INFORMACIÓN SOBRE LAS REACCIONES MECANOQUÍMICAS A NIVEL

MOLECULAR: HENDIDURAS SIMULADAS DE CRISTALES DE ASPIRINA Y

MELOXICAM 

Resumen

Aunque la síntesis mecanoquímica libre de solventes continúa ganando una importancia

cada vez mayor, los procesos a escala molecular que ocurren durante tales reacciones
permanecen en gran medida sin caracterizar. Aquí, aplicamos modelos computacionales
a las hendiduras entre partículas de cristales de aspirina y meloxicam en una variedad de
condiciones para imitar las primeras etapas de su reacción de cocristalización
mecanoquímica. El estudio también se extiende a los efectos de la presencia de
pequeñas cantidades de solvente. Se encuentra que, a pesar de la naturaleza cristalina
sólida de los reactivos y la presencia de poco o ningún disolvente, la mezcla se produce
fácilmente a nivel molecular incluso durante colisiones de energía relativamente
baja. Cuando los cristales sangrados se separan posteriormente, se observa un cuello
conectivo formado por una mezcla de las moléculas reactivas, sugiriendo un
comportamiento plástico de los materiales que reaccionan. En general, el trabajo revela
algunas nuevas ideas sorprendentes que incluyen (i) una mezcla relativamente fácil de
cristales en condiciones libres de solventes, (ii) ningún aumento apreciable de la
temperatura local, (iii) amorfización localizada en la región de contacto y el cuello de
los cristales que reaccionan, y ( iv) pequeñas cantidades de disolvente tienen un efecto
relativamente pequeño durante esta etapa temprana de la reacción, lo que sugiere que su
efecto acelerador sobre la reacción puede ejercerse en etapas posteriores.

Introducción

La síntesis mecanoquímica implica inducir reacciones químicas entre reactivos sólidos a

través de la entrada de energía mecánica, como por molienda. Está recibiendo una
atención cada vez mayor porque puede proporcionar productos químicos, solventes,
económicos y sostenibles, así como productos únicos. 1 Ahora se escala con éxito en
procesos continuos como la extrusión de doble tornillo e incluso se comercializa. 2 Sin
embargo, se sabe muy poco sobre los procesos que ocurren a nivel molecular durante
las reacciones mecanoquímicas. Esto refleja la dificultad general de obtener imágenes
de tales procesos a nivel molecular. Esta brecha de conocimiento está obstaculizando la
transición del campo de una base en gran medida empírica a una racional y predictiva.
 Aquí, describimos una combinación de experimentos en materiales a granel con
modelos computacionales a nivel molecular. Se usa una reacción de caso de prueba,
específicamente la cristalización de aspirina y meloxicam (véase el Esquema 1 ), según
lo descrito por primera vez por Cheney et al. bajo condiciones de molienda de
bolas. 3 Este sistema fue elegido por tres razones. Primero, los reactivos y el producto
son relativamente no volátiles y tienen puntos de fusión (aspirina 136 ° C; meloxicam
255 ° C; cocristal 1: 1 166 ° C) significativamente mayor que las temperaturas globales
alcanzadas en las condiciones de molienda ( ca. 60 ° C, 4 ), lo que hace improbable que
la reacción avance significativamente a través de fases de fusión gaseosa o en masa.

Esquema 1 La cristalización

1: 1 de aspirina y meloxicam inducida por la molienda en ausencia de disolvente o en
presencia de pequeñas cantidades de cloroformo (molienda asistida por líquido, LAG).

En segundo lugar, la reacción solo implica la ruptura y la formación de enlaces de

hidrógeno, haciendo aplicable el modelado computacional con campos de fuerza
clásicos y permitiendo estudiar sistemas más grandes de lo que sería posible para los
intercambios de enlaces covalentes (lo que requeriría métodos de mecánica
cuántica). En tercer lugar, al igual que con muchas reacciones mecanoquímicas, este
cocristalización se acelera por molienda asistida líquido (LAG), en particular mediante
molienda en presencia de pequeñas cantidades de CHCl 3 . Esto permite estudiar los
efectos del solvente a nivel molecular.

