Azitromicina, ivermectina e hidroxicloroquina: Importancia contra el

Covid-19, historia, síntesis y aplicaciones

Importancia:

Como ya sabemos a finales del 2019 comenzó a llamar la atención un nuevo virus que apareció
en la ciudad de Wuhan, China, que rápidamente se expandió por todo el mundo, originándose
así la pandemia que estamos sufriendo en la actualidad, la enfermedad que causa este virus
(SARS-CoV-2) se llama Covid-19, que se asemeja a un resfriado común y a una neumonía.
Existe la urgencia de desarrollar una estrategia terapéutica para controlar la propagación de
COVID-19. Hacia esa iniciativa, diversos grupos de investigadores de todo el mundo han
probado su potencial contra nuevos coronavirus por fármacos potenciales como la
hidroxicloroquina, la ivermectina y la azitromicina.

Un grupo de científicos en Francia investigó sobre la Azitromicina e Hidroxicloroquina para el

tratamiento del Covid-19 demostrando que los pacientes que fueron tratados con esas
moléculas tenían una reducción significativa del transporte viral, además que la azitromicina
añadida a la hidroxicloroquina fue significativamente más eficiente para la eliminación del
virus.

Otro estudio reveló que la ivermectina, que es un fármaco antiparasitario de amplio espectro,
demostró su eficacia contra COVID-19, que se presenta como una segunda línea de fármacos.
La ivermectina es un medicamento aprobado por la FDA que se sabe que tiene una actividad
antiviral de amplio espectro contra varios virus en condiciones in vitro. El SARS-CoV-2 (agente
causal del COVID-19) es un virus de ARN monocatenario (sentido positivo) que está
estrechamente relacionado con el coronavirus del SARS (SARS-CoV). Un estudio reciente sobre
la ivermectina contra el SARS-CoV-2 en condiciones in vitro reveló que puede inhibir la
replicación viral.

Figura 1. Efectos de la moléculas en contra del Covid-19

Historia y Síntesis:

Hidroxicloroquina: La cloroquina se usó inicialmente para el tratamiento de la malaria, pero el

Plasmodium falciparum desarrolló una resistencia sustancial contra ella. Con el desarrollo
posterior de nuevos antipalúdicos, este medicamento ahora se está utilizando para la profilaxis
de la malaria. En 1946, mediante la introducción del grupo hidroxilo en la cloroquina, se
produjo un derivado conocido como hidroxicloroquina y se descubrió que tenía una
intoxicación menos aguda que la anterior. Ambas drogas, de lo contrario, comparten un
mecanismo similar de acción y estructura. Estas drogas tienden a aumentar el pH dentro de las
vacuolas intracelulares y actúan como base débil. Además, se sabe que alteran procesos tales
como la degradación de proteínas por hidrolasas ácidas en el lisosoma, el ensamblaje de
macromoléculas en los endosomas y la modificación posterior a la traducción de proteínas en
el aparato de Golgi. En las últimas décadas, este medicamento ha recibido una atención más
amplia, como un posible medicamento antiviral.

Figura 2. Sintesis de la Hidroxicloroquina

Azitromicina: Un equipo de investigadores de la compañía farmacéutica Pliva, ubicada en

Zagreb (Gabrijela Kobrehel, Gorjana Radobolja-Lazarevski y Zrinka Tamburasev, dirigida por el
Dr. Slobodan Dokic), descubrió la azitromicina en 1980. Fue patentada en 1981. En 1986, Pliva
y Pfizer firmaron un acuerdo de licencia, que otorgó a Pfizer derechos exclusivos para la venta
de azitromicina en Europa occidental y los Estados Unidos. Pliva puso su azitromicina en el
mercado en Europa Central y del Este bajo la marca Sumamed en 1988. Pfizer lanzó la
azitromicina bajo la licencia de Pliva en otros mercados bajo la marca Zithromax en 1991. Los
derechos exclusivos de Pfizer han expirado y la azitromicina fabricada por Pliva también
comercializado en los Estados Unidos por el fabricante de medicamentos genéricos Teva
Pharmaceuticals.

