último, la

diferencias en las tasas de metabolismo de cloruro de metileno,

dependiendo de la vía de administración, apuntan a la necesidad de
evaluación muy cuidadosa de la vía más adecuada de administración
ción para imitar la exposición en el hombre.

5. tricloroetileno

Este producto químico es un disolvente de extracción. Ha sido

revisado por el JECFA, pero una IDA no se ha asignado (17).
El tricloroetileno se ha encontrado que causa un aumento de la incidencia
de los carcinomas hepatocelulares en ratones, pero no en ratas (23,24).
Los bioensayos anteriores se realizaron con grado industrial
tricloroetileno, que contenía estabilizadores epóxido, al menos
uno de los cuales es un mutágeno potente (sección 3 del anexo III). ¿Cómo-
embargo, los resultados de los estudios posteriores utilizando no epóxido estabilizados
Material confirmó los resultados de los estudios anteriores, indi-
cando que los estabilizadores no eran responsables de la hepato-
carcinogenicidad observó en los ratones.

El tricloroetileno ha sido sometido a una gran cantidad de

metabólica y la investigación farmacocinético en ratones y ratas, y un
historia interesante está emergiendo, lo que podría explicar la dife-
rencia en la respuesta entre estas especies y el efecto en el hombre
de los bioensayos de roedores.

Las micrografías electrónicas de tejido hepático de ratones que habían sido

dosificado con un alto nivel de tricloroetileno durante 10 días mostraron
una proliferación de peroxisomas, la proliferación significativa fue
no observado en ratas después de la administración de la misma cantidad
de tricloroetileno (25). Los estudios bioquímicos han demostrado que
oxidasa acil CoA-cianuro insensible, una enzima presente en
el peroxisoma que en última instancia produce peróxido de hidrógeno, es
mejorada 5 - 16 veces en el estado de peroxisomas-proliferado
comparación dentro del control. Sin embargo, sólo un pequeño aumento en
actividad de la catalasa, que cataliza la conversión de hidrógeno
peróxido a agua, se ha observado en la célula proliferada
(25, 26, 27). Se ha postulado que el gran aumento de la
acil CoA oxidasa actividad junto con el aumento marginal en
actividad de la catalasa conduce a un aumento en estado estacionario concentración
ción de peróxido de hidrógeno dentro de la célula del hígado, que los resultados
en la citotoxicidad y daño en el DNA y eventualmente cáncer en ratones
(28).

El tricloroetileno parece ser metabolizado a través de la

sistema del citocromo P-450, tanto en la rata y el ratón (29, 30).
El metabolito principal, que se convierte en última instancia a carbono
dióxido, es el ácido tricloroacético. Al parecer, las enzimas en
esta vía no se induce en la misma medida en ratas como en
ratones, como se muestra por estudios de alimentación forzada con tricloroetileno; ratones
mostrar una cinética lineal con respecto a la formación de metabolitos a través de una
amplio rango de dosis, mientras que las ratas muestran una cinética de saturación; saturación
que se observa en los niveles bajos en relación a los montos requeridos para
la proliferación de peroxisomas observada y la inducción de la hepato-
carcinomas celulares en ratones. En contraste, cuando tricloroacético
ácido se administra a ratas y ratones, un similares dependiente de la dosis
gran aumento en los peroxisomas se observó en ambas especies. Este

sugiere que el ácido tricloroacético es el peroxisoma próxima

proliferador, y la razón no se observa que la proliferación
después de la administración de tricloroetileno a ratas es que
no lo suficiente del ácido se produce para causar el efecto. Si
la proliferación de peroxisomas (y el consiguiente aumento constante-
concentración en estado de peróxido de hidrógeno en la célula) es res-
sables para la inducción de carcinoma hepatocelular, entonces tricloro-
ácido acético debe ser un carcinógeno hepatocelular en tanto
especies. Esta hipótesis es en la actualidad se está probando (28).

¿De dónde viene el hombre encaja en el cuadro? El trabajo preliminar con

hepatocitos aislados de ratones, ratas y el hombre muestran que la
hepatocito humano es mucho más parecido al de la rata que la de
el ratón en términos de su capacidad para convertir el tricloroetileno
a ácido tricloroacético, de hecho, el hepatocito humano es incluso
menos activo en la conversión de tricloroetileno a tricloroacético
ácido que el de la rata (28). Además, cuando tricloro-
ácido acético se administra a los hepatocitos humanos cultivados, existe
hay evidencia de la proliferación de peroxisomas, tal como se mide por
acil CoA oxidasa-cianuro insensible. En contraste,
estudios sobre ratones y ratas hepatocitos se han registrado grandes,
incrementos relacionados con la dosis en esta actividad de la enzima. Estos datos
sugerir que los datos de bioensayo de ratón que muestran un aumento en
carcinomas hepatocelulares tras la administración de tricloro-
etileno no son apropiadas para los seres humanos debido a que:

(A) el tricloroetileno no se convierte en tricloroacético

ácido a una alta tasa suficiente para provocar en el hombre de peroxisomas
proliferación; y

(B) ácido tricloroacético no parece causar peróxido de

proliferación Isome en el hombre en los niveles en los que se
hace que el efecto en ratas y ratones.