Resultados y discusión

Para proporcionar apoyo experimental para el trabajo de modelado, comenzamos

reinvestigando la síntesis mecanoquímica reportada por Cheney et al.  3 Utilizando un
molino agitador Retsch MM400, la molienda de mezclas 1: 1 de aspirina y meloxicam a
una escala de 0.274 g (0.5 mmol) en un frasco de acero de 25 ml que contiene una bola
de acero de 13.6 g condujo al co-cristal 1: 1 esperado después de 30 minutos a altas
tasas de vibración ( por ejemplo, 25 Hz). El patrón PXRD del producto coincidía
estrechamente con el patrón simulado a partir de los datos de difracción de un solo
cristal para el cocristal 1: 1 ( Fig. 1 ). A frecuencias de molienda más bajas ( por
ejemplo, 10 o 15 Hz) después de 30 minutos, los patrones experimentales de PXRD no
coincidían bien con el patrón de producto simulado ( Fig. 1, ver por ejemplo picos
adicionales a 7 y 12 °) que atribuimos a reacciones incompletas. Agregar pequeñas
cantidades de solvente (CHCl 3 , 0.05 mol equiv., 20 μL) aceleró la reacción, dando el
cocristal en 30 minutos incluso a 10 Hz. Cheney y col. descubrió que CHCl 3 era
necesario para la formación del cocristal incluso a altas frecuencias de vibración. Esta
diferencia puede atribuirse al uso de diferentes equipos de fresado en los dos estudios,
que pueden suministrar diferentes dosis de energía mecánica. Para modelar esta
reacción mecanoquímica a nivel molecular, utilizamos el código de dinámica molecular
LAMMPS 5 y el campo de fuerza OPLS. 6 6En este modelo, los enlaces y ángulos se
simulan utilizando potenciales armónicos, mientras que el estilo específico de la serie
OPLS Fourier se usa para los ángulos diédricos. 7 Las interacciones no unidas se
modelaron utilizando cargas parciales y los potenciales de Lennard-Jones truncados a
12 Å. Las cargas en los diversos átomos se obtuvieron a partir de ajustes individuales de
potencial electrostático restringido (RESP) 8 que se realizaron con el código CP2K
usando el módulo ab initio Quickstep. 9 Estos cálculos se basaron en el PBE
funcional, 10 y la función de onda se expandió utilizando un conjunto de TVZP-
GTH. 11 Las interacciones electrostáticas entre cargas puntuales se calcularon utilizando
un solucionador de malla de partículas-partículas (PPPM).12 Los enlaces de hidrógeno
formados durante la cocristalización se incorporaron usando un Dreiding
excesivamente 13 de los parámetros de Lennard-Jones. Se pueden encontrar más detalles
y un archivo de muestra que contiene la descripción del campo de fuerza junto con un
archivo de entrada asociado para LAMMPS en el ESI † (data.co-crystal e in.co-crystal).

Figura 1 Patrones de PXRD

para la aspirina: co-cristal de meloxicam obtenido de experimentos a 25 Hz (rojo), 15
Hz (verde) y 10 Hz (azul) empleando ambas (a) condiciones de molienda limpias y (b)
condiciones LAG con 0: 05 mol equiv. de CHCl 3 . El patrón de difracción de rayos X
monocristalino simulado (negro) para el cocristal se muestra en ambos gráficos (código
CSD: ARIFOX).

