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Aafh Manual de Farmacovigilancia Hospitalaria Version Final PDF
Aafh Manual de Farmacovigilancia Hospitalaria Version Final PDF
HOSPITALARIA
COORDINACION DE REDES
MINISTERIO DE SALUD DE LA CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES
GCBA
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Coordinador de la Red. Marcelo Ponte
Colaboradores en esta edición:
• Massa Ivanna, Hospital Agerich.
• Martinez Vanesa, Hospital Argerich.
• Borri Karina, Hospital Argerich.
• Anodal Martin, Hospital Alvarez.
• Castillo, Cristina. Hospital Tornu.
• Ferreirós Laura, Hospital Gutierrez.
• Rousseau Marcela, Hospital Garraham.
• Keller Guillermo, UBA, Segunda cátedra de Farmacología y Hospital
Santojanni.
• Di Girolamo Guillermo. UBA, Segunda cátedra de Farmacología.
• Bignone Ines, ANMAT.
• Papale RM, ANMAT
• Serra Alejandro, UBA, Primera cátedra de Farmacología.
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Índice
Capítulo 1. Reacciones Adversas Medicamentosas. Conceptos prácticos
básicos. Página 5 a 17.
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Capítulo 14. RAM Neuropsiquiátricas. Página 227 – 239.
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Introducción
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Capítulo 1
Reacciones Adversas Medicamentosas. Conceptos prácticos
básicos
I. Introducción
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desconocimiento entre los profesionales de salud de las posibles
complicaciones o interacciones de todos estos nuevos medicamentos.
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crítico es de cinco drogas a la vez. Si el número de drogas en un mismo
paciente supera las cinco, el número de RAM aumenta
desproporcionadamente.
• Sexo. Las mujeres son ligeramente más propensas a padecer RAM que
los hombres (entre 1,5 y 1,7 más veces que los hombres). Se cree que las
diferencias hormonales y las diferencias farmacocinéticas pueden explicar
estos cambios.
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• Citocromo P450 2D6. El polimorfismo de esta enzima a que existan
tres expresiones distintas: metabolizadotes rápidos (MR), metabolizadores
lentos (ML) y metabolizadores ultrarrápidos (MUR). Según las distintas
poblaciones que se estudien varían las proporciones, siendo siempre la
variedad MR (aproximadamente el 90% de la población general). La variedad
genética ML se presenta en 6%-8% de los pobladores suecos, 7%-10% de
otros pobladores europeos y es menor en poblaciones asiáticas. Los MUR
representan en Suecia el 1% - 2%, en Alemania el 3% - 6%, el 10% en Italia y
hasta el 30% en Etiopía. Los ML serán siempre más propensos a sufrir RAM
por aquellas drogas que se metabolicen por este sistema enzimático ya que
lograrán concentraciones tóxicas incluso con la posología habitual. Por su
parte, los MUR pueden presentar más fácilmente RAM en caso de que drogas
que se metabolicen por este sistema presenten metabolitos tóxicos. Ejemplos
de drogas que se metabolizan por la CYP 2D 6 son propranolol, haloperidol,
risperidona, paroxetina, venlafaxina y otros.
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síndrome confusional o un rash cutáneo. En estas situaciones las RAM son
siempre un diagnóstico diferencial, por lo que se nos deben plantear las
siguientes preguntas:
En caso de que las posibilidades de que el evento haya sido provocado por un
medicamento deberíamos plantear los siguientes puntos:
Efecto adverso cierto. Hay asociación temporal entre la administración del fármaco y
la aparición del evento adverso; el evento desaparece al suspender la droga; no existen
otras situaciones que expliquen el evento adverso. Al reiniciar la droga (nombrado
frecuentemente como rechallenge) acontece nuevamente el evento.
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Efecto adverso probable. Hay asociación temporal entre la administración del
fármaco y la aparición del evento adverso; el evento adverso desaparece al suspender
la droga; no existen otras situaciones que expliquen el evento adverso. No se realiza
readministración.
Efecto adverso posible. Hay asociación temporal entre la administración del fármaco
y la aparición del evento adverso; el evento adverso desaparece al suspender la droga;
existen otras situaciones que expliquen el evento adverso. No se realiza
readministración.
Otro score o algoritmo más completo para más dificultoso para la aplicación es
el algoritmo de Naranjo, que exponemos a continuación:
Si No No sabe
Hay evidencia de este RAM por este fármaco +1 -1 0
Apareció luego de la droga +2 -1 0
Desapareció al suspender la droga +1 0 0
Hay causas alternativas -1 +2 0
Reapareció al readministrar la droga +2 -1 0
Reapareció con placebo -1 +1 0
Estaba la droga en concentraciones tóxicas +1 0 0
Se incrementó el RAM al subir la dosis o +1 0 0
viceversa
Tuvo este RAM en anteriores exposiciones +1 0 0
Se confirmo el RAM por algún medio objetivo +1 0 0
• Probabilidad:
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• 9 cierto
• 5–8 probable
• 1–4 posible
• 0 dudoso
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Continuamos con las respuestas a la pregunta 2 (¿que tipo de RAM es?).
Detallamos a continuación la clasificación de RAM más frecuentemente
utilizada en la bibliografía internacional.
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debido a que han actuado como gatillos inmunologicos) pero no a la
disminución de la dosis.
Tipo D. Se denomina de tipo D a las RAM de tipo Diferidas, esto es, que
el efecto adverso aparece mucho tiempo después de haber suspendido la
droga. El ejemplo más característicos es la segunda leucemia por agentes
alquilantes como la ciclofosfamida.
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leve, moderada y severa o clasificarse por número, por escalas, etc. La escala
más difundida internacionalmente es la realizada por la Organización Mundial
de la Salud, en la cual clasifica a todos los efectos adversos medicamentosos
en cuatro grados (en el cuadro inferior se dan algunos ejemplos tomados de la
clasificación de la OMS). Estas clasificaciones son muy importantes para la
práctica médica y es fundamental conocer en que porcentaje una droga puede
inducir hipokalemia grado 4 o deterioro de la función renal grado 4 para actuar
en forma preventiva o sin demora ante la aparición de la misma.
o Provoca la muerte
o La compromete potencialmente (si bien este concepto es difuso y no
esta aclarado claramente cuando un efecto adverso compromete
potencialmente la vida, nosotros consideramos que es en aquellas situaciones
que en caso de no intervenir el resultado final es la muerte como ejemplo la
depresión respiratoria extrema por morfina)
o Genera discapacidad permanente
o Provoca hospitalización
o Prolonga la hospitalización
o Induce teratogénesis.
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sufrido una reacción alérgica severa con edema de glotis un tiempo atrás ante
la exposición a la misma droga y con un comienzo similar al que tiene nuestro
paciente en este momento, seguramente quedará internado en observación al
menos 24 horas.
o Un paciente hospitalizado por una NAC esta para alta del centro
médico, pero en el laboratorio previo al alta viene como dato positivo elevación
de transaminasas x 5 veces el valor superior normal. Si bien la sospecha
principal del equipo médico es una toxicidad por drogas, quiere descartaron
otras causas prevalentes de Hepatotoxicidad. En un centro con todas las
herramientas diagnósticas disponibles se puede realizar ecografía y serologías
el mismo día y, descartando otras causas, dar igualmente el alta con control
ambulatorio reafirmando que esto es un efecto adverso medicamentoso. Pero
en un centro médico sin turnos para el mismo día, el alta médico puede
demorarse 24 horas o más. En esta situación el mismo efecto adverso fue
serio para un sistema y no para otro.
Para poder determinar si una RAM podría haberse evitado existen preguntas
que uno debe plantearse cuando aparece la reacción adversa (criterios de
Schumock y Thornton´s), las detallamos a continuación:
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• ¿Fue la dosis, la vía de administración o frecuencia de administración la
apropiada para la edad, peso o estado de patología del paciente?
o Respuesta No = criterio de preventabilidad
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o Ante la aparición de una RAM conocida los reportes deben hacerse
igualmente. Supóngase que diagnostica una reacción alérgica por una
cefalosporina, RAM tipo B muy conocida y frecuente. Si bien este efecto
adverso es conocido, puede variar entre diferentes lotes o con la misma droga
de distintas marcas comerciales debido a que los excipientes pueden variar y
en verdad un excipiente puede también estar generando reacciones alérgicas
o potenciando a la droga activa. Supóngase ahora trastornos hidroelectrolíticos
por furosemida (hipokalemia, alcalosis metabólica), RAM de tipo A muy
frecuentes. Puede pasar que la incidencia de estos efectos adversos varíe
entre una marca y otra o entre un lote y otro porque en un lote o en una marca
determinada haya menos cantidad de la droga activa o por alteraciones en la
síntesis (síntesis a menor o mayor humedad o presion) quedan isómeros
menos activos.
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22
Capítulo 2
Principios farmacológicos de las interacciones
medicamentosas
I. Introducción
23
de medicamentos (cerca del 80% de dichas intervenciones utilizan fármacos) y
muchos de ellos son de venta libre. La cantidad de nuevas moléculas con sus
consecuentes adversidades creció a un ritmo importante y sostenido en las
últimas cuatro décadas, basado en la aparición de nuevas entidades
patológicas como la pandemia del SIDA o la comprensión fisiopatológica de
enfermedades clásicas como la diabetes, las enfermedades mentales o el
cáncer. A ello se agregan las modas que han introducido el consumo actual de
preparados fitoterápicos y de productos nutracéuticos con la premisa de un
supuesto bienestar individual y colectivo. El problema se agrava en cuanto a la
complejidad de la población consumidora, ya que la edad, el sexo y ciertas
patologías intercurrentes (algunas subclínicas, no advertidas o minimizadas)
dejan su impronta en la capacidad farmacocinética y de respuesta de los
individuos. Si a ello se le suma el desconocimiento general de la población de
que los fármacos no son inocuos y que en ciertos casos (como la aspirina) es
creencia popular de que se trata de un “alimento más”, el peligro de
interacciones potencialmente peligrosas para la población crece.
II. Clasificación
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La clasificación de las interacciones se puede realizar por la gravedad o
por el momento de la relación droga – medio biológico en que se produce.
Según la gravedad
o Interacción medicamentosa menor: aquellas que tienen
consecuencias clínicas menores y no suelen requerir modificación en la dosis
de las drogas.
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mayores, pero pueden ser reproducidas mejor en modelos animales.
III.a. Absorción
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paracetamol, levodopa, etc). Las drogas que diminuyan la motilidad gástrica y
duodenal, como los anticolinérgicos, producirán lo inverso a lo que genera la
metoclopramida.
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Imatinib Testosterona
Imipramina Terfenadina
Indinavir Troleandomicina
Itraconazol Verapamilo
Ketoconazol
Lovastatina
Mefloquina
Nelfinavir
Nicardipina
• Glicoproteína P
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• Aumento de la biodisponibilidad oral de las drogas sustratos de la
Glicoproteina P, esto debido a que habrá menor cantidad de droga absorbida
que sea nuevamente extraída hacia el intestino.
Domperidona Nortriptilina
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• Otros transportadores
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Zidovudina
III.b Distribución
Por definición, todas las drogas con unión proteica mayor del 90%
pueden provocar desplazamiento de otras drogas que tengan estas
características. De todas maneras, cabe recordar que si bien la fracción libre
es la que produce el efecto, es también la que se metaboliza más fácilmente.
Por lo tanto, si bien en un primer momento, aumenta la fracción libre, al ser
metabolizada más rápidamente, termina disminuyendo la concentración total
de la droga y la concentración de droga libre se mantiene constante. Las
chances de desarrollar una reacción adversa por el desplazamiento son, por
ende, mayores en las primeras horas/días de la interacción ya que luego de
varios días de esta interacción las chances disminuyen.
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Gráfico 2. Se observa que en el momento de la administración de la segunda
droga que, también tiene alta unión proteica, se incrementa rápidamente la
concentración plasmática de droga libre de la primera droga pero luego va
cayendo hasta recuperar el valor previo. También se ve como la concentración
de la droga total cae debido a que, al tener más proporción de droga libre,
aumenta su metabolismo.
Tabla 4. Drogas y grupos de drogas con unión proteica igual o mayor del 90%
Droga / grupo de drogas
Acenocumarol / warfarina
AINES (a excepción de dorixina y paracetamol)
Amiodarona
Bloqueantes cálcicos (dihidropiridínicos y no
dihidropiridínicos)
Caspofungina / micafungina
Ciclosporina
Clindamicina
Difenilhidantoína
Doxiciclina
Efavirenz / delavirdina
Eritromicina, azitromicina
Estatinas
Estrógenos / andrógenos / progestágenos
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Fibratos
Glitazonas
Imipramina
Inhibidores de la bomba de protones
Inhibidores de la proteasa viral
IRSS
Itraconazol/ketoconazol/posaconazol
Oxacilina, cloxacilina, ceftriaxona
Prazosina y otros anti alfa 1 adrenérgicos
Propranolol/ carvedilol
Sulfonilureas
Teicoplanina, Telavancin
Tiagabina
Valproico
III.c Metabolismo
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Debe recordarse que las CYP no solo se encuentran en el hígado sino
que están en múltiples órganos y, entre ellos, la mucosa gastrointestinal. Las
CYP de la mucosa gastrointestinal metabolizan parcialmente a drogas antes de
que entren a la circulación sistémica. En caso de que se inhiban las CYP, la
concentración plasmática de una droga puede incrementarse por dos
situaciones: la primera y más importante es porque su metabolismo hepático
esta disminuido, pero la segunda es porque se incrementa la biodisponibilidad
ya que menos droga se metaboliza en la pared intestinal antes de llegar a la
circulación sistémica.
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interacción omeprazol – clopidogrel. El clopidogrel es una prodroga que
necesita activación para ejercer su actividad antiagregante y como el
omeprazol inhibe el sistema enzimático que se encarga de activar al
clopidogrel, este puede fallar clínicamente.
2 D6 2 D6 2 E1 3 A4 3 A4
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carvedilol clorprom Anestésico Macrólidos Estatinas
S-metoprolol azina s genrales Quinidina Quetiapina
propafenone codeina etanol Benzodiacepinas alfentanilo
timolol flecainid Ciclosporina salmeterol
a Tacrolimo aprepitant
amitriptilina fluoxetin indinavir sildenafil
clomipramina a nelfinavir buspirona
desipramina fluvoxam ritonavir sirolimus
imipramina ina saquinavir docetaxel
haloperidol lidocaina cisapride tamoxifeno
risperidona metoclop Terfenadina domperidona
aripiprazol ramida Bloqueantes taxol
nebivolol cálcicos fentanilo
ondanset vincristina
ron finasteride
prometa zaleplon
zina haloperidol
proprano Ziprasidona
lol lidocaina
tamoxife zolpidem
no metadona
tramadol nateglinida
ondansetron
propranolol
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1 A1 2 B6 2 C8 2 C19 2 C9
fluvoxamina ticlopidina gemfibrozil IBP Fluconazol
ciprofloxacina trimetropri lanzoprazol amiodarona
cimetidina m omeprazol fenofibrato
amiodarona glitazonas pantoprazol fluvastatina
fluoroquinolonas rabeprazol fluvoxamina
cloramfenicol isoniazida
cimetidina lovastatina
fluoxetina sertralina
fluvoxamina sulfametoxaz
indometacina ol
ketoconazol voriconazol
oxcarbazepin zarirlukast
a
ticlopidina
topiramato
2 D6 3 A4
bupropion indinavir
fluoxetina nelfinavir
paroxetina ritonavir
quinidina claritromicin
duloxetina a
terbinafina itraconazol
amiodarona ketoconazol
cimetidina nefazodone
sertralina saquinavir
celecoxib telitromicina
clorfeniramina aprepitant
clorpromazina eritromicina
citalopram fluconazol
difenhidramina jugo de
doxepina pomelo
doxorrubicina verapamilo
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escitalopram diltiazem
hidroxicina cimetidina
levomepromazin amiodarona
a cloramfenic
metadona ol
metoclopramida delavirdina
ranitidina fluvoxamina
ritonavir imatinib
ticlopidina norfloxacina
voriconazol
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Las interacciones a nivel del metabolismo también pueden generarse
porque una droga induce el metabolismo de la otra. Esto lleva
indefectiblemente a que el nivel plasmático de la droga cuyo metabolismo se
ha inducido caiga y pueda aparecer falla terapéutica. Esta falla terapéutica
puede tener diferentes expresiones clínicas según la severidad de la patología
que se esta tratando.
• Receptores huérfanos
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estimulan las regiones promotoras de los genes que codifican para las
citocromos P450 3 A y 2 B. Los dos principales receptores huérfanos
estudiados son el Pregnane X receptor (PXR), que es un receptor nuclear y el
Constitutive androstane receptor (CAR), que se ubica en el citoplasma.
III.d Eliminación
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Por lo general la consecuencia de la administración de dos drogas que
compiten por sus transportadores activos para poder eliminarse es que alguna
de ellas o las dos se acumulen. La expresión clínica variará según cuan tóxica
sea la droga que se acumula. Un ejemplo aquí puede ser la administración
conjunta de una droga beta lactámica y metotrexate que se secretan ambas
por el sistema secretor de acidos orgánicos. Al acumularse el beta lactámico
no suele generar manifestaciones por ser drogas muy seguras, mientras que la
acumulación del metotrexate si puede generar toxicidad medular y hepática
severas.
o Antagonismo.
41
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Capítulo 3.
Farmacogenética. Principios prácticos para la actividad
médica.