Se necesitan más datos para obtener una conclusión firme de que podía
resistir el escrutinio regulatorio.

6. Estragol

Este producto químico es un derivado de anisol natural

que se utiliza como un agente aromatizante. Estragol se ha revisado
por el JECFA, pero una IDA no se ha asignado (31). Ha sido
resultado ser un carcinógeno del ratón a una dosis de aproximadamente
500 mg / kg de peso corporal por día (32, 33). En contraste, la
ingesta diaria estimada en humanos de estragol en la dieta es
aproximadamente 1 mg / kg de peso corporal (349).

Una de las rutas de metabolismo de estragol es a través de un

intermedio hidroxilado, 1'-hydroxyestragole (35). Este "acto-
ivated "es intermedia probabilidades de someterse a esterificación reacción
ciones con los constituyentes celulares para formar conjugado electrofílica
puertas. Se ha postulado que el efecto cancerígeno visto
con estragol es debido a la formación de la "carcin-próxima
ogen ", 1'-hydroxyestragole, que reacciona para formar el" último
carcinógeno ", el conjugado electrófilo (32, 33).

Se han realizado estudios en los que el nivel de 1'-

hydroxyestragole se ha medido en la orina de los ratones expuestos
a varios niveles de estragol. A la dosis baja, 0,5 mg / kg de peso corporal
peso, 1 - 2% de la dosis se excreta en forma de 1'-hydroxyestragole,
mientras que, a la dosis alta, 1000 mg / kg de peso corporal, 10 - 15% de la
la dosis ingerida de estragol se excreta como hidroxilado
compuesto. En estudios en voluntarios humanos, alimentado 1 mg estragol,
0,3% de la dosis se excreta en forma de 1'-hydroxyestragole (34).

Estos y otros datos sugieren que sólo a muy alta y

niveles abrumadores de estragol son cantidades significativas de la
activado intermedio formado, y que parece que hay más
6 órdenes de magnitud de diferencia entre los niveles de la
intermedio en el estudio con ratones de dosis alta y el nivel actual
en el hombre, en los niveles normales de consumo. Esta hipótesis, si se
sostiene, lleva a la conclusión de que el riesgo de cáncer en seres humanos
de la ingestión de niveles normales de estragol es insignificante.

REFERENCIAS DEL ANEXO IV

1. FAO / OMS (1982) Evaluación de ciertos aditivos alimentarios y

contaminantes. Vigésimo sexto informe del Comité Mixto FAO / OMS
de Expertos en Aditivos Alimentarios (OMS,
Serie N º 683).

2. RENWICK, AG & WILLIAMS, RT (1972) El destino de

ciclamato en el hombre y otras especies. Biochem. J., 129 : 869 -
879.

3. BICKEL, MH, BURKARD, B., MEIER-Strasser, E., y VAN DEN

BROEK-BOOT, M. (1974) La formación Entero-bacteriana de
ciclohexilamina en ratas que ingirieron el ciclamato. Xenobiotica, 4 :
425-439.

4. DRASSAR, BS, RENWICK, AG, y WILLIAMS, RT (1972) La

papel de la flora intestinal en el metabolismo de ciclamato.
Biochem. J., 129 : 881-890.

5. ASAHINA, M., YAMAHA, T., Watanabe, K., y SARRAZIN, G.

(1971) Excreción de ciclohexilamina, un metabolito de
ciclamato, en la orina humana. Chem.. Pharm. Bull. (Tokyo), 19 :
 628-632.

6. RENWICK, AG (1983) El destino de ciclamato en el hombre y la rata.

En: Transcripciones del Foro Europeo toxicológica, 18-22
de octubre de 1983, Ginebra , pp 301-312.

7. GANTE, SI, Sharratt, M., GRASSO, P., LANSDOWN, ABG, y

Gangolli, SD (1974) Toxicidad a corto plazo de ciclohexil-
hidrocloruro de amina en la rata. Comida Cosmet. Toxicology, 12. :
609.

8. MASON, PL y THOMPSON, GR (1977) efectos testiculares de

. hidrocloruro de ciclohexilamina en la rata Toxicología, 8 :
143.

9. FAO / OMS (1978) Evaluación de ciertos aditivos alimentarios.

Vigésimo primer informe del Comité Mixto de Expertos FAO / OMS sobre
Aditivos Alimentarios (OMS, Serie N º 617).

10. FAO / OMS (1984) Evaluación de ciertos aditivos alimentarios y

contaminantes. Vigésimo octavo informe del Comité Mixto FAO / OMS
de Expertos en Aditivos Alimentarios (OMS,
Serie N º 710).