Generamos partículas modelo de cada reactivo esculpiendo esferas de diámetro ∼6 nm

de sus respectivas estructuras cristalinas, seguido de recocido independiente de cada
partícula durante 1 ns a una temperatura de la mitad del punto de fusión del reactivo
respectivo, y finalmente permitiéndoles equilibrar a 300 K en preparación para modelar
colisiones. El número de moléculas en cada nanopartícula fue de 530 y 302 para
aspirina y meloxicam, respectivamente. Tomando 8 ms −1 como una velocidad de
impacto razonable, basada en la velocidad estimada de la bola en un molino
mezclador, 14 luego disparamos las partículas reactivas entre sí.
En la configuración inicial, las partículas estaban separadas por 5 Å a lo largo
del eje x , con sus superficies más reactivas (010) orientadas entre sí. Las colisiones
fueron inducidas al aumentar las velocidades iniciales de los átomos en las esferas de
aspirina y meloxicam con velocidades de centro de masa de traducción (COM) iguales y
opuestas. Este tipo de simulación se usa a menudo para estudiar la adherencia y el
rebote de los nanoclusters, donde se ha observado la fusión y la mezcla de sustancias
monoatómicas simples. 15Sin embargo, para cierta sorpresa, nuestras partículas
simplemente rebotaron entre sí sin una mezcla aparente y, de hecho, poco efecto sobre
la estructura de las partículas. Esto ocurrió incluso a velocidades de impacto mucho más
rápidas (supersónicas). Se hizo evidente que, en estas condiciones, solo una pequeña
fracción de la energía cinética traslacional de los granos se transformaba en energía
cinética rotacional, con una transferencia de energía aún menor a los grados internos de
libertad de los grupos.
Para resolver este problema, recurrimos al enfoque utilizado por Landman et al. , en
el que se utilizaron simulaciones de hendiduras en sistemas intermetálicos (Au: Ni) e
iónicos (CaF 2 ) para estudiar los contactos adhesivos. 16 Este enfoque se basa en la
sangría y la posterior retracción de trozos de material. Esto significaba en la práctica
que la trayectoria de algunos de los átomos en cada una de las dos esferas se controlaba
independientemente. Específicamente, fijamos la trayectoria de algunas de las
moléculas en cada una de las dos partículas. El movimiento de las moléculas restantes,
sin fijar, se determinó resolviendo las ecuaciones de movimiento de Newton de la
manera habitual. En nuestro caso, la posición de 77 moléculas de aspirina y 51 de
meloxicam, que tuvieron la mayor separación mutua en elx -dirección, se
corrigieron. Además, esto nos permitió controlar la profundidad y la tasa de sangría. La
profundidad máxima de indentación, definida como la distancia relativa recorrida por
las moléculas fijas de los grupos después de su contacto inicial, se estableció en 25
Å. Una vez que las partículas alcanzaron esta profundidad de sangría, se retrajeron entre
sí. Durante el proceso de sangría, las dos esferas viajaban con velocidades iguales y
opuestas. Para la retracción, las velocidades de las esferas se invirtieron simplemente
manteniendo la misma magnitud. Las simulaciones se realizaron a tasas de sangría de 4,
2, 1 y 0,5 ms -1 .
La película proporcionada como ESI † (indent_4ms.mp4), muestra la trayectoria de
una de las simulaciones en las que las esferas se mueven a 4 ms −1 . La figura 2 muestra
un conjunto de instantáneas de esta trayectoria que ilustran algunas etapas clave durante
un evento de sangría típico. Esta simulación particular se inició a partir de una
configuración (en lo sucesivo denominada configuración I) en la que las esferas
cristalinas de aspirina y meloxicam se alinearon con sus caras de cristal (010)
perpendiculares a la dirección de indentación. La simulación comienza en la etapa 1, en
la que las partículas se separan en preparación para la sangría ( Fig. 2 (a)) Las dos
esferas se conducen juntas con velocidades iguales y opuestas a una profundidad de
indentación de 25 Å. Este punto se denomina etapa 2 ( Fig. 2 (c) ). Las dos partículas se
retraen entre sí. Curiosamente, observamos que, independientemente de la tasa de
sangría, se formó un cuello conectivo entre las dos esferas tras la retracción. Esta
característica mantuvo las partículas como un solo objeto contiguo incluso cuando la
separación COM superó el valor preestablecido en la etapa 1. La etapa 3 ( Fig. 2 (e) ), se
refiere al punto en el que existe un largo cuello conectivo entre los dos esferas y la
separación COM es mayor que en la etapa 1. Después de un alargamiento suficiente, el
cuello conectivo se rompe y conduce a dos entidades separadas (etapa 4, Fig. 2 (g)), que
ya no están hechos de aspirina pura y meloxicam puro. Claramente, algunas moléculas
se han transferido entre los grupos durante el proceso de indentación / retracción, es
decir , se ha producido la mezcla.