Introducción
I. Variaciones enzimaticas
II.Variaciones genéticas en Transportadores de drogas
III.Drogas para las cuales la farmacogenética puede predecir variablilidad
farmacocinética
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IV.Variaciones genéticas que provocan aumento de susceptibilidad a
Reacciones Adversas a Medicamentos
I. Variaciones enzimáticas
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En pacientes con pobre o intermedia capacidad, el tamoxifeno no es
efectivamente metabolizado a sus metabolitos activos resultando en un pobre
efecto anti-estrogenico. En caso de tener metabolización ultra-rápida, son más
susceptibles a sofocos durante la terapia con tamoxifeno.
Recordemos que la enzima Citocromo P450 2D6 (CYP 2D6) puede intervenir
tanto en la degradación como en la activación de una droga. Esto va a
determinar dos circunstancias clínicas diferentes.
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metabolitos activos del tamoxifeno. Cuando no funciona, hay una mayor
tendencia al aumento de la concentración sérica de endoxifeno.
Warfarina – acenocumarol
46
El gen que codifica para la enzima CYP 2C9 es polimórfico, citamos sus
principales alelos:
a. CYP 2C9*1: es el alelo salvaje tomado como patrón de comparación con
los otros alelos. Es el que posee la mayor parte de la población.
b. CYP 2C9*2: presente en el 12% de la población caucásica con
aproximadamente 70% de actividad del alelo salvaje.
c. CYP 2C9*3: presente en el 8% de la población caucásica, con sólo el 5%
de actividad del alelo salvaje.
En población negra, los alelos CYP 2C9*2 y CYP 2C9*3 se presentan solo en
el 3%..
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Glucosa 6 fosfato Deshidrogenasa (G6PD)
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Las diferencias interétnicas en cuanto al fenotipo de G6PD tiene también un
correlato geográfico ya que la deficiencia de esta enzima, que si bien es la
responsable de la hemólisis inducida por antipalúdicos, protege a algunos
habitantes de zonas endémicas de paludismo al hacer del eritrocito un lugar
hostil para que el parásito crezca.
NAT-2
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A pesar de que estas asociaciones se conocen hace más de 50 años, el
polimorfismo de NAT-2 aún no es considerado en la clínica.
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La atorvastatina es un potente inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-
coenzima A reductasa (HMGCR), la enzima limitante en la ruta de biosíntesis
de colesterol. La misma juega un papel importante en la reducción de la
concentración plasmática de proteínas de baja densidad (LDL), colesterol y
para prevenir el riesgo de enfermedad arterial coronaria. Ha sido demostrado
que la captación hepática de atorvastatina esta mediada de forma dependiente
por las OATPs.
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Un concepto importante que surge de esto es que no sólo son necesarias
las concentraciones plasmáticas de una droga para predecir su
comportamiento, sino también la concentración tisular en los órganos blanco, y
dicha concentración puede variar por polimorfismos en los transportadores.
Factor de coagulación V
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es un ejemplo de cómo la genotipificación en farmacogenética puede mejorar
la seguridad de los voluntarios al principio del desarrollo clínico de drogas.
En los receptores β1, una variante de Ser49Gli puede estar asociado con
mayor descensibilización inducido por el agonista, mientras que se ha
encontrado una variante Gli389Arg que es cuatro veces superior sobre la
transducción de señales del estimulo agonista por proteína Gs en comparación
con el alelo Gli.
Hay muchos datos clínicos sobre estos dos polimorfismos y la hipertensión, la
respuesta a tratamiento con drogas bloqueanes de receptores beta, la
susceptibilidad a la insuficiencia cardíaca y la respuesta al tratamiento. Sin
embargo, pocos datos son coherentes entre todos los estudios y, por lo tanto,
aún no son considerados como un biomarcador válido en el tratamiento de
rutina y desarrollo de fármacos.
Si bien hay mucho escrito sobre este tema, es una variación genética que se
ha hecho relevante para la farmacología clínica.
HLA
• B1502: La presencia de este genotipo predispone a una tasa elevada
de reacciones adversas cutáneas (Sme Steven Johnson y necrolisis
epidermica toxica) severas ante la exposición a drogas como la
carbamazepina. Este gen tiene mayor prevalencia en población oriental y la
FDA ha establecido recientemente que ante un probable tratamiento con esta
droga en población oriental, se debería hacer un screening genético para
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detectar este gen. En caso de presentarlo, sería conveniente evitar la
carbamazepina.
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Capítulo 4.
Farmacología en el anciano.
Modificaciones de repercusión clínica.
Introducción
Modificaciones Farmacodinamicas:
Modificaciones Farmacocinéticas:
Absorción:
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Los medicamentos se absorben por vía oral en el tracto gastrointestinal.
Las alteraciones relacionadas a la absorción en pacientes ancianos pueden
deberse a:
1- aumento del ph gástrico
2- disminución del vaciamiento gástrico
3- disminución del flujo sanguíneo esplácnico
4- disminución de la superficie de absorción
5- disminución de la motilidad intestinal.
Distribución:
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los fármacos de acuerdo a las modificaciones de volumen de distribución de
cada principio activo.
Metabolismo:
Excreción:
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antihipertensivos, los histaminérgicos, los diuréticos,hipnóticos y
benzodiacepinas.
Corticoides.
Antihipertensivos
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El Control de la hipertensión en los ancianos se ha propuesto para
reducir la morbilidad cardiovascular. Aunque no se sabe si esto es cierto
también para la hipertensión sistólica aislada, el tratamiento farmacológico
debe ser considerado para presiones sistólicas por encima de 170 mm Hg que
no se puede controlar con terapia no farmacológica. Los diuréticos
(especialmente los tiacídicos en dosis bajas, disminuyen la sobrecarga de
volumen, la congestión, el edema y reducen la presión arterial sistólica, pero a
su vez los diuréticos pueden producir mayores efectos adversos en los
ancianos: hipokalehipokalemia, hiperglucemia, hiponatremia, hiperuricemia),
los antagonistas del calcio y los inhibidores de la ECA son muy eficaces y
generalmente bien tolerados como terapia para las personas mayores (Los
inhibidores de la ECA causan un descenso de la presión sistólica elevada,
disminuyen la resistencia periférica, mejoran la función sistólica, al inhibir la
formación de la angiotensina II y aumentar la bradiquinina) Puede que sea
necesario combinar dos de estos agentes para algunos pacientes. Los beta
bloqueantes son particularmente útiles para los pacientes con cardiopatía
isquémica o infarto de miocardio previo. Para todos los antihipertensivos, los
ancianos deben comenzar con dosis bajas, e ir aumentándolas muy
lentamente si es necesario. Es común que las personas mayores respondan a
dosis más bajas que los pacientes más jóvenes, y se deben vigilar mas
cuidadosamente las reacciones adversas a los medicamentos en esta
generación. Los antihipertensivos deben administrarse una vez o dos veces al
día siempre que sea posible. Si estos principios se consideran, la mayoría de
los pacientes pueden ser controlados eficazmente con un mínimo de efectos
secundarios.
Diuréticos.
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adversos más graves es la hiponatremia, la cual ocurre en aproximadamente
una quinta parte de las personas de edad avanzada que toman diuréticos. En
los casos graves provoca una gama de problemas que incluye debilidad,
confusión, mareos, hipotensión postural, caídas, hemiparesia transitoria,etc.
Las personas mayores también tienen una reserva renal disminuida por lo
tanto en ellos los diuréticos son más propensos a precipitar una uremia
prerenal que en personas más jóvenes.
Antihistamínicos.
60
ingiriendo en antihistamínicos. Los pacientes ancianos son especialmente
sensibles a los efectos adversos anticolinérgicos de los antihistamínicos como
la retención urinaria (especialmente en varones).
Polimedicación en ancianos
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-información/educación del paciente en relación a su enfermedad y
tratamiento.
62
63
64
Capítulo 5
Farmacología en el embarazo y la lactancia
Drogas y embarazo
Introducción
65
• Cardiovascular: aumenta el volumen plasmático, aumenta el volumen
minuto y se modifican los flujos regionales (aumentan los flujos a placenta,
útero, piel, riñón, diminuye el porcentaje del volumen minuto hacia lecho
esplácnico e hígado –sin embargo, el flujo total es mayor que en estado de no
gravidez, por el hecho de que aumenta mucho el volumen minuto-).
El aumento del flujo plasmático a riñón puede hacer que las drogas eliminadas
por filtración glomerular como los aminoglucósidos, disminuyan sus vidas
medias.
66
Tabla 2. Drogas metabolizadas por los distintos sistemas de citocromos P 450.
Se nombran solo algunos ejemplos. Recuérdese que la CYP3 A4 metaboliza
aproximadamente el 60% de las drogas utilizadas en la práctica médica.
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animales han demostrado toxicidad fetal pero en estudios controlados
adecuados en mujeres embarazadas no han podido demostrar toxicidad fetal.
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Ergotamina. Los derivados del ergot son sustancias que provocan
contracciones uterinas y pueden provocar abortos.
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que el de hemorragias intracerebrales es de 3%. Por este motivo, esta droga y
sus derivados se encuentran contraindicados en el embarazo.
70
Aminoglucósidos. Este tipo de antibióticos pueden atravesar la barrera
hematoplacentaria y producir ototoxicidad fetal.
Drogas antiepilépticas. Varía según los autores la chance de que un feto sea
afectado por estas drogas. Pero queda claro que son teratogénicas.
Aproximadamente las chances de teratogenicidad se triplican en pacientes
tratadas con este tipo de medicación. Desglosando, aquellas con una sola
droga el riesgo puede duplicarse, mientras que aquellas con cuatro drogas
pueden ser diez veces mayor.
Dentro de todas las drogas antiepilépticas, el valproico parece ser la más
teratogénica de todas, mientras que la carbamazepina parece ser la que
menos teratogenicidad posee. Entre las malformaciones observadas se
encuentran hipertelorismo, depresión del puente nasal, labio leporino, paladar
hendido, anencefalia, espina bífida, defectos cardíacos, hipospadias y
anomalías de las extremidades.
• Acido valproico. Parte de las malformaciones que produce esta
droga se cree debidas a su acción antifólica como espina bífida,
mielomeningocele o meningocele. También pueden aparecer anomalías
cardíacas, en cara y otras.
71
• Difenilhidantoína. La teratogenicidad de esta droga esta bien
determinada y existe lo que se denomina el síndrome fetal por difenilhidantoína
(síndrome de Meadow) que incluye hipoplasia o aplasia de falanges distales,
falanges supernumerarias, malforamaciones de extremidades, hirsutismo,
implantación baja del pelo, microcefalia, braquicefalia, hipoplasia mediofacial,
hipertelorismo, micrognatia, blefaroptosis, estrabismo y epicanto. En el sistema
cardiovascular puede aparecer coartación de aorta, trastornos septales, válvula
pulmonar y bicúscpide. Se debe tener en cuenta que dado que esta droga es
un inductor enzimático, puede deplecionar de vitamina K a la madre y al feto,
produciendo trastornes hemorragíparos. Se debe controlar estrechamente el
coagulograma materno.
72
Litio. Esta droga se ha asociado a anomalía de Ebstein, si bien revisiones
importantes han puesto en duda esta asociación. Otro efecto descrito es el
síndrome del ¨lactante laxo¨, que se caracteriza por taquipnea, cianosis,
hipotonía, letargo, hiporreflexia y reflejo de succión deprimido. Las
concentraciones de esta droga son tan altas en el feto como en la madre.
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• Alcaloides de la vinca. Vincristina, vinblastina, vinorelbina son
drogas clase D.
74
cinitapride, alizapride)
Claritromicina / otros macrólidos C
Clindamicina B
Cloroquina D
Clozapina B
Colestiramina / colestipol B
Desloratadina C
Difenhiramina B
Diltiazem C
Fenofibrato C
Fibratos C
Fluconazol C
Furosemida / otros diuréticos de asa C
Gabapentin C
Ganciclovir C
Hidroclorotiazida / tiazidas C
Hidroxido de aluminio B
Hidroxido de magnesio B
Hioscina C
Itraconazol C
Ketoconazol C
Loperamida C
Loratadina B
Manitol C
Mebendazol C
Metimazol D
Metoclopramida B
Metronidazol B
Monobactamos B
Morfina / opioides C
Nifedipina C
Octreotide B
Omeprazol y otros IBP C
75
Ondansetrón y otros anti H3 B
(Palonosetron, granisetron,
dolasetron, tropisetron)
Onlazapina C
Opioides C
Penicilinas (naturales, B
semisintéticas)
Pimozide C
Pramipexol C
Propafenona C
Propiltiouracilo D
Propranolol / beta bloqueantes C
exceptuado atenolol
Quetiapina C
Quinidina C
Quinina C
Raloxifeno X
Ranitidina y otros anti H2 B
Risperidona C
Sucralfato B
Tamoxifeno X
Teicoplanina C
Terfenadina C
Tiazidas C
Vancomicina C
Verapamilo C
Ziprasidona C
76
Drogas y Lactancia
Introducción
77
Selección del fármaco: se va a preferir aquellos con vida media corta y
elevada unión a proteínas, con pobre absorción oral y con baja liposolubilidad.
Idealmente, administrar fármacos de dosis única diaria, luego de la lactancia.
78
Capítulo 6
Farmacología en Insuficiencia Renal
Introducción
Falla renal
79
Evaluando rápidamente los puntos anteriores, queda claro que en caso
de disminuir significativamente la función renal (y no modificar la dosis de la
droga) se podrán observar en los casos 1, 2, 3 y 6 aumento de la acción
farmacológica y aparición de reacciones adversas de tipo A. Con respecto al
punto 4 se puede observar un aumento en la toxicidad del metabolito y en el
punto 5 se observaría una disminución de eficacia.
Por ejemplo:
a) Aumento del riesgo de úlceras gástricas por medicamentos potencialmente
ulcerógenos.
b) Los opiáceos y sedantes provocan en estos enfermos un sueño más
profundo y prolongado (los barbitúricos y las benzodiacepinas).
c) Los antihipertensivos producen mayores hipotensión ortostática
consecuencia de los cambios en el balance de sodio o de una disfunción del
sistema nervioso autónomo.
d) Los hipoglucemiantes orales pueden provocar graves situaciones de
hipoglucemia.
e) Reducción de la eficacia de los diuréticos tiazidicos.
f) Riesgo elevado de neuropatía por ejemplo de nitrofurantoína.
g) Aumento del riesgo de hiperpotasemia (con los diuréticos ahorradores de
potasio: amiloride, espironolactona, etc.).
h) Aumento del riesgo de acidosis láctica con la fenformina.
80
y) Anulación de la acción uricosúrica del probenecid y la sulfinpirazona
Filtración Glomerular.
81
• Oxidación
• Reducción
• Hidrólisis
• Síntesis
82
Capítulo 7
Farmacovigilancia en Pediatría
Introducción
83
Las diferencias con los adultos se expresan en la farmacocinética,
farmacodinamia, en los efectos adversos, y en el manejo general de los
medicamentos.
Farmacocinética en pediatría
Los neonatos y los niños tienen el estrato córneo de la piel muy delgado y una
gran superficie corporal en relación al peso comparado con adultos, como
resultado de ello, pueden aparecer efectos sistémicos luego de aplicaciones
tópicas, sobre todo si se aplican en zonas inflamadas, heridas, en vendajes
oclusivos o a niños muy pequeños. Por esa razón y la gran hidratación que
poseen los infantes prematuros pueden sufrir intoxicaciones con alcohol,
hidrocortisona, hexaclorofeno, pentaclorofenol de los detergentes,
desinfectantes que contienen anilina, etc. En la base de datos de
farmacovigilancia del hospital Garrahan se halló un caso de un lactante con
síndrome cushingoide, luego de la administración tópica prolongada de una
crema con corticosteroides.5
84
El clearence hepático de las drogas depende de la madurez de las enzimas
hepáticas y el tamaño del hígado comparado con el resto del organismo. En
neonatos las enzimas son inmaduras pero se desarrollan alrededor del año de
vida, por ello las drogas que típicamente tienen clereance hepático son
metabolizadas muy lentamente en neonatos, Ej. fenitoína, fenobarbital por lo
que deben ser monitoreadas en sangre.
En los niños el hígado es más del 50% más grande en relación al resto del
cuerpo que los adultos, una vez que los patrones enzimáticos maduran, puede
incrementar el metabolismo en mayor forma que el adulto y requerir
comparativamente dosis mayores.
Dosis pediátricas
Las dosis en los niños deben ser calculadas por kg de peso, o superficie
corporal, para adecuarlas lo más posible a la variabilidad entre pacientes.
Farmacovigilancia en niños
85
dietilenglicol. Trágicamente murieron 107 personas, muchas de las cuales eran
niños como consecuencia de la intoxicación de dietilenglicol.6
86
Factores de riesgo en pediatría
87
medicamento como clorpromazina, hidralacina, isoniacida,
procainamida, quinidina, penicilamina, fenitoina 12 Esta RAM se
observó en acetiladores lentos. La enfermedad de comienzo es a
partir de los 15 años pero se han descrito casos desde neonatos, 13 14
88
• Corticosteroides, en uso prolongado disminuyen el crecimiento,
sobre todo a altas dosis, utilizado por ej en enfermedades autoinmunes.
• Tetraciclinas, éstas se unen a los huesos o a los dientes por
quelación del calcio, causando disminución del crecimiento y
descoloración permanente de los dientes, por lo que están
contraindicadas desde el segundo trimestre de gestación hasta los 8
años de edad, la frecuencia es de 50% de los expuestos a tetraciclina y
12,5% de expuestos a oxitetraciclina.