11. RENWICK, AG (1985) La disposición de la sacarina en

animales y el hombre: una revisión. Food Chem.. . Toxicol, 23 : 429 -
435.

12. SIMS, J. & RENWICK, AG (1985) El metabolismo microbiano

de triptófano en ratas alimentadas con una dieta que contenía 7,5% de sacarina
en un protocolo de dos generaciones. Food Chem.. . Toxicol, 23 : 437 -
444.

13. ROBERTS, A. & RENWICK, AG (1985) El efecto de la sacarina

en el metabolismo microbiano de triptófano en el hombre. Food Chem..
. Toxicol, 23: 451-455.

14. FAO / OMS (1985) Residuos de plaguicidas en los alimentos. Informe de la

Reunión Conjunta del Cuadro de Expertos de la FAO sobre Plaguicidas
Residuos en un Grupo de Expertos de la OMS Alimentación y Medio Ambiente y
sobre Residuos de Plaguicidas (Producción Vegetal de la FAO y Protección
Paper No. 68).

15. Hiraga, K. & FUJII, T. (1984) La inducción de tumores de la

vejiga urinaria en ratas F-344 por la administración dietética de
o-fenilfenol. Food Cosmet. . Toxicol, 22 : 865-870.

16. REITZ, RH, FOX, TR, QUAST, JF, HERMANN, EA, y

 WATANABE, PG (1983) Mecanismos moleculares implicados en el
toxicidad de ortofenilfenol y su sal de sodio. Chem. -.
Biol.. Interactuar, 43. : 99-119.

17. FAO / OMS (1983) Evaluación de ciertos aditivos alimentarios y

contaminantes. Vigésimo séptimo informe del Comité Mixto FAO / OMS
de Expertos en Aditivos Alimentarios (OMS,
Serie N º 696 y correcciones).

18. FOOD CHEMICAL NEWS (1985) El cloruro de metileno es

cancerígeno en pruebas de inhalación realizados por NTP , marzo
25, p. 38.

19. Kirschman, cloruro J. (1984) de metileno: pruebas de seguridad

visión general. En: Transcripciones del Foro Europeo de Toxicología,
18 a 21 sept, 1984, Ginebra , pp 197-210.

20. AHMED, A. & ANDERS, M. (1976) Metabolismo de dihalomethanes

al formaldehído y haluro inorgánico. I. in vitro estudios.
Drug Metab. Dispos., 4 : 357-361.

21. AHMED, A., et al. (1980) metanos halogenados: el metabolismo

y la toxicidad. Fed. . Proc, 39 : 3.150-3.155.

22. GREEN, T. (1984) La genotoxicidad de cloruro de metileno. En:

Transcripciones del Foro Europeo de Toxicología, 18-21
de septiembre de 1984, Ginebra , pp 211-215.

23. Instituto Nacional del Cáncer (1976) ensayo de carcinogénesis de tricloroetileno

(Registro N º CAS79-01-6) , Instituto Nacional del Cáncer (DHEW
Publication No. (NIH) 76-802).

24. NTP (1983) Proyecto de informe abstrae en nueve química

bioensayos de carcinogénesis , Programa Nacional de Toxicología, pp
767-768 (Reglamento Informe Químico No. 6).

25. Elcombe, CR, ROSE, MS, y PRATT, ES (1985)

Los cambios bioquímicos, histológicos y ultraestructurales en
rata y de hígado de ratón después de la administración de
tricloroetileno: el posible interés de las diferencias entre especies
en hepatocarcinogenicidad. Toxicology. Appl. Pharmacol, 79. :
365-376.

26. LALWANI, ND, REDDY, MK, MANGKORNKANOL-MARK, M., y Reddy,

JK (1981) Inducción, identidad inmunoquímica y
inmunofluorescencia la localización de un 80 000-molecular-
polipéptido de peroxisomas-proliferación asociada de peso
(Polipéptido PPA-80) y peroxisomal enoil-CoA hidratasa de
 ratón hígado y corteza renal. Biochem. J., 198 : 177-186.

27. Reddy, JK, LALWANI, ND, QURESHI, SA, REDDY, MK, y

Moehle, CM (1984) Inducción de peroxisoma hepática
la proliferación de especies de no roedores, incluidos los primates. Am.
J. . Pathol, 114 : 171-183.

28. Elcombe, CR (1984) En: Las transcripciones de la Unión Europea

Foro Toxicología, 18-21 de septiembre de 1984 en Ginebra , pp 134 -
144.

29. GREEN, T. & Prout, MS (1985) las diferencias entre especies en la

respuesta a tricloroetileno. II. Biotransformación en ratas
y ratones. Toxicol. Appl. Pharmacol. , 401-411.

30. Prout, MS, Provan WM, & Green, T. (1985) Especies

diferencias en la respuesta al tricloroetileno. I.
Farmacocinética en ratas y ratones. Toxicol. apl.
Pharmacol, 79. : 389-400.