Figura 2 Izquierda: instantáneas de una sangría simulada entre grupos esféricos de

meloxicam (rojo) y aspirina (azul), (a) etapa 1: posiciones iniciales, (c) etapa 2: punto
de sangría máxima, (e) etapa 3: una etapa intermedia durante la retracción de la esfera
antes de que se rompa el cuello conectivo y (g) etapa 4: configuración resultante
después de la retracción completa. Los grupos en esta trayectoria viajaron con
velocidades de 4 ms −1 . Derecha: la distribución de moléculas de meloxicam (rojo) y
aspirina (azul) en las etapas 1, 2, 3 y 4 para (b), (d), (f) y (h) respectivamente.

También se simularon otras dos configuraciones iniciales (II y III), con diferente
orientación relativa entre las partículas. En la configuración II, el grupo de aspirina se
rotó 90 ° alrededor del eje x , de modo que los planos cristalinos (010) todavía eran
perpendiculares al eje x, pero la orientación relativa de las moléculas de aspirina, con
respecto a las del meloxicam, era alterado En la configuración III, la esfera de aspirina
original se rotó 90 ° alrededor del eje y . La cara (001) de aspirina se sangraba de ese
modo sobre la cara (010) de meloxicam. En todos los casos, las moléculas en el extremo
distal de los grupos, es decirlos más alejados de las superficies de colisión se
mantuvieron congelados durante la simulación. Como se puede ver en ESI Fig. S2 y S3
(ESI † ), las tendencias descritas para la trayectoria de configuración I descrita
anteriormente (etapas 1-4) también se observaron para las simulaciones iniciadas desde
las configuraciones II y III, y fueron similares en todos Tasas de sangría
investigadas. Para complementar la inspección visual de las trayectorias de simulación,
realizamos un análisis más cuantitativo del proceso de mezcla. Este análisis se logró al
observar la densidad numérica de las moléculas de aspirina y meloxicam a lo largo de la
dirección de indentación, x . La posición de cada molécula, en x, fue determinado por su
COM geométrico. Estas posiciones se recogieron en 120 contenedores cada uno de
ancho 2 Å para crear un histograma. Para el caso de la configuración I con una tasa de
sangría de 4 ms −1 , los histogramas resultantes se muestran junto con su instantánea
correspondiente ( Fig. 2b, d, f y h ). En la etapa 1 ( Fig. 2 (b) ), cuando los grupos no
están conectados, la densidad de la aspirina (azul) y el meloxicam (rojo) revela la
estratificación y el orden de los cristales del material en los granos, y un pequeño
espacio entre los dos partículas ESI Fig. S4 † muestra que hay una pequeña fuerza
atractiva entre los dos grupos en esta etapa debido a las interacciones dispersivas y
electrostáticas. A medida que los granos se acercan entre sí, las moléculas menos
coordinadas,es decir, aquellos en las superficies de los grupos, se reorganizan para
formar un pequeño cuello conectivo entre las dos esferas. Además, la Fig. S4 † muestra
que a medida que avanza la sangría, la fuerza promedio sobre las capas fijas de los
grupos se vuelve cada vez más repulsiva y que hay una serie de eventos de deformación
elástica y plástica. La tensión del evento de sangría provoca cierta amorfización en la
región de contacto, como se ha observado en varios materiales, incluido el
diamante. 17 Este material amorfo pasa a formar el cuello conectivo. Una comparación
de la Fig. 2 (b) con la Fig. 2 (d)demuestra que, a la profundidad máxima de indentación
(etapa 2), las extensiones espaciales de los dos granos se comprimen en una cantidad
considerable. Curiosamente, el perfil de densidad del meloxicam se comprime en mayor
medida que el de la aspirina, lo que puede parecer sorprendente ya que el módulo de
masa del meloxicam (18.5 GPa, Tabla S1, ESI † ) es mayor que el de la aspirina (13.2
GPa, Tabla S1 , ESI † ). Sin embargo, el módulo de volumen es una medida de la
resistencia a la compresión uniforme, y no de la compresión anisotrópica como ocurre
durante la sangría. Se considera que la mayor compresión de meloxicam observada en
las simulaciones está relacionada con la compresibilidad relativa de los planos (010) de
meloxicam en comparación con los planos (010) y (001) de aspirina.
Durante la retracción, la fuerza de compresión (Fig. S4, ESI † ) se alivia y se
convierte en cero a una distancia a la que los dos grupos todavía están en contacto