• Fluorquinolonas,: el efecto visto en etapas preclínicas de erosión del
cartílago articular de crecimiento19, motivó su contraindicación a
menores de 18 años, actualmente varios estudios de cohorte, muestran
que existe un riesgo aumentado de artropatía20. Este riesgo es
relativamente bajo y manejable con adecuado monitoreo, este evento
debe considerarse en relación con los beneficios (alta efectividad frente
a pseudomona y estafilococo y factibilidad de la vía oral) de utilizar estos
antibióticos en niños con infecciones agudas. 21
• La administración de captopril, lisinopril, o enalapril en etapas tardías del
embarazo se asocia con anomalía en la osificación craneana del feto y
produce: retraso crecimiento intrauterino, hipoplasia huesos craneales,
otros efectos son oligohidramnios (por fallo renal fetal), hipotensión,
anuria u oliguria y ductus arterioso persistente.
Ensayos clínicos
89
Los ensayos clínicos efectuados en pediatría son muy escasos,
debido a esto Estados Unidos y Europa, la FDA (Food and Drug
Administration) y la EMA (European Medicine Agency), desde hace mas de
una década, han elaborado directivas instando la realización de ensayos
clínicos en poblaciones pediátricas.
Reportes espontáneos
90
efecto es elevado, si el efecto es severo, y si los síntomas difieran de la
enfermedad para la cual es utilizado.
Registros
Estudios específicos
91
ALGUNAS PATOLOGIAS MEDICAMENTOSAS EN PEDIATRIA
1. Síndrome de Reye
92
Las vacunas son medicamentos aplicados por millones, la mayoría a
menores de 1 año, usualmente entre 2 a 6 meses. En este estadío de
edades se desarrollan muchas patologías graves como convulsiones, fiebre,
síndrome de muerte súbita del lactante, cáncer, enfermedades cardíacas
congénitas, asma, etc. Algunos de estos acontecimientos coinciden en
tiempo con la vacunación, los vacunadores, pediatras, y el público en
general deben notificarlo crean o no en la relación causal, Por este motivo,
se justifica la existencia de programas especiales de vigilancia.
En cuanto a las RAM graves, son las que se podrán observar serán
las derivadas a un centro hospitalario. Una recopilación de eventos
adversos que produjeron secuelas permanentes11 (daño cerebral, ceguera y
disquinesia), desde 1978-1997, publicados en Clinic Alert se registraron 227
casos, de los cuales corresponden a las vacunas el 59 % . El 29 %
correspondieron a menores de 10 años, de los cuales el 36 % era
previamente sano. La vacuna más frecuente fue la triple bacteriana: difteria,
tétanos y pertusis, y en menor medida la triple viral: paperas, rubéola y
sarampión y la polio.
93
En general, la gran mayoría de las reacciones adversas vacunas, las
moderadas o severas a vacunas son excepcionales, si se siguen las
contraindicaciones que tienen cada una, por ello es esperable el ingreso de
pacientes con RAM graves o moderadas por vacunas como muy
excepcional, es en la atención primaria donde se concentran la mayor parte
de los casos,
94
• ¿Qué fármaco fue usado y a que dosis?
• ¿Que otros terapias recientes o conjuntas ha recibido?
• ¿Que más está sucediendo con el paciente? (
enfermedades crónicas, alimentación , alergias )
• ¿Cuáles son los signos del evento?
• En el caso de signos cutáneos, como es su distribución y
naturaleza?
Diagnostico diferencial:
Métodos de reporte
95
Tóxica (NET) causadas por medicamentos. Los casos fatales
correspondieron a Síndrome de Lyell por fenobarbital, fenitoina y
carbamazepina.39
96
II. Procesamiento de las RAM
Asignación de causalidad:
Informatización de datos
III. Difusión
• Difusión de alertas
• Propender a realizar monitoreos en sangre de drogas con
estrecho margen terapéutico (inmunosupresores,
anticonvulsivantes, vancomicina, amikacina, etc)
• Ajustar las diluciones de los medicamentos preparados en
dosis unitarias de forma que no produzcan eventos
adversos como flebitis y recomendar velocidades de
infusión adecuadas para evitar RAM ( principalmente
renales)
• Monitoreo de parámetros relacionados a la toxicidad de los
medicamentos.
• Prevención de interacciones medicamentosas y otras.
97
98
Capítulo 8
Interacciones de relevancia en la práctica médica diaria
Introducción
Desarrollo de interacciones
a) Hipotensión
III. Hipoglucemia
99
V. Depresión del sensorio y síndrome confusional.
100
mayor edad y frecuentemente con co-
Cuadro 3
Interacciones farmacológicas que pueden producir hemorragias
101
El sangrado crónico es causa de anemias microcíticas por pérdida de
hierro. La anemia es un factor contribuyente y agravante de enfermedades
cardiovasculares, como la insuficiencia cardiaca, la cardiopatía isquémica y la
isquemia cerebral, además de complicar la evolución los cuadros infecciosos
La anemia crónica inducida por fármacos, incluso si en condiciones habituales
es bien tolerada por los pacientes mayores, está frecuentemente producida por
los mismos medicamentos que causan las hemorragias agudas, y contribuye
de forma importante a la descompensación del paciente en presencia de
cualquier otra enfermedad intercurrente.
102
con las hemorragias que se producen cuando la dosis de warfarina o
cumarínicos ya está establecida para cada paciente.
103
Más de 250 medicamentos interaccionan con los cumarínicos,
mencionaremos aquí las interacciones más relevantes desde el punto de vista
de la potenciación de su efecto.
• Dicumarínicos - AINEs
• Dicumarínicos-antimicóticos azoles
104
• Dicumarínicos-amiodarona
• Dicumarínicos –Antiinfecciosos
105
Antibióticos beta lactámicos. Algunos antibióticos de tipo beta
lactámicos tienen un núcleo metiltiotetrazol, que les confiere la
capacidad de antagonizar la vitamina K. Este efecto es aditivo al de
los fármacos dicumarínicos y puede producir mayor alteración de la
coagulación. Los antibióticos beta lactámicos asociados a este efecto
son cefamandol, cefotetán, cefoxitina, cefoperazona y cefixima. Hay
algunas notificaciones aisladas alertando sobre la capacidad
antiagregante de la ceftriaxona, pero no se ha demostrado con
seguridad que esto incremente los riesgos de sangrado
coadministrado con dicumarínicos.
• Dicumarínicos – fibratos
106
El omeprazol afecta la farmacocinética de la R-warfarina mediada por la
isoenzima CYP2C19 solamente en los metabolizadores rápidos.
• Dicumarínicos – ISRS
107
analizó 1848 casos entre unos 2 millones de pacientes tratados con
dicumarínicos, encontró una asociación significativa entre el uso de
dicumarínicos e ISRS para hemorragias no gastrointestinales (Odds Ratio: 1,7,
similar al riesgo para dicumarínicos y AINEs) mientras que no encontró esta
asociación para hemorragias gastrointestinales.
• Dicumarínicos – andrógenos
• Dicumarínicos – corticoides
108
I. 2. Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)
• AINEs – ISRS
109
en comparación con el tratamiento antiagregante de AAS solamente, el uso
combinado de ISRS con terapia antiagregante se asoció a un aumento en el
riesgo de sangrado (HR 1.42), y la terapia antiagregante dual (AAS-clopidogrel)
combinados con ISRS aumentó aún más este riesgo (HR 2.35), por lo que
estiman que la adición de ISRS a la terapia antiagregante aumenta el riesgo de
hemorragia en un 50% con respecto a AAS solamente.
• AINEs- corticoides
I. 3. Antiagregantes plaquetarios
• Tienopiridinas - ISRS
Los resultados de una revisión señalan que los pacientes tratados con
medicación antiagregante, ya sea AAS o tienopiridinas, presentan mayor
incidencia de sangrados cuando están tratados de forma concomitante con un
IRSS debido a la diminución de la capacidad de agregación plaquetaria que
generar este último grupo. Otra revisión anterior también evidencia que el
riesgo de sangrado de los ISRS se potencia en pacientes con tratamiento
antiagregante.
• Tienopiridinas - dicumarínicos.
110
La combinación de medicación antiagregante y anticoagulante favorece
los sangrados y debe evitarse. Diversos estudios demuestran que las
posibilidades de sangrados en pacientes medicados con esta combinación
aumentan claramente, entre ellos los graves, como los gastrointestinales y
cerebrales.
• Tienopiridinas - AAS
• Tienopiridinas - corticoides
• Tienopiridinas – AINEs
111
II. Trastornos cardiovasculares
112
intravascular efectivo. Esto se debe a que el organismo al disparar el reflejo
vasopresor, no hay volumen circulante efectivo suficiente para dotar al corazón
de una precarga adecuada.
113
Cuadro 4
Fármacos asociados a hipotensión arterial
Diuréticos
Inhibidores de la fosfodiesterasa V
114
(sildenafil, vardenafil, tadalafil) está contraindicada por el riesgo de hipotensión
extrema.
115
interacciones medicamentosas pero cuando se presenta puede tener
consecuencias muy graves Es más frecuente que la hipertensión complique o
desencadene otro cuadro cardiovascular, como síndromes coronarios.
116
La co-administración de AINEs entre personas tratadas con fármacos
antihipertensivos es frecuente, ya sea por automedicación o por prescripción, y
se debe tener precaución o al coadministar estos dos grupos farmacológicos,
así como comunicar al paciente los riesgos de la administración conjunta para
evitar la automedicación o el aumento de las dosis prescriptas.
• AINEs – diuréticos
117
• Antagonistas de los receptores beta adrenérgicos -
simpaticomiméticos directos
118
hipertensivas. Ejemplo de estos simpaticomiméticos son las anfetaminas,
efedrina y fenilpropanolamina.
Cuadro 5
Fármacos asociados a síndrome serotoninérgico
ISRS
sertralina, paroxetina, fluvoxamina, fluoxetina, citalopram
Inhibidores duales
duloxetina, venlafaxina
Otros antidepresivos
mirtazapina, trazodona, nefazodona, buspirona
IMAO
tranilcipromina, fenelzina, iproniazida, moclobemida, corgilina
Antidepresivos tricíclicos
imipramina, desipramina, clomipramina, amitriptilina,
nortriptilina
Antiepilépticos
valproato, carbamazepina
Opioides
meperidina, fentanilo, tramadol, pentazocina, dexmetorfan,
metadona
Antimigrañosos triptanos
sumatriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, zolmitriptan
Antieméticos
ondansetron, granisetron, metoclopramida
Antiparkinsonianos
levo-dopa
Antiinfecciosos
linezolida, ritonavir
Otros
lítio, buspirona
Drogas de abuso
Éxtasis, ácido lisérgico (LSD), foxi-metoxi, harmal
Hierbas y suplementos dietarios
Hierba de San Juan, ginseng, triptofano
119
pero puede presentarse sin alguno de estos rasgos. Los signos varían desde el
temblor y la diarrea en casos leves, hasta el delirio, rigidez neuromuscular e
hipertermia en los casos graves. Se puede presentar de diversas maneras
pero los síntomas más frecuentes son hipertermia, temblor, sudoración profusa,
taquicardia, hipertensión arterial, confusión, agitación, mioclonía, hiperreflexia,
rigidez muscular; en los casos severos puede haber delirio, convulsiones y
coma. Muchos de los cuadros provocados por fármacos son solapados y con
síntomas no tan marcados, por lo que es muy frecuentemente
subdiagnosticado.
120
(principalmente ritonavir) o antimicóticos azoles que pueden inhibir múltiples
isoenzimas de citocromo P450 pueden interaccionar con la mayoría de ls
fármacos serotoninérgicos.
• Duloxetina - fluvoxamina
• Duloxetina – Ciprofloxacina
• ISRS – Opioides
121
pueden generar aumento del tono serotoninérgico. Además paroxetina,
sertralina y fluoxetina son inhibidores de la isoenzima CYP 2D6, que es la
enzima encargada del metabolismo y degradación de dextrometorfano.
• ISRS – Quinidina
• Mirtazapina – ISRS
II.c.1. Bradicardia
122
bradicardizantes de algunos antiarrítmicos ampliamente utilizados, como la
amiodarona.
123
Interacciones con Bloqueantes cálcicos no dihidropirimidínicos
124
Principalmente la eritromicina, pero también claritromicina, pueden inhibir
el metabolismo de estos bloqueantes cálcicos e aumentar el área bajo la curva
(ABC) y concentraciones.
125
• Digitálicos – amiodarona
• Diuréticos – digitálicos
• Digitálicos – macrólidos
126
pacientes hospitalizados por toxicidad digitálica, los tratados con claritromicina
durante la semana previa tenían casi 12 veces más posibilidades de ser
hospitalizados que los demás.
127
repolarización transmural parece ser más relevante aún), la prolongación del
QTc es el indicador aceptado.
III. Hipoglucemia
128
que en algunos casos pueden ser sintomáticas. Por el contrario, existen
marcadas interacciones farmacocinéticas (vía CYP2C8) entre repaglinida y
gemfibrozil, y en menor medida, entre gemfibrozil y rosiglitazona, lo que
produce un marcado aumento en la concentración del hipoglucemiante, y un
riesgo aumentado de efectos adversos.
129
es un sustrato del transportador de eflujo glicoproteína P (PgP). OAPT y PgP
están expresados ambos en la membrana apical (luminal) de las células
epiteliales intestinales, pero tienen funciones opuestas: OAPT facilita y PgP
limita la absorción de los fármacos sustratos. La claritromicina aumenta las
concentraciones plasmáticas de glibenclamida, probablemente por inhibición de
la glicoproteína P, lo que explica los casos de hipoglucemia notificados.
130
Las tetraciclinas oxitetraciclina y doxiciclina pueden interaccionar con
hipoglucemiantes orales potenciando su efecto farmacológico.
131
Los AINEs, salvo contadas excepciones (paracetamol, dorixina) son
fármacos de muy alta unión proteica y al administrarlas pueden desplazar los
fármacos hipoglucemiantes con alta unión a proteínas, principalmente
sulfonilureas y meglitinidas. Si bien el efecto suele ser transitorio, porque luego
la fracción libre es la que puede metabolizarse o eliminarse más fácilmente del
organismo, el aumento transitorio de concentración libre puede llevar a
episodios de hipoglucemia sintomática. La fenilbutazona, por su parte, puede
impedir la eliminación renal de metabolitos activos de sulfonilureas y potenciar
su efecto farmacológico.
132
• Hipoglucemiantes orales – quinidina
133
IV. Trastornos electrolíticos inducidos por fármacos: hiponatremia,
hipopotasemia e hiperpotasemia
134
Cuadro 6
Fámacos asociados a hiponatremia
Diuréticos
Tiazidas, diuréticos de asa, acetazolamida.
Antidepresivos
IRSS, mirtazapina, venlafaxina.
Antiepilépticos
Carbamazepina, oxcarbazepina, levetiracetam
Antipsicóticos
Antineoplásicos
Vincristina, ciclofosfamida, derivados del platino
Antibióticos
Amfotericina B
Aines
Diclofenac, ketorolac, ibuprofeno, indometacina.
Antihipertensivos
Antagonistas de receptores de angiotensina, antagonistas de renina,
bloqueantes cálcicos dihidropiridínicos
Antidiabéticos
Sulfonilureas
Laxantes
• Antiepilépticos – antidepresivos
135
secreción de dicha hormona o por sensibilización del receptor de ADH a nivel
de los túbulos renales.
• Antiepilépticos – antipsicóticos
• AINEs – antidepresivos
• Diuréticos – laxantes
136
• Amfotericina B – AINEs.
137
ahorradores de potasio como triamtirene, amilorida, los
Cuadro 7
Fármacos asociados a hiperpotasemia
Inmunosupresores
ciclosporina, tacrolimus
Heparina
Digoxina
Trimetroprim
Antifúngicos imidazólicos
ketoconazol
138
Otros fármacos relacionados con hiperpotasemia son los antiinflamatorios
no esteroideos (AINEs), bloqueadores beta, inmunosupresores, trimetroprim y
la heparina.
139
dos o más fármacos que pueden causar hiperpotasemia potencia sus efectos y
debe evitarse.
Cuadro 8
Fármacos asociados a hipopotasemia
Mineralocorticoides
Amfotericina B
Insulinas
Bisfosfonatos
Aminoglucósidos
Laxantes
140
ocasionar hipopotasemia, pero la administración conjunta con otros fármacos
hipopotasemiantes pueden potenciarlo.
Las penicilinas son fármacos aniônicos que al ser eliminados por los
túbulos renales tienen la capacidad de unirse a cationes como el potasio y
forzar su eliminación. Con las nuevas penicilinas como las aminopenicilinas
esto es raro debido a que las dosis no son tan elevadas, pero en pacientes que
están medicados con otros fármacos que causan pérdida de potasio, las
penicilinas pueden generar hipopotasemia.
Una gran cantidad de fármacos que pueden generar alteración del sensorio
de diferente intensidad por múltiples mecanismos fisiopatológicos. Hasta el 39%
de los casos de delirium en pacientes añosos son causados por medicamentos.
Además de las fármacos que alteran directamente la transmisión neuronal
como los opioides, los anticolinérgicos o los antiepilépticos, múltiples
mecanismos pueden desencadenar confusión y causar deterioro del sensorio,
como la hipoglucemia, la hiponatremia y otros trastornos del medio interno.
Particularmente grave es el síndrome serotoninérgico inducido por fármacos,
ya mencionado.