31. FAO / OMS (1981) Evaluación de ciertos aditivos alimentarios.

Vigésimo quinto informe del Comité Mixto de Expertos FAO / OMS sobre
Aditivos Alimentarios (OMS, Serie N º 669).

32. Drinkwater, NR, MILLER, EC, MILLER, JA, y PITOT, HC

(1976) El hepatocarcinogenicidad de estragol (1-alil-R-
metoxibenceno) y 1'-hydroxyestragole en el ratón y el
mutagenicidad de 1'-acetoxyestragole en bacterias. J. Natl
Cancer Inst., 57. : 1323-1331.

33. MILLER, EC, Swanson, AB, PHILLIPS, DH, FLETCHER, TL,

Liem, A., & Miller, JA (1983) Los estudios de estructura-actividad
de los carcinogenicities en el ratón y la rata de algunas
de origen natural y derivados sintéticos alquenilbenceno
relacionada con safrol y estragol. Cancer Res., 43. : 1124 -
1134.

34. BERNARD, B. & CALDWELL, J. (1984) Importancia de la relación dosis-

el metabolismo dependiente de productos químicos de sabor para su seguridad
evaluación. En: Las transcripciones de la Europea de Toxicología
Forum, 18-21 de septiembre de 1984 en Ginebra , pp 124-131.

35. Swanson, AB, MILLER, EC, y Miller, JA (1981) La

epoxidación de la cadena lateral y la hidroxilación de la
hepatocarcinogens safrol y estragol y algunos relacionados
compuestos por rata y ratón microsomas hepáticos. Biochim.
Biophys. Acta, 673 : 505-516.
ANEXO V. RELACIÓN APROXIMADO DE PARTES POR MILLÓN EN LA DIETA
A mg / kg de peso al día, una
-------------------------------------------------- ------------------------------
Animal Peso Alimentos con-Tipo de 1 ppm en 1 mg / kg de peso corporal
(kg) consumida por dieta de alimentos = peso por
día (g) (mg / kg día cuerpo = (ppm
(Líquidos de peso de la dieta)
omitido) por día)
-------------------------------------------------- ------------------------------
Ratón 0,02 3 0,150 7

Polluelo 0.40 50 0.125 8

Rata (joven) 0,10 10 Dry 0.100 10

la mano de obra-
Rat (edad) 0.40 20 atory 0.050 20
perro chino
Conejillo de Indias 0.75 30 dietas 0.040 25

Rabbit 2.0 60 0.030 33

Perro 10,0 250 0.025 40

-------------------------------------------------- ------------------------------
Cat 2 100 0.050 20
Moist,
Mono 5 250 semi-0.050 20
sólido
Perro 10 750 dietas 0.075 13

Hombre 60 1.500 0.025 40

-------------------------------------------------- ------------------------------
Cerdo o de oveja 60 2.400 0.040 25
Rela-
Vaca 500 7500 tivamente 0.015 65
(Mantenimiento) seco
grano
Vaca 500 15 000 33 0.030 forraje
(Engorde) mezclar-
turas
Horse 500 10 000 0.020 50
-------------------------------------------------- ------------------------------
un
Lehman, AJ (1954) Asociación de Alimentos y Drogas de Funcionarios
Boletín Trimestral, 18 : 66. Los valores de esta tabla son
valores medios derivados a partir de numerosas fuentes.

Ejemplo: ¿Cuál es el valor en ppm y mg / kg de peso corporal por día de 0,5%

sustancia X mezclado en la dieta de una rata?
Solución: I. 0.5% corresponde a 5.000 ppm.

II. De la tabla, 1 ppm en la dieta de una rata es equivalente a

0,050 mg / kg de peso corporal por día. En consecuencia, es de 5000 ppm
equivalente a 250 mg / kg de peso corporal por día (5.000 x 0.050).

ANEXO VI. INFORMES Y OTROS DOCUMENTOS RESULTANTES DE REUNIONES

DEL COMITÉ DE EXPERTOS DE CONJUNTO FAO / OMS SOBRE ADITIVOS ALIMENTARIOS

1. FAO / OMS (1957) Principios generales que rigen el uso de

los aditivos alimentarios. Primer informe del Comité Mixto FAO / OMS de
Expertos en Aditivos Alimentarios (Reuniones de la FAO sobre Nutrición
Series No. 15, Serie de Informes Técnicos de la OMS No. 129) (de
de impresión).

2. FAO / OMS (1958) Métodos de ensayo

toxicológico de los intencionales
aditivos alimentarios para establecer su
seguridad para su uso. Segundo
informe de la Comisión Mixta de Expertos FAO /
OMS sobre Alimentos
Aditivos (FAO: Reuniones sobre Nutrición,
Serie de Informes N º 17; OMS
Serie de Informes Técnicos N º 144) (agotado).