cercano. A partir de ese momento comienza la formación de un cuello conectivo amorfo
(etapa 3) que se compone de aspirina y meloxicam, ver Fig. 2 (f) . Además, esta figura
muestra que las moléculas de aspirina y meloxicam se mueven en la dirección opuesta a
su partícula original, ya que los perfiles de densidad para cada especie están mucho más
extendidos que los de la Fig. 2 (d). Esto indica que la mayor parte de la mezcla ocurre
durante la etapa de retracción y no durante la sangría, que inicialmente es
contraintuitiva. Esto también contrasta con resultados previos en hendiduras de
superficies metálicas que mostraron la difusión de átomos de níquel 16 y paladio 18 desde
una punta de penetración en los espacios intersticiales de una superficie de oro durante
la etapa de sangría de la simulación. Atribuimos tal diferencia al mayor tamaño, la
flexibilidad y las formas más complejas de las moléculas de aspirina y meloxicam en
comparación con los átomos metálicos, lo que conduce a fuerzas intermoleculares
fuertemente anisotrópicas en los materiales orgánicos. Es probable que estos factores
dificulten la difusión de moléculas cuando el espacio intersticial se reduce
continuamente, es decirdurante la sangría, promoviendo así la transferencia de material
durante la retracción cuando el espacio intersticial se expande
continuamente. Finalmente, en la etapa 4, cuando el cuello conectivo se ha roto, los
perfiles de densidad de la Fig. 2 (h) y la inspección visual de las configuraciones finales
muestran que los dos grupos resultantes han perdido considerablemente el orden
cristalino. Observe que la sangría y la retracción de los granos son procesos
energéticamente desfavorables. No hay conflicto en esto ya que en la mecanoquímica la
energía se suministra continuamente al sistema. En última instancia, la sangría y la
retracción de los granos que reaccionan son impulsadas por colisiones aleatorias y
contactos forzados entre los granos. La retracción ocurre debido a colisiones posteriores
con otros granos.
Las tendencias generales descritas para las trayectorias de configuración I también se
observaron durante la sangría de grupos con diferentes orientaciones relativas. Si bien la
inspección visual de estas trayectorias no muestra diferencias discernibles entre las
hendiduras realizadas a diferentes velocidades, los perfiles de densidad lineal de
aspirina y meloxicam revelan algunas diferencias sutiles en la cantidad de moléculas
transferidas de un grupo a otro. Sin embargo, para caracterizar completamente la
importancia de estos cambios, se debe considerar una muestra mucho más grande de
eventos de sangría, que está más allá del alcance de la presente investigación.
Como se describió anteriormente, se ha demostrado que pequeñas cantidades de
CHCl 3 aceleran la reacción en el molino de bolas, es decir , CHCl 3 proporciona una vía
de energía más baja para el proceso. Por lo tanto, disolvimos parcialmente las partículas
de la configuración 1 con una concentración total de aproximadamente 0,25 moles
equiv., Que es mayor que la concentración utilizada en los experimentos. Para
configurar esta configuración distribuimos uniformemente 112 y 82 CHCl 3moléculas
alrededor de las partículas de aspirina y meloxicam, respectivamente, dando un total de
194 moléculas de solvente y una relación solvente total: sólido de 23.5% en moles. Se
realizó una optimización de la geometría y las partículas parcialmente solvatadas se
calentaron posteriormente de 0 a 300 K durante 0,25 ns y se dejaron equilibrar a esa
temperatura durante 1 ns más. Debido a su baja presión de vapor, algo de CHCl 3
se evaporó de la superficie de los grupos. Las dos partículas parcialmente solvatadas se
combinaron cuidadosamente, asegurando que no se solaparan dos moléculas de
cloroformo, para crear la configuración IV. Las hendiduras se realizaron y analizaron
utilizando el mismo protocolo de simulación que antes.
Como se ilustra en la Fig. S3 (ESI † ), las simulaciones realizadas con la
configuración IV siguen la misma secuencia de eventos y, en general, las mismas
tendencias que las de la configuración I. En particular, todavía se produce la
transferencia de material entre los dos sólidos. durante la etapa 3. Curiosamente, la
presencia de CHCl 3 conduce a mayores alargamientos del cuello conectivo en