141
Cuadro 9
Fármacos que pueden generar deterioro del sensorio
Opioides
Morfina, metadona, dextropropoxifeno, fentanilo, otros
Antihistamínicos
difenhidramina
Anticolinérgicos
oxibutinina, trimebutina, escopolamina
Benzodiacepinas
Barbitúricos
Antiepilépticos
gabapentina, pregabalina, vigabatrina, topiramato, fenobarbital,
fenitoína, otros.
Antipsicóticos
levomepromazina, clorpromazina
Antidepresivos Tricíclicos
Metoclopramida
142
Los fármacos que bloquean los receptores muscarínicos pueden generar
alteración del sensorio de diferente magnitud, principalmente síndrome
confusional. Los pacientes más vulnerables a sufrir estas alteraciones
neuropsiquiátricas son los añosos o pacientes con patología neurológica de
base143. Un estudio observacional controlado realizado observó que las
personas ancianas tratadas por algún motivo con medicamentos
anticolinèrgicos sufren más internaciones que las no tratadas. Un metaanálisis
muestra que los fármacos con acción anticolinérgica disminuyen la capacidad
intelectual en forma aguda y crónica en pacientes adultos y ancianos.
Interacciones de Opioides
Los opioides son uno de los grupos que más frecuentemente causan
alteración del sensorio, principalmente en pacientes hospitalizados. Diversos
estudios demuestran que múltiples opioides pueden generar síndrome
confusional – deterioro del sensorio, principalmente aquellos con polifarmacia
como tratamiento paliativo, en donde las dosis pueden ser muy altas y
combinarse con medicación ansiolítica o sedativa que potencia sus efectos.
143
• Benzodiacepinas – otros fármacos
• Antihistamínicos – opioides
• Antihistamínicos – benzodiacepinas
• Antihistamínicos – anticolinérgicos
144
El grupo farmacológico de fármacos anticolinérgicos como hioscina,
homatropina, oxibutinina, trihexifenidilo y otras pueden potenciarse con la
capacidad de bloqueo muscarínico de los antihistamínicos de primera
generación. Aquellos anticolinérgicos con estructura de amonio terciario como
trihexifenidilo o oxibutinina atraviesan la barrera hematoencefálica y pueden dar
un sindrome atropínico completo mientras que los anticolinérgicos que tienen
estructura de amonio cuaternario no atraviesan la barrera hematoencefálica y
no dan clínica atropínica del sistema nervioso central.
VI. Caídas
145
La relación de la frecuencia de caídas y los fármacos psicotrópicos ha
sido establecida en diversos trabajos. Un estudio encontró una relación
coherente entre caídas y cualquier fármaco psicoprópico, neurolépticos,
sedativos e hipnóticos, antidepresivos y benzodiacepinas; pero esta relación no
se observó para pacientes hospitalizados en psiquiátricos. Otra revisión y
metanálisis161 encontró que aparte de los antipsicóticos, antidepresivos, y
benzodiacepinas, la incidencia de caídas también se relacionaba con agentes
antihipertensivos, aunque en menor medida. Un estudio indica que las caídas
con resultado de fractura se asocian más a benzodiacepinas que a hipnóticos.
146
Si bien la incidencia de estas reacciones no está muy documentada
podemos mencionar algunos ejemplos de hierbas cuyo uso es bastante
difundido en nuestro país e interactúan con medicamentos: sangrado cuando
acenocumarol es combinado con ginkgo (Ginkgo biloba) o ajo (Allium
sativum); síndrome serotoninergico leve en pacientes que mezclan hierba de
San Juan (Hypericum perforatum) con inhibidores de la recaptación de
serotonina (ej. fluoxetina); disminución de la biodisponibilidad de digoxina,
teofilina y ciclosporina cuando estas drogas son combinadas con hierba de
San Juan; inducción de manía en pacientes depresivos quienes mezclan
antidepresivos con Panax ginseng; incremento del riego de hipertensión
cuando antidepresivos triciclitos son combinados con yohimbina (Pausinystalia
yohimbe); potenciación del efecto de corticosteroides orales y tópicos con
regaliz (Glycyrryza glabra). Plantas que contienen antraquinonas como sen [
Cassia sp] y Cascara sagrada (Rhamnus
purshiana) o fibras solubles (como el psyllium) puede disminuir la absorción de
muchos fármacos.
Capítulo 9
147
Toxicidad Nefrourológica inducida por drogas
Introducción
Desarrollo
148
A continuación exponemos las drogas más frecuentemente asociadas a
nefrotoxicidad.
o Antibióticos
149
o Vancomicina. Tanto la vancomicina como la teicoplanina son
reconocidos nefrotóxicos. Dan deterioro de la función renal de tipo
oligúrica y la probabilidad de provocar dicho efecto adverso aumenta
ante la coadministración con otra droga nefrotóxica.
o Medicación antiretroviral.
150
29% de los tratados puede desarrollar) que en adultos (hasta
14%). Se han reportado casos de insuficiencia renal aguda
por causa de la litiasis renal múltiple ocasionada por esta
droga. Esta droga también se asocia a nefritis intersticial.
Atazanavir. Esta asociado a nefritis intersticial.
o Quimioterápicos
o Derivados del platino. Son las drogas quimioterápicas más
nefrotóxicas. De ellos, el cisplatino es la principal ya que tanto
carboplatino como oxaliplatino tienen menor incidencia de
nefrotoxicidad. La toxicidad renal de estas drogas se manifiesta en
forma no oligúrica.
o Antihipertensivos
o IECA. Las drogas inhibidoras de la ECA provocan deterioro de la
función renal al disminuir la presión de perfusión renal (provocan
vasodilatación de arteriola eferente). Véase aclaración más adelante.
o Analgésicos.
o AINES. Todos los AINES pueden generar nefritis tubulointersticial.
La nefropatía por estas drogas suele aparecer ante el consumo
crónico de los mismos. Los Aines también generan déficit en la
perfusión renal y en la tasa de filtración glomerular (véase luego).
o Inmunosupresores
o Anticalcineurínicos. Tanto la ciclosporina como el tacrolimus
provocan nefrotoxicidad y este es un efecto dosis dependiente.
o Sirolimus. Esta droga inhibidora de la mTor puede provocar
proteinuria en el tratamiento crónico.
151
o Sustancias de contraste.
152
aumento de la utilización de otros IBP, han aparecido reportes de otros IBP
como lansoprazol.
o Vasoconstrictores
o Otros
o Estatinas. Estas drogas, ampliamente utilizadas en pacientes
renales, se han asociado recientemente con la aparición de
proteinuria o empeoramiento de la misma.
o Penicilamina.
153
presión sistémica aun dentro de valores normales, provocan caida de la TFG a
valores patológicos.
154
tratamiento con las drogas mencionadas esta autorregulación esta suspendida
y l TFG cae ante disminuciones normales de la TAM.
Anfotericina B
Adefovir
Aminoglucosidos
Cidofovir
Entecavir
Polimixinas
Tenofovir
AINES
Antiretrovirales (atazanavir, indinavir)
Beta lactamicos
IBP (Lansoprazol, omeprazol)
IECA
Macrólidos
Rifampicina
Vancomicina
Foscarnet
155
Drogas asociadas a caída en la perfusión tubular
AINES
Antihipertensivos
IECA
Diuréticos
¡RECUERDE !!!!
• Evite, en caso de ser posible, combinar drogas nefrotóxicas.
• Intensifique controles de laboratorio para detectar tempranamente este
efecto adverso en pacientes expuestos a drogas nefrotóxicas.
• Principalmente en aquellos pacientes expuestos a drogas que causen
tubulopatías, controle el medio interno para detectar alteraciones acido-base
y del ionograma.
• El ritmo diurético puede disminuir, mantenerse e incluso aumentar según
sea el tipo de nefropatía por lo que no es útil como único parámetro a
controlar.
156
• Muchas drogas nefrotóxicas generan al mismo tiempo ototoxicidad por lo
que no se deben subestimar síntomas de probable ototoxicidad.
TRASTORNOS UROLÓGICOS
157
Cistitis hemorrágica
158
159
Capítulo 10
Hepatotoxicidad Inducida por drogas
II. Patogenia
Los efectos adversos a nivel hepático causados por fármacos pueden ser
considerados de alta predicción (alta incidencia) o baja predicción (baja
incidencia).
Los que presentan alta predicción de lesión hepática como el paracetamol,
generalmente producen el daño en pocos días y el mismo es el resultado
resulta del efecto del propio fármaco o de sus metabolitos.
La mayor parte de los eventos adversos a los fármacos son imprevisibles y son
mediados por reacciones de hipersensibilidad inmunomediadas o
idiosincráticas.
La patogénesis de la lesión hepática inducida por fármacos involucra la
participación de un fármaco tóxico o un metabolito que desencadenan la
respuesta inmunológica o directamente afectan la bioquímica celular.
Los metabolitos de los fármacos pueden ser elementos electrofílicos o
radicales libres que promueven una variedad de reacciones químicas como ser;
160
la depleción del glutatión, la unión covalente a proteínas, lípidos o ácidos
nucleicos o producción de peroxidación lipídica. Todas estas reacciones
producen consecuencias en las organelas intracelulares como las mitocondrias,
microtúbulos, reticulo endoplasmático, citoesqueleto y núcleo. También pueden
producir influencias sobre otras organelas a través de la activación o inhibición
de la cascada de quinasas, factores de transcripción o expresión de ciertos
genes. El resultado es el estrés celular y con él la muerte (apoptosis o
necrosis).
Los metabolitos reactivos pueden unirse covalentemente a proteínas hepáticas
como ser el citocromo P450 y desencadenar la respuesta inmune y el daño
hepático inmunomediado.
Hepatitis
Hepatitis Citotóxica
o Necrosis/apoptosis
o Aumento GPT
o Ictericia y aumento del RIN: pronóstico
Colestasis
o Aumento de la fosfatasa alcalina (FAL)
o Ictericia: prolongada
Mixto
o GPT/FAL >2 y <5
161
Para poder evaluar la relación existente entre la elevación de las diferentes
enzimas hepáticas se utiliza el coeficiente R.
AST AST=GOT
VSN VSN: valor superior normal
R= AST
FAL
VSN
FAL
Hepatocelular: R>5
Colestásica: R < 2
Mixta: 2 < R < 5
El periodo de latencia puede ser corto (horas a días), intermedio (1-8 semanas)
o prolongado (1-12 meses).
En algunos casos el daño hepático se presenta luego de la suspensión del
fármaco.
El cuadro clínico mas frecuentemente observado en las reacciones inducidas
por fármacos consiste en una moderada a severa lesión de los hepatocitos con
un cuadro clínico que semeja una hepatitis viral, caracterizada por un rápido
comienzo de malestar e ictericia en asociación con elevación de los niveles de
transaminasas.
Se debe tener en cuenta que la presencia de ictericia implica siempre la
presencia de una lesión hepática seria, aumentando la mortalidad entre el 10-
50%.
Los signos de reacciones alérgicas se encuentran ausentes en la mayoría de
los pacientes.
Mecanismo
Ejemplos
Elevaciones asintomáticas de Generalmente retrogradan Se observa en 25-50%
las transaminasas luego de la suspensión del de los pacientes en
fármaco. tratamiento con
metildopa,
difenilhidantoína e
isoniacida.
Elevaciones de las Elevaciones de las Pueden ocasionar
transaminasas asociado a transaminasas 2 veces por elevaciones de la GOT:
lesión hepatocelular aguda: encima del límite superior acetaminofeno, AINES,
normal con valores de FAL en el IECA, ácido nicotínico,
límite normal o ligeramente isoniacida, sulfonamida,
elevados. eritromicina, griseofulvina
162
y fluconazol
Elevaciones de los niveles Con el incremento de la lesión Se observa falla hepática
plasmáticos de transaminasas hepatocelular los niveles de subfulminante con:
y bilirrubina que sugieren bilirrubina se incrementan acetaminofeno, halotano,
necrosis subfulminante o sugiriendo un peor pronóstico. metoxifluorano,
fulminante hepática: enfluorano, troglitazona,
ketoconazol.
La necrosis hepática
masiva se observa con:
propiltiouracilo,
isoniacida,
difenilhidantoína,
naproxeno y diclofenac.
Elevación de los niveles de Se clasifica en dos categorías: Drogas asociadas a
FAL (lesión colestásica la colestasis sin lesión lesión colestásica:
aguda): hepatocelular y la colestasis con clorpromacina,
lesión hepatocelular variable. ciprofloxacina, ofloxacina,
Es frecuente de observar cimetidina, naproxeno,
aumento de los niveles de FAL difenilhidantoína,
sin hiperbilirrubinemia. azitromicina, eritromicina.
Los síntomas aparecen entre Amoxicilina clavulánico
las 4 y 8 semanas. El 30% de constituye la principal
los pacientes presentan La causa de ictericia
presencia de fiebre, rash y colestásica.
eosinofilia.
Reacciones idiosincráticas Los síntomas de hepatitis se
presentan a las semanas luego
de la exposición inicial y pueden
continuar desarrollándose una
vez suspendido el fármaco.
Reacciones alérgicas Algunas reacciones a fármacos Las sulfas pueden
tienen un componente alérgico. producir fiebre, rash e
La lenta resolución de las eosinofilia; la
reacciones inmunoalérgicas difenilhidantoína se
sugiere que los alérgenos asocia a fiebre,
permanecen en la superficie de linfoadenopatias, rash y
los hepatocitos por semanas o severa lesión hepática.
meses.
Lesión de los conductos Se caracteriza por presentar
biliares colestasis, prurito e ictericia
severos.
163
altera el metabolismo de los fármacos y adicionalmente por la depleción de los
depósitos de glutatión.
Enfermedades hepáticas: los pacientes HIV coinfectados con hepatitis B y/o C
presentan mayor riesgo de toxicidad por fármacos lo cual podría deberse a un
disbalance de citokinas.
Factores genéticos: incluye las alteraciones de los genes que controlan el
metabolismo, detoxificación y transporte de fármacos. El polimorfismo genético
con efectos funcionales ocurre con algunos genes que codifican enzimas que
intervienen en el metabolismo y transporte de fármacos.
Otros: el SIDA enfermedad y la desnutrición aumentan el riesgo de toxicidad
hepática inducida por fármacos como consecuencia de la depleción de los
depósitos de glutatión.
Formulación del fármaco: los fármacos de acción prolongada generan mayor
daño hepático que los de acción corta.
V. Diagnóstico y Tratamiento
Es difícil identificar las reacciones a los fármacos con certeza, sin embargo la
posibilidad de una reacción a los mismos debe ser sospechada en todo
paciente con disfunción hepática.
La valoración de la causalidad puede ser dificultosa dado que algunos agentes
pueden ser utilizados simultáneamente.
Entre los factores que deben ser considerados se encuentran:
• La relación temporal (inicio de los síntomas entre 5 y 90 días desde la
exposición inicial)
• El curso luego que el paciente discontinuo la ingesta del fármaco.
• Factores de riesgo, como ser; uso de alcohol, embarazo o edad
avanzada, enfermedades co-existentes como HIV.
• Exclusión de otras causas.
• Historia del paciente de efectos tóxicos previos a un fármaco en
particular.
164
Para evaluar la causalidad se utilizan distintos algoritmos, entre ellos el
Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) y el Clinical Diagnostic
Scale (CDS).
El RUCAM evalúa la relación temporal, el curso clínico, los factores de riesgo,
la presencia de drogas concomitantes, la causa no tóxica, la presencia de
reportes previos y la re-exposición; de la sumatoria del puntaje obtenido en
cada ítem se establece la probabilidad de que la lesión presentada sea
secundaria a la expsocición a un fármaco.
El CDS establece como lesión definitiva cuando la sumatoria es > 17; probable
entre 14-17; posible entre 10-13; improbable entre 6-9 y excluida cuando es <
6.
CDS
Tiempo desde el inicio del fármaco al 4 días a 8 semanas 3
inicio de la toxicidad
< 4 días o > 8 semanas 1
0-7 días 3
Tiempor entre la suspención del
fármaco y la mejora de los síntomas 8-15 días 0
Relación
temporal > 15 días -3
< 6 meses (colestática /
Tiempor entre la suspención del mixta) 3
fármaco y la normalización del < 2 meses (hepatocelular)
laboratorio
> 6 meses (colestática / 0
165
mixta)
> 2 meses (hepatocelular)
Completamente excluídas 3
Hepatitis viral (A, B, C, CMV, EBV) Parcialmente excluídas 0
Enfermedad por Alcohol
Exclusión de
Obstrucción bliar Otra Causa posible
otras causas -1
Enfermedad pre-existente hepática detectada
Otras (Embarazo, hipotensión)
Otra Causa probable
-3
detectada
Rash 4 o más 3
Manifestacion
Fiebre 2o3 2
es
Artralgia
Extrahepática
Eosinofilia > 6% 1 1
s
Citopenias
Ninguna 0
Rechallenge positivo 3
Reexpo-sición
Rechallenge negativo o ausente 0
Si 2
Reportes
previos No (drogas comercializadas < 5 años) 0
No (drogas comercializadas > 5 años) -3
166
didanosina; es excepcional, y se asocia a severa microestaeatosis y acidosis
láctica.
Inhibidores de la proteasa
Dicho grupo de fármacos son metabolizados por el citocromo P450 3A4.
La hepatotoxicidad inducida por dichas drogas se observa en el 2-8,5 % de los
pacientes. Los pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C presentan un
mayor riesgo de hepatotoxicidad.
Los regímenes de tratamiento con altas dosis de ritonavir se asocian a un
aumento del riesgo de hepatotoxicidad, mostrando una incidencia del 3-9% de
hepatitis severa.