3. FAO / OMS (1962) Normas de identidad y pureza

de
los aditivos alimentarios (conservantes
microbianos y antioxidantes).
Tercer informe del Comité Mixto FAO / OMS sobre
Alimentos
Aditivos. Estas especificaciones fueron
revisadas posteriormente
y publicada como Normas de identidad y pureza de
los aditivos alimentarios. Conservantes y
antimicrobianos I.
antioxidantes, Roma, Organización de Alimentos
y la Agricultura de
las Naciones Unidas (agotado).

4. FAO / OMS (1963) Normas de identidad y pureza

de
 los aditivos alimentarios (colores
alimentarios). Cuarto informe del Comité Mixto
de Expertos FAO / OMS en Aditivos Alimentarios.
Estos
especificaciones fueron posteriormente revisados
y publicados como
Normas de identidad y pureza de los aditivos
alimentarios.
II. Los colorantes alimentarios, Roma,
Organización de Alimentos y la Agricultura
de las Naciones Unidas (agotado).

5. FAO / OMS (1961) La evaluación de los riesgos

carcinogénicos de
los aditivos alimentarios. Quinto informe del
Comité de Expertos FAO / OMS de
Expertos en Aditivos Alimentarios (Reuniones de
la FAO sobre Nutrición
Series No. 29, Informe Técnico de la OMS Serie N
º 220) (de
de impresión).

6. La FAO / OMS (1962) Evaluación de la toxicidad

de un número de
antimicrobianos y antioxidantes. Sexto informe
del Comité Mixto
de Expertos FAO / OMS en Aditivos Alimentarios
(Nutrición de la FAO
Reuniones, Serie de Informes N º 31; Serie de
Informes Técnicos
N º 228) (agotado).

7. FAO / OMS (1964) Normas de identidad y pureza

de los aditivos alimentarios y evaluación de su
toxicidad:
emulsificantes, estabilizadores, blanqueantes y
maduradores.
Séptimo Informe del Comité Mixto de Expertos FAO
/ OMS sobre Alimentos
 Aditivos (FAO: Reuniones sobre Nutrición,
Serie de Informes N º 35; OMS
Serie de Informes Técnicos N º 281) (agotado).

8. FAO / OMS (1965) Normas de identidad y pureza

de los aditivos alimentarios y evaluación de su
toxicidad: alimento
colores y algunos antimicrobianos y
antioxidantes. Octavo
informe del Comité Mixto FAO / OMS sobre
Alimentos
Aditivos (FAO: Reuniones sobre Nutrición, Serie
de Informes N º 38; OMS
Serie de Informes Técnicos N º 309) (agotado).

9. FAO / OMS (1965) Normas de identidad y pureza

y la
evaluación toxicológica de algunos
antimicrobianos y
antioxidantes (Reuniones de la FAO sobre
Nutrición N ° 38A;
WHO / Food Add/24.65 (agotado).

10. FAO / OMS (1966) Normas de identidad y pureza

y la
evaluación toxicológica de los colorantes
alimentarios (FAO Nutrición
Reuniones Series Informe N º 38B; WHO / Food
Add/66.25).

11. FAO / OMS (1966) Normas de identidad y pureza

de los aditivos alimentarios y evaluación de su
toxicidad: algunos
antimicrobianos, antioxidantes, emulsionantes,
estabilizantes,
agentes de tratamiento de las harinas, ácidos y
bases. Noveno informe del
Comité Mixto de Expertos FAO / OMS en Aditivos
Alimentarios (FAO
Reuniones sobre Nutrición N ° 40; Técnicos de la
OMS
 Serie de Informes N º 339) (agotado).

12. FAO / OMS (1967) Evaluación toxicológica de

algunos
antimicrobianos, antioxidantes, emulsionantes,
estabilizantes,
agentes de tratamiento de las harinas, ácidos y
bases (Nutrición de la FAO
Reuniones Series Informe N º 40A, B, C; WHO /
Food Add/67.29).

13. FAO / OMS (1967) Normas de identidad y pureza

de los aditivos alimentarios y evaluación de su
toxicidad: algunos
emulsificantes, estabilizadores y otras
sustancias.
Décimo Informe del Comité Mixto de Expertos
FAO / OMS sobre Alimentos
Aditivos (FAO: Reuniones sobre Nutrición,
Serie de Informes N º 43, de la OMS
Serie de Informes Técnicos N º 373).

14. FAO / OMS (1968) Normas de identidad y pureza

de los aditivos alimentarios y evaluación de su
toxicidad: algunos
sustancias aromatizantes y varios edulcorantes
no nutritivos.
Undécimo Informe del Comité Mixto de Expertos
FAO / OMS sobre
Aditivos Alimentarios (FAO: Reuniones sobre
Nutrición Series de informe . 44;
Serie de Informes Técnicos N º 383).