comparación con los sistemas no solvatados (Tabla S3, ESI † ), efecto que se hace más
evidente a mayores tasas de sangría. El alargamiento del cuello conectivo también
estuvo acompañado por un ligero aumento en el porcentaje de transferencia total de
material (Tabla S2, ESI †), lo que refuerza aún más la idea de que la mayor parte de la
transferencia se produce durante la etapa de retracción. Sin embargo, dado el alcance
limitado de estas simulaciones, no está claro si el aumento de la transferencia que
observamos es estadísticamente significativo.
Además de la ductilidad mejorada del cuello conectivo, la solvatación parcial con
cloroformo no produce otros efectos significativos sobre el resultado de las
hendiduras. Por lo tanto, creemos que el papel del cloroformo no es relevante en esta
etapa muy temprana del proceso mecanoquímico, pero más tarde puede proporcionar
una vía de energía más baja a la nucleación del cocristal. Por ejemplo, una vez que se ha
logrado una mezcla homogeneizada, una concentración local muy alta de cloroformo
puede ser suficiente para crear una fase fluida localizada super-saturada, a partir de la
cual los cocristales se nuclean y cristalizan. Debido a la naturaleza no estacionaria del
proceso de molienda de bolas, es probable que esta formación de un fluido super
saturado muy localizado seguido de la cristalización inmediata del producto ocurra
continuamente,
Las partículas descritas en los párrafos anteriores son relativamente pequeñas y su
alta curvatura superficial podría conducir a moléculas altamente lábiles en sus
superficies. Por lo tanto, también realizamos una simulación de prueba con cristales con
curvaturas superficiales aproximadamente cinco veces menos que las descritas
anteriormente. Para eso, creamos partículas semiesféricas con la curvatura superficial
deseada como se muestra en el panel (a) de la Fig.3 . Las instantáneas en las etapas 1–4
muestran que el proceso sigue el mismo patrón de eventos observado para los grupos
pequeños. Está claro que incluso con una curvatura de la superficie muy reducida,
todavía observamos transferencia mecanoquímica de material entre los dos
sólidos. Finalmente, simulamos impactos entre una esfera de meloxicam y una
superficie semi-infinita (100) de aspirina (Sección 5, ESI †) El objetivo de estas
simulaciones era evaluar la aparición de puntos calientes que podrían conducir a la
fusión de la superficie, defectos prolongados o eventos de amorfización. La teoría de los
puntos calientes mecanoquímicos ha recibido mucha atención desde su concepción en la
década de 1950. 19 Ma y col.  han demostrado, por ejemplo, que las colisiones de alta
energía entre nanopartículas de aluminio recubiertas de óxido conducen a puntos
calientes transitorios de casi 1000 K cuando la velocidad de impacto relativa es superior
a 2000 ms −1 . 20 La investigación sobre la teoría del punto caliente, como la de Ma et al.,
se centra en materiales inorgánicos en lugar de materiales orgánicos, e impacta a
velocidades mayores que las consideradas aquí. Ya se ha sugerido que temperaturas tan
altas en volúmenes localizados podrían conducir a la descomposición del material
orgánico (aunque sujeto a la rapidez con que se disipa el calor), algo que generalmente
no se observa en las reacciones mecanoquímicas. 1 Estudios térmicos, como los de
Kulla et al. y Užarević et al. , han encontrado experimentalmente que los aumentos de
temperatura a granel son significativamente menores, por ejemplo , 11.3 K después de
la molienda durante 11 minutos a 30 Hz. 4,21,22En nuestro trabajo, estudiamos los
aumentos de temperatura locales durante las colisiones de losas de grano para investigar
el potencial de causalidad térmica de la mezcla que observamos en nuestras hendiduras
de grano a grano. Los resultados mostraron incrementos mínimos de temperatura (∼5
K) durante colisiones a velocidades factibles experimentalmente (32, 8, 4 y 2
ms −1 ). Por lo tanto, sugerimos que la mezcla de materiales orgánicos a nivel molecular
puede ocurrir a temperaturas mucho más bajas de lo que se sugiere que existe en la
teoría del punto caliente. Esto implica además que los puntos calientes pueden no
necesariamente ser invocados para explicar las reacciones mecanoquímicas sin
solventes de los materiales orgánicos moleculares.