El indinavir ha sido asociado a hiperbilirrubinemia a predominio indirecto
asintomática producida por la inhibición competitiva de la UDP-
glucuroniltransferasa.
Diclofenac
Nimesulida
167
Los efectos adversos incluyen los incrementos asintomáticos de las enzimas
hepáticas, la hepatitis aguda y la insuficiencia hepática aguda. Dichos cuadros
generalmente están asociados a la isoniacida, pirazinamida y rifampicina y se
observan con mayor frecuencia durante las primeras semanas del tratamiento.
Isoniacida
Alrededor del 20% de los pacientes que reciben isoniacida como tratamiento
para la tuberculosis presentan elevación de las transaminasas, sin embargo
sólo el 1% desarrolla necrosis hepática que requiere suspensión del fármaco.
En el caso de la isoniacida y otras drogas que causan reacciones
idiosincráticas intervienen tanto factores genéticos como ambientales en el
desarrollo de la toxicidad.
Factores que explican la toxicidad observada con dicho fármaco son:
• Primero, la ingesta concomitante de alcohol o rifampicina, que
aumenta la toxicidad de la isoniacida;
• Segundo, las personas añosas presentan mayor probabilidad de
toxicidad hepática que las personas jóvenes;
• Tercero, las diferencias genéticas:
En humanos existen tres locus de N-acetilransferasa (NAT) dos de ellos
expresan genes NAT 1 y NAT2 y el tercero un pseudogen.
Las dos isoenzimas utilizan Acetil-Coa como cofactor e intervienen en la fase II
de conjugación, realizando procesos de N-acetilación, constituyendo una ruta
de detoxificación.
Las distintas isoenzimas presentan distintos sustratos. La isoniacida constituye
el sustrato específico de la NAT2, cuya expresión se presenta principalmente a
nivel hepático.
La NAT 2 es la principal responsable del metabolismo de la isoniacida y exhibe
un polimorfismo determinado hereditariamente. Los fenotipos individuales se
pueden clasificar en acetiladores rápidos, intermedios y lentos según la
capacidad de actividad acetiladora. Los acetiladores lentos presentan mayor
riesgo de hepatotoxicidad en comparación con los acetiladores rápidos.
Los acetiladores rápidos deben tomar una dosis superior de isoniacida para
garantizar el efecto terapéutico, ya que los niveles plasmáticos disminuidos en
esta población son una causa de falla en el tratamiento antituberculoso.
168
Los acetiladores lentos tienen mayor riesgo de presentar eventos adversos con
mayor riesgo de hepatotoxicidad, dado que presentan una menor acetilación
del fármaco.
Este polimorfismo se encuentra determinado genéticamente y muestra
diferencias en los distintos grupos étnicos.
Se ha demostrado que la hepatotoxicidad por isoniacida se correlaciona con las
concentraciones plasmáticas de hidracina, la cual se metaboliza por el
citocromo P450 generando un reactivo químico hepatotóxico.
Manejo
Se debe realizar monitoreo de los niveles plasmáticos de transaminasas
durante el tratamiento.
Cuando los niveles de transaminasas aumentan más de cinco veces el valor
superior normal asociado o no a síntomas; o más de tres veces el valor
superior normal con presencia de síntomas debe suspenderse el tratamiento
con isoniacida.
Etambutol
La hepatotoxicidad asociada a etambutol es rara.
Pirazinamida
Se observa incremento de los niveles plasmáticos de transaminasas y
desarrollo de hepatitis sintomática en 10-20% de los pacientes. Cuando se
asocia a rifampicina e isoniacida se incrementa el riesgo de hepatotoxicidad.
Rifampicina
Comparada con la isoniacida y la pirazinamida, la rifampicina presenta baja
probabilidad de desarrollar hepatotoxicidad. La incidencia de hepatotoxicidad
con dicho fármaco es del 1,5% y en general se observa con la administración
concomitante de isoniacida y pirazinamida.
169
IX. TOXICIDAD POR PARACETAMOL (ACETAMINOFENO)
Constituye la causa más frecuente de falla hepática aguda en Estados Unidos.
Entre los factores que se asocian a la alta incidencia de consumo se
encuentran, su bajo costo y su fácil accesibilidad (venta libre).
Utilizado como antipirético, actúa interfiriendo con la síntesis de
prostaglandinas.
MECANISMO DE TOXICIDAD:
La toxicidad hepática producida por el paracetamol se debe a la generación de
un metabolito tóxico, el N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPQUI), que tiene
efecto oxidante y es capaz de unirse a macromoléculas del hepatocito
produciendo estrés oxidativo y necrosis celular.
A dosis terapeúticas, el 90% del paracetamol es biotransformado a nivel
hepático por conjugación con ácido glucurónico (en adultos) o sulfato (en los
niños) y alrededor del 5 % es metabolizado por el citocromo P450 subfamilias
CYP 2E1, 1A1 y 3A4, produciendo NAPQI. El NAPQI es reducido por los
grupos sulfidrilos del glutatión a una forma no tóxica; lo cual permite su
excreción a nivel renal.
En los cuadros de intoxicación aguda se satura el sistema de detoxificación
mediado por el glutatión debido a su depleción, con lo cual se acumula el
NAPQI responsable del daño hepático y renal. El efecto es dosis dependiente.
170
Metabolismo del paracetamol
Cuadro clínico:
Presenta cuatro fases:
Fase 1: se presenta en las primeras horas. En adultos los síntomas se
presentan generalmente
entre las 12 y 24 horas. Se caracteriza por presentar diaforesis, náuseas,
vómitos y somnolencia.
Fase 2: caracterizada por reducción de la sintomatología precedente.
Fase 3: se presenta entre las 72-96 horas postingesta. Presenta alteración de
la función hepática, elevación de transaminasas ( valores mayores a 1000), el
1% de los casos desarrolla insuficiencia hepática aguda.
Fase 4: se presenta entre los 7-10 días y se caracteriza por el descenso de los
niveles plasmáticos de transaminasas, con recuperación de la función hepática
alrededor de los 3-6 meses.
Si la necrosis hepática es masiva generalmente se desarrolla sepsis, CID y
muerte.
La insuficiencia renal generalmente se presenta entre los 5 y 7 días y puede
ocurrir sin evidencias de daño hepático.
171
Otras alteraciones observadas pueden ser: miocarditis, anemia hemolítica,
rash, metahemoglobinemia (raramente) y pancreatitis.
El paracetamol causa lesión hepática rápidamente predominantemente en la
región centrolobulillar.
Diagnóstico
Determinación de los niveles plasmáticos de acetaminofeno en sangre: debe
realizarse a las 4
horas de haberse producido la ingesta, ya que en ese momento se logra los
mayores niveles
plasmáticos por coincidir dicho período con el pico máximo de absorción.
Realización del nomograma de Rumack-Matthew: permite predecir el riesgo de
toxicidad. Se
considera que existe alto riesgo de toxicidad cuando los niveles plasmáticos de
acetaminofeno
a las cuatro horas son iguales o mayores a 140 microgr/L.
172
Nomograma de Rumack-Matthew
TRATAMIENTO
Medidas de decontaminación gástrica.
N-acetil-cisteína: actúa como precursor de glutatión promoviendo la
detoxificación del NAPQI a
través del aporte de grupos sulfidrilo. Es beneficioso cuando se administra
dentro de las 24-36
horas postingesta, presentando su máxima eficacia en las primeras 6-8 horas.
Se puede
administrar por vía oral o endovenosa. El régimen por vía oral (único disponible
en nuestro
país) consiste en la administración de 140 mg/kg como dosis de carga y luego
17 dosis de 70
mg/kg como dosis de mantenimiento cada 4 horas. Cuando se puede contar
con la determinación de los niveles plasmáticos de paracetamol, el tratamiento
con NAC se mantiene hasta que los niveles de paracetamol se encuentren por
debajo de la línea de tratamiento.
Insuficiencia hepática aguda: N-acetil-cisteina, trasplante hepático y diálisis (si
la falla renal persiste por
más de 48 horas).
Trasplante hepático: los criterios de trasplante hepático en pacientes con
insuficiencia hepática
aguda producida por paracetamol, propuestos por el King’s Collage Hospital
son:
173
Encefalopatía grado III o IV y
Protrombina > 100 segundos y
Creatinina > 3,4 mg/dl.
El valor predictivo positivo de estos criterios es del 88% para mortalidad sin
trasplante.
ESTATINAS:
Son fármacos prescriptos para el tratamiento de la dislipidemia.
Es frecuente observar durante el tratamiento elevaciones asintomáticas de las
enzimas hepáticas hasta 3 veces el límite superior normal, la frecuencia de
aparición de dicha alteración es del 1% en pacientes que reciben dosis bajas y
medias y del 2-3% en aquellos que reciben dosis de 80 mg/día. Dicha
alteración es transitoria y resuelve espontáneamente en el 70% de los
pacientes. La reducción de la dosis o la suspensión del fármaco resultan en el
retorno a la normalidad de las enzimas hepáticas sin generar secuelas.
Metformina:
Es un agente normoglucemiante del grupo de las biguanidas.
Existen reportes de hepatotoxicidad asociados a dicho fármaco que sugieren
un mecanismo idiosincrático así como también toxicidad hepatocelular y
colestasis.
ANTIBIÓTICOS:
Constituyen el grupo de fármacos más frecuentemente implicados en la
hepatitis sin parámetros de insuficiencia hepática aguda. La frecuencia de
hepatotoxicidad ocasionada es menor a 5 por 100.000 habitantes/año. Los
fármacos involucrados con mayor frecuencia son: amoxicilina-clavulánico,
minociclina, nitrofurantoína, TMS y trovafloxacina.
174
infrecuente. hepatocelular.
Hay reportes de colestasis.
Incidencia: 13-23%. La
Patrón de colestasis tardía o
combinación del ácido
Amoxicilina-clavulánico patrón mixto hepatocelular y
clavulánico aumenta el riesgo 5-9
colestasis.
veces.
Raramente generan Mecanismo de
Cefalosporinas hepatotoxicidad. Hay reportes de hepatotoxicidad
colestasis. inmunomediado.
Eritromicina: alta incidencia de
hepatotoxicidad.
Macrólidos: Patrón de colestasis.
Claritromicina: patrón simil
eritromicina.
Daño hepatocelular, hepatitis
Baja frecuencia de
Flúorquinolonas: colestásica con o sin
hepatotoxicidad.
ductopenia.
Con sulfasalizina la frecuencia es
Sulfonamidas: muy elevada (1 en 1000 Patrón de colestasis o mixto.
indicaciones)
Produce esteatosis
Frecuente. Con bajas dosis es
microvesicular.El uso
rara la hepatotoxicidad. La
Tetraciclinas: prolongado de minociclina se
doxicilina es la menos
asocia a hepatitis
hepatotóxica.
autoinmune.
El tratamiento ptolongado se Produce esteatosis
Linezolid:
asocia a hepatotoxicidad. microvesicular.
ANTICONVULSIVANTES:
Debe tenerse en cuenta que el compromiso hepático puede presentarse en el
contexto del Sindrome por hipersensibilidad a los anticonvulsivantes. Los
agentes mas frecuentemente asociados al mismo son: fenitoína,
carbamacepina, primidona, fenobarbital y lamotrigina. El compromiso hepático
puede variar desde cuadros leves con elevaciones asintomáticas de las
transaminasas hasta cuadros de insuficiencia hepática aguda.
Acido valproico:
Las manifestaciones clínicas de la hepatotoxicidad son muy variables, y
abarcan desde la elevación asintomática de las transaminasas hasta la
insuficiencia hepática aguda.
La afectación es independiente de la dosis y está mediada por un mecanismo
idiosincrásico a diferencia de la causada por otros anticonvulsionantes, que se
debe a hipersensibilidad. El patrón de lesión es el daño hepatocelular.
175
176
Capítulo 11
Trastornos endocrinometabólicos inducidos por drogas
Introducción
Disglucemias
o Quinolonas
Las quinolonas se vieron primeramente asociadas a hipoglucemia pero
estudios posteriores han demostrado que se asocian tanto a hipoglucemia
como a hiperglucemia.
Esta mejor caracterizada la explicación de la hipoglucemia que la de la
hiperglucemia.
177
De todas las quinolonas, la gatifloxacina es la que se ha asociado a
disglucemias más severas, incluidas estados hiperosmolares por
hiperglucemia. Dicho RAM suele aparecer dentro de los primeros cinco días de
tratamiento.
On February 15, 2006, Bristol Myers Squibb (BMS) issued a Dear Healthcare
Professional (DHCP) letter to U.S. physicians announcing an update to the
U.S. labeling for Tequin (gatifloxacin) Tablets and Injection. The update
includes labeling changes to strengthen the existing WARNING on
hypoglycemia and hyperglycemia and adds a CONTRAINDICATION for use in
diabetic patients. Serious reports of hypoglycemia and hyperglycemia continue
to occur in patients both with and without a history of diabetes. These events
can occur throughout the course of Tequin therapy. The labeling has also been
updated to identify other risk factors for developing hypoglycemia and
hyperglycemia, (i.e., older age, abnormal kidney function, and other blood
glucose altering medications being used at the same time) while taking Tequin
(gatifloxacin), and includes a recommendation for close medical monitoring.
FDA will review all available data and determine whether additional changes to
labeling, or other regulatory actions, are warranted.
178
o Beta bloqueantes
Las drogas bloqueantes de los receptores beta adrenérgicos pueden
generar disglucemias por dos motivos distintos. La hiperglucemia la pueden
generar porque impiden la secreción insulínica estimulada por los receptores
beta en las células beta pancreáticas. Mientras que la hipoglucemia la pueden
generar porque frenan la respuesta hiperglucemiante del sistema simpático.
Recuérdese que el sistema simpático genera hiperglucemia al iducir la
neoglucogénesis y la glucogenolisis a partir de estimular los receptores beta
adrenérgicos.
o Pentamidina
La pentamidina puede generar hipoglucemia de una manera similar a lo
que hace la gatifloxacina, inhibiendo el canal de potasio ATP sensible de las
células beta pancreáticas. Esto genera liberación de insulina.
Hiperglucemia
179
en los 60 días. El sirolimus provoca menos frecuentemente
hiperglucemia que los dos anteriores.
180
Antipsicóticos atípicos (clozapina, clotiapina, risperidona,
olanzapina, pimozide, ziprasidona)
Ciclosporina
Corticoesteroides
Diuréticos de asa
Diuréticos tiazídicos
Inhibidores de la proteasa viral (indinavir, ritonavir,
saquinavir, nelfinavir, darunavir, atazanavir)
Interferon
Quinolonas
Simpaticomiméticos (dobutamina, dopamina,
noradrenalina, adrenalina, isoproterenol)
Sirolimo
Tacrolimo
Hipoglucemia
181
Tabla 3. Drogas o grupos de drogas asociadas frecuentemente a
hipoglucemia.
Beta bloqueantes
Insulinas
Pentamidina
Sulfonilureas y otros antidiabéticos
(meglitinidas, exenatide, sitagliptina)
Quinolonas
Hiponatremia
182
V2 de los túbulos colectores, aumenta las acuaporinas en la membrana
luminal y aumenta la reabsorción de agua, generando hiponatremia.
183
Carbamazepina – oxcarbazepina
Clorpromazina
Clorpropamida - tolbutamida
Desmopresina
Diuréticos tiazídicos
Diuréticos de asa
Enalapril – otros IECA
Fluoxetina – paroxetina – otros IRSS
Manitol
Reboxetina
Venlafaxina
Vincristina, vinblastina, vinorelbina
Hipokalemia
184
QTc ante la exposición a drogas asociadas a este efecto adverso. Estas
drogas serán desarrolladas en el capítulo de RAM cardiovasculares.
185
del déficit de mineralocorticoides) también puede provocar este
efecto adverso cuando se utiliza en dosis mayores a las
requeridas.
186
Mineralocorticoides (hidrocortisona, prednisona,
prednisolona)
Manitol
Salbutamol y otros agonistas de los receptores beta
adrenérgicos
Teofilina
Hiperkalemia
187
chances de desarrollar hiperkalemia severa, como quedó
claramente demostrado en el estudio RAHLES.
188
La calcineurina estimula normalmente la bomba sodio/potasio en
la membrana basolateral. Al ser inhibida la calcineurina, cae la
concentración de potasio en el intracelular de las células
tubulares y, por lo tanto, cae su secreción a la luz tubular.
Acidosis metabólica
o Acidosis láctica
o Metformina. Es la droga más típicamente asociada a este efecto
adverso. La incidencia de acidosis láctica por esta droga se ha
estimado en 6,3 casos por cada 100000 pacientes tratados. En la
189
fisiopatología de la producción de la lactacidosis se han descrito
un mecanismo mixto de hiperproducción de acido láctico por
interferencia con la cadena respiratoria normal en la mitocondria
y por otro lado el aumento de producción de ácido láctico desde
el tracto gastrointestinal. La mayoría de los casos descritos en la
bibliografía se presentaron en pacientes con insuficiencia renal,
situación que disminuye el clearence de la droga y aumenta su
concentración en sangre. Debido a que su volumen aparente de
distribución es pequeño, al igual que la unión proteica, esta droga
puede eliminarse fácilmente por diálisis en caso de que se
presente este efecto adverso.
o Alcalosis metabólica
o Diuréticos. Los diuréticos de asa (furosemida, bumetanida, ácido
etacrínico y torsemida) y los tiazídicos (hidroclorotiazida,
indapamida, clortalidona) pueden generar alcalosis metabólica
190
por la misma situación que generan hipokalemia. Al aumentar la
entrega distal de sodio y reabsorberse éste, se genera un
gradiente electroquímico con el interior de la luz tubular negativa.