15. FAO / OMS (1968) Evaluación toxicológica de

algunos aromatizantes
sustancias y agente edulcorante no nutritivo s
(FAO
Reuniones sobre Nutrición N ° 44A; WHO / Food
Add/68.33).
16. FAO / OMS (1969) Las especificaciones y
criterios de identidad
y pureza de diversas sustancias aromatizantes y
no nutritivos
agentes edulcorantes (FAO: Reuniones sobre
Nutrición, Serie de Informes N º
44B; WHO / Food Add/69.31).

17. FAO / OMS (1969) Normas de identidad y pureza

de los aditivos alimentarios y evaluación de su
toxicidad: algunos
antibióticos. Duodécimo informe del Comité de
Expertos FAO / OMS de
Expertos en Aditivos Alimentarios (Reuniones de
la FAO sobre Nutrición
Series No. 45, Informe Técnico de la OMS Serie N
º 430).

18. FAO / OMS (1969) Normas de identidad y pureza

de algunos antibióticos (FAO: Reuniones sobre
Nutrición, Serie de Informes
No. 45A; WHO / Food Add/69.34).

19. FAO / OMS (1970) Normas de identidad y pureza

de los aditivos alimentarios y evaluación de su
toxicidad: algunos
colores alimentarios, emulsificantes,
estabilizadores, antiaglutinantes
y otras sustancias. Decimotercer informe del
Comité Mixto
de Expertos FAO / OMS en Aditivos Alimentarios
(FAO Nutrición
Reuniones, Serie de Informes N º 46; Serie de
Informes Técnicos
N º 445).

20. FAO / OMS (1970) Evaluación toxicológica de

algunos alimentos
colorantes, emulsionantes, estabilizantes,
agentes antiaglomerantes y
 otras sustancias determinadas (Reuniones de la
FAO sobre Nutrición
Series No. 46A; WHO / Food Add/70.36).

21. FAO / OMS (1970) Normas de identidad y pureza

de algunos colorantes alimentarios,
emulsificantes, estabilizadores, antiaglutinantes
agentes, y otros aditivos alimentarios
(Nutrición de la FAO
Reuniones Series Informe N º 46B; WHO / Food
Add/70.37).

22. FAO / OMS (1971) Evaluación de los aditivos

alimentarios: especificaciones
ciones para la identidad y pureza de los
aditivos alimentarios y
evaluación de su toxicidad: algunos disolventes
de extracción y
algunas otras sustancias, y una revisión de la
tecnológica
eficacia de algunos agentes antimicrobianos.
Decimocuarto informe del
Comité Mixto de Expertos FAO / OMS en Aditivos
Alimentarios (FAO
Reuniones sobre Nutrición N ° 48; Técnicos de la
OMS
Serie de Informes N º 462).

23. FAO / OMS (1971) Evaluación toxicológica de

algunos de extracción de
solventes y otras sustancias (Nutrición de la
FAO
Reuniones Series Informe N º 48A; WHO / Food
Add/70.39).

24. FAO / OMS (1971) Normas de identidad y pureza

de algunos disolventes de extracción y algunas
otras sustancias
(Reuniones de la FAO sobre Nutrición N ° 48B;
OMS / Alimentación
Add/70.40).
25. FAO / OMS (1971) Un examen de la eficacia
tecnológica de
algunos agentes microbianos (FAO: Reuniones
sobre Nutrición, Serie de Informes
No. 48C; WHO / Food Add/70.41).

26. FAO / OMS (1972) Evaluación de los aditivos

alimentarios: diversas enzimas,
almidones modificados y otras sustancias:
evaluación y especificaciones toxicológicos y un
examen de
la eficacia tecnológica de algunos
antioxidantes. Decimoquinto
informe del Comité Mixto FAO / OMS sobre
Alimentos
Aditivos (FAO: Reuniones sobre Nutrición,
Serie de Informes N º 50; OMS
Serie de Informes Técnicos N º 488).

27. FAO / OMS (1972) Evaluación toxicológica de

diversas enzimas,
almidones modificados y otras sustancias
determinadas (FAO
Reuniones sobre Nutrición N ° 50A; OMS aditivo
alimentario
Serie N º 1).

28. FAO / OMS (1972) Normas de identidad y pureza

de algunas enzimas y otras sustancias (FAO
Nutrición
Reuniones, Serie de Informes N º 50B; OMS Serie
de aditivos alimentarios No.
2).

29. FAO / OMS (1972) Una revisión de la eficacia

técnica de
algunos antioxidantes y sinérgicos s (FAO:
Reuniones sobre Nutrición
Serie de Informes N º 50C; OMS Serie de aditivos
alimentarios No. 3).
30. FAO / OMS (1972) Evaluación de ciertos
aditivos alimentarios y
contaminantes del mercurio, el plomo y el
cadmio. Decimosexto
informe del Comité Mixto FAO / OMS sobre
Alimentos
Aditivos (FAO: Reuniones sobre Nutrición,
Serie de Informes N º 51; OMS
Serie de Informes Técnicos N º 505 y
corrección).