Fig. 3 Instantáneas de una

sangría simulada entre los segmentos esféricos de meloxicam (rojo) y aspirina (azul),
(a) etapa 1: configuración inicial, (b) etapa 2: punto de sangría máxima, (c) etapa 3: una
etapa intermedia durante retracción de la esfera antes de que se rompa el cuello
conectivo y (d) etapa 4: la configuración resultante después de un evento de
sangría. Velocidad de sangría 4 ms −1 . Las moléculas en las tres capas superiores del
cristal de aspirina y en las tres capas inferiores de la losa de meloxicam (no mostradas
en las figuras) se mantuvieron fijas durante la simulación.

Conclusiones

En resumen, hemos dado un paso importante en el proceso de lograr una descripción a

nivel molecular de las reacciones mecanoquímicas entre materiales orgánicos
cristalinos. Debido a las dificultades inherentes de obtener imágenes de reacciones de
estado sólido a nivel molecular a medida que ocurren, especialmente en condiciones de
molienda de bolas o extrusión, el uso de la simulación molecular puede verse como una
herramienta crucial en esta área. Este enfoque ha dado algunas nuevas ideas
sorprendentes en las etapas iniciales de las reacciones mecanoquímicas, que incluyen (i)
una mezcla relativamente fácil de cristales en condiciones libres de solventes, (ii)
ningún aumento apreciable de la temperatura local, (iii) amorfización localizada en la
región de contacto y cuello de los cristales que reaccionan, y (iv) pequeñas cantidades
de disolvente tienen relativamente poco efecto durante esta etapa temprana de la
reacción,

Experimental

La aspirina y el cloroformo se obtuvieron de Sigma Aldrich UK con una pureza del

99%. El meloxicam se obtuvo de TCI Chemicals con una pureza del 96%. Todos los
materiales se usaron tal como se obtuvieron sin purificación adicional. Los
experimentos de molino de bolas se llevaron a cabo utilizando un molino mezclador
Retsch MM400. Las mediciones de PXRD se llevaron a cabo en un difractómetro de
rayos X PANanalytical X'Pert Pro. Se utilizó cobre como fuente de rayos X con una
longitud de onda de 1.5405 Å. Todos los experimentos se llevaron a cabo ex
situ utilizando una etapa de hilatura. Los difractogramas se llevaron a cabo típicamente
de 5 a 50 con un tamaño de paso de 0.0167 °.