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BIOTECNOLOGA Y PRODUCCIN DE ANTIBITICOS

Los antibiticos, un hito de la biotecnologa


La mayora de las personas conoce acerca de la existencia de antibiticos, y su
empleo es un hecho frecuente en el mundo entero hace varios aos. La
biotecnologa, por su parte, se considera un desarrollo reciente. Sin embargo, la
biotecnologa se encuentra presente en la vida cotidiana ms de lo que la gente se
imagina, hace muchos aos. Por ejemplo, pocos conocen la relacin que existe entre
los antibiticos y la biotecnologa. De hecho, la produccin de antibiticos que se
inici a mediados del siglo XX, se considera la primera aplicacin de la
biotecnologa a la vida cotidiana de las personas.
Para comprender mejor esta afirmacin, se debe recordar a qu se llama
biotecnologa y definir qu es un antibitico.
La biotecnologa se define tradicionalmente como el empleo de organismos vivos
para la obtencin de un bien o servicio til para el hombre. Actualmente, la
biotecnologa moderna emplea tcnicas de ingeniera gentica, e incluye la
produccin de protenas recombinantes, el mejoramiento de cultivos vegetales y
del ganado, el empleo de organismos para limpiar el medio ambiente, y otras
aplicaciones industriales.
Los antibiticos pueden definirse como molculas con actividad antimicrobiana y,
originalmente, eran el producto del metabolismo de hongos y bacterias.
De lo anterior se desprende que los antibiticos para uso humano que se obtienen a
partir de los microorganismos son productos biotecnolgicos, y se consideran la
primera aplicacin de la biotecnologa a la industria farmacutica.

Qu son los antibiticos?
Como ya se adelant, los antibiticos en un principio involucraban productos del
metabolismo de hongos y bacterias, capaces de inhibir en pequeas dosis los
procesos vitales de ciertos microorganismos, destruyendo o impidiendo su
desarrollo y reproduccin.
Los antibiticos naturales son productos del metabolismo secundario de ciertos
microorganismos provenientes del suelo, como los hongos del gnero Penicillium o
las bacterias del gnero Streptomyces. El metabolismo secundario comienza
</small>cuando el microorganismo detiene su crecimiento por alguna razn (por
ejemplo, por agotamiento de nutrientes), y los intermediarios metablicos o
productos finales comienzan a acumularse dentro de la clula. Estos intermediarios
y productos finales pueden resultar txicos, y por eso la clula los convierte en
productos menos txicos, como los antibiticos.

La produccin y secrecin de las sustancias antibiticas no afectan al
microorganismo productor, y le ofrecen una ventaja desde el punto de vista de la
supervivencia ya que le permiten colonizar ambientes con ms eficacia que sus
competidores.

Antibiticos sintticos y semi-sintticos
En la actualidad no slo se fabrican antibiticos naturales, es decir, a partir del
cultivo a gran escala de microorganismos, sino que tambin hay antibiticos
sintticos y semi-sintticos. Los antibiticos sintticos se producen en el
laboratorio a travs de procesos de sntesis qumica, como es el caso de las
sulfamidas. Otros antibiticos se obtienen a partir de cultivos microbianos y luego
se modifican qumicamente. stos ltimos son los antibiticos semi-sintticos,
como por ejemplo, la ampicilina, derivada de la penicilina.

Qu tipo de antibiticos existen?
Los antibiticos pueden clasificarse tomando en cuenta diferentes criterios:
Segn su mecanismo de accin, algunos antibiticos impiden la sntesis de la
pared celular de los microorganismos, otros alteran la membrana plasmtica, y la
mayor parte de ellos inhiben la sntesis de cidos nucleicos o protenas.
Segn la estructura qumica se diferencian las penicilinas, cefalosporinas,
aminoglucsidos, tetraciclinas, sulfamidas u otros.
Segn su espectro de accin, es posible dividirlos en agentes de amplio
espectro, que actan frente a multitud de bacterias, y agentes de espectro
restringido que solo actan frente a algunos tipos de bacterias.

Alexander Fleming y el descubrimiento de la penicilina
La penicilina es el antibitico que revolucion el tratamiento de las infecciones
bacterianas, como la neumona, sfilis, tuberculosis y gangrena, y dio origen a la
industria farmacutica. El descubrimiento de la penicilina fue un hecho casual, que
se debe al trabajo de Alexander Fleming, bacterilogo del Hospital St. Mary de
Londres, quien estaba interesado en el desarrollo de mtodos de profilaxis y
asepsia. Mientras se encontraba trabajando con bacterias
del tipo estafilococos observ que una de las placas de
cultivo haba sido contaminada por un hongo. Decepcionado,
pero sorprendido, Fleming observ que alrededor del hongo
se formaba un enorme halo sin bacterias. Era evidente que
el hongo (que luego se supo era de la especie Penicillum
notatum) produca algo capaz de matar a las bacterias.
Fleming llam a este principio activo penicilina notatum. El
1929 public sus experimentos, aunque no despert el
inters de la comunidad cientfica.

En 1938 fueron los ingleses Howard Walter Florey y Ernst Boris
Chain quienes retomaron las investigaciones de Fleming, aislaron la
penicilina y realizaron los experimentos claves en ratones. Los
ensayos clnicos se iniciaron en 1941, y en 1943 comenz la
produccin comercial en Estados Unidos. Fleming comparti en 1945
el Premio Nobel de Fisiologa y Medicina con Florey y Chain por sus
contribuciones al desarrollo de la penicilina.