En la Azitromicina se ha expandido el anillo de la Eritromicina, incorporando un átomo de

nitrógeno mediante la reacción de transposición de Ernst Otto Beckmann del carbonilo C10 de
la oxima intermediaria, con reducción y metilación de la amina resultante.

Así, partiendo de la Eritromicina, la secuencia de etapas que conducen a la síntesis

de Azitromicina son las siguientes:

1)   Formación de la oxima.

2)   Transposición de Beckmann.

3)   Reducción.

4)   N-metilación.

Azitromicina es una lactona de 14 átomos, más estable químicamente que la Eritromicina; y

con una Vida Plasmática Media (T1/2) superior debido a su mayor lipofilia.

Mantiene el espectro de actividad de los antibióticos macrólidos, pero expandido

hacia Gram negativos, sobre todo Haemophilus influenzae.

Figura 3.
Imagen de la
eritromicina,
en la zona
 Figura 4. Ataque a la zona sombreada de la Figura 3.

Ivermectina: La historia de cómo se descubrió la ivermectina es bastante increíble. A finales de

los 60, Satoshi Ōmura, un microbiólogo del Instituto Kitasako de Tokyo, empezó a coleecionar
miles de muestras de suelo de todo Japón, a la búsqueda de compuestos antibacterianos.
Cultivaba bacterias provenientes de las muestras, identificaba los cultivos con potencial
médico, y las enviaba a 10.000 km de distancia a los laboratorios Merck en New Jersey, donde
su colaborador William Campbell probaba su efecto contra lombrices parasitarias que afectan
al ganado y otros animales. Un cultivo proveniente de una muestra recogida cerca de un
campo de golf al sur de Tokyo mostró un efecto notable contra las lombrices. La bacteria en el
cultivo resultó ser una nueva especie, que bautizaron como Streptomyces avermictilis. El
compuesto activo, llamado avermectina, fue modificado químicamente para aumentar su
actividad y seguridad. El nuevo compuesto, llamado ivermectina, se comercializó para uso
animal en 1981 y pronto se convirtió en uno de los fármacos veterinarios más vendidos en el
mundo. Es extraordinario que, a pesar de décadas de búsqueda, S. avermictilis siga siendo la
única fuente de avermectina que se ha encontrado.

Aplicaciones Principales y Efectos:

Azitromicina:

La tercera categoría de drogas terapéuticas es la azitromicina, que es una clase de antibióticos

conocidos como macrólidos, que se usa para tratar infecciones como bronquitis, neumonía e
infección por MAC (complejo Mycobacterium avium). Con la propagación de la neumonía viral
SARS-CoV-2, que comenzó en Wuhan, China, muchos países del mundo comenzaron a
desarrollar contramedidas para disminuir la propagación de la enfermedad. Los investigadores
encontraron que, aparte de la hidroxicloroquina, se demostró que otro medicamento
aprobado por la FDA conocido como azitromicina tiene efectos terapéuticos contra COVID-19
en un estudio realizado por un grupo de investigación en la Universidad de Nuevo México. Los
investigadores pudieron probar que la azitromicina actuaba como una base débil lipófila
acidotrópica que modula el pH de los endosomas y la red trans-Golgi. Esto condujo aún más a
efectos in vitro en orgánulos intracelulares similares a los conferidos por la hidroxicloroquina
[6]. Esto indica además que este fármaco antimicrobiano tiene un inmenso valor terapéutico
en lo que respecta al tratamiento de pacientes con COVID-19. Es necesario realizar ensayos
clínicos con este medicamento, ya que puede actuar como profilaxis para disminuir la tasa de
infección.

