Capítulo 7: Farmacogenética

Farmacología I
Capítulo 7
Dr. Mario Jorge Elvir Madrid

Brunton, L. and Hilal-Dandan, 2019. Goodman & Gilman’S.Las Bases Farmacológicas De La Terapéutica. 13th
ed. Ciudad De México: McGRAW-HILL, Capítulo 7, pág 101- 111.
Farmacogénetica.

• La farmacogenética es el estudio de la base

genética de las variaciones en las respuestas
farmacológicas.

•La farmacogenética es una disciplina biológica que

estudia el efecto de la variabilidad genetica de un
individuo en su respuesta a determinados
farmacos, mientras la farmacogenómica estudia las
bases moleculares y genéticas de las enfermedades
para desarrollar nuevas vías de tratamiento.
Farmacogénetica.

La farmacogenética es uno de los principales

avances científicos que pretende determinar la
forma en que la constitución genética de cada
individuo influye en la respuesta a los fármacos.
Además, ofrece la posibilidad de desarrollar una
nueva generación de medicamentos,
optimizando su eficacia y seguridad, que van a
tener implicaciones importantes en la práctica
clínica.
Importancia de la farmacogenética en la
variabilidad de la respuesta farmacológica

La respuesta a los fármacos se considera un fenotipo

genético como resultado del ambiente.

La respuesta de cada persona a un medicamento

depende de la interrelación entre los factores
ambientales y los factores genéticos.

Los estudios en gemelos demuestran que el metabolismo

farmacológico es en gran parte hereditario, y la mayor
parte de las variaciones observadas en los índices
metabólicos para muchos fármacos tiene bases genéticas.
La antipirina ↔ pirazolona ↔ metabolismo y
CYP
La concordancia en la semivida de la antipirina
es mucho mayor entre los gemelos monocigotos
(idénticos) que en los gemelos dicigotos
(fraternos).
Aplicando este método con células
linfoblastoides, se demostró que la citotoxicidad
de los fármacos utilizados en la quimioterapia es
hereditaria, y se calcula que entre 20 y 70% de la
variabilidad en la sensibilidad al 5-fluorouracilo,
cisplatino, docetaxel y otros fármacos
antineoplásicos es hereditaria
TIPOS DE VARIANTES GENETICAS

Un polimorfismo es una variación de la

secuencia del DNA cuya frecuencia en el alelo es
de 1% o más en determinada población. Las
variaciones del fenotipo humano se han
vinculado con dos tipos principales de
variaciones de secuencias: polimorfismos de un
solo nucleótido (SNP) e inserciones/deleciones
Mecanismo farmacogenetico que condicionan la
respuesta a los fármacos.
Polimorfismo
DIVERSIDAD ETNICA

La frecuencia de los polimorfismos.

Para cada etnia y raza coincide con el
aislamiento geográfico.
Estados Unidos han demostrado que los
estadounidenses de raza negra tienen el mayor
número de polimorfismos específicos de la
población en comparación con los
estadounidenses descendientes de europeos, de
mexicanos y de asiáticos.
Selección De Polimorfismos

Variante genetica ↔ cambios biologicos ↔

fenotipo patologicos ↔ enfermedades
hereditarias producidas por el mismo gen ↔:

• Fibrosis Quistica
• Drepanocitosis
• Talasemia
MEDICIONES FARMACOGENÉTICAS

¿Cuáles son los rasgos farmacogenéticos y cómo

se miden?
Un rasgo farmacogenético es cualquier rasgo
medible o discernible
vinculado con un fármaco.
Rasgos:
•La actividad enzimática.
•La concentración de fármacos o metabolitos en
el plasma o la orina.
•La reducción farmacológica de la presión
arterial o los lípidos.
•Patrones de expresión génica inducida por un
fármaco.
MÉTODOS DEL GEN CANDIDATO Y DEL GENOMA
COMPLETO

Es importante seleccionar los polimorfismos que

tienen más probabilidades de estar vinculados con el
fenotipo de la respuesta farmacológica.

Dos categorías de polimorfismos:

•Los primeros son aquellos que no provocan alteraciones

funcionales de la proteína expresada.

•El segundo tipo de polimorfismo es el polimorfismo

causal, que produce directamente el fenotipo.
ESTUDIOS FUNCIONALES DE LOS POLIMORFISMOS

Uno de los primeros ejemplos farmacogenéticos

que se descubrió fue la deficiencia de
deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (G6PD),
rasgo monogénico ligado al cromosoma X que
origina anemia hemolítica grave después de que
las personas comen alubias o consumen
diversos fármacos, como antipalúdicos.
La gravedad de la deficiencia varía con el
individuo y depende de la variante de
aminoácido en la G6PD.

Glucosa-6-Fosfato + NADP+ ↔ 6-
fosfogluconolactona + NADPH
 FENOTIPOS FARMACOGENÉTICOS

Los genes candidatos para las respuestas

terapéuticas y adversas se dividen en tres
categorías: farmacocinéticos, receptores/ de
acceso (destinatarios) y modificadores de la
enfermedad.
Farmacocinética: La variabilidad de la línea
germinativa en genes que codifican factores que
definen la farmacocinética de un medicamento, en
particular enzimas y transportadores, repercute en
la concentración del fármaco y, por lo tanto, es un
factor determinante de las respuestas
farmacológicas terapéuticas y adversas.

Múltiples enzimas y transportadores pueden

intervenir en la farmacocinética de un solo fármaco
CYP2D6 cataboliza↔ esparteína y debrisoquina
↔ respuestas exageradas en 5 a 10% de los
pacientes que recibieron tratamiento. Estas
respuestas exageradas constituyen rasgos
hereditarios.

Se ha demostrado que un gran número de

fármacos (entre 15 a 25% de los fármacos
utilizados) es sustrato de CYP2D6
Farmacogenética y destinos Farmacológicos.
Los productos génicos que constituyen los
destinos directos de los fármacos tienen gran
importancia en la farmacogenética.

Las variantes altamente penetrantes con

consecuencias funcionales profundas en algunos
genes originan fenotipos patológicos que
confieren una presión selectiva negativa
la desactivación completa por mutaciones
puntuales raras en la metilentetrahidrofolato
reductasa (MTHFR, methylenetetrahydrofolate
reductase) causa retraso mental grave,
trastornos cardiovasculares y una vida corta.

La MTHFR reduce al 5,10-CH2 hasta formar 5-

CH3-tetrahidrofolato.
Enfermedades que modifican los polimorfismos
y respuestas a los fármacos:

Algunos genes tienen relación con las enfermedades

subyacentes, pero no interactúan directamente
con los fármacos administrados para su
tratamiento. Los polimorfismos modificadores
son importantes para el peligro naciente de
padecer ciertos problemas y eventos inducidos
por fármacos.
FARMACOGENÉTICA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

Pese a la investigación intensiva, la farmacogenética rara vez

se aplica en la práctica clínica. Existen tres tipos principales
de pruebas que se deben reunir para considerar que un
polimorfismo tiene importancia en la atención clínica:

• muestras de tejido de varios seres humanos vinculando al

polimorfismo con un rasgo.
• estudios funcionales preclínicos complementarios que
indiquen que probablemente el polimorfismo está ligado
al fenotipo.
• y varios estudios clínicos de fenotipo/genotipo que sirvan
de sustento.
 Bibliografía

Brunton, L. and Hilal-Dandan, 2019. Goodman &

Gilman’S.Las Bases Farmacológicas De La
Terapéutica. 13th ed. Ciudad De México: McGRAW-
HILL, Capítulo 7, pág 101- 111.