Para compensar este disbalance, se secreta potasio o
hidrogeniones a la luz tubular. Esta eliminación de hidrogeniones
es, en definitiva, la reabsorción de un bicarbonato a la circulación
sanguínea.
191
192
Capítulo 12
Introducción
Las reacciones adversas medicamentosas que afectan al tracto
gastrointestinal no son de las más habituales pero pueden ser serias. De todas
estas la que genera más impacto en los sistemas hospitalarios es la
hemorragia digestiva alta o baja por diversas drogas que veremos en este
capítulo.
Hipertrofia gingival
193
o Ciclosporina. Hasta un 30% de los pacientes tratados con ciclosporina
presentarán algún grado de hiperplasia gingival.
194
paradas o sentadas por al menos media hora luego de ingerir los
bifosfonatos.
o AINEs. Los AINEs son las drogas que más frecuentemente inducen
sangrado gastrointestinal alto. El mecanismo fisiopatológico esta claro
que es por la inhibición de la enzima COX, disminuyendo el nivel de
prostaglandinas en la mucosa gástrica. Las prostaglandinas son
necesarias para aumentar el flujo sanguíneo de la mucosa así como
también para estimular la secreción de mucus y bicarbonato en la
mucosa. Al estar este mecanismo abolido, la mucosa queda
desprotegida ante el ácido clorhídrico, generando lesión y ulceración.
No todos los AINEs tienen igual poder ulcerogénico, siendo piroxicam,
diclofenac, ketorolac, indometacina y aspirina las drogas con más
potencia ulcerogénica. Existen factores de riesgo que incrementan las
chances de padecer una lesión severa por AINEs:
o Edad mayor de 60 años
o Anticoagulantes orales concomitantes
o Corticoides concomitantes
o Antidepresivos IRSS
o Tabaquismo
195
o Disfunción hepatrenal
o Enfermedad sistémica grave
o Consumo de alcohol
196
o IRSS. Estas medicaciones alteran la capacidad de agregación
plaquetaria y facilitan los sangrados, entre ellos los sangrados
gastrointestinales. Si bien se han asociado principalmente a sangrados
en piel, al ser administrados conjuntamente con AINEs o corticoides
pueden potenciar el riesgo de sangrado. En abril de 2008 la FDA largó
un alerta para modificación del prospecto de este grupo de
medicaciones.
197
Abnormal Bleeding
SSRI’s and SNRI’s, including Luvox
Tablets, may increase the risk of
bleeding events. Concomitant use of
aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory
drugs, warfarin, and other
anticoagulants may add to this risk.
Case reports and epidemiological
studies (case-control and cohort
design) have demonstrated an
association between use of drugs that
interfere with serotonin reuptake and
the occurrence of gastrointestinal
bleeding. Bleeding events related to
SSRI’s and SNRI’s have ranged from
ecchymoses, hematomas, epistaxis,
and petechiae to life-threatening
hemorrhages.
Patients should be cautioned about the
risk of bleeding associated with the
concomitant use of Luvox Tablets and
NSAID’s, aspirin, or other drugs that
affect coagulation [see section 5.7].
198
o Bevacizumab. Los pacientes tratados en bevacizumab tienen
incrementado en cinco veces las chances de sangrado coparado con
pacientes sin tratamiento con esta mediación. Entre los sangrados más
frecuentes que pueden producir están los gastrointestinales (también
están descritos hemoptisis, sangrados en SNC y sangrados en sitios de
herida).
199
constricción del conducto pancreático; hipercalcemia y otros. Nombramos
abajo las drogas o grupos de drogas relacionados a pancreatitis.
200
Drogas asociadas a pancreatitis. (Eltookhy et al)
201
infliximab, interferon beta, micofenolato, sirolimus, tacrolimus.
Perforación gastrointestinal.
202
o AINEs. Los medicamentos AINEs afectan también el intestino y colon
además del estómago. Hay número creciente de reportes de enteritis y
colitis por antiinflamatorios, generalmente casos de erosiones o
hemorragia. En algunos casos extremos pueden generar estrecheces y
hasta perforación en estas porciones del intestino.
Colitis isquémica
203
colitis isquémica con estas drogas y el rizatriptan sería el más
fuertemente asociado con este evento.
204
Capítulo 13
RAM cardiovasculares
INTRODUCCIÓN
205
ciclooxigenasa-2 (COX-2) demostrado incrementar el riesgo de reacciones
adversas graves cardiovascularesxxii.
206
Prolongación interval QTc 58 (38.41%)
Edema Periférico 15 (9.93%) Sistema Cardiovascular (C) 33 (21.85%)
Hipotensión 15 (9.93%) - Glicósidos (C01A) 2 (1.32%)
Taquicardia 9 (5.96%) - Antiarritmicos (C01B) 3 (1.99%)
Bradicardia 7 (4.64%) - Estimulantes Cardíacos (C01C) 5 (3.31%)
Edema Localizado 5 (3.31%) - Diuréticos (C03) 1 (0.66%)
Hipotensión Ortostática 4 (2.65%) - Beta-bloqueantes (C07) 4 (2.65%)
Hemorragia Cerebral 4 (2.65%) - Bloqueantes Cálcicos (C08) 12 (7.95%)
Fibrilación Auricular 3 (1.99%) - Inh. Renina Angiotensina (C09) 6 (3.97%)
Paro Cardíaco 3 (1.99%)
Hipertensión 3 (1.99%) No Cardiovascular 118 (78.15%)
Vasodilatación 3 (1.99%) - Antimicrobianos sistémicos (J) 41 (27.15%)
Desordenes Eréctiles 3 (1.99%) - Neurológicos (N) 32 (21.19%)
Edema Pulmonar 3 (1.99%) - Antineoplásicos / inmunes(L) 11 (7.28%)
Insuficiencia Vascular 3 (1.99%) - Alimentarios / Metabolismo (A) 9 (5.96%)
Bloqueo A-V 2 (1.32%) - Respiratorios (R) 8 (5.30%)
Sincope 2 (1.32%) - Genitourinario / Sexuales (G) 5 (3.31%)
Angina de pecho 2 (1.32%) - Sangre y hematopoyesis (B) 4 (2.65%)
Trombosis Venosa Prof. 2 (1.32%) - Hormonales sistémicos (H) 4 (2.65%)
Flutter Auricular 1 (0.66%) - Musculo-esqueleticos (M) 4 (2.65%)
Insuficiencia Cardíaca 1 (0.66%)
Disnea 1 (0.66%)
Palpitaciones 1 (0.66%)
Stroke 1 (0.66%)
* El número de casos y porcentaje reflejan la cantidad de reportes para cada fármaco de la columna de la izquierda y no para el grupo
total
207
- hipokalemia 99 (16.67%) - clortalidona 1 (0.17%)
- alcalosis metabólica 72 (12.12%) - furosemida 277 (46.63%)
- eleva enzimas hepáticas 38 (6.40%) - espironolactona 23 (3.87%)
- hiperkalemia 33 (5.56%) Inh. Renina-angiotensina (C09) 138 (23.23%)
- hiperglucemia 30 (5.05%) - enalapril 110 (18.52%)
- eosinofilia 6 (1.01%) - benazepril 1 (0.17%)
- hipercalcemia 2 (0.34%) - amlodipina + Benazepril 1 (0.17%)
- hipocalcemia 2 (0.34%) - losartan 26 (4.38%)
- hipomagnesemia 2 (0.34%) Agentes para dislipemia (C10) 41 (6.90%)
- hipotiroidismo 2 (0.34%) - atorvastatina 27 (4.55%)
- Colestasis 2 (0.34%) - simvastatina 6 (1.01%)
- hipernatremia 1 (0.17%) - fluvastatina 1 (0.17%)
- prolongación de QTc 1 (0.17%) - rosuvastatina 1 (0.17%)
Manifestado por Síntomas 89 (14.98%) - gemfibrozilo 1 (0.17%)
- Cardiovasculares 31 (5.22%) - colestiramina 1 (0.17%)
+ edema 13 (2.19%) - ezetimibe 1 (0.17%)
+ bradicardia 6 (1.01%) - atorvastatina + ezetimiba 2 (0.34%)
+ hipotensión arterial 6 (1.01%) - clotiapina 1 (0.17%)
+ taquicardia 5 (0.84%) Antiarrítmicos I y III (C01B) 19 (3.20%)
+ síncope 1 (0.17%) - amiodarona 19 (3.20%)
- dermatológico 10 (1.68%) Beta bloqueantes (C07) 18 (3.03%)
+ erupción cutánea 8 (1.35%) - propranolol 1 (0.17%)
+ alopecia 1 (0.17%) - atenolol 15 (2.53%)
+ prurito 1 (0.17%) - bisoprolol 1 (0.17%)
- respiratorio 16 (2.69%) - carvedilol 1 (0.17%)
+ tos 11 (1.85%) Bloqueantes Cálcicos (C08) 14 (2.36%)
+ broncoespasmo 3 (0.51%) - amlodipina 12 (2.02%)
+ neumonitis 2 (0.34%) - nifedipina 1 (0.17%)
- gastrointestinal 11 (1.85%) - diltiazem 1 (0.17%)
+ dispepsia 8 (1.35%) Estimulantes cardiacos (C01C) 9 (1.52%)
+ isquemia mesentérica 2 (0.34%) - dopamina 4 (0.67%)
+ hemorragia digestiva 1 (0.17%) - isoproterenol 2 (0.34%)
- neurológico 7 (1.18%) - noradrenalina 2 (0.34%)
+ vértigo 4 (0.67%) - fenilefrina 1 (0.17%)
+ hemiparesia 1 (0.17%) Glucósidos cardíacos (C01A) 5 (0.84%)
+ neuropatía periférica 1 (0.17%) - Digoxina 5 (0.84%)
+ parestesias 1 (0.17%) Vasoprotector (C05) 1 (0.17%)
- muscular 6 (1.01%) - diosmina 1 (0.17%)
+ miopatía 3 (0.51%)
+ rabdomiólisis 3 (0.51%)
- sexual 4 (0.67%)
+ ginecomastia 2 (0.34%)
+ disfunción eréctil 1 (0.17%)
+ impotencia Sexual 1 (0.17%)
- hematológico 3 (0.51%)
+ coagulopatía 3 (0.51%)
- Psiquiatrico (Depresión) 1 (0.17%)
208
cardiovasculares son más frecuentes en los hombres, dada la mayor
prevalencia de trastornos cardiovasculares en este sexoxxxi.
En los últimos años, la causa más común de retiro de fármacos del mercado
fue la prolongación del intervalo QTxxix,xxxii. En este sentido es llamativo que las
estadística local muestre que la prolongación del intervalo QT inducida por
fármacos represente el 38,4% de todas las reacciones adversas
cardiovascularesxxiii. Estudios previos muestran las reacciones adversas
cardiovasculares representando el 72% de las reacciones adversas detectadas
en cardiología y causadas principalmente por drogas cardiovascularesv,xiii. Sin
embargo, los estudios locales muestran una realidad distinta y llamativa:
209
Si bien este evento no muy frecuente, su seriedad y el peligro para la vida
hace que sea de gran importancia su prevención. Mediante un procedimiento
tan simple como inocuo y económico como el electrocardiograma realizado
antes de comenzar, durante y al finalizar el tratamiento, se pueden detectar
cambios mínimos del trazado que alertarán al médico sobre este síndrome.
ANTECEDENTES
210
de repolarización (IKr) en la porción terminal de la fase 3 de la repolarización
ventricular en miocitos humanos y sus mutaciones causan SQTPcxxxviii.
Por otro lado el SQTP inducido por fármacos es una de las causas más
frecuentes de la forma adquiridaxxxix-xli.
El SQTP inducido por medicamentos, puede definirse por lo tanto como una
forma “iatrogénica” de una condición potencialmente letal. Los cardiólogos
están familiarizados con este efecto adverso a los medicamentos, ya que ha
sido durante mucho tiempo complicación bien conocida del tratamiento
farmacológico antiarrítmicoxlii .
A partir de los 90, se han identificado un gran número de medicamentos no
antiarrítmicos que pueden prolongar el intervalo QT y por consiguiente,
predisponer a los pacientes expuestos a TdP y eventos letalesxliii. Con todo, la
ocurrencia de TdP inducida por medicamentos es infrecuente y las
probabilidad que en un paciente esta prolongación del QT desencadene una
TdP, son afortunadamente bajasxliv.
Sin embargo, en términos de salud pública y la seguridad, debido al gran
número de pacientes que reciben estos fármacos, este problema es cada vez
más importante en la práctica clínica diaria.
211
De las fórmulas disponibles para corregir el intervalo QT (QTc) la de Bazett y la
de Fridericia han sido las más utilizadas. La corrección de Bazett es
frecuentemente utilizada en la práctica clínica y en la literatura médica. La
corrección de Fridericia es frecuentemente utilizada en la literatura
anglosajona. Otras fórmulas menos utilizadas son las de Framinghanxlix y la de
Hodgesl (Tabla 1).
A pesar de las múltiples opciones de corrección, ninguna de las fórmulas
disponibles satisface la totalidad de las necesidades clínicas.
212
Figura 1: Comparación de los distintos métodos matemáticos utilizados para la
corrección del intervalo QT.
213
la observación que la quinidina podía provocar prolongación del intervalo QT y
arritmias en individuos considerados sanos. Con los años, este fenómeno fue
identificado con varios otros agentes terapéuticos, por lo que la lista de
fármacos asociadas con prolongación del intervalo QT ha crecido
significativamentexli,lviii-lxi.
Con escasas excepciones, todos los medicamentos que inducen prolongación
del intervalo QT bloquean los canales HERG o reducen la corriente de ingreso
de potasio (IKr) en miocitos cadíacosxl,lxii.Lamentablemente, este hallazgo no
es específico, ya que muchos medicamentos que no parecen causar TdP
también bloquean esta corriente.
Esta observación ha sido bastante desconcertante, ya que a diferencia de otros
fármacos que actúan sobre canales iónicos, las estructuras químicas de las
fármacos que bloquean los canales HERG son muy diferentes entre sí.
El mecanismo molecular involucrado en la prolongación del QT inducido por
fármacos se conoce parcialmente. Se han descripto dos mecanismos posibles:
bloqueo la cavidad del canal HERG, que interfiere su tráfico iónico, o que
induce una alteración en el tráfico normal intracelular de las proteínas
involucradas en la localización de las subunidades del canal HERG en la
membrana celular. Los medicamentos pueden prolongar el QT por alguno de
los dos mecanismos descriptos o por ambos simultáneamente, como en el
caso de la fluoxetina.
214
El mejor marcador clínico de riesgo de TdP es la duración y la dispersión del
intervalo QTc. Por lo tanto, los fármacos que prolongan el intervalo QT deben
evitarse en pacientes que sean portadores de un intervalo QT prolongado. Las
combinaciones de fármacos que prolongan el intervalo QT y los que interfieren
con su metabolismo deben evitarse también, caso contrario es necesario un
cuidadoso monitoreo electrocardiográfico del paciente para prevenir arritmias
graves, muchas veces mortales.
Cuadro 3: Fármacos asociados a prolongación del intervalo QT y TdP
Fármacos con Fármacos con riesgo posible de Fármacos con riesgo
riesgo de TdP TdP condicional de TdP
Amiodarona Alfuzosina Nicardipina Amitriptilina
Trióxido de Arsénico Amantadina Octreotido Ciprofloxacina
Astemizol Atazanavir Ofloxacina Citalopram
Bepridilo Azitromicina Ondansetron Clomipramina
Cloroquina Hidrato de Cloral Oxitocina Desipramina
Clorpromazina Clozapina Paliperidona Doxepina
Cisaprida Dolasetron Perflutren Fluconazol
Claritromicina Felbamato Quetiapina Fluoxetina
Disopiramida Flecainida Ranolazina Galantamina
Dofetilida Foscarnet Risperidona Imipramina
Domperidona Fosfenitoina Roxitromicina Itraconazol
Droperidol Gatifloxacina Sertindol Ketoconazol
Eritromicina Gemifloxacina Sunitinib Mexiletina
Halofantrina Granisetron Tacrolimo Nortriptilina
Haloperidol Indapamida Tamoxifeno Paroxetina
Ibutilida Isradipina Telitromicina Protriptilina
Levometadilo Lapatinib Tizanidina Sertralina
Mesoridazina Levofloxacina Vardenafilo Solifenacina
Metadona Litio Venlafaxina Cotrimoxazol
Pentamidina Moexiprilo Voriconazol Trimipramina
Pimozida Moxifloxacina Ziprasidona
Probucol
Procainamida
Quinidina
Sotalol
Sparfloxacina
Terfenadina
Tioridazina
215
adversos. Dentro de aquellos factores que modifican la absorción de un
fármaco juega un papel importante la inhibición de la glicoproteína P (gP).
La gP (MDR1)
se comporta usualmente como una bomba de extrusión de fármacos y
xenobióticos localizada estratégicamente en la superficie luminal de los
enterocitos. Mediante su acción extruye el fármaco absorbida a la luz intestinal,
lo que limita su fracción biodisponible. Entre las sustancias que la inhiben
encontramos a varios inhibidores del CPY3A4 (macrólidos, azoles, bloqueantes
cálcicos, inhibidores de la proteasa, jugo de pomelo). En estos casos se suma
a la inhibición del metabolismo, la disminución de la excreción, por lo que la
consecuencia final es un aumento del ABC y de la fracción biodisponiblelxxxiv-
lxxxviii
.