Hidroxicloroquina:

La primera categoría de drogas fue la cloroquina y su derivado más seguro, la

hidroxicloroquina, que puede actuar como agente terapéutico contra la infección por COVID-
19. Anteriormente, ambos se han utilizado ampliamente para el tratamiento de la artritis
reumatoide y el lupus eritematoso sistémico. La cloroquina se usó inicialmente para el
tratamiento de la malaria, pero Plasmodium falciparum desarrolló una resistencia sustancial
contra ella. Con el desarrollo posterior de nuevos antipalúdicos, este medicamento ahora se
está utilizando para la profilaxis de la malaria. En 1946, mediante la introducción del grupo
hidroxilo en la cloroquina, se produjo un derivado conocido como hidroxicloroquina y se
descubrió que tenía una intoxicación menos aguda que la anterior. Ambas drogas, de lo
contrario, comparten un mecanismo similar de acción y estructura. Estas drogas tienden a
aumentar el pH dentro de las vacuolas intracelulares y actúan como base débil. Además, se
sabe que alteran procesos tales como la degradación de proteínas por hidrolasas ácidas en el
lisosoma, el ensamblaje de macromoléculas en los endosomas y la modificación posterior a la
traducción de proteínas en el aparato de Golgi. En las últimas décadas, este medicamento ha
recibido una atención más amplia, como un posible medicamento antiviral. Chang y sus
colegas en 2014 revelaron que la hidroxicloroquina activa la inmunidad innata antiviral del
huésped. Este medicamento se acumula en los orgánulos celulares creando un ambiente ácido
para inhibir la replicación de diferentes virus al interferir con el tráfico de
endosomas/lisosomas o la maduración de proteínas virales durante la maduración de los
viriones. Durante la reciente pandemia de coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo
severo (SARS-CoV-2), se descubrió que la hidroxicloroquina actúa como un fármaco potencial
en la lucha contra COVID-19. Algunos de los ensayos clínicos in vitro y mal controlados o no
controlados revelaron que este fármaco tiene actividad contra el síndrome respiratorio agudo
severo – coronavirus 2 (SARS – CoV-2). En China, los ensayos clínicos de hidroxicloroquina
están en progreso para el tratamiento y manejo de la enfermedad COVID-19.

Ivermectina:

La ivermectina, que es un fármaco antiparasitario de amplio espectro, demostró su eficacia

contra COVID-19, que se presenta como una segunda línea de fármacos. La ivermectina es un
medicamento aprobado por la FDA que se sabe que tiene una actividad antiviral de amplio
espectro contra varios virus en condiciones in vitro. El SARS-CoV-2 (agente causal del COVID-
19) es un virus de ARN monocatenario (sentido positivo) que está estrechamente relacionado
con el coronavirus del SARS (SARS-CoV). Un estudio reciente sobre la ivermectina contra el
SARS-CoV-2 en condiciones in vitro reveló que puede inhibir la replicación viral.

El tratamiento único de este medicamento fue capaz de reducir el virus hasta 5000 veces en
cultivo en 48 h. Sin embargo, no se informó ninguna reducción adicional con un aumento
adicional en el período de tiempo, es decir, hasta 72 h. Además, no se observó toxicidad con el
medicamento en ningún momento. No se conoce el mecanismo por el cual la ivermectina
respondió contra el virus CoV-19 y se cree que funciona de manera similar a la de otros virus.
Se sabía que inhibía la importación nuclear de proteínas virales y del huésped. La proteína
integrasa de virus y el heterodímero α / β1 de importina (IMP) fue responsable de la
importación nuclear IN que aumenta aún más la infección. Como la mayoría de los virus de
ARN dependen de IMPα / β1 durante la infección, la ivermectina actúa sobre ella e inhibe la
importación con el aumento de la respuesta antiviral

Bibliografía
Varios autores. (20 de Marzo de 2020). Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment
of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Obtenido de
ScienceDirect:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996

AZITROMICINA: SÍNTESIS QUÍMICA. MECANISMO DE ACCIÓN. FARMACOCINÉTICA. (s.f.).

Obtenido de Info-Farmacia: http://www.info-farmacia.com/medico-
farmaceuticos/revisiones-farmaceuticas/azitromicina-sintesis-quimica-mecanismo-de-
accion

Heatlth, T. (16 de Enero de 2017). Target Health LLC. Obtenido de

https://www.targethealth.com/post/azithromycin#:~:text=It%20was%20patented
%20in%201981,brand%20name%20Sumamed%20in%201988.
R. Choudhary, A. S. (Mayo de 2020). Potential use of hydroxychloroquine, ivermectin and
azithromycin drugs in fighting COVID-19: trends, scope and relevance. Obtenido de
ScienceDirect:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2052297520300366