Fabricacin industrial de la penicilina
El hongo utilizado industrialmente para la produccin de penicilina es Penicillum
chrysogenum. El primer sistema de produccin de penicilina fue el conocido como
mtodo de superficie, donde el hongo creca en la superficie de una capa de
medio de cultivo en bandejas. Pero despus de 1944, el desarrollo del mtodo de
fermentacin sumergida permiti disminuir los requerimientos de espacio y,
consecuentemente, los costos de produccin.
Los fermentadores para la produccin de penicilina alcanzan los 20.000 a 115.000
litros de capacidad. El medio de cultivo para la fermentacin se compone
bsicamente de un caldo de maz, con el agregado de lactosa y compuestos
inorgnicos. Despus de ajustar el pH (4,5-5,0), el medio de cultivo se pasa al
fermentador equipado con un agitador vertical y con un sistema de inyeccin de
aire estril y serpentinas para mantener la temperatura entre 23 y 25 C. El hongo
se introduce estrilmente y se inicia la fermentacin, durante la cual el aire estril
permite el crecimiento del hongo y la agitacin facilita su distribucin en el
fermentador. Despus de unas 50 a 90 horas la tasa de crecimiento del hongo
disminuye, el fermentador se enfra a 5 C para prevenir la desestabilizacin del
antibitico y el hongo se separa por filtracin.
La penicilina se extrae posteriormente empleando solventes, se concentra, se
esteriliza por filtracin y luego el producto se cristaliza y se envasa.
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En bsqueda de nuevos antibiticos
La bsqueda de nuevos antibiticos es probablemente ms urgente en la actualidad
que en los tiempos de Fleming, ya que muchos antibiticos que fueron alguna vez
altamente efectivos han perdido utilidad frente a los organismos patgenos. Este
hecho es el resultado de un proceso por el cual los microorganismos desarrollan
resistencia frente a antibiticos que en el pasado les resultaban letales.

Si bien los antibiticos son compuestos qumicos producidos naturalmente por los
microorganismos, y la adquisicin de resistencia a los antibiticos tambin es un
proceso natural en los seres vivos, se considera que el hombre ha influido en este
acontecimiento evolutivo. Se cree que el uso indiscriminado de antibiticos por
parte del hombre, ha acelerado el proceso de seleccin natural por el cual las
bacterias ms resistentes se han visto beneficiadas frente a las ms sensibles.
Estas cepas resistentes sobreviven a la presencia del antibitico y pueden
propagarse exitosamente.
Concientes del riesgo que significa que los antibiticos sean inocuos para los
microorganismos patgenos, diferentes centros de investigacin o compaas
farmacuticas en todo el mundo realizan extensas bsquedas de microorganismos o
de nuevas molculas antibiticas con diferentes mecanismos de accin.
Adems, la industria farmacutica est interesada en encontrar antibiticos ms
baratos y ms seguros para la salud humana, ya que algunos de los existentes,
aunque efectivos, presentan efectos colaterales indeseables. Los nuevos
antibiticos generalmente se obtienen por modificacin qumica de los que ya se
usan, para otorgarles nuevas propiedades.
Sin embargo, el mayor desafo es encontrar antibiticos completamente nuevos.
Para eso, se realiza un arduo y sistemtico trabajo de bsqueda o rastreo, llamado
screening, que se podra resumir en los siguientes pasos:
1. Se obtiene la mezcla de microorganismos que hay en diferentes muestras
de tierra o de agua.
2. Se analiza la capacidad que tiene cada muestra de producir algn tipo de
antibitico a travs de antibiogramas u otros tipos de ensayos.
3. Si el resultado es positivo, se aslan los diferentes componentes de la
muestra, se los cultiva por separado y se analiza su efecto antibacteriano,
con el objetivo de individualizar al microorganismo productor de
antibiticos.
4. Se estudia de qu tipo de antibitico se trata para comprobar que no sea
uno ya conocido.
5. Se estudia de qu bacteria u hongo se trata para ver cmo puede crecer en
cultivo.
6. Se ensaya la produccin del antibitico haciendo crecer al microorganismo
en pequeos fermentadores, para pasar luego a ms grandes.
7. Se estudia detalladamente al antibitico, desde su estructura qumica y
modo de accin hasta su eficacia, toxicidad y efectos colaterales en
animales y humanos.


Mejoramiento de los antibiticos
Los productos del metabolismo secundario, como los antibiticos, suelen generarse
en concentraciones muy bajas. Es por eso que una vez elegidas las bacterias
productoras, se busca la manera de mejorarlas en el laboratorio para
transformarlas en superproductoras.
Una de las tcnicas empleadas para lograrlo es la mutagnesis, que introduce
cambios azarosos en el ADN que pueden favorecer o acelerar la sntesis del
antibitico. Otra alternativa es, una vez conocidas las enzimas que participan en la
sntesis del antibitico, dirigir la mutacin a los genes que codifican para estas
enzimas para que trabajen ms y fabriquen ms producto.
Otra tcnica que se puede emplear es la ingeniera gentica para aumentar el
nmero de copias de los genes que codifican para las enzimas que intervienen en la
produccin del antibitico. De esta forma se fabricar, a partir de una misma
clula, ms cantidad del producto final.
Finalmente, la ingeniera gentica permite tambin transferir los genes de las
enzimas mencionadas a organismos ms fciles de crecer y manipular, como
Escherichia coli, para que stos produzcan el antibitico deseado.