La distribución de un fármaco puede modificarse por los cambios en la unión a
proteínas. Dado que la actividad terapéutica, como los eventos adversos
relacionados con la concentración, dependen de la concentración del fármaco
libre, el desplazamiento de un fármaco desde su sitio de unión por la unión de
un segundo fármaco provoca un aumento de los efectos (terapéuticos y
adversos) del primer fármaco.
Las interacciones farmacocinéticas asociadas a prolongación del QT se
producen principalmente por inhibición o inducción de algún citocromo P450.
En algunos casos la aparición de TdP se produce cuando se asocia un
medicamento que induce SQTP con otro que inhibe su metabolismo. Esto lleva
a un incremento de los niveles plasmáticos del fármaco cardiotóxicolxxv-lxxvii,
lxxxix xciii
- . Ésta es fue interacción descripta para la terfenadina, astemizol y
cisaprida con macrólidos y azoles.
Entre los fármacos inhibidores del CPY3A4 encontramos macrólidos como la
eritromicina y claritomicina; azoles como el ketoconazol, miconazol, itraconazol
y fluconazol, a la cimetidina, diltiazem, nicardipina, verapamilo e inhibidores de
proteasa como el ritonavirlxxxix,xc.
Dado que la terfenadina induce prolongación del QT y su metabolito la
fenoxifenadina, responsable de su actividad antihistamínica, carece de esa
acción; la asociación con alguno de estos inhibidores del CPY450, lleva a un
216
incremento de los niveles de terfenadina responsable de la cardiotoxicidad. En
el caso del astemizol su coadministración con inhibidores del CYP3A4, lleva a
un incremento de un metabolito de larga vida media, el desmetilastemizol,
producto del CYP2D6, de mayor actividad antihistamínica y bloqueante del
canal HERG que el astemizol.
Por último, la eliminación renal de una sustancia con potencial de prolongar el
intervalo QT puede disminuir, con la administración de un segundo fármaco
nefrotóxico. Esta condición determina una disminución en la eliminación del
fármaco cardiotóxico y un incremento de sus concentraciones plasmáticasxciv.
Existen además ciertas condiciones patológicas específicas que pueden
modificar la farmacocinética de los fármacos y generar el mismo resultado final
que alguna de las interacciones medicamentosas descriptas. Por ejemplo
cambios en la eliminación (insuficiencia renal y hepática) y distribución
(edemas, insuficiencia cardíaca, deshidratación, disproteinemias).
Factores de riesgo asociados
Se han identificado múltiples factores que pueden predisponer a la
prolongación del intervalo QTc inducido por fármacosxcv, que incluyen entre
otros: QT prolongado al inicio del tratamientoxcvi , antecedentes de prolongación
de intervalo QT, SQTP adquirido o TdP, síndrome de QT prolongado
subclínicoxcvii,xcviii, alteraciones electrolíticas (hipopotasemia, hipomagnesemia
severa, hipocalcemia)xcix,c, bradicardiaxcix-ci, sexo femeninocii-cv, la reciente
conversión de la fibrilación auricularcvi,cvii, infusión intravenosa rápidacviii,
aumento del tono adrenérgico y condiciones que favorezcan el aumento del
calcio intracelular tales como: insuficiencia cardiaca congestiva, la terapia con
digital, hipertrofia ventricular izquierda e isquemia miocárdica (Tabla 4)xcvi,cix .
De estos factores el desequilibrio de electrolitos, la hipotermia, el
hipotiroidismocx y la obesidad son modificables mientras que el sexo, la edad
avanzadaciv,cxi, insuficiencia cardiaca congestiva y el polimorfismo genético no
lo soncxii-cxiv.
Las mujeres presentan un riesgo 2 a 3 veces mayor que los hombres de
presentar QTc prolongado y TdP. Esta preponderancia femenina ha sido
constantemente observada en múltiples estudioscii-cv.
Tabla 4: Factores de Riesgo asociados a inducción de TdP
217
paradójicamente IKr por dos mecanismos: aumento de la inactivacióncxvi, o
mayor bloqueo competitivo por sodiocxvii. Por lo tanto, la hipopotasemia
prolonga el intervalo QTc, incluso en ausencia de fármacos que prolongan el
QT. Por otra parte, el bloqueo de IKr por fármacos se ve aumentado cuando el
potasio extracelular es bajocxviii.
Se ha observado un incremento del riesgo de TdP en el periodo inmediato post
conversión de la fibrilación auricular, predominantemente con fármacos que
prolongan el QTc. Esta condición sería secundaria a la bradicardia relativa, otro
factor de riesgo bien reconocidoxcix,ci.
En los pacientes con una reducción de la "reserva de la repolarización," la
presencia de estos factores de riesgo podría tener efectos acumulativos en la
prolongación del intervalo QTc y dar lugar a TDPlxxxii. Sin embargo, no hay
forma de predecir clínicamente con precisión o calcular en un individuo la
"reserva de la repolarización." La existencia de un intervalo QT prolongado o
antecedentes de SQTP adquirido o TdP podrían ser utilizados como sustitutos
posibles para predecir la "reserva de la repolarización."
La actividad simpática beta adrenérgica puede aumentar la dispersión
transmural de la repolarización, por aumento de la IKr en células epicárdicas y
endocárdicas, pero no en el miocardio parietal, donde la IKr es intrínsecamente
débil.
Como hemos visto, la prolongación del intervalo QTc no es la única causa de
TdP, pero en general el riesgo de desarrollar TdP se correlaciona con el grado
de prolongación del intervalo QTc, como se muestra en la siguiente ecuación:
Riesgo = 1,052 X
X=
(QTC − 300 )
10
Por lo tanto, el riesgo de TdP en un paciente con un QTc de 600 ms es casi el
triple que en un paciente con un QTc de 400 ms (Tabla 5).
Tabla 5: Tabla Comparativa de los valores de QTc respecto del Factor X obtenido del
mismo y el riesgo proporcional de desarrollo de QTc
218
ms, 161 casos (12,7%) de ∆QTc > 30 ms y 66 casos (5,2%) de ∆QTc > 60 ms.
Se ha identificado un riesgo significativo de prolongación del intervalo QTc por
fármacos para los pacientes con antecedentes de: insuficiencia cardíaca,
cardiomiopatía isquémica, y diabetes (para todos los criterios evaluados),
insuficiencia renal (QTc > 450/470, ∆QTc > 30, ∆QTc > 60), arritmia (QTc >
450/470), bradicardia (∆QTc > 60), e hipotiroidismo (∆QTc > 30). Los datos
para todos los antecedentes clínicos analizados se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6: Riesgo Relativo de prolongación del intervalo QTc para diferentes antecedentes clínicos (Los
significativos desde el punto de vista estadístico se encuentran sobreados)
QTc > 450/470 QTc > 500 ∆QTc > 30 ∆QTc > 60
la población del
Porcentaje de
Número de
Relativo
Relativo
Relativo
Relativo
Riesgo
Riesgo
Riesgo
Riesgo
Superior
Superior
Superior
Superior
Inferior
Inferior
Inferior
Inferior
Límite
Límite
Límite
Límite
Limite
Limite
Limite
Limite
Arritmia 112 8,8% 1,98 1,31 3,00 2,09 0,94 4,63 1,27 0,81 1,99 1,20 0,56 2,57
Bradicardia 17 1,3% 2,37 0,99 5,68 1,97 0,29 13,51 1,39 0,49 3,93 3,40 1,18 9,75
Insuficiencia Cardíaca 71 5,6% 2,70 1,76 4,12 3,30 1,50 7,22 2,00 1,30 3,07 2,71 1,45 5,08
CM Hipertrófica. 54 4,3% 0,75 0,29 1,95 0,00 NC NC 0,15 0,02 1,02 0,36 0,05 2,52
CM Isquémica 79 6,2% 2,55 1,68 3,88 2,96 1,35 6,51 1,70 1,08 2,66 2,44 1,29 4,59
Insuficiencia Renal 42 3,3% 2,64 1,54 4,51 2,39 0,76 7,45 2,63 1,67 4,14 4,12 2,19 7,76
Insuficiencia Hepática 28 2,2% 1,08 0,37 3,19 2,39 0,60 9,43 0,28 0,04 1,94 0,00 NC NC
Hipotiroidismo 55 4,3% 1,65 0,89 3,07 2,43 0,89 6,61 1,86 1,13 3,07 1,75 0,73 4,18
Enfermedad de SNC 55 4,3% 0,73 0,28 1,91 0,61 0,08 4,35 0,72 0,31 1,67 1,05 0,34 3,24
Diabetes 103 8,1% 2,25 1,50 3,37 2,60 1,22 5,51 1,76 1,19 2,61 2,06 1,11 3,80
Hipoglucemia 47 3,7% 0,43 0,11 1,68 0,00 NC NC 0,17 0,02 1,17 0,00 NC NC
Obesidad 326 25,7% 0,43 0,25 0,74 0,10 0,01 0,74 0,41 0,25 0,67 0,35 0,15 0,81
Riesgo Relativo de presentar prolongación del intervalo QTc por fármacos calculado para diferentes antecedentes clínicos en pacientes
del ámbito de la ciudad de Buenos Aires. Los valores sobreados corresponden a los que representan riesgo estadísticamente
significativo. NC = No cuantificable (por
no existir casos que cumplan con los criterios de análisis)
- QTc (en valor absoluto) > 450 ms (♂) o 470 ms (♀) (Tabla 7)
219
De los fármacos estudiados, y considerando solamente los utilizados con
mayor frecuencia y que presentes un riesgo significativo desde el punto de
vista estadístico, algunas drogas mostraron asociación para los 4 criterios
(amiodarona, amoxicilina + clavulánico, y nitroglicerina), para 3 de ellos
(aspirina, amikacina, potasio, fentanilo, tramadol, vancomicina, ampicilina +
sulbactam, y amoxicilina + sulbactam), para 2 criterios (claritromicina,
furosemida, dexametasona, hidrocortisona, ketorolac, atorvastatina, piperacilina
+ tazobactam, meprednisona, nistatina, enalapril y omeprazol), o uno solo de
ellos (clopidogrel, dopamina, cotrimoxazol, y paracetamol).
Tabla 7: fármacos con riesgo elevado de asociarse a QTc prolongado en valor absoluto
Para el Criterio QTc >450(♂) /470(♀) ms Para el Criterio QTc > 500 ms
Tabla 8: fármacos con riesgo elevado de asociarse a QTc prolongado por ∆QTc
Para el criterio ∆QTc >30 ms Para el Criterio ∆QTc >60 ms
Riesgo IC95% Riesgo IC95%
Fármaco Fármaco
Relativo Inferior Superior Relativo Inferior Superior
Fentanilo 5,06 2,90 8,82 Amiodarona 10,48 5,66 19,43
Amiodarona 4,77 2,89 7,86 Tramadol 6,42 2,98 13,83
Ketorolac 4,88 2,88 8,26 Nitroglicerina 5,12 2,74 9,56
Amikacina 4,88 2,88 8,26 Amoxicilina + Clavulánico 4,59 2,28 9,25
Tramadol 4,10 2,46 6,84 Amikacina 6,00 2,26 15,94
Amoxicicilina Clavulánico 3,68 2,42 5,61 Amoxicilina + sulbactam 4,28 2,01 9,10
Nitroglicerina 3,58 2,39 5,35 Atorvastatina 4,08 1,80 9,28
Ampicilina + sulbactam 4,04 2,14 7,63 Fentanilo 4,93 1,45 16,76
Hidrocortisona 3,52 2,10 5,90 Omeprazol 2,66 1,41 5,01
Amoxicilina + sulbactam 3,14 1,92 5,12 Vancomicina 3,17 1,37 7,36
Dexametasona 3,67 1,89 7,12 Enalapril 4,38 1,26 15,21
Vancomicina 2,84 1,72 4,68 Nistatina 4,38 1,26 15,21
Meprednisona 3,24 1,71 6,12 Aspirina 2,81 1,20 6,57
Paracetamol 2,83 1,64 4,90 Cloruro de Potasio 3,94 1,11 13,91
Piperacilina + tazobactam 2,28 1,42 3,64 Ampicilina + Sulbactam 3,94 1,11 13,91
Omeprazol 1,87 1,21 2,89
Aspirina 2,03 1,13 3,64
Cotrimoxazol 2,46 1,08 5,64
Nistatina 2,66 1,04 6,78
COMENTARIOS FINALES
220
La prolongación del intervalo QTc por fármacos es frecuente en la práctica clínica habitual, de
hecho, la frecuencia en nuestro medio parece oscilar entre el 3 y 9,9% de los pacientes
internados (respectivamente para las formas mas severa y las mas leves). Los factores
predisponentes y fármacos implicados son fácilmente identificables y pueden ser reconocidos y
utilizados para determinar y controlar que pacientes se encuentran en riesgo de este evento. La
identificación de estas situaciones de mayor riesgo debería ser utilizado para establecer
estrategias de control como el monitoreo electrocardiográfico periódico en pacientes con riesgo
elevado.
o Drogas quimioterápicas
o Antraciclinas. Todas las drogas pertenecientes a este grupo
(doxorubicina, daunorubicina, mitoxantrona, epirrubicina) de
antineoplásicos han demostrado ser cardiotóxicas. La toxicidad
de estas drogas puede ser aguda o crónica. La forma aguda
puede presentarse como insuficiencia cardíaca aguda o como
miocarditis-pericarditis. Esta presentación es más rara pero más
severa. La forma crónica se presenta como insuficiencia cardíaca
de evolución paulatina. Es por este efecto adverso que las
antraciclinas tienen dosis máxima de por vida, siendo la de la
doxorrubicina (450-550 mg/m2). La incidencia de este efecto
adverso con doxorrubicina es de 1 a 2% con una dosis
acumulativa total de 300 mg/m2 , 3 a 5% con uan dosis de 400
mg/m2, 5 a 8% con 450 mg/m2 y 6 a 20% con 500 mg/m2. . La
cardiotoxicidad puede estar potenciada por radioterapia torácica y
otras drogas cardiotóxicas.
221
o Ciclofosfamida. La ciclofosfamida puede provocar casos de
miocarditis con clínica de insuficiencia cardíaca. La dosis a la que
puede provocar este efecto adverso es variable.
o Antiarrítmicos
o Grupo Ia. Las drogas antiarrítmicas del grupo Ia como quinidina,
disopiramida y procainamida pueden bloquear los canales de
calcio y generar, por lo tanto, efecto inotrópico negativo.
Generalmente, este efecto no suele ser clínicamente significativo.
222
o Grupo Ic. La flecainida tiene mucha acción de bloqueo de los
canales de calcio y genera un efecto significativo sobre la función
miocárdica.
Cardiopatía isquémica
223
o Antibióticos
o Quinolonas. Las quinolonas tienen capacidad de bloquear la
corriente repolarizadora de potasio y prolongan el QTc. Dentro de
este grupo varían las potencias inhibidoras de dichas corrientes
siendo la ciprofloxacina la más potente.
o Macrólidos. La eritromicina y el ketólido telitromicina son las que
tienen más chances de provocar prolongación del QTc. Otros
macrólidos tienen menor potencia para bloquear las corrientes de
potasio.
o Azoles. Los antimicóticos azolicos, principalmente el
ketoconazol, fluconazol y voriconazol pueden prolongar el QTc.
o Lipoglicopéptidos.
o Antiarrítmicos
o Antiarrítmicos de clase Ia. Quinidina, disopiramida y
procainamida prolongan el QTc.
224
o Antipsicóticos. Haloperidol, pimozide y fenotiazinas (clorpromazina,
trifluperacina, otros) se asocian a prolongación del QTc por el
mecanismo de acción común descrito.
Recuerde
225
226
Capítulo 14
RAM neuropsiquiáticos
Introducción
En este capítulo se mencionarán tanto las RAM neurológicas como
extrapiramidalismos y bloqueo neuromuscular y las RAM psiquiátricas. Las
RAM neurológicas varían desde aquellas frecuentes pero generalmente poco
serias como pueden ser los parkinsonismos y aquellas poco frecuentes pero
potencialmente muy serios como el bloqueo neuromuscular. Aclaramos en este
capítulo las drogas más frecuentemente asociadas a estas RAM.
Bloqueo neuromuscular
o Antibibióticos
o Clindamicina. Por mecanismos pre y postsinápticos en la placa
neuromuscular puede provocar bloqueo neuromuscular. Los
casos descritos son en pacientes con dosis altas y en tratamiento
endovenoso.
227
mecanismo molecular por el cual los aminoglucósidos producen
bloqueo neuromuscular parece ser la disminución de liberación
de acetil colina en la placa neuromuscular.
o Tetraciclinas
228
Drogas asociadas a bloqueo
neuromuscular
Beta bloqueantes
Antibióticos (mencionados arriba)
Bloqueantes cálcicos
Cloroquina
Clorpromazina
Fenitoína
Hidroxicloroquina
Interferón alfa
Interleuquina 2
Litio
Penicilamina
Quinidina
Quinina
Toxina botulínica
Extrapiramidalismos
Parkinsonismos
229
este grupo de RAM esta calculado en 0,2% de las personas tratadas.
Entre las manifestaciones más comunes de reacciones extrapiramidales
están la bradicinecia, temblor, crisis oculógiras y tortícolis. Muchas de
estas manifestaciones ceden ante el tratamiento con difenhidramina.