31. FAO / OMS (1972) Evaluación del mercurio, el

plomo, el cadmio y
el amaranto aditivos alimentarios,
diethylpyrocarbamate y octil
galato (FAO: Reuniones sobre Nutrición, Serie de
Informes N º 51A; OMS
Aditivos Alimentarios Serie No. 4).

32. FAO / OMS (1974) Evaluación toxicológica de

ciertos alimentos
aditivos con una revisión de los principios
generales y de
especificaciones. Decimoséptimo informe del
Comité Mixto FAO / OMS
de Expertos en Aditivos Alimentarios (FAO
Nutrición Reuniones
Report Series No. 53, Serie de Informes Técnicos
de la OMS No. 539
y corrección) (agotado).

33. FAO / OMS (1974) Evaluación toxicológica de

ciertos alimentos
aditivos incluidos antiaglutinantes,
antimicrobianos,
antioxidantes, emulsionantes y espesantes (FAO
Reuniones sobre Nutrición N ° 53A; Aditivos
Alimentarios de la OMS
Serie N º 5).
34. FAO / OMS (1978) Normas de identidad y pureza
de espesantes, antiaglutinantes,
antimicrobianos,
antioxidantes y emulsionantes (FAO: Alimentación
y Nutrición
N º 4).

35. FAO / OMS (1974) . Evaluación de ciertos

aditivos alimentarios
Decimoctavo informe del Comité Mixto de Expertos
FAO / OMS sobre
aditivos alimentarios s (FAO: Reuniones sobre
Nutrición, Serie de Informes N º 54;
Serie de Informes Técnicos N º 557 y
corrección).

36. FAO / OMS (1975) Evaluación toxicológica de

algunos alimentos
de colores, las enzimas, los potenciadores del
sabor, espesantes y
otros aditivos alimentarios (Reuniones de la FAO
sobre Nutrición
Series No. 54A; OMS Serie de aditivos
alimentarios No. 6).

37. FAO / OMS (1975) Normas de identidad y pureza

de algunos colorantes alimentarios,
potenciadores del sabor, espesantes,
y ciertos aditivos alimentarios (Reuniones de
la FAO sobre Nutrición
Series No. 54B; OMS Food Additives Series No.
7).

38. FAO / OMS (1975) Evaluación de ciertos

aditivos alimentarios: algunos
colorantes alimentarios, agentes espesantes,
condensados de humo y
otras sustancias determinadas. Decimonoveno
informe del Comité Mixto
de Expertos FAO / OMS en Aditivos Alimentarios
(Nutrición de la FAO
 Reuniones, Serie de Informes N º 55; Serie de
Informes Técnicos
N º 576).

39. FAO / OMS (1975) Evaluación toxicológica de

algunos alimentos
colores, agentes espesantes, y algunas otras
sustancias
(Reuniones de la FAO sobre Nutrición N ° 55A;
OMS Alimentación
Serie Aditivo N º 8).

40. FAO / OMS (1976) Normas de identidad y pureza

de ciertos aditivos alimentarios (Reuniones de
la FAO sobre Nutrición
Series No. 55B; OMS Serie de aditivos
alimentarios N º 9).

41. FAO / OMS (1976) . Evaluación de ciertos

aditivos alimentarios
Vigésimo informe del Comité Mixto FAO / OMS de
Expertos en
Aditivos Alimentarios (FAO Alimentación y
Nutrición de la serie N º 1; OMS
Serie de Informes Técnicos N º 599).

42. FAO / OMS (1976) Evaluación toxicológica de

ciertos alimentos
aditivos (WHO Food Additives Series N ° 10).

43. FAO / OMS (1977) Normas de identidad y pureza

de algunos aditivos alimentarios (FAO
Alimentación y Nutrición N º Serie
1B; Serie de aditivos alimentarios de la OMS No.
11).

44. FAO / OMS (1978) Evaluación de ciertos

aditivos alimentarios.
Vigésimo primer informe del Comité Mixto de
Expertos FAO / OMS sobre
Aditivos Alimentarios (OMS, Serie N º 617).
45. FAO / OMS (1977) Resumen de los datos
toxicológicos de ciertas
aditivos alimentarios (WHO Food Additives Series
N ° 12).

46. FAO / OMS (1977) Normas de identidad y pureza

de algunos aditivos alimentarios, incluyendo
antioxidantes, alimentos
colores, espesantes y otros (Reuniones de la FAO
Nutrición
Serie de Informes N º 57).

47. FAO / OMS (1978) Evaluación de ciertos

aditivos alimentarios y
contaminantes. Vigésimo segundo informe del
Comité Mixto FAO / OMS
de Expertos en Aditivos Alimentarios (OMS,
Serie N º 631).

48. FAO / OMS (1978) Resumen de los datos

toxicológicos de ciertas
aditivos alimentarios y contaminantes (OMS
Serie de aditivos alimentarios
N º 13).