230
Hipertensión endocraneana benigna (Pseudotumor cerebral)
o Tetraciclinas. Son uno de los grupos con los que más casos descritos
hay.
Acido nalidíxico
Cimetidina
Corticoesteroides (durante El retiro)
Esteroides anabólicos (nandrolona,
oxandrolona, estanazolol)
Hormona de crecimiento
Lítio
231
Nitrofurantoína
Pancreatina
Retinoides
Risperidona
Tamoxifeno
Tetraciclinas
o Antipsicóticos.
232
sufrir este efecto adverso. La incidencia es tan alta como hasta el
5% de los pacientes tratados con esta droga.
o Otros antipsicóticos. Esta descrito con la mayoría de las drogas
antipscóticas que pueden disminuir el umbral convulsivo y asi
desatar crisis epilépticas en pacientes con antecedentes.
Siempre que sea posible se deben evitar estas drogas en
pacientes con antecedentes de epilepsia.
Neuropatía autonómica
233
o Derivados del platino. Hay numerosos reportes de afectación del
sistema nervioso autonómico luego del tratamiento quimioterápico con
cisplatino. El oxaliplatino es, entre las drogas derivadas del platino, la
más neurotóxica y hay reportes de manifestaciones varias de toxicidad
autonómica como retención urinaria y otras.
Meningitis aséptica
234
recurrente ante la exposición a diferentes aines). Hay dos casos
reportados en la bibliografía en donde el ibuprofeno ocasionó
meningoencefalitis y no solo meningitis.
235
generan poca somnolencia y sedación. Los antipsicóticos atípicos tienen
incidencia variable de este efecto adverso pero es, en general, alta. La
quetiapina genera somnolencia hasta en el 18% de los tratados y la
olanzapina es la que más frecuentemente provoca este RAM entre los
psicóticos atípicos (35% de los tratados).
236
o Barbitúricos. Los barbitúricos son depresores del SNC y pueden
generar cualquier nivel de deterioro del sensorio, incluido coma.
RAM PSIQUIÁTRICOS
Psicosis – depresión
237
o Rimonabant. El rimonabant, droga antagonista de los receptores
endocanabinoides CB1 y utilizada en obesidad y en tabaquismo provoca
frecuentemente alteraciones del humor con tendencias depresivas.
Hasta el 10% de los tratados puede desarrollar humor depresivo y hasta
el 1% ideación suicida. Es por esto que los antecedentes de depresión
se presentan como contraindicación relativa para la administración de
esta medicación. Otros efectos adversos neuropsiquiátricos provocados
por esta droga son irritabilidad, ansiedad, parasomnias, insomnio,
trastornos del sueño.
238
completed suicide. While some patients may have experienced these
types of symptoms and events as a result of nicotine withdrawal, some
patients taking Chantix who experienced serious neuropsychiatric
symptoms and events had not yet discontinued smoking. In most cases,
neuropsychiatric symptoms developed during Chantix treatment, but in
others, symptoms developed following withdrawal of Chantix therapy.
239
240
Capítulo 15
Farmacodermias
Introducción
Desarrollo
Las farmacodermias presentan una clínica heterogénea, imita a diferentes
entidades dermatológicas, convirtiéndose en una “gran simuladora”. Por lo
tanto para el diagnóstico se requiere una firme sospecha clínica.
La mayoría de las farmacodermias son cuadros leves a moderados.
241
Se denomina Síndrome de Superposición cuando las lesiones cutáneas
abarcan entre un 10-30% de la superficie corporal. El SSJ puede progresar a
NET.
242
3. Fiebre de 38º
4. Alteración del hepatograma (TGP mayor a 100 U/L)
5. Alteración del hemograma (al menos uno): Eosinofilos >1500,
leucocitosis >11000 o linfocitosis atípica >5%
6. Linfadenopatías
7. Reactivación del HHV 6 (herpes virus humano 6)
Eritrodermia
Presenta como sinónimo en la literatura el término de dermatitis
exfoliativa. Dentro de las causas de eritrodermia solo el 15 % se debe a
fármacos.
Vasculitis
La farmacodermia representa el 20 % de todas las vasculitis cutáneas. La
manifestación clínica característica es la púrpura palpable de miembros
inferiores. También puede manifestarse como urticaria vasculitis, eritema
infiltrado, ulceraciones superficiales, hemorragias en astilla y vesicoampollas.
243
riesgo de compromiso sistémico, generalmente relacionado a PTU, hidralazina,
Allopurinol, minociclina, fenitoína.
Urticaria y angioedema
Para algunos autores es la segunda farmacodermia en frecuencia, luego
del exantema morbiliforme. Puede presentarse sola, o asociada a angioedema
y anafilaxia. Siempre se debe descartar otras causas relacionadas de urticaria
aguda.
244
La sensibilización puede tardar desde 10 días a meses.
En caso de síntomas sistémicos sosperchar drogas incorporadas haste 2-3
meses previos.
LA TOMA IRREGULAR DE UN MEDICAMENTO ES MÁS
SENSIBILIZANTE QUE SU ADMINISTRACIÓN CONTINUA.
245
cefalosporinas de 2da. y 3.ra generación Pichichero ME. Diagn Microbiol
Infect Dis 2007;57:13–8
b. Sulfas, Diuréticos, Sulfonilureas, Sumatriptán.No existiría reacción
cruzada con la sulfasalazina.
246
LUPUS LIKE La mayoría no presenta reacción cutánea. Se observa en tal caso
fotosensibilidad, artralgia, serositis y fiebre. ANA homogéneo (anti
Histona)
Isoniacida, Fenitoína, Quinidina, Procainamida, Hidralazina,
Infliximab, etanercept, atorvastatina, amiodarona
247
248
Capítulo 16
Enfoque práctico para disminución de RAM en la práctica
diaria
Introducción
Las crecientes publicaciones internacionales y locales hacen notar un
incremento sostenido en la incidencia de reacciones adversas medicamentosas
e interacciones medicamentosas potencialmente peligrosas para las patologías
y la vida de los pacientes. De todas estas, un porcentaje significativo puede ser
prevenible con la correcta evaluación del paciente y de las medicaciones ya
consumidas por el mismo. El objetivo de este capítulo es lograr desarrollar una
sistematización de evaluación del paciente antes de indicar una nueva
medicación para lograr disminuir el impacto que las reacciones adversas y las
interacciones medicamentosas estan adquiriendo hoy en día en el sistema de
salud. La sistematización tratad de ser aplicable a la práctica diaria.
249
Los pacientes añosos presentan menos reserva para compensar las
alteraciones fisiológicas generadas por medicamentos y el metabolismo
de las drogas esta modificado por múltiples variables (menor capacidad
de metabolismo hepático, menor aclaración renal, mayor porcentaje de
tejido adiposo, etc). Se han realizado múltiples listas de drogas que
están desaconsejadas en estas personas (CUADRO 1). Algunas de las
drogas de más uso en estos pacientes que se encuentran
desaconsejadas están drogas con actividad anticolinérgica como
antihistamínicos de primera generación, amiodarona, antidepresivos
tricíclicos y antipsicóticos típicos de tipo sedativos. Otros:
benzodiacepinas de vida media prolongada, opioides con metabolitos
tóxicos de eliminación renal (dextropropoxifeno, meperidina), etc.
250
o Ajustar las dosis de medicaciones con eliminación renal. Para
evitar toxicidad.
o Evitar drogas con metabolitos tóxicos que se eliminan por riñon.
Muchas veces se administran drogas con metabolismo hepático
pero con metabolitos toxicos que se eliminan por orina que
pueden acumulares en pacientes con deterioro de la función
renal. Ejemplos claros son meperidina, dextropropoxifeno y
morfina.
o Evitar drogas nefrotóxicas que empeoren el cuadro. Son
múltiples las drogas que pueden ocasionar nefrotoxicidad y que
deben ser utilizadas con mucha precaución en estos pacientes
cuando no haya alternativas posibles.
251
• Síndrome confusional – deterioro del sensorio. En los pacientes con
síndrome confusional deben evitarse todas las drogas que puedan
empeorar este cuadro, principalmente las neuropsicotrópicas (salvo,
obviamente, aquellas indicadas para disminuir la sintomatología. Deben
evitarse drogas claramente asociadas a sindrome confusional como
ranitidina.
252
pacientes hospitalizados, por lo que riesgo beneficio deben
administarse. Simplemente deben tenerse más cuidados como
infusión lenta o realizar primero una inyección de dosis mínimas
en subcutáneo para ver la reacción y si es positivo realizar
premedicación con antialérgicos.
253
Luego de haber evaluado en la interacción paciente – droga puntos de
contraindicación o de precaución para la administración de alguna droga
determinada al paciente en cuestión uno debe preguntarse por la posibilidad de
interacciones cinética entre la droga a administrar y las que ya esta
consumiendo el paciente. Indicamos los puntos más relevantes a tener en
cuenta.
254
Macrólidos. La eritromicina y el ketólido telitromicina son,
entre los macrólidos, los que tienen mayor potencia para
inhibir los citocromos. El resto de los macrólidos tienen
capacidad inhibitoria pero menos marcada.
255
libre de estas puede generar RAM catastróficas como hemorragias
intracraneanas, hipoglucemias sintomáticas con secuela o toxicidad
aguda por inmunosupresores como tacrolimus y ciclosporina. En
pacientes tratados con estas drogas debe limitarse al máximo la
administración de nuevos medicamentos y cada vez que se inicia
uno debe controlarse estrechamente a los pacientes para evitar estas
complicaciones. Las drogas en las cuales se puede monitorear la
concentración, estos controles deben estrecharse.
o Drogas ¨inocuas¨. Hay dos drogas de uso muy común en los pacientes
como sucralfato y bismuto. Estas dos drogas son de acción inespecífica y,
en efecto, prácticamente nada de la droga se absorbe a vía sistémica. Sin
embargo, su mecanismo inespecífico de acción, que es la formación de
macromoléculas que precipitan sobre los lechos proteicos pueden atrapar
drogas e impedir o disminuir la velocidad de absorción de muchas drogas.
Por eso se desaconseja la administración conjunta con otras drogas y lo
recomendado es un intervalo de al menos una hora antes o después de dar
estas dos drogas para administrar otras más.
256
Las interacciones farmacodinámicas son simplemente evaluar las drogas
que presenta el paciente para evitar potenciaciones o antagonismos evitables.
Algunos de los ejemplos claros en la práctica médica son:
257
perfusión a nivel de la médula renal. Estas drogas además deben
evitarse en pacientes con otras drogas nefrotóxicas como
aminoglucósidos, anfotericina B, polimixinas, vancomicina y otros.
258
Capítulo 17
Conceptos de procesamiento de datos en farmacovigilancia
(data mining). Emisión de señales en farmacovigilancia.
259
Si bien solo un reporte puede ser suficiente para generar una señal en
farmacovigilancia, por lo general para emitir dicha señal es necesario más de
un reporte. Existen múltiples sistemas informáticos para procesamiento de
reportes y emisión de señales dentro de los que se pueden nombrar los
métodos de desproporcionalidad como la razón de reportes proporcionales
(PRR del inglés Proportional Reporting Ratio) y la razón de ventaja de reportes
(ROR del inglés Reporting Odds Ratio) y los métodos bayesianos. Los primeros
tienen como ventaja que pueden realizarse sin sistemas avanzados de
software pero logran menores factores para combinar mientras que los
bayesianos son métodos más completos pero realizables con sistemas
informáticos complejos .
260
medicina asistencial, múltiples nuevas interacciones que pueden favorecer
potenciación en RAM antes no conocidas, etc. Esto hace que sea
fundamental una detección precoz de una posible nueva RAM o un incremento
en su severidad o una falla terapéutica para implementar las medidas
adecuadas y disminuir el impacto ante su masificación de consumo.
261
262
Capítulo 18
Tecnovigilancia
Introducción
263
organismos han propiciado el desarrollo e implementación de regulación en los
países de la región de las Americas con el apoyo de la FDA y Health Canadá.
264
“productos deberán ofrecer las prestaciones que le ha atribuido el fabricante y
deberán desempeñar sus funciones tal y como lo especifique el mismo”
Productos Médicos
265
La inversión tecnológica necesaria para su producción implica menos
complejidad y menores costos que la de medicamentos, por lo que existen gran
cantidad de empresas elaboradoras o importadoras, dándose desviaciones de
lo ideal, y encontrándose en el mercado productos alterados, defectuosos o
con fallas importantes.
Hoy en día se aplican las normas ISO especialmente las ISO 9000-2000
que se refieren a la calidad del producto.
266
prótesis externas, electrodos externos, sillas de ruedas, estetoscopios entre
otros.
Clase IIa. Son los dispositivos médicos de riesgo moderado sujetos a controles
especiales de fabricación para demostrar su seguridad y efectividad. (Guantes,
conectadores, monitores cardiacos externos, analizadores de gases en sangre,
tubos de drenajes)
Clase Ilb. Son los dispositivos médicos de riesgo alto, sujetos a controles
especiales en el diseño y fabricación para demostrar su seguridad y
efectividad. (desfibriladores cardiacos externos, bombas de infusión, sistemas
de RX, catéteres, maquinas de hemodialis, etc.)
Clase III. Son los dispositivos médicos de muy alto riesgo sujetos a controles
especiales, destinados a proteger o mantener la vida o para un uso de
importancia sustancial en la prevención del deterioro de la salud humana, o si
su uso presenta un riesgo potencial de enfermedad o lesión. (marcapasos y
válvulas cardiacas, injertos vasculares, etc.)
Esta clasificación nos permite ejercer distintos controles para cada uno de
ellos tendientes a minimizar los riesgos de producir daños o enfermedad y
otorgar seguridad y eficacia a los usuarios y operadores de los mismos.
Dado que están destinados a intervenir directamente sobre el ser humano, su
seguridad debe ser evaluada como una característica fundamental en su fase
de desarrollo, fabricación, comercialización y utilización final como niveles de
efectividad, desempeño y seguimiento permanente durante todo su ciclo de
vida.
267
¿Que documentación debemos exigir al adquirir un producto medico?
268
La OMS define como riesgo para la salud como la probabilidad de un
resultado sanitario adverso, o un factor que aumenta esa probabilidad.
269
Moderados: aquellos eventos reversibles donde se requiere una intervención
médica para prevenir una lesión permanente en una función o estructura
corporal.
Leves: aquellos donde el evento es reversible y no requiere un tratamiento
medico y se incluyen a aquellos detectados previamente al uso del producto
270
¿Cuáles son sus objetivos?
271
Principalmente entendiendo que solos no podemos, que es un esfuerzo
de muchos, que el trabajo debe encararse en forma multidisciplinaria(médicos-
enfermeros-farmacéuticos-pacientes-dirección del hospital- proveedores del
insumo etc.), en contacto directo con el ente centralizador (ANMAT) y que de
esta tarea se obtendrán mejoras en la calidad de nuestro trabajo y en la salud
publica.
METODOS DE
DETECCIÓN
REGISTRO
TECNOVIGILANCIA
PROCESAMIENTO
REPORTE
PREVENCIÓN
272
La notificación deberá ser espontánea o voluntaria de los incidentes
adversos con los dispositivos médicos o fallas de los mismos.
273
Otras han sido por desconocimiento del operador o que las instrucciones
de uso no están del todo claras y comunicándonos con el fabricante se
soluciona el problema.
274
FICHA NOTIFICACIÓN DE TECNOVIGILANCIA ANMAT (amarilla)
A.N.M.A.T
ADMINISTRACION NOTIFICACIÓN DE 9.3.1.1.0
NACIONAL DE TECNOVIGILANCIA
MEDICAMENTOS,
ALIMENTOS Y TVG – A
TECNOLOGIA
MEDICA
275
Modelo: ________________________________________________________
Número de lote/ Serie: ___________________________________________
Fecha de vencimiento: _____/_____/_____ Fecha de fabricación: ____/____/___
Fecha de compra: _____/_____/_____ Origen: Nacional Importado
2. Fabricante (nombre y domicilio completo): ____________________________
__________________________________________________________________
3. Distribuidor (nombre y domicilio completo): ____________________________
Evento adverso
Falla de calidad
276
e. ¿Fue efectuada alguna calibración periódica?
f. ¿Hay otra unidad del mismo modelo igualmente afectada?
g. En caso afirmativo, por favor dar más detalles: _____________________
277
Experiencia en un hospital municipal
Conclusión
278
Esto solo se consigue con el compromiso por parte de todo el equipo de
salud, del paciente y el apoyo por parte de las autoridades para que la
Tecnovigilancia sea factible.
279
280
Caítulo 19
Drogas antituberculosas
INTRODUCCION:
281
FARMACO EFECTOS ADVERSOS
ISONIACIDA
282
evaluación por transaminasas y
bilirrubina.
Neuropatía periférica Vigilancia y administración de
Piridoxina (B6)
Raramente hipersensibilidad Si es grave interrumpir el
cutánea tratamiento. Desensibilizar si el
medicamento es esencial para
el tratamiento.
RIFAMPICINA
PIRAZINAMIDA
283
Hepatitis sintomática Tratamiento sintomático
Hipersensibilidad Tratamiento sintomático
Hipersensibilidad, reacciones Suspensión del fármaco.
cutáneas y generalizadas.
ESTREPTOMICINA
ETAMBUTOL
Suspensión de la droga
Neurosis óptica
Nauseas Tratamiento sintomático
Rara vez: neuropatías Criterio médico (este
periféricas, hipersensibilidad medicamento debe evitarse en
los pacientes con enfermedad
renal grave)
284
FARMACO EFECTOS ADVERSOS USO EN EMBARAZO
285
286
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