49. FAO / OMS (1978) Normas de identidad y pureza

de ciertos aditivos alimentarios (FAO:
Alimentación y Nutrición N º
7).

50. FAO / OMS (1980) Evaluación de ciertos

aditivos alimentarios.
Vigésimo tercer informe del Comité Mixto de
Expertos FAO / OMS sobre
Aditivos Alimentarios (OMS, Serie N º 648 y
correcciones).

51. FAO / OMS (1980) Evaluación toxicológica de

ciertos alimentos
 aditivos (OMS Serie de aditivos alimentarios N °
14).

52. FAO / OMS (1979) Normas de identidad y pureza

de los colorantes alimentarios, aromatizantes y
otros aditivos alimentarios
(FAO: Alimentación y Nutrición N º 12).

53. FAO / OMS (1980) Evaluación de ciertos

aditivos alimentarios.
Vigésimo cuarto informe del Comité Mixto FAO /
OMS
en Aditivos Alimentarios (OMS, Serie N º 653).

54. FAO / OMS (1980) Evaluación toxicológica de

ciertos alimentos
aditivos (WHO Food Additives Series N ° 15).

55. FAO / OMS (1980) Normas de identidad y pureza

de los aditivos alimentarios (edulcorantes,
agentes emulsionantes,
y otros aditivos alimentarios) (FAO:
Alimentación y Nutrición N º
17).

56. FAO / OMS (1981) Evaluación de ciertos

aditivos alimentarios.
Vigésimo quinto informe del Comité Mixto de
Expertos FAO / OMS sobre
Aditivos Alimentarios (OMS, Serie N º 669).

57. FAO / OMS (1981) Evaluación toxicológica de

ciertos alimentos
aditivos (WHO Food Additives Series N ° 16).

58. FAO / OMS (1981) Normas de identidad y pureza

de los aditivos alimentarios (disolventes
portadores, emulsionantes y
estabilizadores, preparaciones enzimáticas,
agentes saborizantes, alimentos
 colores, edulcorantes y otros aditivos
alimentarios (FAO
Alimentación y Nutrición, N ° 19).

59. FAO / OMS (1982) Evaluación de ciertos

aditivos alimentarios y
contaminantes. Vigésimo sexto informe del Comité
Mixto FAO / OMS
de Expertos en Aditivos Alimentarios (OMS,
Serie N º 683).

60. FAO / OMS (1982) Evaluación toxicológica de

ciertos alimentos
aditivos (WHO Food Additives Series N ° 17).

61. FAO / OMS (1982) Normas de identidad y pureza

de ciertos aditivos alimentarios (FAO:
Alimentación y Nutrición N º
25).

62. FAO / OMS (1983) Evaluación de ciertos

aditivos alimentarios y
contaminantes. Vigésimo séptimo informe del
Comité Mixto FAO / OMS
de Expertos en Aditivos Alimentarios (OMS,
Serie N º 696 y correcciones).

63. FAO / OMS (1983) Evaluación toxicológica de

ciertos alimentos
aditivos y contaminantes (WHO Food Additives
Series No.
18).

64. FAO / OMS (1983) Normas de identidad y pureza

de ciertos aditivos alimentarios (FAO:
Alimentación y Nutrición N º
28).

65. FAO / OMS (1983) Guía de especificaciones -

avisos generales,
 métodos generales, pruebas de identificación,
las soluciones de pruebas y
otros materiales de referencia (FAO:
Alimentación y Nutrición N º
5, Rev. 1).

66. FAO / OMS (1984) Evaluación de ciertos

aditivos alimentarios y
contaminantes. Vigésimo octavo informe del
Comité Mixto FAO / OMS
de Expertos en Aditivos Alimentarios (OMS,
Serie N º 710).

67. FAO / OMS (1984) Evaluación toxicológica de

ciertos alimentos
aditivos y contaminantes (WHO Food Additives
Series No.
19).

68. FAO / OMS (1984) Normas de identidad y pureza

de los colorantes alimentarios (FAO Alimentación
y Nutrición, N ° 31/1).

69. FAO / OMS (1984) Normas de identidad y pureza

de los aditivos alimentarios (FAO Alimentación y
Nutrición, N ° 31/2).

70. FAO / OMS (1986) Evaluación de ciertos

aditivos alimentarios y
contaminantes. Vigésimo noveno informe del
Comité Mixto FAO / OMS
de Expertos en Aditivos Alimentarios (OMS,
Serie N º 733).

71. FAO / OMS (1986) Evaluación toxicológica de

ciertos alimentos
aditivos y contaminantes (WHO Food Additives
Series No.
20).

72. FAO / OMS (1986) Normas de identidad y pureza

 de ciertos aditivos alimentarios (FAO:
Alimentación y Nutrición N º
34).
Vea también:
Abreviaturas toxicológica

Texto original
FAO/WHO (1983) Guide to specifications - General notices, general methods,
identification tests, test solutions, and other reference materials (FAO Food
and Nutrition Paper No.